KR0138777B1 - 9α-히드록시-17-메틸렌 스테로이드, 그의 제조방법 및 코르티코스테로이드 제조에의 이용 - Google Patents
9α-히드록시-17-메틸렌 스테로이드, 그의 제조방법 및 코르티코스테로이드 제조에의 이용Info
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Abstract
내용없음.
Description
본 발명은 치환된 17-메틸렌 기를 가지는 신규환 9α-히드록시-17-메틸렌 스테로이드, 그의 제조방법 및 코르티코스테로이드 제조에의 그의 이용에 관한 것이다.
현재 약제용으로 사용되는 거의 모든 스테로이드는 자연에서 발견되는 스테로이드 원물질로부터 직접 또는 간접적으로 유래한다.
원래 디오스게닌이 원물질의 대부분의 공급원을 형성하였다.
이런 특정 화합물에의 의존성을 줄이기 위하여 쉽게 구할 수 있는 다른 스테로이드, 예컨대 콜레스테롤, 시토스테롤, 스티그마스테롤 또는 캄페스테롤이 또한 출말 물질로서 사용될 수 있는 지를 알아보는 연구들이 행해져 왔다.
한 단계로 상기 물질들을 17-옥소 스테로이드, 특히 안드로스트-4-엔-3, 17-디온으로 전환하기 위한 미생물학적 방법들이 개발되었다.
제2미생물학적 단계를 사용하여 후자의 화합물로부터 9α-히드록시 안드로스트-4-엔-3, 17-디온을 얻는 것이 가능하였다.
이 화합물은 상기 언급한 스테롤로부터, 예컨대 특이한 미코박테리움 포르투이툼(Mycobacterium fortuitum)주를 사용하여(영국 특허 GB-A-1530730 참조), 또는 미코박테리움 종, CBS 482.86을 사용하여(유럽 특허출원 87202619.0 참조) 직접 제조될 수 있다.
약리학적으로 활성인 스테로이드를 유도하는 여러 가지 합성법들에 대해서, 9α-히드록시안드로스트-4-엔-3, 17-디온이 가장 적당한 출발화합물이다.
왜냐하면, 그것은 스테로이드 핵의 D-고리에서 뿐만 아니라, C-고리에서도 기능화되기 쉽기 때문이다.
많은 약리학적 활성 화합물을 함유하고 있는 스테로이드의 한 중요한 클래스는 프레그난이다.
D-고리위에 17β-히드록시아세틸과 17α-히드록시 치환기(이 두가지는 모두 에스테르화될 수 있다)가 있는 것이 특징인 코르티코스테로이드는 특히 이 클래스의 중요한, 대표적인 화합물이다.
많은 코르티코스테로이드가 C16-위치상에 또한 α-또는 β-배향중 어느 하나의 α-히드록실 또는 메틸 기를 가지고 있다.
쉽게 구별할 수 있는 상기 언급한 17-옥소 스테로이드로부터 출발하는 프레그난의 다단계 화학 합성은 J. Org. Chem. 1979, 44, 1582에, 또는 Bull. Chem. Soc. Jpn. 1985, 58, 981 및 그의 참고문헌(3) 이하에 인용된)에, 또는 Chem. Soc. Rev. 1983, 12, 75에, 또는 US 특허 4500461 및 그 명세서의 서론에 인용된 참고 문헌에 예시되어 있는 바, 기술분야에 잘 알려져 있다.
코르티코스테로이드 합성의 한 중요한 군은 출발 물질로서(임의로 치환된) 17-메틸렌 기를 가지고 있는 스테로이드를 사용한다.
이들은 해당하는 17-옥소 스테로이드로부터 잘 알려진 방법에 의하여 제조될 수 있다.
출발 스테로이드가 또한 9α-히드록실 기를 함유하는 경우에, 제1단계는 예외없이 9(11)-데히드로 스테로이드로의 탈수반응이다.
그 이유는, 3차 9α-히드록실 기능의 존재가 시. 지. 베르그스트롬과 알. 엠. 돗슨이 Chemistry and Industry 1961, 1530에서, 및 엘. 제이. 친과 알. 엠. 돗슨이 J. Org. Chem. 1959, 24, 879에서 보고한 바와 같이 특히 스테로이드 A-고리에서 바람직하지 못한 재배열을 유발하는 것으로 여겨지기 때문이다.
지금까지 9(11)-데히드로 스테로이드가 보다 안정한 것으로 믿어지기 때문에, 9α-히드록시 스테로이드의 탈수반응은 코르티코스테로이드의 곁사슬을 만들기전에 시작되는 분명한 반응인 것으로 보인다.
9α-히드록실 기를 수반하여 만들어지는 코르티코스테로이드 합성법은 공지되어 있지 않다.
본 발명의 목적은 상기 언급한 코르티코스테로이드를 만들기 위한 경로에 일찍이 사용되지 않은 출발화합물을 제공하는 것이다.
이들 화합물은 다음식 I의 9α-히드록시-17메틸렌 스테로이드이며 C10과 C13에 앨귤라(angular) 메틸 기를 가지고 있는 특징적인 시클로펜타노폴리히드로페난트렌 구조를 나타낸다.
상기식에서, R1은 수소, 할로겐, 시아노, 이소시아노, 포름아미도, (1-6C)알콕시이며, R2는 니트로, 메틸, (1-6C)알콕시카르보닐, 히드록시 메틸, (1-6C)알킬카르보닐옥시메틸이고, R3은 수소이며, R4는 수소, 히드록시, 메틸이고, 또는 R3과 R4는 함께 메틸렌을 형성한다.
스테로이드 핵은 이중결합 및 나아가 치환기를 함유할 수 있다.
20-탄소원자는 즈사맨(Z-) 또는 엔트게겐(E-) 배치로 있을 수 있고, R4는 α- 또는 β- 위치에 있을 수 있다.
이들 9α-히드록시-17-메틸렌 스테로이드 FR-A-1444656에 따라 미생물학적 9α-히드록실화에 의해 제조된 9α, 21-디히드록시프레그나-4, 17(20)-디엔-3, 11-디온과 그것에 해당되는 21-아세테이트를 제외하고는 신규한 화합물이다.
후자의 화합물들은 본 발명에 포함되지 않는다.
식 I의 9α-히드록시 스테로이드의 핵은 하나 또는 그 이상의 이중결합을 함유할 수 있고, 단독 이중 결합은 C1과 C2, C3과 C4, C5와 C6, C6과 C7, C11과 C12 사이에 존재하는 것이 바람직하며, 보다 바람직한 것은 이중결합이 C4와 C5 사이 또는 C5와 C6 사이에 있는 것이고, 2 또는 2 이상의 이중결합이 존재하는 경우, C3-C4와 C5-C6, C4-C5와 C6-C7 시스템이 바람직하며, 9α-히드록시 기에 더불어 하나 또는 그 이상의 산소 또는 할로겐원자 또는 히드록실, 아미노, 히드록시아미노, (1-6C)알콕시아미노, 알킬, 알킬렌, 알콕시, 알콕시알콕시, (1-6C)알킬카르보닐옥시, 에폭시, 메틸렌, 알킬렌디옥시, 알킬렌디티오 또는 알킬렌옥시티오 기가 있다.
스테로이드 핵의 고리 A, B, C 및 D가 9α-히드록실 기외의 기로 추가로 치환된 경우, 3-, 7-, 11-, 12-, 14- 또는 16-히드록실 기가 적당하다.
고리 A, B, C 및 D가 아미노 기로 치환되는 경우, 적당한 아미노기는 바람직하게는 1 내지 4 탄소원자를 함유하고 있는 3-알킬아미노 기, 알킬기가 동일 또는 상이하며 각각의 알킬 기는 바람직하게는 1 내지 4 탄소원자를 함유하고 있는 3-디알킬아미노 기, 또는 질소 원자가 알킬 기와 함께, 바람직하게는 3 내지 8 고리원자를 가지는 헤테로시클릭 고리를 형성하며 이 때의 고리는 임의로 산소 원자를 함유할 수 있는 3-디알킬 아미노 기이고, 특히 바람직한 것은 디메틸아미노, 디에틸아미노, 피롤리디노 및 모르폴리노 치환기이다.
고리 A, B, C 및 D가 이미노 기로 치환되는 경우, 적당한 이미노 기는 3-히드록시이미노 기 또는 3-(1-6C)알콕시이미노 기이다.
고리 A, B, C 및 D가 옥소 기로 치환되는 경우, 이 기는 C3, C11 또는 C12에 존재하는 것이 바람직하고, 3-옥소-4(5)-데히드로 기능으로서 존재하는 것이 보다 바람직하다.
고리 A, B, C 및 D가 할로겐 원자로 치환되는 경우, 적당한 할로겐 치환기는 6- 또는 11-플로오르, -염소 또는 -브롬 원자이며, 6-플루오르 또는 6-염소원자가 바람직하다.
고리 A, B, C 및 D가 알킬 기로 치환되는 경우, 적당한 알킬 기는 1-, 2-, 6- 또는 7-메틸 기이며, 6- 및 16-메틸이 바람직하다.
고리 A, B, C 및 D가 알콕시 기로 치환되는 경우, 적당한 알콕시기는 1 내지 4 탄소원자를 함유하는 3-, 11-, 또는 12- 알콕시 기이며, 바람직한 것은 3- 또는 11-메톡시 또는 에톡시 기이다.
고리 A, B, C 및 D가 (1-6C)알킬카르보닐옥시 기로 치환되는 경우, C3 상에서 치환되는 것이 바람직하다. 바람직한 기는 아세톡시이다.
고리 A, B, C 및 D가 알콕시알콕시 기로 치환되는 경우, 적당한 기는 3- 또는 11-메톡시메톡시, 메톡시에톡시 또는 테트라히드로피라닐옥시 기이다.
고리 A, B, C 및 D가 이중치환되는 경우, 적당한 치환기는 C1과 C2에서의 에폭시 기 또는 C1과 C2에 부착된 메틸렌 기 또는 3, 3-알킬렌디옥시, 3, 3-알킬렌디티오 또는 3, 3-알킬렌옥시티오 기이며 알킬렌 기는 2 또는 3 탄소원자를 함유하는 것이 바람직하다.
9α-히드록시-17-메틸렌 스테로이드의 특별한 군은, R1이 포름아미도 또는 시아노이고, R2가 (1-6C)알콕시카르보닐, 히드록시메틸 또는 (1-6C)알킬카르보닐옥시메틸인 식 I로 표시되는 것들이다.
9α-히드록시-17-메틸렌 스테로이드의 관심의 또 하나의 군은 R1이 할로겐 또는 (1-6C)알콕시이
고 R2가 (1-6C)알콕시카르보닐 또는 히드록시메틸 또는 (1-6C)알콕시카르보닐옥시메틸인 식 I로 표시되는 것들이다.
또 다른 관심의 9α-히드록시-17-메틸렌 스테로이드 군은 R1이 수소이고, R2가 메틸 또는 니트로인 식 I로 표시되는 것들이다.
또 다른 바람직한 9α-히드록시-17-메틸렌 스테로이드 군은 R1이 이소시아노 또는 포름아미노이고 R2가 메틸인 식 I로 표시되는 것들이다.
상기 정의된 바와 같은 17-메틸렌 스테로이드는, 그것들이 유사한 공지 방법을 사용하여, 상기 정의된 바와 같은 코르티코스테로이드를 합성하는 경로에 있어서 적당한 출발 화합물이라는 공통의 특징을 갖는다.
본 발명은 코르티코스테로이드를 합성하기 위한 신규한 접근법이, 9α-히드록실 기가 특징적인 신규한 특색인 치환된 17-메틸렌 스테로이드를 만드는데 사용된다는 점에서 활용가능하게 되었다는 발견을 토대로 한다.
다음의 화합물들이 코르티코스테로이드의 합성에 있어서 특히 바람직한 출발 화합물이다 :
1. (1-6C)알킬 20-포름아미도-9α-히드록시-3-옥소프레그나-4, 17(20)-디엔-21-오에이트2. 20-포름아미도-9α, 21-디히드록시프레그나-4, 17(20)-디엔-3-온
3. (1-6C)알킬 20-클로로-9α-히드록시-3-옥소프레그나-4, 17(20)-디엔-21-오에이트
4. (1-6C)알킬 20-(1-6C)알콕시-9α-히드록시-3-옥소프레그나-4, 17(20)-디엔-21-오에이트
5. 20-(1-6C)알콕시-9α, 21-디히록시프레그나-4, 17(20)-디엔-3-온
6. 21-(1-6C)알킬카르보닐옥시-20-(1-6C)알콕시-9α-히드록시프레그나-4, 17(20)-디엔-3-온
7. 9α-히드록시-17-니트로메틸렌안드로스트-4-엔-3-온
8. 9α-히드록시프레그나-4, 17(20)-디엔-3-온
9. 9α-히드록시-20-이소시아노프레그나-4, 17(20)-디엔-3-온
10. 20-포름아미도-9α-히드록시프레그나-4, 17(20)-디엔-3-온
11. (1-6C)알킬 20-시아노-9α-히드록시-3-옥소-프레그나-4, 17(20)-디엔-21-오아게이트
상기 화합물들에서 C3상의 기능은 적절하게 보호될 수 있으며, C16은 메틸, 메틸렌 또는 히드록실 기로 치환될 수 있다.
약리학적 활성 프레그난, 특히 코르티코스테로이드의 합성에 있어서 출발 물질로서 신규한 9α-히드록시-17-메틸렌 스테로이드를 사용하는 것은 중요한 장점을 가지며, 특히 :
1. 예컨대, C11-원자의 기능화에 있어서 제1단계로서 탈수 반응이 바람직한 경우, 탈수 반응과 합성의 하나 또는 그 이상의 부수적인 단계, 예컨대 보호된 기능기의 탈보호단계를, 예컨대 보호된 3-옥소 치환기의 산 가수분해를 사용하여 단일 반응으로 조합하는 것이 경제적이다.
2. 9(11)-이중결합을 이용하여, 또는 단지 불량한 수율로는 수행될 수 없는 여러가지 반응들이, 해당하는 9α-히드록시 화합물이 출발물질로서 사용되는 경우 양호한 수율로 진행된다.
그러한 반응의 한 실례는 챠트 I와 M에서 도시된 바와 같이, 똑같이 9(11)-이중결합을 공격할 17(20)-메틸렌 결합의 에폭시화 반응이다.
선행 기술이 미생물학적 9α-히드록실화로 구성되는, 9α-히드록시 스테로이드의 미생물학적 제조 방법만을 제공하는 한편(예컨대 US 4397947 참조), 이들 9α-히드록시 스테로이드가 기술분야에 공지된 화학 반응을 사용하여 다른 9α-히드록시 스테로이드로부터 쉽게 제조될 수 있음이 현재 놀랍게도 발견되었다.
이들 반응은 지금까지는 상기 스테로이드의 9α-히드록시 기에 대하여 공격적인 것으로 추측된다.
그러나 대부분의 반응은 필연적으로 9α-히드록시 기를 남겨놓기 위하여 특별한 예비조치를 행하지 않음으로써만 수행될 수 있는데, 이것은 이 기가 의외로 안정하며, 9α-히드록실 기의 변형을 특이적으로 유발하기에 극단적이거나 또는 선택되는 반응 조건들이 존재하는 경우에만 영향을 받는 것으로 밝혀졌기 때문이다.
그러므로, 본 발명의 추가의 측면에 따라서, 9α-히드록시-17-메틸렌 스테로이드와, 계속헤서 해당하는 9α-히드록시-17-옥소 스테로이드로 시작하는 9α-히드록시프레그난을 제조하는 것이 가능하다.
본 발명에 따르는 화합물의 제조에 적당한 중요한 9α-히드록시-17-옥소 스테로이드 군은 미생물학적 스테롤 분해에 의해 얻어지는 상기 언급된 9α-히드록시-17옥소 스테로이드이다.
바람직하게는 9α-히드록시안드로스트-4-엔-3, 17-디온이 사용된다.
본 발명의 9α-히드록시-17-메틸렌 스테로이드는 일반적인 교과서, 예컨대 스테로이드 반응(Carl Djerassi (1962) 편집) 또는 프라이드와 에드워드의 스테로이드 화학의 유기 반응(1972) 또는 Chem. Soc. Rev. 1983, 12, 75에 기재되어 있는 것과 유사한 방법에 의하여 제조될 수 있다.
발명화합물은 코르티코스테로이드에 대하여 특징이 되는 C17군으로의 17-메틸렌 치환기의 계속되는 전환에 대하여 적당한 방법에 사용된다.
C16상에의 치환기의 도입은 17-옥소의 17-치환된 메틸렌 기로의 전환전에 수행되어야 한다.
적당한 방법은 스테로이드 화학의 유기반응은 제2권, 제10 및 11장 및, 나아가 구체적인 특허문헌, 예컨대 GB-A-2086907 및 US 특허 4216159와 같은 포괄적인 재검토문헌에서 찾아볼 수 있다.
감수성 치환기, 특히 3-옥소 기능기는 공지 보호기에 의하여 통상 방법으로 보호되어야 한다.
3-옥소-4(5)-데히드로 스테로이드의 옥소 치환기에 대해서는 많은 보호기가 활용가능하다.
기술 분야에서 잘 알려진 방법에 의하여 에놀 에테르, 케탈 또는 엔아민으로서 보호되는 것이 바람직하다.
바람직한 에놀 에테르는 메틸 또는 에틸 에테르이다.
바람직한 케탈은 에틸렌 케탈이며; 또한 에틸렌티오 케탈이 유용한 것으로 여겨진다.
바람직한 엔아민은 피롤리디노, 모르폴리노 및 디에틸아미노 기로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
에놀 에테르는 예컨대 J. Org. Chem. 1961, 26, 3925, 스테로이드 반응(상기동일), 42-45, 및 US 특허 3516991에 따라 제조된다.
케탈은 예컨대 스테로이드 반응(상기동일), 3-35에 따라 제조된다.
3-엔아민은 예컨대 스테로이드 반응(상기동일), 49-53에 따라 제조된다.
9α-히드록실 기가 다양한 반응 조건을 견디기에 충분할 정도로 안정하긴 하지만, 보다 극렬한 조건하에서 제거될 수 있다.
그러므로, 예컨대 높은 또는 낮은 pH값에서 연장된 시간동안 가열하는 것을 피해야 한다.
실제 반응 조건이 9α-히드록실 기의 유지에 유해한지의 여부는 쉽게 결정될 수 있다.
분광광도계상으로 (1H NMR,13C MNR, IR) 또는 크로마토그래프상으로 (TLC, HPLC), 9α-히드록실 기가 얻어진 생성물에 보유되는 것을 쉽게 증명할 수 있다.
본 발명은 신규한 9α-히드록실-17-메틸렌 스테로이드를 제조하기 위하여 적어도 다음 유형의 반응들을 포함한다.
그것들은 예시에 의해 주어진 것이며, 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
A. Chem. Ber.1976, 109, 3964에 따라, 강염기의 존재하에 무수 극성 비양자성 용매중에서, 9α-히드록시-17-옥소 스테로이드 Ⅲ이 (1-6C)알킬 이소시아노아세테이트와 반응하는 경우, 여전히 9α-히드록실기를 함유하고 있는 17-[(1-6C)알콕시카르보닐-포름아미도 메틸렌] 스테로이드 Ⅳ가 얻어진다(챠트 A).
시약은 메틸 또는 에틸 이소시아노아세테이트이고, 염기는 칼륨 tert. 부톡시드 같은 알칼리 금속 알콕시드이며, 용매는 테트라히드로푸란이 바람직하다.
17-[(1-6C)알콕시카르보닐-프롬아미도메틸렌]-9α-히드록시 스테로이드 Ⅳ를 J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1981, 775 또는 EP-A-0023856에 따라 환원제로 처리하는 경우, 여전히 9α-히드록실 기를 함유하고 있는 17-(포름아미도-히드록시메틸메틸렌) 스테로이드 Ⅴ가 얻어진다(챠트 A). 환원제는 수소화 리튬 알루미늄 같은 복합 금속 수소화물 또는 소디움 디히드로-비스(2-메톡시에톡시)-알루미네이트 같은 알칼리 금속 디히드로-비스알콕시알루미네이트일 수 있다.
반응은 수소화 리튬 알루미늄을 사용하여 수행되는 것이 바람직하다. 환원 수율을 개선하기 위하여 수소화붕소나트륨 또는 수소화붕소 칼륨이 반응 혼합물에 첨가될 수 있고, 그로써 중간체인 알데히드가 소량 감소된다.
17-(포름아미도-히드록시메틸메틸렌)-9α-히드록시 스테로이드 Ⅴ를, J. Chem. Soc. Chem. Comm.1981, 775 또는 EP-A-0023856에 따라, 카르복실 에스테르 기 RC(O) O-를 도입하기 위하여 무수물 (R-CO)2O, 또는 염화아실 R-COCI (R은 (1-6C)알킬이다), 또는 다른 제제로 처리하는 경우, 여전히 9α-히드록실 기를 함유하는 17-[(1-6C)알킬카르보닐옥시메틸-포름아미도메틸렌] 스테로이드 Ⅵ이 얻어진다(챠트 A).
용매로서 피리딘과 아세트산 무수물을 에스테르화제로서 사용하고, 그로써, 17(아세톡시메틸-포름아미도메틸렌-9α-히드록시 스테로이드 Ⅵ(R은 메틸이다)이 얻어지는 것이 바람직하다.
B. J. Org. Chem. 1982, 47, 2993에 따라 아연 분립 및 염화 디에틸 알루미늄의 존재하에, 메틸 또는 에틸 트리클로로아세테이트같은 (1-6C)알킬 트리클로로아세테이트와 9α-히드록시-17-옥소 스테로이드 Ⅲ이 반응하는 경우, 여전히 9α-히드록 기를 함유하고 있는 17-[(1-6C)알콕시카르보닐-클로로메틸렌] 스테로이드 Ⅶ이 얻어진다(챠트 B).
반응은 테트라히드로푸란 또는 디메톡시에탄 같은 극성 비양자성 용매 중에서 수행되는 것이 바람직하다.
반응은 테트라히드로푸란중에서 메틸 트리클로로아세테이트를 사용하여 수행되고, 반응 생성물은 17-(클로로-메톡시카르보닐 메틸렌)-9α-히드록시 스테로이드 Ⅶ(R은 메틸이고 X는 클로로이다)이 바람직하다.
17-[(1-6C)알콕시카르보닐-클로로메틸렌]-9α-히드록시 스테로이드 Ⅶ이 J. Org. Chem. 1982, 47, 2993에 따라 소디움 에톡시드 또는 소디움 메톡시드 같은 알칼리 금속 (1-6C)알콕시드로 처리되는 경우, 여전히 9α-히드록시 기를 가지고 있는 17-[(1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시카르보닐메틸렌] 스테로이드 Ⅷ이 얻어진다(챠트 B).
반응은 해당하는 (1-6C)알코올중에서 알콕시드를 사용하여 수행된다.
반응이 메탄올중에서 소디움 메톡시드를 사용하여 수행되고, 그로써 17-(메톡시카르보닐)-메톡시메틸렌)-9α-히드록시 스테로이드 Ⅷ(R'은 메틸이다)이 얻어지는 것이 바람직하다.
17-[(1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시카르보닐메틸렌]-9α-히드록시 스테로이드 Ⅷ이 J. Org. Chem. 1982, 47, 2993에 따라 환원제로 처리되는 경우, 여전히 9α-히드록실 기를 함유하고 있는 17-[(1-6C)알콕시-히드록시메틸메틸렌] 스테로이드 Ⅸ가 얻어진다(챠트 B).
환원제는 수소화 리튬 알루미늄 또는 수소화 디이소부틸알루미늄 같은 복합 금속 수소화물일 수 있다.
반응은 환원제로서 수소화 디이소부틸알루미늄을 사용하여, 테트라 히드로푸란 같은 비활성, 비양자성 용매중에, 바람직하게는 톨루엔 중에서 수행되는 것이 바람직하다.
17-[(1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시카르보닐메틸렌]-9α-히드록시 스테로이드 Ⅸ의 히드록시메틸 기는 예컨대 (1-6C)-알킬카르보닐 클로라이드 R-COCI(R은 (1-6C)알킬이다)로, 또는 해당하는 무수물, (RCO)2O, 바람직하게는 피리딘 중의 아세트산 무수물로 처리함으로써 아실화되어, 여전히 9α-히드록실 기를 함유하는 17-[(1-6C)알콕시-(1-6C)알킬카르보닐옥시메틸메틸렌] 스테로이드 Ⅹ가 얻어진다(챠트 B).
모든 생성물은 E-배치로 존재하는 화합물 Ⅶ을 제외하고는 모두 Z-배치로 존재한다.
C. 9α-히드록시-17-옥소 스테로이드 Ⅲ이, Synthesis 1984, 132에 따라, 테트라히드로푸란같은 극성 비양자성 용매중에서, 아연 분립 및 염화 디에틸알루미늄의 존재하에, (1-6C)알킬 (1-6C)알콕시디할로 아세테이트, 바람직하게는 메틸 또는 에틸 메톡시디클로로아세테이트와 반응하는 경우, 여전히 9α-히드록실기를 함유하는 17-[(1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시카르보닐메틸렌] 스테로이드 XI이 얻어진다(챠트 C).
17-[(1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시카르보닐메틸렌]-9α-히드록시 스테로이드 XI이 Synthesis 1984, 132에 따라 환원제로 처리되는 경우, 여전히 9α-히드록실 기를 함유하고 있는 17-[(1-6C)알콕시-히드록시메틸메틸렌] 스테로이드 XII가 얻어진다(챠트 C).
환원제는 수소화 리튬 알루미늄 또는 수소화 디이소부틸알루미늄같은 복합 금속 수소화물일 수 있다.
반응은 환원제로서 수소화 디이소부틸알루미늄을 사용하여, 테트라 히드로푸란, 바람직하게는 톨루엔 같은 비활성, 비양자성 용매중에서 수행되는 것이 바람직하다.
만약 식 XII의 소정 생성물이 B에 기재된 바와 같이 아실화되면, 여전히 9α-히드록실 기를 함유하는 17-[(1-6C)알콕시-(1-6C)알킬카르보닐옥시메틸메틸렌] 스테로이드 Ⅹ가 얻어진다.
모든 생성물은 E-배치이다.
D. 9α-히드록시-17-옥소 스테로이드 Ⅲ을 J. Chem. Soc. Chem. Comm.1982, 551, Bull, Soc. Chim. France 1983, Ⅱ-61 또는 EP-A-0192288에 따라 니트로메탄중에서, 촉매량의 에틸렌디아민, 프로필렌디아민 또는 비대칭 N, N-디메틸에틸렌디아민, 바람직하게는 에틸렌디아민의 존재하에 환류시키는 경우, 여전히 9α-히드록실 기를 함유하는 17-(니트로 메틸렌) 스테로이드 ⅩⅢ이 얻어진다(챠트 D).
E. 9α-히드록시-17-옥소 스테로이드 Ⅲ이 J. Org. Chem. 1996, 31, 24 또는 Helv. Chim. Acta 1984, 67, 612 및 거기에 포함된 참고문헌에 따라, 무수 극성 비양자성 용매중에서, 염기의 존재하에 에틸리덴-트리페닐포스포란 같은 에틸리덴 위티그(Wittig) 시약과 반응하는 경우, 여전히 9α-히드록실 기를 함유하는 17-(메틸메틸렌) 스테로이드 ⅩⅣ가 얻어진다(챠트 E).
염기는 칼륨 tert, 부톡시드 또는 나트륨 에톡시드같은 알칼리 금속 알콕시드, 또는 수소화 나트륨같은 수소화 금속일 수 있다.
극성 비양자성 용매의 실례는 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드 및 톨루엔이다.
반응은 염기로서 칼륨 tert. 부톡시드 또는 수소화 나트륨과, 용매로서 테트라히드로푸란 또는 디메틸술폭시드와 함께 에틸리덴트리페닐포스포란을 사용하여 수행되는 것이 바람직하다.
F. 9α-히드록시-17-옥소 스테로이드 Ⅲ이 극성 비양자성 용매 중에서, Nouveau Journal de Chimie 1982, 6, 295, 또는 GB-A-2079756에 따라 강염기의 존재하에, (1-6C) 디알킬 α-이소시아노에틸포르포네이트, 바람직하게 디에틸 α-이소시아노에틸포스포네이트와 반응하는 경우, 여전히 9α-히드록실 기를 함유하고 있는 17-(이소시아노-메틸메틸렌) 스테로이드 ⅩⅤ가 얻어진다(챠트 F).
강염기는 칼륨 tert. 부톡시드 또는 나트륨 에톡시드 같은 알칼리 금속 알콕시드, 또는 수소화 나트륨같은 수소화 금속일 수 있다.
극성 비양자성 용매의 실례는 테트라히드로푸란 및 디메톡시에탄이다.
염기로서 칼륨 tert. 부톡시드, 및 용매로서 테트라히드로푸란을 사용하여 반응이 수행되는 것이 바람직하다.
Nouveau Journal de Chimie, 1982, 6, 295, 또는 GB-A-2079756에 따라 산성 매질중에서 17-(이소시아노-메틸메틸렌)-9α-히드록시 스테로이드 ⅩⅤ가 수화되는 경우, 여전히 9α-히드록실 기를 함유하고 있는 17-(포름아미도-메틸메틸렌) 스테로이드 ⅩⅥ이 얻어진다(챠트 F).
산성 매질의 실례는 아세트산, 프로피온산, 옥살산 또는 포름산이다.
수화반응은 포름산중에서 수행되는 것이 바람직하다.
G. 9α-히드록시-17-옥소 스테로이드 Ⅲ이 Chem. Ber. 1978, 111, 1533에 따라 촉매의 존재하에, (1-6C)알킬 시아노아세테이트, 바람직하게는 에틸 또는 메틸 시아노아세테이트와 반응하는 경우, 여전히 9α-히드록실 기를 함유하고 있는 17-[(1-6C)알콕시카르보닐시아노메틸렌] 스테로이드 ⅩⅦ이 얻어진다(챠트 G).
촉매는 크뇌베나아겔 축합반응에 사용된 군으로부터 선택되며, 예컨대 Orgaine Reactions 1967, 15, 제2장(Adams et al. 편집)에 죤즈(Jones)에 의해 기재되어 있다.
이들 촉매의 실례는 피리딘 및 벤질아민 같은 유기 아민, 암모늄 또는 피폐리디늄 아세테이트 같은 아민아세테이트, 수산화 나트륨같은 수산화 알칼리 금속, 및 β-알라닌같은 아미노 산이다.
플로오르화 칼륨과 사염화티탄도 촉매로서 사용된다.
플루오르화 칼륨 또는 β-알라닌이 아세트 산과 함께 사용되는 것이 바람직하며, 보다 바람직한 것은 플루오르화 칼륨이다.
반응 조건은 9α-히드록시-17-옥소-스테로이드의 성질 및 사용된 촉매의 성질에 좌우되며, 이것은 Organic Reactions, (상기동일) 264-273에서도 알 수 있다.
촉매로서 플루오르화 칼륨을 사용하는 경우, 반응은 예컨대 밀봉된 용기중의 에탄올중에서 80 내지 130℃, 보다 바람직하게는 100 내지 120℃의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다.
H. 9α-히드록시 스테로이드의 C16-원자상에 메틸 기를 도입하는 것은 그것이 베타메타손과 덱사메타손을 포함하는 코르티코스테로이드의 유용한 종류의 제조시의 한 단계라는 점에서 중요한 방법이다.
반응은 한 단계로 또는 해당하는 16-메틸렌 화합물을 경유하여 수행된다.
도입은, 바람직하게는 17-옥소 기에서 보다 앞서 기재된 반응이 일어나기 전에 수행되어야 한다.
어떤 경우에는 반응성 3-옥소-4(5)-데히드로 기능과 같은 반응성 기능이 먼저 적절하게 보호될 필요가 있다.
16-메틸 치환기의 직접 도입은 예컨대 EP-A-0115965에 기재되고 오래된 방법에 대하여 포함된 참고 문헌에도 기재된다.
공통적으로 다음 반응 순서의 하나 또는 그 이상의 단계가 사용된다.
1. 다음식 ⅩⅧ
에 따라 D-고리를 함유하는 적절하게 3-옥소 기가 보호된 9α-히드록시 스테로이드가 디(1-3C) 옥살산염, (1-3C)알킬 포름산염 또는 디(1-3C)알킬 탄산염으로부터 선택된 C16-활성화제와, 리튬, 나트륨 또는 알콕시드와 같은 알칼리 금속(1-3C)알콕시드, 바람직하게는 나트륨 메톡시드 및 나트륨 에록시드의 조재하에서 반응한다.
2. 단계 1의 생성물의 요오드화 메틸 또는 브롬화메틸 같은 메틸화제와 반응한다.
3. 단계 2의 생성물이 (1-6C)알칸올, 바람직하게는 메탄올을 함유하는 용매중에서 강염기와 반응하여, 다음식 Ⅲ에 따라 D-고리를 함유하는 해당 9α-히드록시 스테로이드가 얻어진다.
(상기식에서, R3은 수소이고, R4는 β-메틸이다.)
강염기는 예컨대 나트륨 메톡시드 같은 알칼리 금속 알콕시드, 수산화 나트륨 같은 수산화 알칼리 금속, 및 탄산 칼륨같은 탄산 알칼리 금속이다.
16-메틸렌 기능의 도입은 지. 슈나이더 등에 의한 Synthesis 1983, 665와 US 특허 제4416821호에서 알수 있다.
메틸렌 기를 메틸 기로 환원시키는 방법은 US 특허 제3130209호 및 제3115508호에서 발견되며 거기에서는 각각 16α-메틸 및 16β-메틸 치환기가 있는 화합물이 산출된다.
예컨대 다음과 같이, 다음 단계중 하나 또는 그 이상을 사용하여 반응이 진행될 수 있다:
1.다음식 ⅩⅧ
에 따라 D-고리를 함유하는 C3-보호된 9α-히드록시 스테로이드가 나트륨 또는 칼륨 알콕시드같은 알칼리 금속(1-3C)알콕시드, 바람직하게는 나트륨 메톡시드 또는 나트륨 에톡시드의 존재하에, 디(1-3C)알킬 옥살산염, (1-3C)알킬 포름산염 또는 디(1-3C)알킬 탄산염으로부터 선택된 C16-활성화제와 반응한다.
2. 단계 1의 생성물이 포름알데히드, 또는 파라포름알데히드 같은 포름알데히드 생성제와 반응하여 다음식 ⅩⅨ에 따라 D-고리를 함유하는 해당 9α-히드록시 스테로이드가 얻어진다.
3. 단계 2의 생성물이 탄소상의 팔라듐 같은 환원제와 반응하여, 다음 식 Ⅲ에 따라 D-고리를 함유하는 해당 9α-히드록시 스테로이드가 얻어진다.
(상기 식에서, R3은 수소이고, R4는 α-메틸 또는 또는 β-메틸이다.)
다소 염격한 반응 조건에도 불구하고, 9α-히드록실 기는 생성물에 변환되지 않은 채로 다시 나탄난다.
얻어진 9α-히드록시-16-메틸-17-옥소 또는 9α-히드록시-16메틸렌-17-옥소 스테로이드는 예컨대 상기 언급된 A에서 G의 방법 중 하나를 사용하여 본 발명의 해당하는 17-메틸렌 화합물로 추가로 전환될 수 있다.
본 발명에 따르는 신규한 9α-히드록시-17-메틸렌 스테로이드는 특히 약리학적 활성 프레그난, 구체적으로는 상기 규정된 바와 같은 코르티코스테로이드 보다 구체적으로는 다음식 ⅩⅩ에 따르는 D-고리를 함유하는 스테로이드의 제조에 유용한 출발 화합물이다.
상기 식에서 R5는 수소, 할로겐, 임의로 치환된 벤조에이트, 히드록시, 임의로 할로겐화된 (1-6C)알킬카르보닐옥시이고, R6은 수소 또는 할로겐이며, R7은 수소 또는 임의로 보호된 히드록시이고, R3은 수소이며, R4는 수소, 히드록시, 메틸이거나, 또는 R3과 R4가 함께 메틸렌을 형성하거나 또는 R7과 R3이 함께 이중결합을 형성한다.
신규한 9α-히드록시-17-메틸렌 스테로이드의 사용을 특징으로 하는 이들 코르티코스테로이드를 얻기 위한 방법도 또한 본 발명의 일부이다.
바람직하게는, 중간체 화합물 9(11)-탈수반응에 의해 제거될 때까지 가능한한 오랫동안 9α-히드록실기를 포함할 것이다.
상기 프레그난, 특히 코르티코스테로이드 및 그의 제조를 위한 중간체의 제조에 대해서는 다음의 방법들이 특히 유용하다:
1. 17-(포름아미도-히드록시메틸메틸렌)-9α-히드록시 스테로이드 V가 J. Chem. Soc. 1981, 775에 따라 산성 조건하에서 가수분해되는 경우, 9α, 21-디히드록시-20-옥소 프레그난 ⅩⅩⅣ가 얻어진다(챠트 H).
산성 조건의 실례를 수성 염산, 황산 또는 과염소산과 메탄올 또는 테트라히드로푸란 같은 물과 혼합할수 있는 유기용매와의 혼합물이다.
17-[(1-6C)알킬카르보닐옥시메틸-포름아미도메틸렌]-9α-히드록시-스테로이드 Ⅵ이 J. Chem. Soc. 1981, 775 또는 EP-A-0058097에 따라 (1-6C)알킬카르보닐옥실화제와 반응하는 경우 여전히 9α-히드록실 기를 함유하고 있는 17,21-디(1-6C)알킬카르보닐옥시-20-포르밀이미노프레그난 ⅩXI이 얻어진다(챠트 H).
바람직하게는 스테로이드 Ⅵ은 17-(아세톡시메틸-포름아미도메틸렌)-9α-히드록시 스테로이드이고 알킬카르보닐옥실화제는 아세톡실화제, 예컨대 납 테트라아세테이트 또는 요오도소벤젠 디아세테이트이고, 보다 바람직한 것은 납 테트라아세테이트이다.
반응은 벤젠 또는 톨루엔 같은 무수 극성 유기 용매에서 수행되는 것이 바람직하다.
17,21-디(1-6C)알킬카르보닐옥시-20-포르밀이미도-9α-히드록시프레그난 ⅩXI이 J. Chem. Soc.1981, 775 또는 EP-A-0058097에 따라 산성 조건하에 가수분해되는 경우, 여전히 9α-히드록실 기를 함유하는 17,21-디(1-6C)알킬카르보닐옥시-20-옥소프레그난 ⅩXII가 얻어진다(챠트 H).
산성 조건의 실례는 수성 염산, 황산 또는 과염소산의 혼합물이다.
다른 조건은 수성 아세트산 같은 수성 카르복실산이다.
바람직하게도 17,21-디아세톡시-20-포르밀이미노-9α-히드록시프레그난은 17,21-디아세톡시-9α-히드록시-20-옥소프레그난으로 전환된다.
가수분해는 수성 아세트산중에서 수행되는 것이 바람직하다.
17,21-디(1-6C)알킬카르보닐옥시-9α-히드록시-20-옥소-프레그난 ⅩXII는 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 임의로 비누화됨으로써, 9α, 17α, 21-트리히드록시-20-옥소프레그난 ⅩⅩⅢ이 얻어진다.
9α-히드록시 스테로이드 ⅩXII는 질소하에 나트륨 메톡시드 또는 수산화 칼륨과 같은 염기로 처리된 후, 염산, 황산 또는 아세트산 같은 산으로 처리되는 것이 바람직하다.
2. 17-[(1-6C)알콕시-히드록시메틸메틸렌]-9α-히드록시 스테로이드 ⅠⅩ 또는 XII가 J. Org. Chem. 1982, 47, 2993 또는 Synthesis. 1984, 132에 따라 산화제와 반응하는 경우 9α, 17α, 21-트리히드록시-20-옥소 프레그난 ⅩⅩⅢ이 얻어진다(챠트 I).
산화반응은 과산(peracid), 예컨대 메타-클로로과벤조산, 과프탈산, 과아세트산 또는 과포름산으로 수행되는 것이 바람직하다.
보다 바람직하게는 메타-클로로과벤조산이 사용된다.
17-[(1-6C)알콕시-히드록시메틸메틸렌]-9α-히드록시 스테로이드 IX 또는 XII가 J. Org. Chem. 1982, 47, 2993 또는 Synthesis 1984, 132에 따라 산성 조건하에서 가수분해되는 경우, 9α, 21-디히드록시-20-옥소프레그난 ⅩⅩⅣ가 얻어진다(챠트 I).
산성 조건의 실례는 수성 염산, 황산 또는 과염소산과, 메탄올 또는 테트라히드로푸란 같은 물과 혼합할수 있고, 유기용매와의 혼합물이다. 수성 과염소산과 메탄올이 사용되는 것이 바람직하다.
3. 17-[(1-6C)알콕시-(1-6C)알킬카르보닐옥시메틸메틸렌]-9α-히드록시 스테로이드 Ⅹ이 Chem. Ber. 1980, 113, 1184에 따라 단일 산소로 산화되는 경우, 여전히 9α-히드록실 기를 함유하고 있는 20-(1-6C)알콕시-21-(1-6C)알킬카르보닐옥시-20-히드로퍼옥시프레근-16-엔 ⅩⅩⅤ가 얻어진다(챠트 J).
단일 산소를 생성하는 방법은 기술분야에 잘 알려져 있으며, 예컨대 데니와 니콘에 의해 Orgainc Reactions 1973, 20, 133-136에 기재되어 있다.
이 문헌은 올레핀의 감광된 광 산소화를 다루며 사용할 수 있는 반응 조건을 포함한다.
광 산소화는 염화 메틸렌중에서, 메틸렌 블루 같은 광감광제의 존재하에 수행되는 것이 바람직하다.
20-(1-6C)알콕시-21-(1-6C)알킬카르보닐옥시-20-히드로퍼옥시-9α-히드록시프레근-16-엔 ⅩⅩⅤ를 Chem. Ber. 1980, 113, 1184에 따라 트리페틸포스핀으로 환원시키는 경우, 여전히 9α-히드록실 기를 함유하고 있는 21-(1-6C)알킬카르보닐옥시-20-옥소프레근-16-엔 ⅩⅩⅥ이 얻어진다(챠트 J).
4. 9α-히드록시-17-니트로메틸렌 스테로이드 ⅩⅢ이 Bull. Soc. Chim. France 1983, Ⅱ-61 또는 EP-A-0192288에 따라 트리에틸아민 같은 염기의 존재하에 포름알데히드 또는 파라포름알데히드 같은 포름알데히드 생성제와 반응하는 경우, 9α, 21-디히드록시-20-니트로-프레근-16-엔 ⅩⅩⅦ이 얻어진다(챠트 K).
반응은 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올 또는 2-프로판올 같은 물과 혼합할 수 있는 용매중에서 수행된다.
반응은 2-프로판올중에서, 염기로서 트리에틸아민을 사용하여 포름알데히드 수용액으로 수행되는 것이 바람직하다.
9α, 21-디히드록시-20-니트로프레근-16-엔 ⅩⅩⅦ은 피리딘 또는 디메틸아미노피리딘 같은 유기염기의 존재하에, 예컨대 무수물 (R-CO)2O 또는 염화 아실 R-COCl(R=(1-6C)알킬)과의 반응에 의하여 임의로 에스테르화 된다.
Bull, Soc. Chim. France 1983, Ⅱ-61 또는 EP-A-0192288과 유사하게, 여전히 9α-히드록실 기를 함유하고 있는 21-(1-6C)알킬카르보닐옥시-20-니트로프레근-16-엔 ⅩⅩⅧ이 얻어진다(챠트 K).
히드록실 기를 아세틸화함으로써, 최상의 시약이 염기로서의 4-디메틸아미노피리딘과의 아세트산 무수물인 것이 바람직하다.
21(1-6C)알킬카르보닐옥시-9α-히드록시-20-니트로프레근-16-엔 ⅩⅩⅧ이 J. Chem. Soc. (C) 1970, 1182 또는 Bull. Soc. Chim. France 1983, Ⅱ-61에 따라 염화 제1크롬 수용액으로 처리되는 경우, 니트로기는 히드록시이미노 기로 전환될 것이고, 여전히 9α-히드록실 기를 함유하는 21-(1-6C)알킬카르보닐옥시-20-히드록시이미노프레근-16-엔 ⅩⅩⅨ가 얻어질 것이다(챠트 K).
반응은 임의적으로 실온에서 수행된다.
이 온도에서, 반응 시간은 짧은 시간, 즉 5분 이하가 바람직하다. 보다 바람직한 것은 반응시간이 30 내지 60초 범위내에 있는 것이다.
21-(1-6C)알킬카르보닐옥시-9α-히드록시-20-히드록시이미노프레근-16-엔 ⅩⅩⅨ가 Bull, Soc. Chim. France 1983, Ⅱ-6 또는 EP-A-019228에 따라 수성 3염화 티탄으로 처리된 경우, 여전히 9α-히드록실 기를 함유하는 21-(1-6C)알킬카르보닐옥시-20-옥소프레근-16-엔 ⅩⅩⅥ이 얻어진다(챠트 K).
반응은 아세톤 같이 물과 혼합할 수 있는 용매중에서 수행된다.
반응은 아세트산 암모늄, 아세트산 및 아세톤의 혼합물중에서 3염화티탄 수용액과 함께 수행되는 것이 바람직하다.
5. 9α-히드록시-17-(메틸메틸렌) 스테로이드 ⅩⅣ가 J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1985, 2191에 따라 염화 니트로실로 처리된 후, 테트라히드로푸란과 물의 혼합물중의 트리에틸아민의 용액으로 처리되는 경우, 여전히 9α-히드록실 기를 함유하고 있는 20-히드록시 이미노프레근-16-엔 ⅩⅩXI이 얻어진다(챠트 L).
9α-하이드록시-20-히드록시이미노프레근-16-엔 ⅩⅩXI이 J. Chem. Soc Perkin Trans. I 1985, 2191에 따라 아세트산 또는 프로피온산과 같은 (1-6C)알키카르복실산중의 철 분말로 처리되는 경우, 여전히 9α-히드록실 기를 함유하고 있는 20-디(1-6C)-알킬카르보닐아미노프레그나-16,20-디엔 ⅩⅩXII가 얻어진다(챠트 L).
아세트산이 카르복실산으로서 사용됨으로써 20-디아세틸아미노-9α-히드록시프레그나-16,20-디엔(ⅩⅩXII, R은 메틸이다)이 제조되는 것이 바람직하다.
20-디(1-6C)알킬카르보닐아미노-9α-히드록시프레그나-16,20-디엔 ⅩⅩXII가 J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1975, 1237에 따라 알루미나로 처리되는 경우, 여전히 9α-히드록실 기를 함유하는 20-(1-6C)알킬카르보닐아미노프레그나-16,20-디엔 ⅩⅩXIII이 얻어진다(챠트 L).
반응은 알루미나 컬럼상에서 간단한 흡착에 의해 수행된다.
20-디아세틸 화합물이 20-아세틸아미노-9α-히드록시프레그나-16,20-디엔(ⅩⅩXIII, R은 메틸이다)으로 전환되는 것이 바람직하다.
20-(1-6C)알킬카르보닐아미노-9α-히드록시프레그나-16,20-디엔 ⅩⅩXIII이 Nouveau Journal de Chimie 1982, 6, 295에 따라 산성 조건하에서 가수분해되는 경우, 여전히 9α-히드록실 기를 함유하는 20-옥소-프레근-16-엔 ⅩⅩⅩⅣ가 얻어진다(챠트 L).
산성 조건의 실례는 수성 여산, 황산 또는 과염소산과 메탄올 또는 테트라히드로푸란 같은 물과 혼합할 수 있는 유기 용매와의 혼합물이다.
다른 조건은 수성 아세트산 같은 수성 탄화수소산이다.
6. 17-(이소시아노-메틸메틸렌) 9α-히드록시 스테로이드 ⅩⅤ가 Nouveau Journal de Chimie 1982, 6, 295에 따라 산성 매질중에서 가수분해되는 경우, 9α-히드록시-20-옥소프레그난 ⅩⅩⅩⅤ가 얻어진다(챠트 M).
가수분해는 수성 염산, 황산 또는 과염소산과 메탄올 또는 테트라히드로푸란 같은 물과 혼합할 수 있는 유기 용매와의 혼합물중에서 수행된다.
반응은 수성 염산과 테트라히드로푸란의 혼합물중에서 수행되는 것이 바람직하다.
17-(포름아미도-메틸메틸렌)-9α-히드록시 스테로이드 ⅩⅥ이 Nouveau Journal de Chimie 1982, 6, 2 95 또는 GB-A-2079756에 따라 에폭시화제로 처리된 후, 산 가수분해되고, 17-포르밀옥시기가 비누화되는 경우, 9α,17α-디히드록시-20-옥소프레그난 ⅩⅩⅩⅣ이 얻어진다(챠트 M).
에폭시화는 과산, 예컨대 메타-클로로과벤조산, 과프탈산 또는 과아세트산으로 수행되는 것이 바람직하다.
산 가수분해는 수성 염산 또는 수성 아세트산으로 수행된다.
바람직한 것은 수성 아세트산이다.
비누화는 중탄산 칼륨 또는 수산화나트륨 같은 수성 무기 염기를 사용하여 수행된다.
가수분해 및 비누화는 중간체인 9α-히드록시 스테로이드의 분리없이 수행되는 것이 바람직하다.
출발 9α-히드록시 스테로이드 ⅩⅥ은 17-(이소시아노-메틸메틸렌)-9α-히드록시 스테로이드 ⅩⅤ를, 상술된 바와 같이 예컨대 포름산으로 처리한 후 곧바로 에폭시화하고, 가수분해 및 비누화함으로써 제조하는 것이 바림직하다.
17-(포름아미도-메틸메틸렌)-9α-히드록시 스테로이드 ⅩⅥ이 Nouveau Iournal de Chimie 1982, 6, 2 95 또는 GB-A-2086907에 따라 에폭시화제로 직접 처리된 후, 탈수 반응되는 경우, 여전히 9α-히드록실 기를 함유하는 17-스피로-5′-(4′-메틸렌-4′H-옥사졸) 스테로이드 ⅩⅩⅩⅦ이 얻어진다.
에폭시화는 과산, 예컨대 메타-클로로과벤조산, 과프탈산, 과아세트산 또는 과포름산으로 수행되는 것이 바람직하다.
보다 바람직한 것은 메타-클로로과벤조산이다.
탈수 반응은 중간체인 17-스피로-5′-(2-히드록시-4′-메틸-2′H-옥사졸) 단편(LX)의 17-스피로-5′-(4′-메틸렌-4′H-옥사졸) 단편으로의 전환을 다룬다(챠트 M).
이 결과는 톨루엔의 첨가 및 계속되는 증발에 의한 물의 공비 혼합적인 제거에 의하여 얻어진다.
무수조건하에서 9α-히드록시-17-스피로-5′-(4′-메틸렌-4′H-옥사졸) 스테로이드 ⅩⅩⅩⅦ이 Nouveau Journal de Chimie 1982, 6, 295 또는 GB-A-2086907(1982)에 따라 염소처리제, 브롬화제 또는 요오드화제, 바람직하게는 브롬화제, 보다 바람직하게는 브롬화 피리디늄 과브롬화물로 처리된 후, 수성 아세트산 같은 산성 매질중에서 가수분해되는 경우, 여전히 9α-히드록실 기를 함유하고 있는 21-할로-17α-포르밀옥시-20-옥소프레그난 ⅩⅩⅩⅧ이 얻어진다(챠트 M).
중간체인 17-스피로-옥사졸 ⅩⅩⅩⅦ의 분리없이 할로겐화가 수행되는 것이 바람직하다.
17α-포르밀옥시 기는 중탄산칼륨 또는 수산화 나트륨 같은 무기염기를 사용하여 임의로 비누화되어 21-할로-9α, 17α-디히드록시-20-옥소프레그난 ⅩⅩⅩⅨ가 얻어진다(챠트 M).
코르티코스테로이드에 이르는 경로의 일부를 형성할 수 있는 반응들 중 하나는 본 발명의 9α-히드록시 스테로이드의 탈수반응이고, 그것은 해당 9(11)-데히드로 스테로이드를 유발한다.
반응은 본 발명의 신규 화합물로 직접 수행될 수도 있고 또는 추가의 합성에 있어, 바람직하게는 다른 반응단계와 조합하여 후속 단계로서 사용될 수 있다.
신규한 9α-히드록시 스테로이드는 기술분야에 공지된 방법, 예컨대 DE-A-2814747을 따라 황산 처리를 사용하여, 또는 US 특허 제4102907호에 기재된 바와 같이 9α-술피네이트 에스테르를 경유하여 임으로 탈수된다.
EP-A-0253415 또는 EP-A-0294911에 따르면, p-톨루엔술폰산과 함께 실리카 겔을 사용하거나 또는 트리플루오르화 보륨 같은 루이스 산을 사용하는 적당한 방법을 알 수 있다.
9(11)-데히드로 스테로이드의 탈수 반응이 합성이 다른 단계와 동시에 일어나는 경우, 이것은 예컨대 C3 상에 보호된 치환기의 탈보호와 함께 일어난다.
예를 들어 3,3-에틸렌디옥시 치환기를 가지고 있는 9α-히드록시-17-메틸렌 스테로이드의 황산처리는 한 단계로 3-옥소-9(11)-데히드로 스테로이드를 산출한다.
9(11)-탈수된 생성물은 통상 공지 화합물이며, 약리학적으로 관심을 끄는 치환기, 예컨대 11-히드록실기 및/또는 9-할로겐 원자의 도입에 적당하다.
본 발명에 따라 제조된 결정화시 화합물의 9(11)-탈수반응은 얻어진 9(11)-데히드로 스테로이드의 물리적 데이터를 동일한 구조의 공지 화합물의 물리적 데이터와 비교함으로써 이들 화합물의 구조를 확인하는 데에도 사용될 수 있다.
본 발명을 다음 실시예에 의하여 예시한다.
모든 제제에 있어서, 9α-히드록실 기의 존재는13C NMR로 확인하였다.
NMR-스펙트럼은 360 MHz 양성자 NMR과 90MHz13C NMR로 기록한다.
NMR 데이터는 내부 표준으로서 TMS로부터 다운필드로 δ(ppm) 유니트로 기록한다.
IR 데이터는 센터미터의 역수(cm-1)로 기록한다.
모든 백분율은 다른 언급이 없는 한 중량에 의한 것이다.
3,3-에틸렌디옥시-17-(니트로메틸렌) 안드로스트-5-엔-9α-올니트로메탄(75ml) 중의 3,3-에틸렌디옥시-9α-히드록시안드로스트-5-엔-17-온(3.46g) 용액에 질소 분위기하에서 1,2-디아미노에탄(0.1ml)을 환류 온도에서 첨가하였다.
24시간 동안 환류한 후, 반응은 LTC에 의해 측정된는 바 거의 완료되었다.
실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 고형물을 얻었고, 그것을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 염화 메틸렌/디에틸 에테르 1/1)에 의하여 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
수율 3.50g(90%).
NRM(CDCl3) : 0.938(s,3H), 1.187(s,3H), 2.25(m,1H), 3.06(m,2H), 3.94(m,4H), 5.40(m,1H), 6.89(tr,1H).
IR(KBr) : 3575(OH), 1640(C=C), 1510(NO2), 1345(NO2)
[실시예 2]
3.3-에틸렌디옥시-20-니트로프레그나-5,16-9α,21-디올 질소 분위기하에서 포르말린(2ml, 물중의 40% 용액)과 트리에틸아민(1ml)을 2-프로판올(10ml)중의 3,3-에틸렌디옥시-17-(니트로메틸렌)안드로스트-5-엔-9α-올(0.5g)의 교반 현탁액에 첨가하였다.
1시간 동안 실온에서 교반한 후, TLC에 의해 증거되는 바, 반응이 완료되었다.
반응혼합물을 물(200ml)과 아세트산(3ml)의 혼합물에 붓고 30분동안 교반하였다.
그 결과의 침전물을 여과하고, 물로 세척한 후 건조시켜 0.46g의 표제 화합물을 얻을 수 있었다.(85%).
NMR에 따르면 그 생성물은 두 개의 C20 부분입체 이성질체의 4 : 1 혼합물이었고, 그것을 크로마토그래피(실리카 겔: 툴루엔/아세톤 3/1)로 분리하여 분석하였다.
부분입체이성질체 I : NMR(CDCl3/DMSO-d6) : 0.187(s,3H), 1.183(s,3H), 3.78(dd.1H), 3.93(m,4H), 4.31(dd, 1H), 5.15(dd,1H), 5.38(m,1H), 5.98(m,1H).IR(KBr) : 3537(OH), 3410(br OH), 1555(NO2)
부분입체이성질체 Ⅱ: NMR(CDCl3) : 0.877(s,3H), 1.194(s,3H), 3.76(dd,1H), 3.94(m,4H), 4.23(dd,1H), 5.10(dd,1H), 5.39(m,1H), 5.95(m,1H).
IR(KBr) : 3538(OH), 3400(OH), 2557(NO2).
[실시예 3]
21-아세톡시-3,3-에틸렌디옥시-20-니트로프레그나-5,16-디엔-9α-올아세트산 무수물(1.5ml)을 염화메티렌(10ml) 중의 3,3-에틸렌디옥시-20-니트로프레그나-5,16-디엔-9α,21-디올(실시예 2에 따라 제조된 부분입체이성질체 Ⅱ, 1.00g)과, 4-디메틸아미노피리딘(100mg)의 교반 현탁액에 첨가하여 투명한 용액을 만들었다.
반응 혼합물을 다시 30분동안 교반하고 감압하에 농축하였다.
잔류물을 염화 메틸렌에 녹이고 실리카 겔 컬럼상에서 여과하였다.
여과액을 감압하에 증발시키고 감압하에 50℃에서 건조시켜 백색 고형물을 얻었다.
표제 화합물의 수율은 0.92g(84%)이다.
NMR(CDCl3) : 0.869(s,3H), 1.195(s,3H), 2.05(s,3H), 3.94(m,4H), 4.37(dd, 1H), 4.54(dd.1H), 5.20(dd, 1H), 5.39 (m,1H), 6.03(m,1H).
IR(KBr) : 3533(OH), 1750(CO), 1576(NO2).
[실시예 4]
출발물질이 2개의 C20 부분입체이성질체의 혼합물인 것을 제외하고는 동일한 조건하에서 상기 실시예의 실험을 반복하였다.
반복된 실혐에서 실시예 3의 표제 화합물을 두 개의 C20 부분입체 이성질체의 혼합물로서 얻었다. 수율88%.
[실시예 5]
21-아세톡시-9α-히드록시-20-히드록시이미노프레그나-4,16-디엔-3-온
J.R.Hanson과 T. D. Organ의 방법(J. Chem. Soc. (C)1970, 1182)에 따라 염화 제Ⅱ크롬(26.1g), 물(121.8ml), 농축염산(52.2ml) 및 아연 분말(15.7g)로부터 제조된 염화 크롬의 여과된 수용액을, 질소분위기하에, 아세톤(1.3ℓ)중의 21-아세톡시-3,3-에틸렌디옥시-20-니트로프로페그나-5,16-디엔-9α-올(2개의 부분입체이성질체의 혼합물로서 8.70g)의 교반 용액에 첨가하였다.
45초 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 염화 나트륨 수용액에 부었다. 그 결과 형성되는 층을 분리한 후 수성층을 디에틸 에테르(400ml)로 2회 세척하였다.
조합된 유기층을 염화 나트륨 수용액(450ml)으로 1회 세척하고, 감압하에 건조증발시켜 표제 화합물을 얻었다.
수율 5.34g(70%).
NMR(CDCl3) : 0.979(s,3H), 1.344(s,3H), 2.07(s,3H), 2.42(s,1H), 4.98(s,2H), 5.89(s,1H), 6.13(m.1H), 8.63(b,r,s1H).
IR(KBr) : 3580(OH), 1740(CO), 1660(CO).
[실시예 6]
21-아세톡시-3,3-에틸렌디옥시-20-히드록시이미노프레그나-5,16-디엔-9α-올반응시간을 30초로 한 것을 제외하고는 실시예 5와 같이 수행한 추가의 실험에서, 소량의 중간체 화합물 물 21-아세톡시-3,3-에틸렌 디옥시-20-히드록시이미노프레그나-5,16-디엔-9α-올을 크로마토그래피(실리카 겔, 톨루엔/아세톤 3/1)로 분리하였다.
NMR(CDCl3) : 0.947(s,3H), 1.200(s,3H), 2.07(s,3H), 3.94(m,4H), 4,93(d,1H), 5.39(m,1H), 6.09(m,1H), 9.01(br,s,1H).
IR(KBr) : 3360(br OH), 1745(CO).
[실시예 7]
21-아세톡시-9α-히드록시프레그나-4,16-디엔-3,20-디온
3 염화 티탄의 15%(w/v) 수용액(4.1ml)을 21-아세톡시-9α-히드록시-20-히드록시이미노프레그나-4,16-디엔-3-온(0.50g), 아세트산 암모늄(1.5g), 아세트산(10ml) 및 아세톤(3.75ml)의 교반 현탁액에 질소하에 첨가하였다.
실온에서 6시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(30ml)에 붓고, 디에틸에트르로 3회 추출하였다.
조합된 유기층을 1N 수산화 나트륨용액으로 3회 세척한 후, 염화나트륨 수용액으로 세척하고 건조시켰다.
추출액을 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 포옴으로서 얻었다.
수율 0.35g(73%).
NMR(CDCl3) : 0.975(s,3H), 1.347(s,3H), 2.17(s,3H), 2.41(s,1H), 4.88, 5,05(2xd,2H), 5.88(s,1H), 6.79(m,1H).
IR(KBr) : 3500(br OH), 1745(CO), 1660(CO).
[실시예 8]
21-히드록시프레그나-4,9(11), 16-트리엔-3,20-디온
21-아세톡시-9α-히드록시프레그나-4,16-디엔-3,20-디온(0.23g)을 70%(v/v) 황산 수용액(8ml)에 첨가하였다.
실온에서 45분동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수에 부었다.
그 결과의 침전물을 여과하여 물로 세척하고 건조시켜 0.14g의 표제 화합물을 얻었다
(수율 72%).
NMR(CDCl3) : 0.896(s,3H), 1.352(s,3H), 3.30(tr,1H), 4.43 및 4.53(2xd,2H), 5.55(d,1H), 5.74(s,1H), 6.75(tr,1H).
IR(KBr) : 3437(OH), 1670(CO), 1660(CO), 1609(C=C), 1589(C=C).
[실시예 9]
에틸 (20Z)-20-포름아미도-9α-히드록시-3-옥소프레그나-4,17(20)-디엔-21-오에이트건조 테트라히드로푸란(8ml) 중의 에틸 이소시아노아세테이트(1.64g)를 건조 테트라히드로푸란(60ml)중의 칼륨 tert. 부톡시드(1.71g)의 교반 현탁액에 온도가 5℃ 이상으로 올라가지 않도록 서서히 첨가였다.
건조 테트라히드로푸란(15ml) 중의 3-메톡시-9α-히드록시안드로스타-3,5-디엔-17-온(3.22g) 용액을 0℃에서 적가하고, 그 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다.
대부분의 테트라히드로푸란을 감압하여 제거하고 생성물을 저온수에 넣은 다음, 4N 수성 염산으로 pHfmf 0.8로 조정하고 클로로포름으로 추출하였다.
조합한 클로로포름 추출액을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 생성물을 진공건조시켰다.
수율은 3.55g이었다.
NMR 스펙트럼은 표제 화합물이 소량의 에틸(20E)-20-포름아미도-9α-히드록시-3-옥소프레그나-4,17(20)-디엔-21-오에이트와 tert. 부틸(20Z)-20-포름아미드-9α-히드록시-3-옥소프레그나-4,17(20)-디엔-21-오에이트와 함께 형성됨을 우선적으로 나타냈다.
화합물을 크로마토그래피를 통하여 분리하여 각각 스펙트럼 데이타를 통하여 확인하였다.
에틸 (20Z)-20-포름아미도-9α-히드록시-3-옥소프레그나-4,17(20)-디엔-21-오에이트:NMR(CDCl3) : 0.969 및 0.987(2x s,3H), 1.26 및 1.29(2x tr,3H), 1.316 및 1.322(2x s,3H), 2.40(s,1H), 4.19(2x q,2H), 5.85(s,1H), 7.03 및 7.24(d 및 s,1H), 7.92 및 8.20(d 및 s,1H).
IR(KBr) : 3400(br,OH 및 NH), 1650(CO).
에틸 (20E)-20-포름아미도-9α-히드록시-3-옥소프레그나-4,17(20)-디엔-21-오에이트 :
NMR(CDCl3) : 1.101(s,3H), 1.29(tr,3H), 1.322(s,3H), 2.39(s,1H), 4.19(2x q,2H), 5.83(s,1H), 7.63(s,1H), 8.09(s,1H).
IR(KBr) : 3400(br,OH 및 NH), 1680(CO).
Tert. 부틸 (20Z)-20-포름아미도-9α-히드록시-3-옥소프레그나-4,17(20)-디엔-21-오에이트 :
MNR(CDCl3) : 0.979 및 0.984(2x s,3H), 1.321 및 1.326(2x s,3H), 1.48 및 1.49(2x s,9H), 2.41(s,1H), 5.88(s,1H), 6.59 및 6.71(d 및 s,1H), 7.94 및 8.21(d 및 s,1H).
IR(KBr) : 3400(br,OH 및 NH), 1650(CO).
(20Z) 화합물의 NMR 스펙트럼에서 이중 신호는 20-포름아미도 기의 2개의 회전형체 형태에 의하여 유발된 것이다.
[실시예 10]
에틸 (20Z)-20-포름아미도-9α-히드록시-3-메톡시프레그나-3,5,17(20)-트리엔-21-오리엔트 칼륨 tert. 부톡시드(1.71g)를 건조 테트라히드로푸란(60ml)에 질소하에 첨가하였다.
용액을 0℃로 냉각시키고 테트라히드로푸란(10ml) 중의 에틸 이소시아노아세테이트(1.64g) 용액을, 0℃이하에서 온도를 유지하면서 적가하였다.
다음에, 테트라히드로푸란(60ml) 중의 9α-히드록시-3-메톡시안드로스타(3,5-디엔-17-온(3.21g) 용액을 첨가하였다.
5시간동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 400ml의 포화 염화 암모늄 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다.
조합한 유기층을 물로 3회 세척하고, 건조시킨 후 (MgSO4) 감압하에 농축하였다.
미정제 생성물(3.20g)을 크로마토그래피(실리카 겔, 톨루엔/아세톤 4/1, 0.1% 트리에틸아민함유)로 정제하여 0.99g의 표제화합물을 얻었다.
NMR 스펙트럼은 20-포름아미도 기의 2개의 회전체 형태의 혼합물로서 표제 화합물의 Z-이성체의 형성을 나타냈다.
NMR(CDCl3) : 0.963 및 0.965(2x s,3H), 1.84(s,3H), 1.26(tr,3H), 3.56(s,3H), 4.19(m,2H), 5.16(s,1H), 5.29(m,1H), 6.58 및 6.81(d 및 s,1H), 7,94 및 8.22(d 및 s,1H).
IR(KBr) : 3400(br,OH 및 NH), 1670(CO).
[실시예 11]
(20Z)-20-포름아미도-3-메톡시프레그나-3,5,17(20)-트리엔-9α,21-디올
질소분위기하에서 수소화 붕소 나트륨(0.53g)과 수소화 리튬 알루미늄(0.65g)을 건조 테트라히드로푸란(100ml)중의 에틸 (20Z)-20-포름아미도-9α-히드록시-3-메톡시프레그나-3,5,17(20)-트리엔-21-오에이트(4,85g, 실시예 10에 따라 제조함)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다.
반응 혼합물을 5℃에서 2시간동안 교반한 후, 다시 0.54g의 수소화붕소 나트륨과 0.65g의 수소화 리튬 알루미늄을 첨가하였다.
5℃에서 1.5시간 동안 교반을 계속한 다음, 에탄올 (50ml)을 적가하여 과잉 환원제를 분해하였다.
60ml의 타르타르산 나트륨 칼륨 수용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 여과하고 에틸 아
세테이트로 추출하였다.
유기층을 탄산나트륨 수용액으로 세척한 후 물로 세척하고, 건조시킨 다음(MgSO4) 감압하에 농축하였다.
잔류물(3.02g)을 컬럼 크로마토그래피(톨루엔/아세톤 2/1, 0.1% 트리에틸아민함유)로 정제하여 1.08g의 표제 화합물을 얻었다.
NMR(CDCl3) : 0.929(s,3H), 1.092(s,3H), 3,56(s,3H), 4,13(ABq,2H), 5.16(s,1H), 5.29(m,1H), 7.15(s,1H), 8.11(s,1H).
IR(KBr) : 3400(br,OH 및 NH), 1650(CO).
[실시예 12]
9α-21-디히드록시프레근-4-엔-3,20-디온
수성 5N 염산(1ml)을 메탄올(4ml)중의 (20Z)-20-포름아미도-3-메톡시프레그나-3,5,17(20)-트리엔-9α,21-디올(70mg)의 교반용액에 첨가하였다.
반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다.
유기 추출액을 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하고, 물로 세척한 후 건조시키고, 감압하
에 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
NMR(CDCl3) : 0.700(s,3H), 1.315(s,3H), 4.02(m,2H), 5.88(s,1H).
IR(KBr) : 3400(br,2x OH), 1695(CO), 1635(CO).
[실시예 13]
메틸 (20Z)-3,3-에틸렌디옥시-20-포름아미도-9α-히드록시-16β-메틸프레그나-5,17(20)-디엔-21-오에이트
질소분위기하에서 건조 테트라하이드로푸란(10ml) 중의 에틸 이소시아노아테이트(1.70g)의 용액을 건조 테트라히드로푸란(20ml)중의 칼륨 tert. 부톡시드(1.70g)의 교반 용액에, 5℃에서 10분에 걸쳐 첨가하였다.
10분동안 교반한 후 건조 테트라히드로푸란(40ml)중의 3,3-에틸렌디옥시-9α-히드록시-16β-메틸안드로스트-5-엔-17-온(3.60g) 용액을 10℃에서 5분에 걸쳐 적가하였다.
반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다.
반응을 완료시키기 위하여 동일한 양의 에틸 이소시아노아세테이트(10ml의 테트라히드로푸란 중의) 및 칼륨 tert. 부톡시드(20ml의 테트라히드로푸란 중의)를 적가하고 실온에서 2시간동안 교반을 계속하였다.
반응 혼합물을 물(100ml)에 붓고 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 조합한 유기층들을 물로 세척하고, 감압하에 건조농축하여 5.4g의 포옴을 얻었다.
크로마토그래피(실리카 겔, 톨루엔/아세톤 1/1)로 정제하여 2개의 회전체의 혼합물로서 표제 화합물을 얻었다.
NMR(CDCl3) : 0.936 및 0.946(2x s,3H), 1.07 및 1.143(2x d,3H), 1.155(s,3H), 1.289(2x t,3H), 3.39(m,4H), 4.21(q,2H), 5,39(t,1H), 6.61 및 6.90(d 및 s,1H), 7.93 및 8.17(d 및 s,1H).
IR(KBr) : 3300(br,OH,NH), 1710(CO), 1692(CO).
[실시예 14]
(20Z)-3, 3-에틸렌디옥시-20-포름아미도-16β-메틸프레그나-5, 17(20)-디엔-9α, 21-디올질소분위기하에서 수소화 리튬 알루미늄(125mg)을 건조 테트라히드로푸란(10ml) 중의 에틸(20Z)-3,3-에틸렌디옥시-20-포름아미도-9α-히드록시-16β-메틸프레그나-5, 17(20)-디엔-21-오에이트(0.50g, 실시예 13에 따라 제조함)의 교반 용액에 실온에서 첨가하였다.
실온에서 1시간동안 교반한 후, TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다.
교반된 반응 혼합물에 몇 방울의 물을 조심스럽게 첨가하고, 더 많은 물과 디에틸 에테르를 첨가하였다.
불균질한 혼합물을 디칼라이트상에서 여과하고 그 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하였다.
여과액의 유층을 분리하여 물로 세척하여 중성 pH를 만들고, 감압하에 건조농축시켜
0.20g의 포옴을 얻어서 그것을 크로마토그래피(실리카 겔, 톨루엔/아세톤 1/1)로 정제함으로써 0.12g의 표제화합물을 2개의 회전체의 혼합물로서 얻었다.
NMR(CDCl3) : 3.884 및 0.899(2x s, 3H), 1.146(s, 3H), 1.20(d, 3H), 3,94(m, 4H), 4.18(m, 2H), 5.36(m, 1H), 7.12 및 7.31(d 및 s, 1H), 8.12 및 8.15(d 및 s, 1H).
IR(KBr) : 3425(br, NH, OH), 1683(CO), 1663(C=C).
[실시예 15]
21-아세톡시-3, 3-에틸렌디옥시-20-포름아미도-16β-메틸프레그나-5, 17(20)-디엔-9α-올피리딘(0.25ml)과 아세트산 무수물(0.12ml) 중의 3, 3-에틸렌디옥시-20-포름아미도-16β-메틸프레그나-5, 17(20)-디엔-9α, 21-디올(80mg)의 용액을 실온에서 7시간동안 교반한 후, TLC는 전환이 완전히 이루어졌음을 나타냈다.
염화 메틸렌과 물을 반응 혼합물에 첨가하였다.
유기층을 무로 세척하여 중성 pH로 하고, 감압하에 건조농축하여 50mg의 표제 화합물을 20-포름아미도 기의 2가지 회전에 형태의 혼합물로서 얻었다.
NMR(CDCl3) : 0.910 및 0.921(2x s, 3H), 1.120(d, 3H), 1.155(s, 3H), 2.04 및 2.07(2x s,3H), 3.93(m,4H), 4.60 및 4.68, 4.72 및 4.88(2x 2d,2H), 5.38(s,1H), 6.84 및 6.94(d 및 s,1H), 8.06 및 8.14(d 및 s,1H).
IR(KBr) : 3250(br OH), 1745(CO), 1690(CO), 1660(C=C).
[실시예 16]
9α,21-디히드록시-16β-메틸프레근-4-엔-3,20-디온
5N 수성 염산(1ml)을 메탄올(4ml)중의 (20Z)-3,3-에틸렌디옥시-20-포름아미도-16β-메틸프레그나-5,17(20)-디엔-9α,21-디올(100mg, 실시예 15에 따라 제조됨)을 첨가하였다.
반응 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반한 후, TLC는 가수분해가 완료되었음을 나타냈다.
염화메틸렌(10ml)과 물(10ml)을 첨가하고, 불균질 혼합물을 감압하에 농축하였다.
잔류물을 염화 메틸렌과 물의 혼합물에 녹였다.
층을 분리하여 유기층을 물로 세척하여 중성 pH로 하고, 감압하에 건조농축시켜 20mg의 표제 화합물을 얻었다.
조합된 수성층을 형성된 결정 고형물을 여과하고, 물로 세척하여 건조시킨 후 다시 30mg의 표제 화합물을 얻었다.
NMR(CDCl3) : 0.732(s,3H), 0.992(d,3H), 1.316(s,3H), 4.12 및 4.21(2x d,2H), 5.87(s,1H).
IR(KBr) : 3460(OH), 2400(OH), 1703(CO), 1646(CO).
[실시예 17]
에틸 (20Z)-20-포름아미도-9α-히드록시-3-메톡시-16-메틸프레그나-3,5-17(20)-트리엔-21-오에이트질소분위기하에서, 건조 테트라히드로푸란(10ml) 중의 에틸 이소시아노아세테이트(1.70g)의 용액을 건조테트라히드로푸란(20ml) 중의 칼륨 tert. 부톡시드(1.70g) 용액에 5℃에서 15분에 걸쳐 적가하였다.
10분동안 교반한후 건조 테트라히드로푸란(20ml) 중의 9α-히드록시-3-메톡시-16α-메틸안드로스타-3, 5-디엔-17-온(1.70g)용액을 5℃에 5분에 걸쳐 적가하였다.
실온에서 2.5시간동안 교반을 계속한 다음, 반응혼합물을 물(100ml)에 붓고 디에틸 에테르로 2회 세척하였다.
조합한 유기층을 물로 세척하고 감압하에 건조농축하여 1.53g의 밝은 황색 포옴을 얻었다.
크로마토그래피(실리카 겔, 톨루엔/아세톤 3/1, 0.1% 트리에틸아민 함유)로 2개의 회전체의 혼합물로서 0.26g의 표제 화합물을 얻었다.
C16상에서의 입체화학은 확인되지 않았다.
NMR(CDCl3) : 0.950 및 0.965(2x s,3H), 1.091(s,3H), 1.153(d,3H), 1.29 및 1.30(2x t,3H), 3.57(s,3H), 4.21(m,2H), 5.17(br,s,1H), 5.29(t,1H), 6.66 및 6.93(d 및 s,1H), 7.91 및 8.18(d 및 s,1H).
IR(KBr) : 3400(br, NH 및 OH), 1700(CO), 1690(CO).
[실시예18]
에틸 (20E)-20-클로로-3,3-에틸렌디옥시-9α-히드록시프레그나-5,17(20)-디엔-21-오에이트
질소분위기하에서, 건조 테트라히드로푸란 (20ml) 중의 새롭게 활성화된 아연 분립
(8.52g)의 현탁액을 -10℃에서 15분동안 교반한 후, 염화 디에틸 알루미늄(헥산중의 1M 용액 60ml)을 첨가하였다.
교반을 10분동안 계속한 후, 건조 테트라히드로푸란(50ml) 중의 에틸트리클로로아세테이트(11.48g)의 용액을, 온도0℃ 아래로 유지하면서 30분에 걸쳐 적가하였다.
혼합물을 15분동안 교반한 후 건조 테트라히드로푸란(200ml) 중의 3,3-에틸렌디옥시(9α-히드록시안드로스트-5-엔-17-온(10.73%) 용액을 온도 -10℃ 아래로 유지하면서 135분에 걸쳐 적가하였다.
교반을 -10℃에서 2시간동안 계속하였다.
다음에, 디에틸 에테르(200ml) 중의 수성 1N 염산(350ml)을 첨가하였다.
불균질한 혼합물을 디칼라이트 상에서 여과하고 잔류물을 디에틸에테르로 세척하였다.
여과액을 분리깔때기에 옮겨서 가라앉혔다.
유기층을 물로 세척하여 pH를 중성으로 하고, 건조시킨 후(MgSO4) 감압하에 농축하여 14.63g의 오일상 잔류물을 얻었다.
크로마토그래피(실리카겔, 톨루엔/아세톤 6/1)로 단일 이성질체로서의 표제 화합물을 3.07g 얻었다.
NMR(CDCl3) : 1.033(s,3H), 1.162(s,3H), 1.323(t,3H), 3.93(,4H), 4.24(m,2H), 5.38(m,1H).IR(KBr) : 3570(OH), 1712(CO).
[실시예 19]
메틸 (20Z)-3,3-에틸렌디옥시-9α-히드록시-20-메톡시프레그나-5,17(20)-디엔-21-오에이트
무수 메탄올 (10ml) 중의 나트륨(171mg) 용액에 에틸 (20E)-20-클로로-3,3-에틸렌디옥시-9α-히드록시프레그나-5,17(20)-디엔-21-오에이트(306mg, 실시예 18에서 제조됨)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 21시간 동안 질소하에 환류시켰다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 메탄올(20ml)과 물(10ml)을 첨가한 후 혼합물을 수성 5N 염산으로 중화시켰다.
더 많은 물(30ml)을 첨가하여 침전을 형성시켰다.
고형물을 여과하고, 물로 세척한 후 건조시켜서 46mg의 표제화합물을 단일 이성질체로서 얻었다.
NMR(CDCl3) : 0.941(s,3H), 1.177(s,3H), 3.55(s,3H), 3.77(s,3H), 3,94(m,4H), 5.39(m,1H).
IR(KBr) : 3580(OH), 1715(CO).
[실시예 20]
(20Z)-3,3-에틸렌디옥시-20-메톡시프레그나-5,17(20)-디엔-9α,21-디올
질소하에, 톨루엔(0.1ml) 중의 수소화 디이소부틸알루미늄의 1M 용액을 건조 톨루엔(8ml) 중의 메틸(20Z)-3,3-에틸렌디옥시-9α-히드록시-20-메톡시프레그나-5,17(20)-디엔-21-오에이트(112mg, 실시예 19에 따라 제조함)의 교반 용액에 -20℃에서 첨가하였다.
반응 혼합물을 -20℃에서 30분동안 교반하였다.
반응을 완료시키기 위하여 동량의 수소화 디이소부틸알루미늄 용액을 첨가하고 교반을 -20℃에서 5분동안 계속하였다.
다음에, 물(2ml)을 첨가하고 그 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하였다.
불균질한 혼합물을 여과한 후, 그 여과액 감압하에 농축하여 66mg의 표제 화합물을 백
색 고체로서 얻었다.
NMR(CDCl3) : 0.896(s,3H), 1.167(s,3H), 3.52(s,3H), 3.93(m,4H), 4.08 및 4.19(2x d,1H), 5.38(m,1H).
IR(KBr) : 3420(br,2x OH), 1665(C=C).
[실시예 21]
9α,21-디히드록시프레근-4-엔-3,20-디온
(20Z)-3,3-에틸렌디옥시-20-메톡시프레근-5,17(20)-디엔-9α,21-디올(22mg)을, 메탄올(19ml)과 물(10ml)의 혼합물에 70% 수성 과염소산 8방울을 첨가하여 제조한 용액 3ml에 녹였다.
실온에서 밤새 교반한 후, 몇 방울의 중탄산나트륨 수용액을 첨가하였다.
그런다음, 메탄올을 감압하에 증발시키고 그 잔류물을 염화 메틸린(20ml)과 물(5ml)로 추출하였다.
유기층을 건조시키고 감압하에 농축하여 13mg의 표제화합물을 얻었다.
IR과 NMR은 실시예 12에서 얻어진 생성물의 스펙트럼과 동일하였다.
[실시예 22]
에틸 (20E)-20-클로로-3,3-에틸렌디옥시-9α-히드록시-16β-메틸프레그나-5,17(20)-디엔-21-오에이트
실시예 18의 과정을 사용하여 3,3-에틸렌디옥시-9α-히드록시-16β-메틸안드로스트-5-엔(17-온(3.60g)을, 아연 분립(2.83g)과 염화디에틸 알루미늄(20ml, 헥산중의 1M)의 존재하에 에틸 트리클로로아세테이트(2.78ml)와 반응시켰다.
미정제 생성물(3.0g)을 크로마토그래피(실리카 겔, 톨루엔/아세톤 3/1)하여 표제 화합물을 단일 이성질체로서 얻었다.
NMR(CDCl3) : 0.992(s,3H), 1.01(d,3H), 1.155(s,3H), 1.31(t,3H), 3.93(m,4H), 4.25(q,2H), 5.37(m,1H).
Ir(KBr) : 3525(br,OH) 1728(CO).
[실시예 23]
메틸 (20E)-3,3-에틸렌디옥시-9α-히드록시-20-메톡시프레그나-5,17(20)-디엔-21-오에이트
질소분위기하에서 건조 테트라히드로푸란(30ml) 중의 3,3-에틸렌디옥시-9α-히드록시-안드로스트-엔-17-온(1.78g)과 메틸 메톡시 디클로로아세테이트(1.73g)의 용액을, 건조, 테트라히드로푸란(20ml)중의 새롭게 활성화된 아연 분립(1.85g)과 염화 디에틸 알루미늄(헥산중의 1M 용액, 11ml)의 교반 현탁액에 10℃에서 30분에 걸쳐 적가하였다.
그 결과의 현탁액을 0℃에서 20분동안 교반한 후, 실온에서 1시간동안 교반하였다.
그 현탁액을 0℃까지 냉각시켜 여과하였다.
저온 여과액을 피리딘/물의 혼합물(4/1; 50ml)에 적가하였다.
그 결과의 혼합물을 염화 메틸렌으로 3회 추출하였다.
조합한 유기층을 계속해서, 물 묽은 수성 아세트산, 중탄산 나트륨 수용액 및 물로 세척
하였다.
염화 메틸렌 추출액을 감압하에 건조농축시켰다.
미정제 생성물(2.07g)을 크로마토그래피(실리카 겔, 톨루엔/아세톤 3/1)하여 표제 화합물을 얻었다.
NMR(CDCl3) : 0.016(x,3H), 1.175(s,3H), 3.52(s,3H), 3.78(s,3H), 3.94(m,4H), 5.39(m,1H).
[실시예 24]
3,3-에틸렌디옥시프레그나-5,17(20)-디엔-9α-올
디메틸술폭시드(150ml) 중의 수소화 나트륨(2.42g)의 혼합물을 질소 하에서 45분 동안 교반하면서 가열하였다.
실온으로 냉각시킨 후 디메틸술폭시드(150ml) 중의 요오드화 에틸트리페닐포스포늄(42.3g; J. Org. Chem. 1996, 32, 24에 따라 제조함) 용액을 신속하게 첨가하였다.
5분 동안 교반한 후, 디메틸술폭시드(150ml) 중의 3,3-디에틸렌디옥시-9α-히드록시안드로스트-5-엔-17-온(7.0g) 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온에서 16시간동안 교반하였다.
60℃에서 8시간동안 교반을 계속한 후 반응 혼합물을 빙수에 부었다.
디에틸 에테트로 3회 추출한 후, 조합한 유기층을 물로 세척한 후 감압하에 건조 및 농
축하였다.
잔류물(9.81g)을 크로마토그래피(AL2O3; 톨루엔/아세톤 3/1, 0.1% 트리에틸아민 함유)하여 2.29g의 표제 화합물을 Z와 E 부분입체이성질체의 9 : 1 혼합물로서 얻었다.
NMR(CDCl3) : 0.743 및 0.889(2x s,3H), 1.166(s,3H), 1.65(d,3H), 3.93(br,s,4H), 5.13(m,1H), 5.39(br,s,1H).
[실시예 25]
3,20-디히드록시이미노프레그나-4,16-디엔-9α-올
염화 나트륨과 황산 니트로실로부터 제조한 염화 니트로실을 0℃에서, 버건디색이 나타
날 때까지 염화 메틸렌(7ml)에 통과시켰다.
그 용액을 3,3-에틸렌디옥시프레그나-5,17(20)-디엔-9α-올(301mg)에 한번에 첨가하였다.
반응 혼합뭉을 3분동안 교반한 후 용매을 감압하에 증발시켰다.
잔류물을 테트라히드로푸란(15ml)과 물(1.5ml)의 혼합물에 놓고, 트리에틸아민(1.6ml)을 적가한 후, 혼합물을 2시간동안 환류시켰다.
실온에서 냉각시킨 후, 염화 메티렌(100ml)을 첨가하고, 혼합물을 5% 탄산 칼륨 수용액으로 2회 세척한 다음 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하였다.
미정제 생성물(251mg)을 크로마토그래피(실리카 겔, 톨루엔/아세톤 3/1)하여 표제 화합물을 실(syn)과 안티(anti) 20-옥심의 이성질체 혼합물로서 얻었고, 두가지는 모두 신 배치의 3-히드록시이미노기를 함유하였다.
NMR(CDCl3) : 0.956(s,3H), 1.245(s,3H), 1.97(s,3H), 6.03(br,s,1H), 6.44(s,1H), 9.0(br,s,1H).
[실시예 26]
3,3-에틸렌디옥시-16β-메틸프레그나-5,17(20)-디엔-9α-올
질소분위기하에 요오드화 에틸트리페틸포스포튬(4.2g)을 건조 테트라히드로푸란(15ml) 중의 칼륨 tert.
부톡시드(1.12g)의 교반 용액에 실온에서 첨가하였다.
그 결과의 오렌지색 현탁액을 30분동안 교반한 후, 건조 테트라히드로푸란중의 3,3-에틸렌디옥시-9α-히드록시-16β-메틸안드로스트-5-엔-17-온(1.0g) 용액을 적가하였다.
반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한 후, 환류온도에서 5시간동안 교반하였다.
다시 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 물에 붓고 에틸 에세테이트로 추출하였다.
유기층을 물로 세척하고 건조시킨 후 감압하에 농축하여 3.1g의 고형물을 얻었다.
그것을 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/디에틸 에테프 1/1, 이어서 톨루엔/아세톤 2/1로 용출함)하여 0.50g의 표제 화합물을 얻었다.
NMR(CDCl3) : 0.900(s,3H), 1.034(d,3H), 1.167(s,3H), 1.675 및 1.679(2x d,3H), 3.93(m,4H), 5.13(m,4H), 5.38(m,1H).
IR(KBr) : 3575(OH).
[실시예 27]
20-이소시아노-3,3-에틸렌디옥시프레그나-5,17(20)-디엔-9α-올
질소분위기하에서, 칼륨 tert. 부톡시드(2.80g)를 건조 테트라히드로푸란(75ml) 중의 3,3-에틸렌디옥시-9α-히드록시안드로스트-5-엔-17-온(3.70g)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다.
이 온도에서 10분동안 교반한 다음 건조 테트라히드로푸란(20ml) 중의 디에틸 α-이소시아노에틸포스포네이트(8.09g) 용액을, 온도를 3℃ 아래로 유지하면서 45분에 걸쳐 적가하였다.
반응 혼합물을 3℃에서 5시간동안 교반한 다음, 실온에서 40시간동안 교반을 계속한 후, 반응 혼합물을 물(300ml)과 포화 염화 나트륨 용액(225ml)의 혼합물에 놓고 디에틸 에테프로 2회 추출하였다.
조합한 유기층을 건조시키고(MgSO4) 감합하에 농축하였다.
잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 톨루엔/아세톤 5/1)하여 표제 화합물(2.86g)을 2개의 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다.
NMR(CDCl3) : 0.896 및 0.931(2x s,3H), 1.170(s,3H), 1.84 및 1.95(2x s,3H), 3.93(m,4H), 5.38(m,1H).
1R(KRr) : 3559, 3585(OH), 2108(NC).
[실시예 28]
9α-히드록시프레근-4-엔-3,20-디온
테트라히드로푸란(60ml)과 수성 2N 염산(20ml)의 혼합물중의 20-이소시아노-3,3-에틸렌디옥시프레그나-5,17(20)-디엔-9α-올-(2.30g)의 용액을 1시간동안 환류시킨다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 물(25ml)과 디에틸에테르(100ml)를 첨가하였다.
혼합물을 1N 수산화나트륨 용액으로 중성화하였다.
층을 분리한 후 수성층을 디에틸 에테르(50ml)로 2회 추출하였다.
조합한 유기층을 건조시키고(MgSO14) 감압하에 농축하여 2.02g의 표제 화합물을 얻었다.
NMR(CDCl3) : 0.675(s,3H), 1.322(s,3H), 2.12(s,3H), 5.85(s,1H).
IR(KBr) : 3375(OH), 1700(CO), 1635(CO).
[실시예 29]
프레그나-4,9(11)-디엔-3,20-디온
70%(v/v) 수성 황산 중의 9α-히드록시프레근-4-엔-3,20-디온(218mg)의 용액을 실온에서 1시간동안 교반후 혼합물을 물(5ml)과 에틸 아세테이트(5ml)의 교반 혼합물에 적가하였다.
유기층을 5% 탄산 칼륨 수용액으로 세척한 후, 물로 pH를 중성으로 맞춘 다음 건조시
키고 (MgSO4) 감압하에 농축하였다.
여전히 약간의 출발 물질을 함유하고 있는 미정제 생성물(149ml)을 크로마토그래피(실리카 겔, 톨루엔/아세톤 3/1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
NMR(CDCl3) : 0.617(s,3H), 1.338(s,3H), 2.14(s,3H), 5.53(m,1H), 5.74(s,1H).
IR(KBr) : 1705(CO), 1678(CO).
[실시예 30]
20-이소시아노-3-메톡시프레그나-3,5,17(20)-트리엔-9α-올
실시예 27의 과정을 사용하여 3.10g의 9α-히드록시-3-메톡시안드로스타-3,5-디엔-17-온과 8.02g의 디에틸 α-이소시아노에틸포스포네이트를 5시간동안 반응시켜 2.39g의 표제 화합물을 2개의 부분입체 이성질체의 혼합물로서 제조하였다.
용출액으로서 0.1% 트리에틸아민을 함유하는 톨루엔/아세톤 9/1을 사용하여 크로마토그래피를 실리카상에 수행하였다.
NMR(CDCl3) : 0.95 및 0.950(2x s,3H), 1.097 및 1.104(2z s,3H), 1.848 및 1.956(2x s,3H), 3.57(s,3H), 5.16(s,1H), 5.29(m,1H).
IR(KBr) : 3460(hr, OH), 2240 및 2105(NC), 165(C=C)
[실시예 31]
9α,17α-디히드록시프레근-4-엔-3,20-디온
질소하에서, 포름산(70mg)과 건조 염화 메틸렌(16ml)의 혼합물을 건조 염화 메틸렌(4ml) 중의 20-이소시아노-3-메톡시프레그나-3,5,17(20)-트리엔-9α-올(186mg)의 교반 용액의 15분에 걸쳐 첨가한 후 그 반응 혼합물을 밤새 교반하였다.
다음에, 메타-클로로퍼벤조산을 0℃에서 일부 첨가하고 혼합물을 0℃에서 20분동안 교반한 후, 디메틸술피드(0.2ml), 아세트산(16ml) 및 물(6ml)을 첨가하였다.
혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 가열한 후, 톨루엔(15ml)을 첨가하고 감압하에 농축하였다.
잔류물을 에탄올(15ml) 및 0.5N 수성 수산화나트륨(8ml)에 취하여 그 혼합물을 60℃에서 15분 동안 교반하였다.
다음에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 염화 메틸렌(20ml)으로 3회 추출하였다.
조합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 감압하에 농축하여 146mg의 고형물을 얻었다.
크로마토그래피(실리카 겔, 톨루엔/아세톤 2/1)하여 표제 화합물을 얻었다.
NMR(CDCl3) : 0.743(s,3H), 1.318(s,3H), 2.27(s,3H), 5.86(s,1H).
IR(KBr) : 3485(2x OH), 1700(CO), 1664(CO), 16144(C=C).
[실시예 32]
21-브로모-17α-포르밀옥시-9α히드록시프레근-4-엔-3,20-디온
질소하에 포름산(4ml)과 에틸 아세테이트(20ml)의 혼합물을 에틸 아세테이트(20ml) 중의 20-이소시아노-3-메톡시프레근-3,5,17(20)-트리엔-9α-올(202mg)의 교반용액에 적가하고, 그 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.
그런 다음, 혼합물을 수성 5% 탄산 칼륨으로 세척하고, 건조시켜 감압하에 농축시켰다.
더 이상의 정제없이 잔류물을 염화 메틸렌(40ml)에 녹였다.
메타-클로로퍼벤조산(255mg)을 0℃에서 첨가한 후, 용액을 25분동안 교반하였다.
다음에, 16방울의 디메틸 술피드를 첨가하여 과잉의 메타-클로로퍼벤조산을 파괴하고, 그 용액을 30분동안 교반하였다.
톨루엔(80ml)을 첨가하고 그 혼합물을 60ml의 톨루엔이 증발될 때까지 가열하였다.
그런다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 건조 피리딘(2ml)을 첨가한 후, 10분 후에 염화 메틸렌(20ml)중의 브롬화 피리디늄 과브롬화물(240mg) 용액을 첨가하였다.
반응 혼합물을 실온에서 10분동안 교반한 후, 아세트산(12ml)과 물(4ml) 중의 나트륨 메타비술파이트(100mg)의 용액을 첨가하였다.
약 65℃에서 1시간동안 교반한 후 용매를 증발시키고, 그 잔류 물을 염화 메틸렌/디에
틸 에테르 2/1(80ml)에 취하며 물, 5% 중탄산 나트륨 수용액 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4) 감압하여 농축하여 136ml의 고형물을 얻었고, 그것을 크로마토그래피(실리카 겔, 톨루엔/아세톤 5/1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
NMR(CDCl3) : 0.758(s,3H), 1.377(s,3H), 2.42(s,1H), 3.98 및 4.07(2x d,2H), 5.89(s,1H), 8.09(s,1H).
IR(KBr) : 3400(OH), 1720(CO), 1636(CO).
[실시예 33]
에틸 20-시아노-3,3-에틸렌디옥시-9α-히드록시프레그나-5,17(20)-디엔-21-오에이트에탄올(30ml) 중의 3,3-에틸렌디옥시-9α-히드록시안드로스트-5-엔-17-온(1.73g), 에틸 시아노아세테이트(5.32ml) 및 플루오르화 칼륨(4.35g)을 밀봉된 병중에서 120℃에서 66시간 동안 교반하였다.
TLC에 따르면 대부분의 출발물질이 전환되었다.
반응액을 감압하여 농축한 후 잔류물을 염화 메틸렌(100ml)에 녹였다.
그 추출물을 수성 포화 중탄산 나트륨으로 3회 세척한 다음, 물로 2회 세척하였다.
염화 메틸렌 추출물을 건조시킨 후, 감압하여 농축하여 2.46g의 미정제 생성물을 얻었
고, 그것을 크로마토그래피(실리카 겔, 톨루엔/아세톤 9/1)로 정제하였다. 표제 화합물의 수율은 1.76g이었다.
NMR(CDCl3) : 1.028(s,3H), 1.182(s,3H), 1.32(m,3H), 3.94(m,4H), 4.24(m,2H) 5.39(m,1H).
IR(KBr) : 2200(CN), 1725(CO), 1675(C=C) 1625(C=C).
[실시예 34]
에틸 20-시아노-3,3-에티렌디옥시-9α-히드록시프레근-5-엔-21-오에이트
수소화 붕소 나트륨(0.70g)을 건조 테트라히드로푸란(15ml) 중의 에틸 20-시아노-3,3-에틸렌디옥시-9α-히드록시프레그나-5,17(20)-디엔-21-오에이트(1.76g)의 교반용액에 소량씩 첨가하였다.
실온에서 5시간동안 교반한 후, 수소화 리튬 알류미늄(0.12g)을 3회에 나누어 첨가하고 교반을 3시간동안 계속하였다.
수성 포화 인산 중수소 칼륨(15ml)을 첨가하고 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다.
유기 추출물을 수성 중탄산 나트륨으로 세척한 후, 물로 2회 세척하고 건조시킨 후 감
압하에 농축하여 0.82g의 표제 화합물을 얻었다.
NMR(CDCl3) : 0.781(s,3H), 1.164(s,3H), 1.31(m,3H), 3.93(m,4H), 4.22(m,2H), 5.37(m,1H).
IR(KBr) : 2200(CN), 1750(CO).
챠 트 A
R3=H, R4=H, OH, CH3R=(1-6C)알킬 또는 R3+R4=메틸렌
챠 트 B
R과 R R'은 동일 또는 상이한 (1-6C)알킬이다.
X=할로겐, R3=H, R4=H, OH, CH3또는 R3+R4=메틸렌
챠 트 C
R과 R'은 동일 또는 상이한 (1-6C)알킬이다.
R3=H, R4=H, OH, CH3또는 R3+R4=메틸렌
챠 트 D
챠 트 E
R3=H, R4=H, OH, CH3또는 R3+R4=메틸렌
챠 트 F
챠 트 G
챠 트 H
R과 R'은 동일 또는 상이한(1-6C)알킬
챠 트 I
R3=H, R4=H, OH, CH3, R'=(1-6C)알킬 또는 R3+R4=메틸렌
챠 트 J
R과 R'은 동일 또는 상이한 (1-6C)알킬
R3=H, R4=H, OH, CH3또는 R3+R4=메틸렌
챠 트 K
챠 트 L
챠 트 M
R3=H, R4=H, OH, CH3또는 R3+R4=메틸렌
X=할로겐
화학식
화학식
화학식
화학식
화학식
화학식
화학식
Claims (27)
- 다음식 I의 D-고리를 함유하는 9α-히드록시-17-메틸렌 스테로이드.
상기 식에서, R1은 수소, 할로겐, 시아노, 이소시아노, 포름아미노, (1-6C)알콕시이며, R2는 니트로, 메틸, (1-6C)알콕시카르보닐, 히드록시메틸, (1-6C)알킬카르보닐옥시메틸이고, 20-탄소원자는 Z-또는 E-배치로 있을 수 있고, R3는 수소이며, R4는 수소, 히드록시, 메틸이고, 또는 R3과 R4는 함께 메틸렌을 형성하며, R5는 수소, 알킬이거나 또는 R6과 함께 이중 결합, 에폭시, 메틸렌, 3, 3-알킬렌디옥시, 3, 3-알킬렌디티오 또는 3, 3-알킬렌옥시티오기(알킬렌기는 2 또는 3탄소원자를 함유한다)이고, R6은 수소, 알킬이거나 또는 R5와 함께 이중결합, 에폭시, 메틸렌, 3, 3-알킬렌디옥시, 3, 3-알킬렌디티오 또는 3, 3-알킬렌옥시티오기(알킬렌기는 2 또는 3탄소원자를 함유함다)이고, R7은 수소, 히드록시, 옥소, (1-4C)알콕시, (1-6C)알킬카르보닐옥시, 알콕시알콕시, 테트라히드로피라닐옥시, 아미노, 1 내지 4탄소원자를 함유하는 3-알킬아미노, 알킬기가 동일 또는 상이하며 각각의 알킬기는 1 내지 4탄소원자를 함유하는 3-디알킬아미노, 또는 질소원자가 알킬기와 함께, 3 내지 8고리원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리(이 고리는 산소원자를 함유하거나 함유하지 않는다)를 형성하는 3-디알킬아미노기, 또는 3-히드록시이미노, 3-(1-6C)알콕시이미노, 3, 3-알킬렌디옥시, 3, 3-알킬렌디티오, 3, 3-알킬렌옥시티오(알킬렌기는 2 또는 3탄소원자를 함유한다)이거나 또는 R8과 함께 이중결합이고, R8은 수소이거나 또는 R7또는 R9와 함께 이중결합이고, R9는 수소이거나 또는 R8또는 R10과 함께 이중결합이고, R10은 수소, 할로겐 또는 알킬이거나 또는 R9또는 R11과 함께 이중결합이고, R11은 수소, 히드록시 또는 알킬이거나 또는 R10과 함께 이중결합이고, R12는 수소, 히드록시, 옥소, 할로겐, 알콕시, 알콕시알콕시, 테트라히드로피라닐옥시이거나 또는 R13과 함께 이중결합하고, R13은 수소, 히드록시, 옥소, (1-4C)알콕시이거나 또는 R12와 함께 이중결합이고, R14는 수소 또는 히드록시이고, 9α, 21-디히드록시프레그나-4, 17(20)-디엔-3, 11-디온과 해당하는 21-아세테이트를 제외한다. - 제1항에 있어서, 3-옥소-4(5)-데히드로 기능이 보호되는 것을 특징으로 하는 9α-히드록시-17-메틸렌 스테로이드.
- 제1항에 있어서, R1이 포름아미도 또는 시아노이고, R2는 (1-6C)알콕시카르보닐, 히드록시메틸 또는 (1-6C)알킬카르보닐옥시메틸인 것을 특징으로 하는 9α-히드록시-17-메틸렌 스테로이드.
- 제1항에 있어서, R1이 할로겐 또는 (1-6C)알콕시이고, R2가 (1-6C)알콕시카르보닐, 히드록시메틸 또는(1-6C)알킬카르보닐옥시메틸인 것을 특징으로 하는 9α-히드록시-17-메틸렌 스테로이드.
- 제1항에 있어서, R1이 수소이고 R2가 메틸 또는 니트로인 것을 특징으로 하는 9α-히드록시-17-메틸렌 스테로이드.
- 제1항에 있어서, R1이 이소시아노 또는 포름아미도이고 R2가 메틸인 것을 특징으로 하는 9α-히드록시-17-메틸렌 스테로이드.
- 상기 구체적으로 언급된 제1항 및 제2항 내지 6항중 어느 하나에서 규정된 바와 같은 어느 한 화합물.
- (1-6C)알킬 20-포름아미도-9α-히드록시-3-옥소프레그나-4, 17(20)-디엔-21-오에이트, 20-포름아미도-9α, 21-디히드록시프레그나(4, 17(20)-디엔-3-온, (1-6C)알킬 20-클로로-9α-히드록시-3-옥소프레그나-4, 17(20)-디엔-21-오에이트, (1-6C)알킬 20-(1-6C)알콕시-9α-히드록시-3-옥소프레그나-4, 17(20)-디엔-21-오에이트, 20-(1-6C)알콕시-9α, 21-디히드록시프레그나-4, 17(20)-디엔-3-온, 21-(1-6C)알킬카르보닐옥시-20-(1-6C)알콕시-9α-히드록시프레그나-4, 17(20)-디엔-3-온, 9α-히드록시-17-니트로메틸렌안드로스트-4-엔-3-온, 9α-히드록시프레그나-4, 17(20)-디엔-3-온, 9α-히드록시-20-이소시아노프레그나-4, 17(20)-디엔-3-온, 20-포름아미도-9α-히드록시프레그나-4, 17(20)-디엔-3-온, (1-6C)알킬 20-시아노-9α-히드록시-3-옥소프레그나-4, 17(20)-디엔-21-오에이트로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 화합물에서 C3상의 기능은 적절하게 보호될 수 있으며 C16은 메틸, 메틸렌 또는 히드록실 기에 의해 치환될 수 있는 9α-히드록시-17-메티렌 스테로이드.
- 식 Ⅲ의 9α-히드록시-17-옥소 스테로이드를 기술분야에 공지된 방법에 따라 (1-6C)알킬 이소시아노아세테이트와 반응시켜 R이 (1-6C)알킬인 식 Ⅳ의 화합물을 제조하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는, R1이 포름아미도이고 R2가 (1-6C)알콕시카르보닐인, 제1항 또는 2항에 규정된 바와 같이 9α-히드록시-17-메틸렌 스테로이드의 제조방법.
- 식 Ⅲ의 9α-히드록시-17-옥소 스테로이드를 기술분야에 공지된 방법에 따라 트리할로아세트산의 (1-6C)알킬 에스테르 및 아연과 반응시켜, C20이 E-배치이고 R이(1-6C)알킬인 식 Ⅶ의 화합물을 제조하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 R1이 할로겐이고 R2가(1-6C)알콕시카르보닐인, 제1항 또는 2항에 규정된 바와 같은 9α-히드록시-17-메틸렌 스테로이드의 제조방법.
- 식 Ⅲ의 9α-히드록시-17-옥소 스테로이드를 기술분야에 공지된 방법에 따라 (1-6C)알킬 (1-6C)알콕시디할로아세테이트 및 아연과 반응시켜서 C20이 E-배치이고, R 및 R'가 동일 또는 상이한(1-6C)알킬인 식 XI의 화합물을 제조하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는, R1이 (1-6C)알콕시이고 R2가 (1-6C)알콕시카르보닐인, 제1항 또는 2항에 규정된 바와 같은 9α-히드록시-17-메틸렌 스테로이드의 제조방법.
- 식 Ⅲ의 9α-히드록시-17-옥소 스테로이드를 기술분야에 공지된 방법에 따라 니트로메탄과 반응시켜 식 ⅩⅢ의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는, R1이 수소이고 R2가 니트로인 제1항 또는 2항에 규정된 바와 같은 9α-히드록시-17-메틸렌 스테로이드의 제조방법.
- 식 Ⅲ의 9α-히드록시-17-옥소 스테로이드를 기술분야에 공지된 방법에 따라 에틸렌워티그 시약과 반응시켜 식 ⅩⅣ의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는, R1이 수소이고, R2가 메틸인 제1항 또는 2항에 규정된 바와 같은 9α-히드록시-17-메틸렌 스테로이드의 제조방법.
- 식 Ⅲ의 9α-히드록시-17-옥소 스테로이드를 기술분야에 공지된 방법에 따라 α-이소시아노에틸포스폰산의(1-6C)디알킬 에스테르와 반응시켜 식 ⅩⅤ의 화합물을 제조하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는, R1이 이소시아노이고 R2가 메틸인 제1항또는 2항에 규정된 바와 같은 9α-히드록시-17-메틸렌 스테로이드의 제조방법.
- 식 Ⅲ의 9α-히드록시-17-옥소 스테로이드를 기술분야에 공지된 방법에 따라 (1-6C)알킬 시아노아세테이트와 반응시켜 식 ⅩⅦ의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는, R1이 시아노이고 R2가 (1-6C)알콕시카르보닐인 제1항 또는 2항에 규정된 바와 같은 9α-히드록시-17-메틸렌 스테로이드의 제조방법.
- 제9항 내지 15항중 어느 한 항에 있어서, 결정화시-17-메틸렌 스테로이드를 해당 9(11)-데히드로스테로이드로 탈수시키는 단계가 이어지는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 및 2항 내지 8항중 어느 하나에 규정된 같은 9α-히드록시-17-메틸 스테로이드를 탈수시키는 것을 포함하는 9(11)-데히드로 스테로이드의 제조방법.
- R5가 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 벤조에이트, 히드록시, (1-6C)알킬카르보닐옥시, 또는 할로겐화된 (1-6C)알킬카르보닐옥시이고, R6이 수소 또는 할로겐이며, R7이 수소, 히드록시, 또는 보호된 히드록시이고, R3이 수소이며, R4가 수소, 히드록시, 메틸이거나, 또는 R3과 R4가 함께 메틸렌을 형성하거나 또는 R7과 R3이 함께 이중 결합을 형성하는 식 ⅩⅩ의 D-고리를 특징으로 하는 프레그난의 제조에의, 제1항 및 2항 내지 8항중 어느 하나에 규정된 바와 같은 9α-히드록시-17-메틸렌 스테로이드의 이용.
- 식 Ⅲ의 9α-히드록시-17-옥소 스테로이드를 기술분야에 공지된 방법에 따라 (1-6C)알킬 이소시아노아세테이트와 반응시켜 R이 (1-6C)알킬인 식 Ⅳ의 화합물을 제조하고, 이어서, 상기 에스테르 기를 환원시켜 식 Ⅴ의 해당 화합물을 제조하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로, 하는, R1이 포름아미도이고 R2가 히드록시메틸인, 제1항 또는 2항에 규정된 바와 같은 9α-히드록시-17-메틸렌 스테로이드의 제조방법.
- 식 Ⅲ의 9α-히드록시-17-옥소 스테로이드를 기술분야에 공지된 방법에 따라 (1-6C)알킬 이소시아노아세테이트와 반응시켜 R이 (1-6C)알킬인 식 Ⅳ의 화합물을 제조하고, 이어서, 상기 에스테르 기를 환원시켜 식 Ⅴ의 해당 화합물을 제조하고, 계속해서, 에스테르화하여 식 Ⅵ의 해당 화합물을 제조하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는, R1이 포름아미도이고 R2가 (1-6C)알킬카르보닐옥시메틸인, 제1항 또는 2항에 규정된 바와 같은 9α-히드록시-17-메틸렌 스테로이드의 제조방법.
- 식 Ⅲ의 9α-히드록시-17-옥소 스테로이드를 기술분야에 공지된 방법에 따라 트리할로아세트산의 (1-6C)알킬 에스테르 및 아연과 반응시켜, C20이 E-배치이고 R이(1-6C)알킬인 식 Ⅶ의 화합물을 제조하고, 계속해서, 이 화합물과(1-6C)알콕시드를 반응시켜, C20이 Z-배치이고, R'가(1-6C)알킬인 식 Ⅷ의 해당 화합물을 제조하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는, R1이 (1-6C)알콕시이고 R2가 (1-6C)알콕시카르보닐인, 제1항 또는 2항에 규정된 바와 같은 9α'-히드록시-17-메틸렌 스테로이드의 제조방법.
- 식 Ⅲ의 9α-히드록시-17-옥소 스테로이드를 기술분야에 공지된 방법에 따라 트리할로아세트산의 (1-6C)알킬 에스테르 및 아연과 반응시켜, C20이 E-배치이고 R이 (1-6C)알킬인 식 Ⅶ의 화합물을 제조하고, 계속해서, 이 화합물과 (1-6C)알콕시드를 반응시켜, C20이 Z-배치이고 R'가 (1-6C)알킬인 식 Ⅷ의 해당 화합물을 제조하고, 이어서, (1-6C)알콕시 카르보닐 기를 환원시켜 C20이 Z-배치인 식 Ⅸ의 해당 화합물을 제조하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는, R1이 (1-6C)알콕시이고 R2가 히드록시메틸인 제1항 또는 2항에 규정된 바와 같은 9α-히드록시-17-메틸렌 스테로이드의 제조방법.
- 식 Ⅲ의 9α-히드록시-17-옥소 스테로이드를 기술분야에 공지된 방법에 따라 트리할로아세트산의 (1-6C)알킬 에스테르 및 아연과 반응시켜, C20이 E-배치이고 R이(1-6C)알킬인 식 Ⅶ의 화합물을 제조하고, 계속해서, 이 화합물과 (1-6C)알콕시드를 반응시켜, C20이 Z-배치이고 R'가 (1-6C)알킬인 식 Ⅷ의 해당 화합물을 제조하고, 이어서 (1-6C)알콕시 카르보닐 기를 환원시켜서 C20이 Z-배치인 식 Ⅸ의 해당 화합물을 제조하고, 이어서 에스테르화하여 C20이 Z-배치이고, R이 R'가 동일 또는 상이한 (1-6C)알킬인 식 Ⅹ의 해당 화합물을 제조하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는, R1이 (1-6C)알콕시이고 R2가 (1-6C)알킬카르보닐옥시메틸인, 제1항 또는 2항에 규정된 바와 같은 9α-히드록시-17-메틸렌 스테로이드의 제조방법.
- 식 Ⅲ의 9α-히드록시-17-옥소 스테로이드를 기술분야에 공지된 방법에 따라 (1-6C)알킬 (1-6C)알콕시디할로아세테이트 및 아연과 반응시켜서 C20이 E-배치이고, R 및 R'가 동일 또는 상이한 (1-6C)알킬인 식 XI의 화합물을 제조하고, 이어서, (1-6C)알콕시카르보닐 기를 환원시켜서, C20이 E-배치이고 R'가 (1-6C)알킬인 식 XII의 해당 화합물을 제조하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는, R1이 (1-6C)알콕시이고 R2가 히드록시메틸인, 제1항 또는 2항에 규정된 바와 같은 9α-히드록시-17-메틸렌 스테로이드의 제조방법.
- 식 Ⅲ 9α-히드록시-17-옥소 스테로이드를 기술분야에 공지된 방법에 따라 (1-6C)알킬 (1-6C)알콕시디할로아세테이트 및 아연과 반응시켜서 C20이 E-배치이고, R 및 R'가 동일 또는 상이한 (1-6C)알킬인 식 XI의 화합물을 제조하고, 이어서, (1-6C)알콕시카르보닐 기를 환원시켜서, C20이 E-배치이고 R'가 (1-6C)알킬인 식 XII의 해당 화합물을 제조하고, 계속해서, 에스테르화하여 C20이 E-배치인 해당 에스테르 화합물을 제조하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는, R1이 (1-6C)알콕시이고 R2가 (1-6C)알킬카르보닐옥시메틸인, 제1항 또는 2항에 규정된 바와 같은 9α-히드록시-17-메틸렌 스테로이드의 제조방법.
- 식 Ⅲ의 9α-히드록시-17-옥소 스테로이드를 기술분야에 공지된 방법에 따라 α-이소시아노에틸포스폰산의 (1-6C)디알킬 에스테르와 반응시켜 식 ⅩⅤ의 화합물을 제조하고, 이어서, 이소시아노 기를 수화시켜 식 ⅩⅥ의 해당 화합물을 제조하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는, R1이 포름아미도이고 R2가 메틸인 제1항 또는 2항에 규정된 바와 같이 9α-히드록시-17-메틸렌 스테로이드의 제조방법.
- 제19항 내지 제26항중 어느 하나에 있어서, 9α-히드록시-17-메틸렌 스테로이드를 해당 9(11)-데히드로 스테로이드로 탈수시키는 단계가 이어지는 것을 특징으로 하는 방법.
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