KR0147855B1 - 골형성 촉진제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 L-카르노신 아연염 또는 착체를 유효성분으로 하고, 골형성 촉진작용이 우수하며, 또한 독성, 부작용이 극히 낮고, 경구 투여 가능한 골형성 촉진제에 관한 것이다.
Description
[발명의 명칭]
골형성 촉진제
[기술분야]
본 발명은 L-카르노신 아연염 또는 착체를 유효성분으로 하는 골형성 촉진제에 관한 것이다.
[배경기술]
노령화에 수반하여 골량이 감소하며, 젊은 사람에 있어서도 선천적, 특발적으로 골중 칼슘이 혈중으로 이상 흡수 이행되어 골중 칼슘 감소, 골량 감소를 일으켜서 골대사, 골형성이 완전치 못하게 된다.
골대사, 골형성에 이상이 생기면 골절, 골연화증, 골조송증, 요통을 일으킨다. 근년, 노령화 사회를 향하고, 골형성 부전 질환이 증가하고, 또한 젊은층에서도 식생활의 편중에 의해 칼슘부족으로부터 생기는 같은 질환이 증가하고 있다.
골형성, 석회화의 실험적 마커로서는 골칼슘량, 알칼리성 포스파타제 활성, DNA함량 측정에 의해 이루어지며, 골중의 이들 함량이 높을 수록 골형성, 대사가 왕성하게 된다.
종래, 골형성 부전에 수반하는 질환의 약물요법에 칼시토닌, 활성형 비타민 D3 제가 범용되고 있으며, 기타 호르몬제, 칼슘제제가 사용되고 있다.
그러나, 칼시토닌은 골조송중에서의 동통에 우수한 효과를 나타낸다. 펩티드이기 때문에 경구투여에서 효과를 나타내지 않으며, 주사제로서만 사용되고 있기 때문에 투여의 불편함, 투여시의 고통이 문제이었다. 또한 활성형 비타민 D3제는 골형성작용, 동통 개선작용 등의 효과가 충분하지 못하고, 고칼슘혈증을 일으키는 등의 문제가 있었다.
또한, 아연이 골형성의 자극 및 석회화의 활성화 인자로서 중요한 역할을 나타내고 있는 것이 in vivo(Metabolism, 35, 1044-1047, 1986, Biochem, Pharmacol., 35, 773-777, 1986) 및 in vitro(Biochem. Phamacol., 36, 4007-4012, 1987, ibid., 37, 4075-4080, 1988)에 나타나 있으며, 또한 아연이 골단백 합성을 자극하는 것이 나타나 있다(Biochem. Pharmacol., 37, 4075-4080, 1988).
그러나, 이와 같이 아연이 골형성 촉진작용을 갖는 것이 시사되어 있는 것일 뿐이며 약제로서의 사용에 이르지 못하고, 아연자체는 흡수, 대사 및 독성의 점에서 문제가 있어서 골형성능에서 보다 우수한 물질이 요망되어 왔다.
한편, L-카르노신 아연염은 β-알라닌과 L-히스티딘으로 된 L-카르노신의 아연염이며, 소화성 궤양치료작용(일본국 특개소 59-33270호), 간장해 예방, 치료작용(일본국 특개소 63-14728호)에 대하여 알려져 있으며, 항궤양작용기전에 프리 라디칼 반응의 억제(항활성 산소작용)이 관여하는 것이 시사되어 있다(일본 소화기병 학회잡지. 85권 : 임시증간호, 644면, 1987년). 그러나 L-카르노신 아연염 또는 착체의 골형성 촉진작용에 대하여는 알려져 있지 않았다.
이러한 실정에서 본 발명자들은 예의, 연구한 결과, L-카르노신 아연염 또는 착체가 우수한 골형성 촉진작용을 가지며, 이를 유효성분으로 하는 골형성 촉진제는 독성, 부작용이 극히 낮고, 골대사, 골형성 이상에 의해 생기는 골절, 골연화증등의 치료에 유용한 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
[발명의 개시]
본 발명은 L-카르노신 아연염 또는 착체를 유효성분으로 하며, 종래의 카르토시닌, 활성형 비타민 D3제와 전혀 다른 새로운 타입의 골형성 촉진제이다.
L-카르노신 아연염 또는 착체는 부정형 또는 결정성의 2종의 타입이 존재하나, 골형성 촉진작용에 차이는 없다. 또 L-카르노신 아연염 또는 착체가 부정형 또는 결정성의 어느 것인가는 예를 들면, 전자현미경에 의한 관찰, 적외선 흡수 스펙트럼, X선 회절 패턴 등에 의해 구별할 수 있다.
L-카르노신 아연염 또는 착체는 예를 들면 물 또는 유기용매중에서 L-카르노신에 아연염 및 알칼리 금속 화합물을 반응시킴으로서 제조된다.
결정성 L-카르노신 아연염 또는 착체는 실온 또는 가온하에서 무수 또는 함수 극성 유기용매중에서 L-카르노신 1몰에 대하여 아연염 및 알칼리 금속 화합물을 각각 0.8-1.2몰 및 1.6-2.4몰 사용하여 반응시킴으로서 얻어진다(일본국 특개소 64-42471호). 극성 유기용매로서는 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드 테트로히드로푸란, 아세톤 등을 들수 있으며, 약 50%까지 물을 함유한 것도 사용할 수 있다. 아연염으로서는 무기산의 염과 유기산의 염의 어느 것도 사용할 수 있으나, 전자의 예로서는 할로겐화 아연, 황산 아연, 질산 아연, 과염소산 아연 등이, 후자의 예로서는 아세트산 아연 등의 카르복실산의 아연염이나, 아세틸아세톤 아연 등을 들 수 있으나, 반응이 진행하는 아연염이면 어느 아연염이어도 사용 가능하다. 또한, 알칼리 금속 화합물로서는 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 칼륨알코올레이트, 나트륨알코올레이트 등을 들 수 있다.
또한 부정형 L-카르노신 아연염 또는 착체는 무수 또는 함수 극성 유기용매 대신에 물을 사용하는 이외는 상기와 같은 방법으로 제조할 수 있다.
이렇게 얻어지는 L-카르노신 아연염 또는 착체는 제약상 허용되는 보조제를 배합하여 경구 투여 또는 비경구 투여용 약제로 할 수 있다. 특히 경구 투여가 바람직하다. 경구 투여 제제로서는 상기 화합물을 적당한 첨가제, 예를 들면 락토오즈, 만니톨, 옥수수전분, 결정 셀루로오즈 등의 부형제, 셀루로오즈 유도체, 아라비아 검, 젤라틴 등의 결합제, 카르복시메틸셀루로오즈 칼슘 등의 붕해제, 탈크, 스테아린산 마그네슘 등의 활택제 등과 적당히 배합시킴으로서 정제, 산제, 과립제, 캅셀제로 할 수 있다. 또한, 이들 고형제제를 히드록시프로필메틸셀루로오즈 프탈레이트, 히드록시메틸셀루로오즈 아세테이트수기네이트, 셀루로오즈 아세테이트 프탈레이트, 메타아크릴레이트 코폴리머 등의 피복용 기제를 사용하여 장용성 제제로 할 수 있다. 또한 중쇄 지방산 트리글리세라이드, 사플라워 유(ssfflower oil), 대두유, 또는 폴리에틸렌글리콜 400등에 용해하고, 연질 캅셀제로 할 수 있다. 비경구투여의 제제로서는 예를 들면 물, 에탄올, 글리세린, 관용의 계면활성제 등을 조합 함으로서 주사용 액제로 하고, 또한 좌제용 기재를 사용하여 좌제로 할 수 있다.
투여량은 연령, 체중, 증상, 치료효과, 투여방법, 투여기간에 따라 다르나, 통상 경구투여의 경우에는 1-2000mg/일, 바람직하기로는 10-200mg/일의 투여범위에서 1일 1-3회의 범위에서 투여한다.
[실시예]
이하 참고예, 시험예 및 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하나, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
[참고예]
결정성 L-카르노신 아연 착체의 제조
메탄올 100ml에 3.5lg의 수순화나트륨을 용해하고, L-카로노신 9.96g을 가하여 균일한 용액으로 하였다.
여기에 아세트산 아연 2수화물 9.67g을 메탄올 145ml에 용해한 용액을 교반하여 30분 동안 적하한 바, 백색침전이 생겼다. 적하 종료후 2시간 교반하고 하룻밤 방치후, 여과하고 140ml의 물로 세척하고 80℃에서 5시간 풍건하여 백색 분말상 결정 12.4g을 얻었다.
[시험예 1]
골형성 촉진작용
L-카르노신 아연 착체의 골형성 촉진작용에 대하여 새끼 랫트를 사용하여 대퇴부 골간에서의 칼슘함량, 아연함량, 알칼리성 포스파타제 활성 및 DNA함량의 상승효과에 의하여 확인했다. 비교화합물로서 황산 아연을 사용하였다.
(재료 및 방법)
새끼 수컷 위스터계 랫트 5마리를 1군으로 사용하였다. 피험약은 L-카르노신 아연 착체를 1N 염산에 용해하고 1N 수산화나트륨으로 pH 7로 조정한 용액을 대조화합물로서 황산 아연을 정제수로 용해한 용액을 각각 경구 투여했다. 콘트롤 군은 용매만 경구 투여했다.
피험약을 아연으로 환산하여 5.5mg/kg에 상당하는 양을 1일 1회, 3일간 경구투여했다. 최종 투여24시간 후에 도살하고, 랫트를 에테르 마취하에 대퇴부를 취출하고 연조직과 골수를 제거하고 골간과 골단(골간단 조직을 포함)을 분리하여 대퇴부 골간단편을 작성했다.
(골칼슘함량의 측정)
대퇴부 골간조직을 640℃에서 24시간 회화하고 중량을 측정한 후, 6N 염산에 용해하여 칼슘량을 측정했다. 골칼슘은 mg/g 골회로서 표시했다.
(알칼리성 포스파타제 활성의 측정)
대퇴부 골간조직을 빙냉한 6.5mM 바르비탈 완충액(pH 7.4) 3ml에 침지하고, 소편으로 자르고, 테프론 유봉이 부착된 Potter-Elvehjem 호모지나이저로 균질하게 초음파 장치에서 60초간 걸어 파괴했다. 600회전/분에서 5분간 원심분리하고, 얻어진 상청을 효소활성의 측정에 사용했다. 알칼리성 포스파타제 활성은 Walter와 Schutt의 방법(Bergmeyer Hu (ed) Methods of enzymatic analysis, Vol. 1-2, Academic Press, New York, PP 856-860, 1965)에 준하여 측정했다. 효소활성은 유리한 p-니트 로페놀의 nmol/분/단백질(mg)으로 나타냈다. 단백질의 농도는 Lowry의 방법(J. Biol. Chem., 193, 265-273, 1951)에 준하여 측정했다.
(데옥시리보핵산(DNA) 함량의 측정)
대퇴부 골간 소편을 골조직 호모지네이트 후, 빙냉한 0.1N 수산화나트륨용액 4.0ml에서 24시간 진탕, 혼합했다. 알칼리 추출후, 시료를 10.000회전에서 5분간 원심분리하고, 상청을 Ceriotti의 방법(J, Biol. Chem., 214, 39-77, 1955)에 준하여 측정했다. DNA 함량은 총 DNA량(mg)/g 골습 중량으로서 표시했다.
(아연함량의 측정)
대퇴부 골간 단편을 질산으로 소화시키고(Bilchem. Pharmacol., 36, 4007-4012, 1986), 아연을 원자 흡광 광도법으로 측정했다. 아연 함량은 ㎍아연/g 골습 중량으로 표시했다. 결과를 표 1에 나타냈다.
데이타는 평균치 I 표준오차로서 나타냈다. 유의차는 Student의 t-검정을 사용하여 구하고 P치가 0.05이하이면 통계학적으로 유의차 있는 것으로 했다.
표 1로부터 명백한 바와 같이 황산아연은 대퇴부 골간의 아연량, 칼슘량, 알칼리성 포스파타제 활성을 증가시키나, DNA양에 관하여는 유의한 변동을 발견할 수 없었다. 한편 L-카르노신 아연 착체는 아연량, 칼슘량, 알칼리성 포스파타제 활성의 증가, 더욱이 그 위에 DNA양을 증가시켰다. 이와 같이 아연으로서 동량(5.5mg/kg)을 투여한 경우, 골형성 촉진작용은 L-카르노신 아연 착체가 황산아연보다 강한 것이 확인되었다.
[시험예 2]
(독성 시험)
체중 150-200g의 위스터계 수컷 랫트를 각 1군 10마리로서 결정성 L-카르노신 아연 착체를 각 10g/kg씩 경구투여하고, 7일간 관찰하였으나 어느 것도 사망예는 발견되지 않았다. 한편 황산아연의 랫트의 경우 투여에 의한 LD치는 1374mg/kg[화학물질의 안정성 평가(II), 화학공업일보사, (1983년)]이며, 또한 황산아연에는 구토, 오심, 설사 등의 부작용이 알려지고 있다. 따라서 L-카르노신 아연 착체는 황산아연보다 안정성이 높은 것이 확인되었다.
[실시예 1]
상기 성분을 균일하게 혼합하고 7.5% 히드록시프로필셀루로오즈 수용엑 200ml를 가하고, 압출하고 조립기에 의해 직경 0.5mm 스크린을 사용하여 과립으로 만들고, 곧 마루메라이저에 의해 감은 후, 건조하여 과립제로 했다.
[실시예 2]
상기 조성 성분을 균일하게 혼합하고, 단발 타정기로 직경 7.5mm의 틀에서 1정 200mg의 정제로 했다. 이어서, 이 정제의 하기 조성의 코팅액을 스프레이 코팅하여 1정당 10mg의 피복을 하여 장용성 코팅 정제로 했다.
코팅조성액 :
[산업상 이용 가능성]
L-카르노신 아연염 또는 착체를 유효성분으로 하는 본 발명의 골형성 촉진제는 골중의 칼슘농도, 아연농도, DNA농도, 알칼리성 포스파타제 활성의 증강 작용이 우수하며, 또한 독성, 부작용이 극히 낮기 때문에 골형성, 골대사 이상에 의해 생기는 골절, 골연화증, 골조송증, 요통 등의 치료약으로서 유용하다. 특히 경구투여에서 이들의 효과를 나타내는 것도 본 발명의 특징이다.
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