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KR0162639B1 - 퀴놀릴-및 이소퀴놀릴옥사졸-2-온의 당단백질 외막 바이러스 감염 치료 용도 - Google Patents

퀴놀릴-및 이소퀴놀릴옥사졸-2-온의 당단백질 외막 바이러스 감염 치료 용도 Download PDF

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KR0162639B1
KR0162639B1 KR1019900018247A KR900018247A KR0162639B1 KR 0162639 B1 KR0162639 B1 KR 0162639B1 KR 1019900018247 A KR1019900018247 A KR 1019900018247A KR 900018247 A KR900018247 A KR 900018247A KR 0162639 B1 KR0162639 B1 KR 0162639B1
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KR
South Korea
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acid
oxazolone
quinolinyl
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chloride
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KR1019900018247A
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KR910009260A (ko
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프래서드 선카라 사이
데니스 존스 윈톤
Original Assignee
게리 디. 스트리트
메렐 다우 파마슈티칼 스 인크.
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Publication date
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Publication of KR910009260A publication Critical patent/KR910009260A/ko
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Abstract

본 발명은 단백질 키나제 C의 억제제로서 작용하는 효능으로 인해 항외막 바이러스 약제로서 유용한 퀴놀릴옥사졸-2-온에 관한 것이다.
이러한 유도체들은 HIV 감염을 포함한 외막 바이러스 감염 치료에 효과적이며, 따라서 AIDS 및 ARC 치료에 유용한 것으로 개시되어 있다.

Description

퀴놀릴- 및 이소퀴놀릴옥사졸-2-온의 당단백질 외막 바이러스 감염 치료 용도
본 발명은 1989년 11월 13일자로 출원된 미합중국 특허 출원 제07/435,318호의 부분 계속 출원이다.
본 발명은 레트로바이러스(예, HIV) 감염증을 포함한 외막 바이러스 감염증의 치료 및 예방에 있어서 특정 퀴놀릴- 및 이소퀴놀릴옥사졸-2-온은 용도에 관한 것이다.
오늘날, 사람 및 동물에 있어서의 바이러스 감염의 처리 및 치료법 개발을 위해서 많은 연구가 진행되고 있다. 특히, 사람에 있어서 AIDS 및 ARC의 발생은 놀랄만한 속도로 증가하고 있다. AIDS에 감염된 사람에 있어서 5년 생존율은 비관적이며, AIDS감염에 의해 면역계가 심하게 손상된 AIDS 환자는 카포시 육종(Kaposi's sarcoma) 및 뉴모시스티스 카르니니(Pneumocystis darninii)폐렴을 포함한 수많은 기회 감염으로 고통을 당한다. 그 치료 방법은 전혀 알려지지 않고 있으며, 현재의 치료법은 효능이 충분히 증명되지 못한 것이 대부분이고, 많은 부작용을 나타내고 있다. 상기 질병의 공포로 인해 상기 질병에 걸리거나 또는 걸린 것으로 예상되는 사람은 사회적인 매장과 차별을 받고 있다.
레트로바이러스는 역전사 효소를 사용하여 복제함으로써 상보적 DNA(cDNA)가닥을 형성하는 리보헥산(RNA) 바이러스의 군에 속하며, 상기 상보적 DNA로부터 이중 가닥으로 된 프로바이러스 DNA를 생성한다. 이어서, 이 이 프로바이러스 DNA는 숙주 세포의 염색체 DNA를 생성한다. 이어서, 프로바이러스 DNA는 숙주 세포의 염색체 DNA중에 랜덤하게 혼입되며, 바이러스 게놈이 함유된 통합(integrated) DNA의 후속 전사에 의해 바이러스의 복제가 이루어진다.
공지된 다수의 레트로바이러스는 발암성 유전자 또는 종양의 원인이 된다. 실제로 최초로 발견된 2종의 사람 레트로바이러스(이는 사람 T-세포 백혈구 바이러스I 및 II 또는 HTLV-1 및 II로 명명되었음)는 T-임파구 감염후 사람에게 희귀한 백혈병을 일으키는 것으로 밝혀졌다. 세 번째로 발견된 레트로바이러스 HTLV-III(이하, HIV라 기재함)은 T-임파구, 특히 CD4+소집단(Subpopulation)을 감염시킨 후에 세포를 죽이는 원인이 되는 것으로 밝혀졌으며, 후천성 면역 결핍증(AIDS) 및 AIDS 관련 합병증(ARC)을 일으키는 원인물로 동정되어 왔다.
레트로바이러스는 통상의 바이러스 캡시드 이외에도 통상의 세포막과 유사한 지질 및 당단백질로 된 외막을 가지고 있다. 사실상 레트로바이러스의 지질막은 예상하기로는 먼저 감염된 숙주 세포막으로부터 직접 유도되지만, 바이러스의 당단백 질막은 그 자체로 바이러스에 있어서 독특한 것이며, 바이러스 게놈에 의해 암호화 된다. 레트로바이러스에 의한 숙주 세포의 감염은 초기에 숙주 세포 표면상의 다양한 수용체와 바이러스의 당단백질 외막의 상호작용을 따른다. 이어서, 바이러스와 세포막이 접합되고, 비리온(virion) 내용물이 숙주 세포의 세포질내로 방출된다. 헤트로바이러스의 당단백질 외막은 비리온과 숙주 세포의 최초 상호작용 및 이후의 바이러스와 숙주 세포막의 접합 모두에서 중요한 역할을 한다.
레트로바이러스 이외에도 역시 당단백질 층으로 피복되거나 또는 외막이 형성된 기타 일부 바이러스가 있다. 이와 같은 바이러스의 예로서는 단순 포진 바이러스(HSV), 인플루에엔자 바이러스, 사이토메갈로바이러스(CMG)등이 있다.
HIV에 의한 인간 CD4+세포의 감염은 HIV gp120 표면 단백질 CD4+세포 표면상의 수용체, 즉 CD4 수용체에 결합하는 것으로 밝혀졌다. 최근에는, HIV의 CD4+세포에 대한 결합이 CD4의 인산화에 의한 것으로 관찰되었으며, 이러한 인산화에는 단백질 키나제 C(PKC)가 게재될 것으로 제안되어왔다(문헌[Fidlds 등, Nature, 제333권, 1988년 5월 19일자]참조). 실험에 의하면 PKC 억제제인 1,5-이소퀴놀린술포닐-2-메틸피페라진 이염산염의 존재는 HIV와의 세포 표면 결합을 방해하지는 않지만, 세포 표면에서 바이러스 입자의 축적을 유도하고 바이러스 감염을 억제하므로, 감염을 위해서는 결합 후에 인산화가 필요하다는 개념이 지지된다. 본 발명자들은 PKC 매개 인산화가 물로니 쥐 백혈병 바이러스[Molony Murine Leukemia Virus(MoLV)]의 감염에 있어서도 역시 중요하다는 것을 발견하였으며, PKC 매개 인산화가 일반적으로 외막 바이러스의 숙주 세포 결합 감염에서 중요한 단계임을 제안하고 있다.
본 발명자들은 PKC 억제 활성을 갖는 특정 퀴놀릴- 및 이소퀴놀릴옥사졸-2-온이 HIV 또는 다른 레트로바이러스 감염으로 발생된 AIDS 및 ARC의 치료를 포함한 다양한 외막 바이러스 감염증 치료에 유용함을 발견하였다.
본 발명은 하기 일반식(1)로 표시되는 특정한 퀴놀릴- 및 이소퀴놀릴옥사졸-2-온 및 제약학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다.
식중,
R 및 R1은 각기 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 페닐 및 C1-C3알킬페닐리(여기서, 페닐 고리는 불소, 염소, 브롬, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시기로 이루어진 군 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택된 기이고,
R2는 불소, 염소, 브롬, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 페닐기(이 페닐기는 불소, 염소, 브롬, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시기로 이루어진 군 중에서 선택된 1,2 또는 3개의 치환기로 임의 치환됨)으로 이루어진 군 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의 치환된 2-, 3-, 또는 4-퀴놀리기 또는 1-, 3-, 또는 4-이소퀴놀릴기이거나 또는 R2는 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴기이다.
본 발명은 외막 바이러스 감염증 치료에 효과적인 약제로서의 일반식(1)로 표시되는 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에서 C1-C3알킬, C1-C4알킬 및 C1-C6알킬이란 용어는 각각 1내지 3개, 1내지, 4개, 또는 1내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미하며, 여기에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸 등의 기 뿐만 아니라 비닐, 알릴, 프로피닐, 부테닐, 부타디에닐, 이소프로페닐 등의 기가 있다. C1-C4알콕시란 용어는 1내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기를 의미하며, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부콕시, 이소부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시 등의 기가 있다. R 또는 R1이 임의로 치환된 C1-C3알킬페닐일 경우, 1개, 2개 또는 3개의 치환체가 페닐 고리상의 임의의 허용되는 위치에 위치할 수 있다. R2가 2-, 3-, 또는 4-퀴놀릴이거나 또는 1-, 3, 또는 4-이소퀴놀릴인 경우에는 임의적인 치환체가 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴 고리상의 임의의 허용되는 위치에 위치할 수 있다.
제약학적으로 허용되는 산부가염이란 표현은 염기 화합물의 모든 무독성 유기 또는 무기산 무가염이 해당되는 것으로 간주된다. 적합한 염을 형성하는 무기산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 산금속염(예, 오르토인산일수소나트륨 및 황산수소칼륨)이 있다. 적합한 염을 형성하는 유기산의 예로는 모노-, 디- 및 트리카르복실산이 있다. 이와 같은 산의 예로는 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말세산, 히드록시말세산, 벤조산, 히드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산 및 2-페녹시벤조산이 있다. 그 밖에, 적합한 염을 형성하는 유기산에는 메탄 술폰산 및 2-히드록시에탄 술폰산과 같은 술폰산이 있다. 이들 염 및 염기 화합물은 수화된 형태로 존재할 수 있거나 또는 실질적으로 무수물의 형태로 존재할 수 있다. 산 염은 수용액 또는 알코올 수용액이나 또는 적당한 산을 함유하는 그밖의 적합한 용매 중에서 유리 염기를 용해시키고 용액을 증발시켜 단리시키는 방법, 또는 유기 용매 중에서 유리 염기를 반응시키는 방법(이 경우, 염은 곧바로 분리되거나 또는 용액의 농축에 의해 얻을 수 있음)과 같은 표준화된 제조 기술에 의해서 제조된다. 일반적으로, 본 발명에 의한 화합물의 산부가염은 물 및 각종 친수성 유기 용매 중에서 가용성인 결정질 물질이며, 이는 그의 유리 염기 형태에 비해서 고융점 및 증가된 용해도를 갖는 것으로써 입증된다.
본 발명에 의한 화합물의 예로는 R기가 다음과 같은 표시되는 일반식(I)의 화합물을 들 수 있다.
[a]
등가적으로 치환된 이소퀴놀릴 유도체도 역시 포함된다. 치료학적으로 효과가 있는 대부분의 화합물류와 마찬가지로, 특히 효과가 있는 특정 아류 및 특정 아종이 다른 것보다 바람직하다. 이 경우에 있어서, R2가 임의로 치환된 2-,3-, 또는 4-퀴놀릴기인 일반식(I)의 화합물이 바람직하다. 또한, R이 C1-C6알킬기인 화합물도 바람직하며, 마찬가지로 R1이 수소인 화합물도 바람직하다. 가장 바람직한 화합물은 R2가 비치환된 2-, 3-, 또는 4-퀴놀릴기이고, R이 에틸 또는 프로필기이며, R1이 수소인 화합물이다.
본 발명의 2-, 3- 또는 4-퀴놀릴옥사졸-2-온은 다음 반응 도식 1에 기재된 반응에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
식 중, R은 일반식(I)에서 정의한 바와 같고, R3은 일반식(I)에 나타낸 임의적인 R2기 치환체이며, 기타의 부호는 이하에서 정의한다.
본질적으로 반응 도식(1)은 일반식(I)의 2-, 3- 또는 4-퀴놀릴옥사졸-2-온이 다음과 같은 방법에 의해서 제조될 수 있음을 보여준다. 먼저, 적당하고 용이하게 입수할 수 있는 테트라히드로푸란(THF) 중에서 2-, 3- 또는 4-퀴놀릴 카르복스알데이드(II)를 알킬마그네슘 클로라이드와 반응시키거나 또는 임의로 치환된 페닐알킬-마그네슘 클로라이드[RMgCl]와 반응시켜 2-, 3- 또는 4-퀴놀릴 알칸올(III)을 생성하고, 이를 다시 디클로로메탄(CH2Cl2) 중에서 옥살릴 클로라이드(ClCOCOCl), 메틸술폭사이드[(CH3)2SO] 및 트리에틸아민(Et3N)으로 산화시켜 퀴놀릴-알카논(IV)를 생성한다. 별법으로, 이 알카논(IV)를 브롬화시켜서 화합물(VIIIa)를 생성할 수 있고, 추가로 본 명세서의 실시예에 기술된 바와 같이 당업계에 널리 공지되어 있는 방법에 따라 시안산칼륨(KCNO)의 존재하에 디메틸포름아미드(DMF) 중에서 트리에틸아민으로 처리하여 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있거나, 또는 화합물(IV)를 에탄올(EtOH)중에서 히드록실아민 염산염(H2NOH·HCl) 및 피리딘과 함께 환류시켜 옥심(V)으로 전환시킬 수 있다. 그런 다음, 화합물(V)를 디클로로메탄 중에서 p-톨루엔술포닐 클로라이드 및 트리에틸아민과 반응시켜 화합물(VI)을 생성한다. 이 화합물(VI)을 에탄올 중에서 소듐 에톡사이드(NaOEt/EtOH)와 반응시킨 후, 에테르 및 염산(HCL) 수용액으로 추출하여 아민(VII)을 생성한다. 아민(VII)을 다시 약 0℃에서 1,1'-카르보닐디이미다졸과 반응시켜 화합물(VIIIb)를 생성하고, 이어서 약 170℃로 가역하여 일반식(I)로 표시되는 적당한 2-, 3- 또는 4-퀴놀릴옥사졸-2-온을 얻는다.
본 발명에 비치환된 5-, 6-, 7-,또는 8-퀴놀릴옥사졸-2-온은 반응 도식(2)에 표시된 반응에 따라 용이하게 제조할 수 있으며, 반응 도식(2)에서 R은 일반식(I)에서 정의한 바와 같고, R3은 일반식(I)에 나타낸 임의적인 R2기 치환체이며, 기타의 부호는 반응 도식(1)에서 정의한 바와 같다.
본질적으로, 반응 도식(2)는 일반식(I)의 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴옥사졸-2-온이 반응 도식(1)에 대해 기술한 방법과 실질적으로 동일한 방법으로 제조될 수 있음을 보여준다. 먼저, 5-, 6-, 7- 또는 8-브로모퀴놀린을 문헌 [H. Gilman과 T. Suddy의 J. Org. Chem. 23, 제1584-1589페이지(1958)]에 제시된 방법에 따라 금속화시키고, 이어서 이를 N-알콕시-N-알킬아미노와 반응시켜 알카논 출발 물질(IX)를 제조한다. 5-, 6-, 7- 또는 8-브로모퀴놀린 화합물은 문헌[A. Weissberger 및 E. C. Taylor가 편집하고, 런던에 소재하는 John Wiley and Sons사가 1977년에 발생한 Quinolines, Partl, Vol. 32, p. 110-117 및 247-258]에 기재된 거노스 존스(Gurnos Jones)의 The Chemistry of Heterocyclic Compounds에 기재된 방법에 의해 제조된다. 이 방법은 또한 반응도식(1)에서 일반식(IV)로 표시된 바와 같은 2-, 3-, 또는 4-브로모퀴놀린과 그의 대응하는 2-, 3-, 또는 4-퀴놀리닐 알카논 제조에 이용될 수 있다.
별법으로, 반응 도식(1) 또는 (2)의 일반식(IV) 및 일반식(IX)의 화합물은 또한 -70℃내지 0℃(-50℃가 바람직함)에서 적당한 브로모퀴놀린을 적당한 용매(예, THF 또는 디에틸 에트르)중에서 부틸 리튬과 반응시키고, 이어서 산화된 화합물(lithiated compound)을 하기 일반식(XIV)
(식 중, R은 일반식(I)에서 정한 바와 같음)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 또다시 실시예 8에서 구체적으로 예시된다. 화합물(XIV)는 문헌[Tetrahedron Letters, 22. 3815 (1981)]에 제시된 방법으로 제조할 수 있다.
R1이 C1-C6알킬이거나 또는 임의로 치환된 C1-C3알킬페닐인 화합물은 당업계에 널리 공지된 방법에 따라 반응 도식(I) 또는 반응 도식(2) 중에 일반식(I)의 화합물을 수소나트륨, 및 테트라히드로푸란 중에서 적당한 요오드화알킬이나 요오드화페닐알킬과 연속 반응시킴으로써 제조된다.
마찬가지로, 당업계의 통상 기술을 가진 사람은 위의 같은 방법을 용이하게 변형시켜서 일반식(I)의 이소퀴놀린 유도체를 얻을 수 있을 것이다.
본 발명의 옥사졸론 유도체가 항 외막 바이러스제로서 작용하는 능력은 실험관내의 XC 플라그 분석법으로 결정하는 바와 같은 쥐 백혈병 바이러스, 발암성 레트로바이러스의 성장 및 복제를 억제하는 상기 유도체의 능력으로써 나타낼수 있다. 이러한 분석법은 문헌[엘. 수(L. Hsu)등, J. Virological Methods, 1980, 제1호, 제167-177페이지] 및 문헌 [티. 엘. 보울린(T. L. Bowlin) 및 엠. 알. 프로피트(M. R. Proffitt), J. Interferon Res. 1983.제3(1)호, 제19-31페이지]에 이미 기재한 바와 같이 로위(Rowe)등의 방법[문헌(Virology, 1970, 제42호, 제1136-39페이지)참조]에 따라 수행하였다. 생쥐 SC-1 세포(섬유아세포, 105개)를 10% 태아소혈청(FCS)을 함유하는 최소 필수 매질(MEM) 4ml중의 6-웰 클러스터 플레이트(Costar #3506)의 각각의 웰 중에 핵종시켰다. 37℃에서 18시간 동안 배양시킨 후, 몰로니 쥐 백혈병 바이러스(MoLV)를 예비결정되 적정기에 바이러스 플라그의 최적의 수(예, 계수가능한 수)가 되도록 적용하였다. 화합물을 바이러스를 첨가하기 2시간 전에 첨가하였다. 3일 후에 배양 매질을 제거하고, SC-1 세포의 단일층을 UV 방사선 (1800) 에르그)에 노출시키고, 쥐의 XC 세포910-6개)를 MEM 4ml중의 각각의 월에 핵종시켰다. 37℃에서 3일동안 추가로 배양시킨 후, 이 세포들을 에틸알콜(95%)로 고정시키고, 0.3 %크리스탈 비올렛으로 염색시켰다. 이어서, 플라그를 저배율하에서 계수하였다. 본 발명의 화합물 4-프로필-5-(4-퀴놀리닐)-2(3H)-옥사졸론의 항바이러스 활성은 표 1에 나타내었다.
발명의 옥사졸론 유도체가 항외막 박이러스제로 작용하는 능력은 HIV 감염된 T 임파구로부터 p24 항원의 발현을 감소시키는 상기 유도체의 능력으로써 나타낼 수 있다. 세포들(C8166 T 세포주)은 바이러스(HIV-1의 RF 균주)흡수 3시간 전에 적절한 농도의 시험 화합물로 예비 처리하였다. 감염의 낮은 복합도를 사용하였으며, 바이러스 흡수 기간은 실온에서 1시간이었다. 이 세포들은 PBS로 1회 세척하고, 시험 화합물을 적절한 농도로 함유하는 신선한 매질 중에 재현탁시켰다. 세포를 37℃에서 배양시키고, 3일 후에 배양액을 p24 항원에 대해 바이러스 복제 측정으로서 분석하였다. 이러한 화합물은 유리 염기로서 물에 불용성이기 때문에, 이들 화합물은 DMSO 중에 용해시키며, 따라서 비교를 위해 일련의 대조용 DMSO 바이러스가 필요하다.
본 발명의 옥사졸론 유도체는 외막 바이러스가 원인이 되는 것으로 공지되어 있는 다수의 질병 및 질환 치료에 사용될 수 있으며, 상기 질병의 예로서는 쥐 밸혁병 바이러스, 고양의 백혈병 바이러스, 사이토메갈로바이러스(CMV), 아비안 육종 바이러스, 단순 포진 바이러스(HSV), 인플루엔자 바이러스, 사람 면역 결핍증 바이러스(HIV), HTLV-1 및 HTLV-II에 의해 유발되는 질병들이 있다. 당업계에 숙련된 사람들은 항 외막 바이러스 치료가 요구되는 상황을 쉽게 알 수 있다. 본 발명자들은 사람의 HIV 감염 치료를 위한 본 발명의 옥사졸론 유도체의 용도가 가장 중요한 것으로 간주하고 있다. 본 명세서에 사용된 환자는 사람, 양, 말, 소, 돼지, 개, 고양이, 쥐 및 생쥐를 포함하여 영장류와 같은 포유동물을 의미한다.
투여되는 일반식(I)의 옥사졸론 유도체의 양은 사용되는 특정 단위 투여 용량, 치료 기간, 치료할 환자의 나이 및 성별, 치료할 질병의 본질 및 정도, 선택된 특정 옥사졸론 유도체에 따라서 폭넓게 변할 수 있다. 더우기 옥사졸론 유도체는 외막 바이러스 질환의 치료에 유용한 것으로 공지된 다른 약제 및 외막 바이러스가 원인이 되는 질병 및 질환과 관련된 증후군 및 합병증 치료에 유용한 것으로 공지된 제제와 혼합 사용할 수 있다. 투여할 일반식(I)의 옥사졸론 유도체의 항외막 바이러스 유효량은 일반적으로 약 15mg/kg 내지 500mg/kg 범위이다. 단위 투여량은 옥사졸론 유도체를 25내지 500mg 함유할 수 있으며, 일일 1회 이상 투여할 수 있다. 옥사졸론 유도체는 통상적인 단위 투여 형태를 사용하여 제약학적 담체와 함께 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다.
바람직한 투여 경로는 경구 투여이다. 경구 투여용 옥사졸론 유도체는 고체 또는 액체 제제, 예를 들면 캡슐제, 환제, 정제, 트로키제, 로진제, 멜트제, 분제, 액제, 현탁액제 및 유제로 제형될 수 있다. 고체 단위 투여 형태는 예를 들면 계면활성제, 윤활제 및, 락토스, 슈크로스, 인산칼슘 및 옥수수 전분과 같은 불활성 충진제를 함유하고 있는 통상의 경질 또는 연질 젤라틴 외피 형태로 구성될 수 있는 캡슐제일 수 있다. 또다른 실시태양에서 본 발명의 화합물은 예를 들면, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합체, 투여 후 정제의 분해 및 용해를 돕기 위한 감자 전분, 알긴산, 옥수수 전분 및 구아 검과 같은 붕해제, 정제 입자의 유동을 향상시키고, 타정용 거푸집 및 펀치 표면에 정제의 약물이 접착되는 것을 방지하기 위한 윤활제, 예를 들면 활석, 스테아르산 또는 스테아르산마그네슘, 칼슘 또는 아연, 정제의 미적 특성을 향상시키고, 환자에 더욱 적합하게 하기 위한 염료, 착색제 및 풍미제와 배합시킨 락토스, 슈크로스 및 옥수수 전분과 같은 통상의 정제 기재와 함께 정제로 제형될 수 있다. 경구용 액체 투여 형태에 사용하기 위한 부형제에는 제약상 허용되는 계면활성제, 현탁제 또는 유화제를 첨가하거나 또는 첨가하지 않은 물 및 알코올(예, 에탄올, 벤질 알코올 및 폴리에틸렌 알코올)과 같은 희석제가 포함된다.
또한, 본 발며의 옥사졸론 유도체는 물, 염수, 포도당 및 유사 당 수용액, 알코올(예, 에탄올, 이소프로판올 또는 헥사데실 알코올), 글리콜(예, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜), 글리세롤 케탈(예, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올), 에테르(예, 폴리(에틸렌-글리콜) 400), 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는 글리세리드 또는 아세틸화 지방산 글리세리드와 같은 무균액 또는 혼합액에 제약상 허용되는 계면 활성제(예, 비누 또는 세정제), 현탁제(예, 펙틴, 카르보머, 메틸셀롤로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 또는 카르복시메틸셀룰로오스) 또는 유화제 및 다른 제약학적 보조제를 첨가하거나 첨가하지 않은, 제약학적 담체와 함께 생리학상 허용되는 희석제 중의 화합물의 주사용 투여로서 비경구 경로, 즉 피하, 정맥내, 근육내 또는 복막내로 투여될 수 있다. 본 발명의 비경구 제형에 사용될 수 있는 오일의 예에는 석유, 동물성유, 식물성유 또는 합성유, 예를들면 땅콩유, 대두유, 참깨유, 면화유, 옥수수유, 올리브유, 광유 및 무기유가 있다. 적당한 지방산에는 올레산, 스테아르산 및 이소스테아르산이 포함된다. 적당한 지방산 에스테르에는 예를 들면, 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트가 있다. 적당한 비누에는, 지방 알카리 금속, 암모늄 및 트리에탄올아민염이 있고, 적당한 세정제에는 양이온성 세정제, 예를 들면 디메틸 디알킬 암모늄 할라이드, 알킬 피리디늄 할라이드 및 디알킬아민 아세테이트; 음이온성 세정제, 예를 들면 알킬, 아릴 및 올레필 술포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르 및 모노글리세리드 술페이트 및 술포숙시네이트; 비이온성 세정제, 예를 들면 지방 아민 산화물, 지방산 알카놀아미드 및 폴리옥시에틸렌폴리프로필렌 공중 합체; 및 양성 세정제, 예를 들면 알칼리-1β-아미노프로피오네이트 및 2-알킬이미다졸린 4급 암모늄염 및 혼합물이 포함된다. 통상적으로 본 발명의 비경구 조성물은 용액 중 약 0.5내지 약 25중량%의 일반식(I)의 옥사졸론 유도체를 함유한다. 또한, 방부제와 완충제를 사용하는 것이 유리할 수 있다. 주사 부위의 자극을 감소 또는 제거하기 위해 상기 조성물은 약 12내지 약 17의 친수성-친유성 밸런스값(HLB)을 갖는 비이온성 계면 활성제를 함유할 수 있다. 상기 조성물 중 계면 활성제의 양은 약5내지 약 15중량%의 범위이다. 계면 활성제는 상기 HLB를 갖는 단일 성분 또는 바람직한 HLB를 갖는 2종 이상의 성분의 혼합물일 수 있다. 비경구 제형에 사용된 계면 활성제의 예에는 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류, 예를 들면 소르비탄 모노올레에이트 및 프로필렌 옥시드와 프로필렌 글리콜의 축합으로 형성된 소수성 염기를 갖는 산화에틸렌의 고분자량 부가물이 있다. 하기 구체적인 실시예는 본 발명의 화합물의 합성을 예시하기 위해 기재한 것이며, 결코 본 발명의 범위를 제한하는 것으로서 해석되어서는 안된다.
[실시예 1]
(1-부틸-4-퀴놀린 메탄올(III))
기계식 교반기, 적하 깔대기, 환류 응축기(모두 아르곤 분위기하에 건조시킴) 및 온도계가 구비된 1 1들이 3구 플라스크에 4-퀴놀린 카르복스알데히드 15.0g(0.0954M) 및 무수 테트라히드로푸란(THF) 400ml를 넣었다. 이 혼합물을 드라이아이스/메탄올 조에서 교반시킴으로써 -70℃로 냉각시켰다. 2M 염화부틸마그네슘 100ml를 급속한 저하 속도로 깔때기를 통해서 약 45분간에 걸쳐서 첨가하고, 혼합물을 -70℃에서 약 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 포화 염화암모늄(NHCl) 100ml를 깔때기를 통해서 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이 때 생성된 반 고상물을 진공하에 여과하고 THF 약 100ml로 세척하였다. THF층을 혼합하고, 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 무리 물질을 규조토를 통해서 진공으로 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카(에틸 아세테이트/헥산(1:1)) 상에서 플래쉬 크로마토그래피시키고, 용매를 증발시킨 후, 정제된 표제 화합물 약 5.0g을 회수하였다.
[실시예 2]
(1-(4-퀴놀리닐)-1-펜타논(IV))
기계식 교반기, 적하 깔때기, 환류 응축기(모드 아르곤 분위기 하에서 건조시킴) 및 온도계가 구비된 1 1들이 3구 플라스크에 무수 디클로로메탄 50ml 및 염화 옥살린 3.79ml(0.043M)를 넣었다. 생성된 혼합물을 드라이아이스/메탄올 조에서 교반시켜 -70℃의 온도를 유지시켰다. 메틸 술폭시드 6.17ml(0.043 M)를 적가하고, 계속해서 무수 디클로로메탄(CHCl) 중의 실시예 1의 화합물 9.26g(0.043 M)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 약 15분간 교반 냉각시켰다. 이어서, 트리에틸아민 35.6ml를 첨가하고, 혼합물을 약 1시간 동안 교반 냉각시켰다. 혼합물을 실온으로 가온시킨후, 물 약 600ml이 담긴 플라스크에 부었다. CHCl층을 분리시키고, 수층을 CHCl100ml로 2회 추출시켰다. 합한 CHCl층을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 무기 물질을 여과시키고, 용매를 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 실시예 1에서와 같이 플래쉬 크로마토그래피시켰다. 증발후 표제 화합물 9.0g을 얻었다.
[실시예 3]
(1-(4-퀴놀리닐)-1-펜타논 옥심(V))
기계식 교반기, 적하 깔때기, 환류 응축기(모드 아르곤 분위기 하에서 건조시킴) 가 구비된 500ml들이 3구 플라스크에 실시예 2의 화합물 8.3g(0.03892 M). 히드록실아민 염산염 4.12g(0.0584 M), 무수 피리딘 40ml, 무수 에탄올 약 200ml를 넣었다. 혼합물을 6시간 동안 동안 환류시키고, 이어서 용매를 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 에테르 약 400ml 및 물 200ml로 처리하였다. 에테르 층을 분리하고, 물로 수회 세척하고, 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 무기 물질을 여과 시키고, 용매를 증발시켜 표제 화합물 8.42g(94.7%)을 얻었다.
[실시예 4]
(1-(4-퀴놀리닐)-1-펜타논-O-[4-메틸페닐)술포닐]옥심(VI))
아르곤 충전된 250ml들이 에를렌마이에르 플라스크에 실시예 3의 화합물 8.42g(0.0369 M) 및 무수 CHCl약130ml를 넣었다. 드라이아이스/메탄올 조에서 약 0℃까지 교반 및 냉가기시키면서 트리에틸아민 약 20ml를 5분간 걸쳐서 첨가하고, 이어서 염화톨루엔술포닐 10.55g(0.0554 M)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. 이어서, 용액을 증발 건조시켜 잔류물을 얻고, 이 잔류물을 에테르 및 물로 처리하였다. 에테르 상을 분리하고, 수상을 에테르로 2회 추출하였다. 합한 에테르층을 묽은 수산화나트륨으로 추출하고, 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하였다. 무기 물질을 진공을 사용하여 여과시키고, 용매를 증발시켜 표제 화합물 15.1g을 얻었다.
[실시예 5]
(2-아미노-1-(4-퀴놀리닐)-1-펜타논(VII))
기계식 교반기, 적하 깔때기, 환류 응축기(모두 아르곤 분위기 하에 건조시킴)가 구비된 250ml들이 3구 플라스크에 무수 에탄올 60ml를 넣었다. 교반시키면서, 나트륨 구 2.55g(0.111 M)을 첨가하고, 아르곤 분위기 하에서 나트륨이 용해될 때까지 계속 교반시켰다. 이어서, 에탄올 중의 실시예 4의 화합물 15.1g의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 무수 에테르 1200ml가 담긴 플라스크에 부었다. 생성된 침전물을 진공하에 규조토를 통해서 여과시키고, 여액을 2N 염산 170ml로 3회 추출시켰다. 추출물을 증발시켜 표제 화합물 19.8g을 얻었다.
[실시예 6]
(N-[2-옥소-1-프로필-2-(4-퀴놀리닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카르복스아미드(VIIIb))
실시예 5의 화합물 19.8g을 물 약 300ml 중에 용해시키고, 용액을 기계식 교반기와 온도계가 구비된 1 1들이 3구 플라스크로 중력에 의해 여과시켰다. 이 용액을 얼음/메탄올 조에서 교반시켜 0℃로 냉각하고, 1,1'-카르보닐디이미다졸 29.87g(0.185 M)을 5분간에 걸쳐서 첨가하였다. 혼합물을 약 15분간 교반 냉각시켰다. 생성된 침전물을 에틸 아세테이트 약 500ml 중에 용해시키고, 물로부터 분리시켰다. 용액을 포화 염화나트륨으로, 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 규조토를 사용하여 진공하에 무기 물질을 여과시켰다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 7]
(4-프로필-5-(4-퀴놀리닐)-1-(3H)-옥사졸론(I))
실시예 6의 화합물을 12g을 진공하에 약 30분간 170℃로 가열시키고, 실온으로 냉각시키고, 물로 세척하였다. 물을 따라내고, 잔류물을 CHCl20ml로 처리하였다. CHCl를 증발시켜 잔류물 7.8g을 얻었다.생성물을 실리카 상에서 에틸 아세테이트로 용출시켜 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 고온의 50% 에틴올 48ml 중에 용해시키고, 여과하고, 실온으로 냉각시켰다. 진공 여과에 의해 침전물을 모으고, 78℃에서 진공하에 건조시켜, 표제 화합물 1.97g(21%)을 얻었다. 융점 : 188-190℃(분해)
CHNO에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 70.85; H, 5.55; N, 11.02
실측치 : C, 71.10; H, 5.73, N, 10.76
[실시예 8]
(1-(3-퀴놀린)-1-부타논))
-50℃하의 아르곤 분위기하에 건조 3구 플라스크에서, n-부틸 리튬 0.021ml (0.0025 M)를 디에틸에테르 150ml에 첨가하였다. 이어서, 교반과 동시에 온도를 -60℃내지 -55℃로 유지하면서 THF 2ml 중의 3-브로모퀴놀린 4.16g을 적가하였다. 이 용액을 30분간 교반시키고, 이어서, -50℃에서 N-메틸-N-메톡시부트르아미드 2.3g을 적가하고, 용액을 30분간 추가로 교반시켰다. 이어서, 용액을 0℃로 가온시키고, 1시간 동안 교반시켰다. 반응을 염화암모늄 포화 용액으로 켄칭시키고, THF층을 분리하고, 염수로 세척하고, 분리시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 규조토를 통해서 여과하고, 이어서 농축시키고, 계속해서 박층 크로마토그래피(35% 에틸아세테이트/65% CHCl)시켜 표제 화합물을 총 2.03g(51%) 얻었다.
실시예 1의 4-퀴놀린 카르복스알데히드 및(또는) 염화부틸마그네슘 대신에 하기 출발 물질을 사용하고, 실시예 1내지 7의 반응 과정을 거쳐 동일한 방법으로 하기 최종 생성물을 제조할 수 있다.
A. 6- 또는 8-메톡시-4-퀴놀린 카르복스알데히드 및 메틸마그네슘 클로라이드를 출발 물질로 하여 5-(6- 또는 8-메톡시-4-퀴놀리닐)-1-(3H)-옥사졸론을 얻었다.
B. 2-퀴놀린 카르복스알데히드 및 메틸마그네슘 클로라이드를 출발 물질로 하여 5-(2-퀴놀리닐)-1-(3H)-옥사졸론을 얻었다.
C. 7- 또는 8-클로로-4-퀴놀린 카르복스알데히드 및 프로필마그네슘 클로라이드를 출발 물질로 하여 4-에틸-5-(7- 또는 8-클로로-4-퀴놀리닐)-1-(3H)-옥사졸론을 얻었다.
D. 6,8-디클로로 또는 디브로모-4-퀴놀린 카르복스알데히드 및 부틸마그네슘 클로라이드를 출발 물질로 하여 4-프로필-5-(6,8-디클로로 또는 디브로모-4-퀴놀리닐)-1-(3H)-옥사졸론을 얻었다.
E. 7- 또는 8-니트로-4-퀴놀린 카르복스알데히드 및 펜틸마그네슘 클로라이드를 출발 물질로 하여 4-부틸-5-(7- 또는 8-니트로-4-퀴놀리닐)-1-(3H)-옥사졸론을 얻었다.
F. 7-트리플루오로메틸-4-퀴놀린 카르복스알데히드 및 헥실마그네슘 클로라이드를 출발 물질로 하여 4-펜틸-5-(7-트리폴루오로메틸-4-퀴놀리닐)-1-(3H)-옥사졸론을 얻었다.
G. 5,8-디메톡시-4-퀴놀린 카르복스알데히드 및 벤질마그네슘 클로라이드를 출발 물질로 하여 4-페닐-5-(5,8-디메톡시-4-퀴놀리닐)-1-(3H)-옥사졸론을 얻었다.
H. 5,8-디메톡시-6-니트로-4-퀴놀린 카르복스알데히드 및 에틸마그네슘 클로라이드를 출발 물질로 하여 4-메틸-5-(5,8-디메톡시-6-니트로-4-퀴놀리닐)-1-(3H)-옥사졸론을 얻었다.
I. 6-메톡시-8-니트로-4-퀴놀린 카르복스알데히드 및 프로필마그네슘 클로라이드를 출발 물질로 하여 4-에틸-5-(6-메톡시-8-니트로-4-퀴놀리닐)-1-(3H)-옥사졸론을 얻었다.
J. 5,6-디메톡시-8-니트로-4-퀴놀린 카르복스알데히드 및 펜틸마그네슘 클로라이드를 출발 물질로 하여 4-부틸-5-(5,6-디메톡시-8-니트로-4-퀴놀리닐)-1-(3H)-옥사졸론을 얻었다.
K. 5-메틸-4-퀴놀린 카르복스알데히드 및 벤질마그네슘 클로라이드를 출발 물질로 하여 4-페닐-5-(5-메틸-4-퀴놀리닐)-1-(3H)-옥사졸론을 얻었다.
L. 2-(4-메톡시)페닐-4-퀴놀린 카르복스알데히드 및 3,5-디메톡시벤질마그네슘 클로라이드를 출발 물질로 하여 4-(3,5-디메톡시페닐)-5-[1-(4-메톡시페닐)-4-퀴놀리닐]-1-(3H)-옥사졸론을 얻었다.
M. 6,8-디메톡시-4-퀴놀린 카르복스알데히드 및 4-메틸벤질마그네슘 클로라이드를 출발 물질로 하여 4-(4-메틸페닐)-5-(6,8-디메톡시-4-퀴놀리닐)-1-(3H)-옥사졸론을 얻었다.
N. 4-이소퀴놀린 카르복스알데히드 및 프로필마그네슘 클로라이드를 출발 물질로 하여 4-에틸-5-(4-퀴놀리닐)-1-(3H)-옥사졸론을 얻었다(융점 273-276℃).
O. 4-퀴놀린 카르복스알데히드 및 펜틸마그네슘 클로라이드를 출발 물질로 하여 4-부틸-5-(4-퀴놀린)-1-(3H)-옥사졸론을 얻었다(융점 196-198℃)
P. 3-퀴놀린 카르복스알데히드 및 부틸마그네슘 클로라이드를 출발 물질로 하여 4-프로필-5-(3-퀴놀린)-1-(3H)-옥사졸론을 얻었다(융점 193-195℃)
Q. 4-퀴놀린 카르복스알데히드 및 부틸마그네슘 클로라이드를 출발 물질로 하여 4-플로필-5-(4-이소퀴놀릴)-1-(3H)-옥사졸론을 얻었다(융점 122-124℃)
실시예 2의 화합물 대신에 1-(3-퀴놀리닐)-1-펜타논을 사용하고, 실시예 3내지 7에 기재된 방법으로 4-프로필-5-(3-퀴놀리닐)-1-(3H)-옥사졸론을 제조하였다.
유사하게, 실시예 2의 1-(4-퀴놀리닐)-1-펜타논 대신에 다음 출발 물질을 사용하고, 윗절에서 기재한 방법으로 다음 최종 생성물을 제조할 수 있었다.
R. 1-(5-퀴놀리닐)-1-펜타논을 출발 물질로 하여 4-프로필-5-(5-퀴놀리닐)-1-(3H)-옥사졸론을 얻었다.
S. 1-(6-퀴놀리닐)-1-부타논을 출발 물질로 하여 4-에틸-5-(6-퀴놀리닐)-1-(3H)-옥사졸론을 얻었다.
T. 1-(7-퀴놀리닐)-1-에타논을 출발 물질로 하여 5-(7-퀴놀리닐)-1-(3H)옥사졸론을 얻었다.
U. 1-(8-퀴노리닐)-1-페닐에타논을 출발 물질로 하여 4-페틸-5-(8-퀴놀리닐)-1-(3H)-옥사졸론을 얻었다.
V. 1-(5,8-디메톡시-3-퀴놀리닐)-1-프로파논을 출발 물질로 하여 4-메틸-5-(5,8-디메톡시-3-퀴놀리닐)-1-(3H)-옥사졸론을 얻었다.
다음의 구체적인 실시예는 본 발명의 조성물을 예시하기 위해 기재한 것이며, 결코 본 발명의 범의를 제한하는 것으로서 해석되어서는 안된다.
[실시예 9]
다음 조성으로부터 정제를 제조하였다
[실시예 10]
다음 조성으로부터 캡슐제를 제조하였다.
일반식(I)의 화합물은 연구 및 진단에서 유리 염기 형태 또는 조성물에 사용될 수 있거나, 또는 분석상의 참고 또는 표준물 등으로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 불활성 담체 및 유효량의 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염으로 이루어진 조성물을 포함한다. 불활성 담체는 운반 대상 화합물과 상호반응하지 않고, 운반 대상 화합물에 큰 부피와 추적 가능한 물질의 운반 수단으로서 보조 역할을 담당하는 임의의 물질이다. 일반식(I)의 화합물의 유효량은 수행되는 특정 방법에 영향을 미치는 양이다.
당업계의 숙련자가 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 정신 또는 영역으로부터 벗어남이 없이 본 발명을 변화 및 변형시킬 수 있다는 것은 명백한 것이다.

Claims (2)

  1. 4-프로필-5-(4-퀴놀리닐)-2(3H)-옥사졸론 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 함유하는 외막 바이러스 감염증 치료용 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 외막 바이러스 HIV인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
KR1019900018247A 1989-11-13 1990-11-12 퀴놀릴-및 이소퀴놀릴옥사졸-2-온의 당단백질 외막 바이러스 감염 치료 용도 KR0162639B1 (ko)

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