JPWO2016088863A1

JPWO2016088863A1 - ジアザビシクロオクタン誘導体の結晶及び安定な凍結乾燥製剤の製造法

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Publication number: JPWO2016088863A1
Application number: JP2016562689A
Authority: JP
Inventors: 崇也小河; 拓也横山; 修佑古山; 政人市來; 謙一節原
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 2014-12-05
Filing date: 2015-12-04
Publication date: 2017-09-14
Anticipated expiration: 2035-12-04
Also published as: CN107001366B; MY190283A; WO2016088863A1; TW201629062A; RU2017123112A3; RU2017123112A; RU2732129C2; JP6779787B2; IL252691B; US11117895B2; EP3228620A1; ES2821826T3; KR102555657B1; EP3228620B1; EP3228620A4; BR112017010445B8; KR20170094272A; IL252691A0; US20190202831A1; AU2015355970A1

Abstract

本発明は、工業的スケールで、簡便に化合物（Ｉ）の結晶を製造することができる方法、及び化合物（Ｉ）の安定な凍結乾燥組成物を提供することを目的とする。化合物（Ｉ）と塩化ナトリウムなどの無機塩を含む水溶液を凍結乾燥することで、化合物（Ｉ）が結晶である保存安定性に優れた凍結乾燥組成物が得られること、また、凍結乾燥をしなくとも、当該水溶液から化合物（Ｉ）の結晶が得られることを見出した。

Description

本発明は式（Ｉ）で示されるジアザビシクロオクタン誘導体の結晶の製造法、ならびに当該誘導体の組成物、凍結乾燥製剤およびその製造法に関するものである。

下記式（Ｉ）で示される新規なジアザビシクロオクタン誘導体：（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（２−アミノエトキシ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド（以下「化合物（Ｉ）」ともいう）は、β−ラクタマーゼ阻害剤であり、ＷＯ２０１３／１８０１９７（特許文献１）に開示されている。

結晶性の凍結乾燥組成物を得るための方法としては、薬物水溶液を所定温度で凍結後、所定温度まで昇温し一定の温度で保持する方法（以下、熱処理工程と呼ぶ）が開示されている（特許文献２）。
特許文献３および特許文献４では、熱処理工程を含む凍結乾燥法において、薬液中に無機塩を添加できることが記載されている。
特許文献５では、炭素数１〜３のアルコールもしくはアセトンを２〜１０%（Ｖ／Ｖ）含有する薬物水溶液を熱処理工程を含む凍結乾燥法により結晶性の凍結乾燥組成物として得る方法が開示されている。
特許文献６では、化合物（Ｉ）の結晶とその製造法が開示されている。

ＷＯ２０１３／１８０１９７特公平０３−７４６４３号公報特許第２８４３４４４号公報特許第２７６７１７１号公報特公昭６０−１９７５９号公報ＷＯ２０１５／０５３２９７

凍結工程とそれに続く減圧乾燥工程を経る一般的な条件で化合物（Ｉ）を凍結乾燥した場合、化合物（Ｉ）は非晶質となり、その化学的安定性は結晶状態と比較して著しく低く、保存安定性に優れた凍結乾燥組成物を得ることは困難であることが我々の研究で確認された。製造、流通を考慮すると化合物（Ｉ）の安定な凍結乾燥組成物が強く求められていた。
しかしながら、化合物（Ｉ）の水溶液を特許文献２の方法で凍結乾燥しても、結晶性の凍結乾燥組成物を得ることはできなかった。特許文献３の実施例では無機塩添加の有無にかかわらず結晶性の凍結乾燥組成物を得られる事が示されており、結晶化における無機塩の添加は必須となっていない。さらに、熱処理工程を含まない通常の凍結乾燥条件の場合、無機塩の添加は非晶質部分の増加につながり、結晶化に悪影響を及ぼすことが開示されている。また、特許文献４では必ず熱処理工程が組み込まれており、無機塩を添加した実施例はない。特許文献５の方法は残留溶媒の懸念があることから工業的製法としては望ましくない。
このように、熱処理工程や有機溶媒の添加を含まない凍結乾燥条件で結晶性の凍結乾燥組成物を得る方法はいまだ見出されていない。
一方、特許文献６の方法では、化合物（Ｉ）を含む水溶液を、一旦、カラムなどで精製してからでないと、十分な結晶が得られなかった。
また、結晶多形をコントロールし、単一の結晶形、とりわけ、安定なＩ形にて取得することも課題の１つであった。
そのため、工業的スケールで、簡便に、化合物（Ｉ）の結晶を製造できる方法、さらには、化合物（Ｉ）の単一の結晶形、とりわけＩ形結晶を製造できる方法が強く求められていた。

本発明は、工業的スケールで、簡便に化合物（Ｉ）の結晶、特に単一の結晶形、とりわけ安定なＩ形結晶を製造することができる方法、及び化合物（Ｉ）の安定な凍結乾燥組成物を提供することを目的とする。

そこで、発明者は、保存安定性に優れた化合物（Ｉ）の凍結乾燥組成物を開発すべく、鋭意検討した結果、化合物（Ｉ）と塩化ナトリウムなどの無機塩を含む水溶液を凍結乾燥することで、化合物（Ｉ）が結晶化されて、その結果、化合物（Ｉ）が結晶、特に単一の結晶形、とりわけ安定なＩ形結晶である保存安定性に優れた凍結乾燥組成物が得られることを見出し、また、凍結乾燥をしなくとも、当該水溶液から化合物（Ｉ）の結晶、特に単一の結晶形、とりわけ安定なＩ形結晶が得られることも見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、化合物（Ｉ）の結晶の製造方法であって、化合物（Ｉ）と塩化ナトリウムなどの無機塩とを含む水溶液から、化合物（Ｉ）を結晶化させることを含む、製造方法に関する。
また、本発明は、化合物（Ｉ）を含む凍結乾燥組成物の製造方法であって、前記化合物（Ｉ）の結晶の製造方法によって化合物（Ｉ）を結晶化させることを含む、製造方法；化合物（Ｉ）を含む凍結乾燥組成物の製造方法であって、化合物（Ｉ）と塩化ナトリウムなどの無機塩とを含む水溶液を凍結乾燥することによって化合物（Ｉ）を結晶化させることを含む、製造方法；ならびに化合物（Ｉ）の結晶と塩化ナトリウムなどの無機塩を含むことを特徴とする凍結乾燥組成物にも関する。本発明の凍結乾燥組成物は、前記本発明の凍結乾燥組成物の製造方法により製造され得る。

本発明では、例えば、化合物（Ｉ）と塩化ナトリウムなどの無機塩とを含む水溶液に、必要に応じて種晶を加えてから、貧溶媒を加えるなどの一般的な方法により、化合物（Ｉ）の結晶化を行う。あるいは、化合物（Ｉ）と塩化ナトリウムなどの無機塩とを含む水溶液を凍結乾燥させることにより化合物（Ｉ）の結晶化を行う。塩化ナトリウムなどの無機塩を含むことで、化合物（Ｉ）の結晶、特に特許文献６と同じＩ形結晶が得られ、非晶質状態と比較して保存安定性を劇的に向上させることができる。

本発明のＩ形結晶は、特許文献６のＩ形結晶と同じものであり、以下の表１又は図３に示すような特徴的な粉末Ｘ線回析のピークパターンを有する。なお、本発明では、粉末Ｘ線回析は試験例１に記載された方法で測定される。

また、本発明では、化合物（Ｉ）と塩化ナトリウムなどの無機塩とを含む水溶液を、凍結乾燥、例えば、凍結工程とそれに続く減圧乾燥工程を経る一般的な条件で凍結乾燥する。すなわち、本発明は、化合物（Ｉ）と塩化ナトリウムなどの無機塩とを含む水溶液を凍結工程に付すること、そして当該凍結工程で得られた凍結物を減圧乾燥工程に付することを含む、化合物（Ｉ）を含む凍結乾燥組成物の製造方法にも関する。塩化ナトリウムなどの無機塩を含むことで、化合物（Ｉ）が結晶化した、特にＩ形結晶に結晶化された凍結乾燥組成物が得られ、非晶質状態と比較して保存安定性を劇的に向上させることができる。

本発明では、凍結工程と減圧乾燥工程の間に熱処理工程及び再凍結工程を含むことなく、化合物（Ｉ）が結晶化した凍結乾燥組成物を得ることができる。すなわち、本発明の凍結乾燥組成物の製造方法において、前記凍結工程で得られた凍結物の熱処理及び再凍結操作を実施しなくてもよい。一般的に、凍結乾燥は製造に長時間を要する製造法である。凍結工程と減圧乾燥工程の間に熱処理工程と再凍結工程を含むことで結晶性の凍結乾燥組成物を得る方法が知られているが、製造時間がさらに長くなり、生産性が低いことが課題である。本発明では、凍結工程と減圧乾燥工程の間に熱処理工程及び再凍結工程を含むことなく、化合物（Ｉ）が結晶化した凍結乾燥組成物を得ることができるため、従来の方法よりも生産性を高めることができる。

本発明では、凍結工程と減圧乾燥工程の間に熱処理工程と再凍結工程を組み込むこともできる。すなわち、本発明は、前記凍結工程で得られた凍結物を熱処理工程に付すること、当該熱処理工程で得られた熱処理物を再凍結工程に付すること、そして当該再凍結工程で得られた凍結物を前記減圧乾燥工程に付することをさらに含む、化合物（Ｉ）を含む凍結乾燥組成物の前記製造方法にも関する。熱処理工程を組み込むことで化合物（Ｉ）の結晶化効率をさらに向上させることができる。

本発明は、化合物（Ｉ）と無機塩を含む水溶液から結晶化を行うことにより、化合物（Ｉ）を事前にカラムなどで精製しなくても、化合物（Ｉ）の結晶を得ることができるので、工業的スケールで、簡便に、化合物（Ｉ）の結晶を、特に単一の結晶形、とりわけ安定なＩ形結晶を優位に製造することができる。また、本発明は、化合物（Ｉ）と無機塩を含む水溶液から凍結乾燥を行うことにより、化合物（Ｉ）が結晶、特に単一の結晶形、とりわけＩ形結晶であることを特徴とする凍結乾燥組成物が得られ、保存安定性に優れた化合物（Ｉ）の凍結乾燥製剤を提供することができる。

実施例１ａで得た凍結乾燥組成物の粉末Ｘ線回折チャートを示す。実施例１ｂで得た凍結乾燥組成物の粉末Ｘ線回折チャートを示す。実施例２ｂで得た結晶の粉末Ｘ線回折チャートを示す。比較例１で得た凍結乾燥組成物の粉末Ｘ線回折チャートを示す。塩化ナトリウムの粉末Ｘ線回折チャートを示す。

本発明で使用される無機塩は、注射剤に添加可能なものであれば特に制限はなく、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、塩化アンモニウム、臭化ナトリウム、臭化カルシウム、臭化カリウム、臭化テトラブチルアンモニウム、硫酸マグネシウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、グルタミン酸ナトリウム、ロッシェル塩（酒石酸ナトリウムカリウム）などが例示される。結晶化効率の点において、好ましくは、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、クエン酸ナトリウム、グルタミン酸ナトリウム、ロッシェル塩（酒石酸ナトリウムカリウム）が挙げられる。これら無機塩のいずれを使用しても化合物（Ｉ）のＩ形結晶が得られることを確認している。特に好ましくは塩化ナトリウムである。本発明の無機塩の凍結乾燥組成物や医薬製剤への配合量に特に制限はないが、好ましくは化合物（Ｉ）に対して０．１〜１０モル当量であり、さらに好ましくは１〜２モル当量である。この理由としては、配合量が少ない場合も多い場合も結晶化効率が低下し、製剤の安定性に影響を及ぼすためである。
また、化合物（Ｉ）と無機塩を含む水溶液から結晶化を行う場合には、当該水溶液への無機塩の配合量に特に制限はないが、好ましくは化合物（Ｉ）に対して０．１〜１０モル当量であり、さらに好ましくは０．５〜１．５モル当量である。

本発明において、結晶化前又は凍結乾燥前の水溶液中の化合物（Ｉ）の濃度は通常１％（Ｗ／Ｗ）〜４０％（Ｗ／Ｗ）であり、好ましくは２．５％（Ｗ／Ｗ）〜２０％（Ｗ／Ｗ）であり、さらに好ましくは７．５％（Ｗ／Ｗ）〜１０％（Ｗ／Ｗ）である。この理由としては、当該濃度が低い場合は結晶化効率が低下し、製剤の安定性に影響を及ぼし、当該濃度が高い場合は過飽和溶液からの析出が生じやすいためである。

本発明の化合物（Ｉ）と無機塩とを含む水溶液は、化合物（Ｉ）と無機塩とを水に一緒に溶解させて調製してもよいし、あるいは、どちらか一方を先に水に溶解させて水溶液を得て、そこに残りの一方を溶解させて調製してもよい。

本発明では、例えば、化合物（Ｉ）と無機塩とを含む水溶液に、必要に応じて、種晶を加えてから、貧溶媒を加えることにより、化合物（Ｉ）を結晶化させる。
ここで、種晶は、化合物（Ｉ）の種晶を使うことができ、例えば、特許文献６のＩ形結晶を使用することができる。あるいは、化合物（Ｉ）と無機塩とを含む水溶液を凍結乾燥することで得られた凍結乾燥物を種晶として使用してもよい。種晶の量は０〜２０ｗｔ％、好ましくは０．０１〜２ｗｔ％用いられる。

貧溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール及びイソプロパノールなどのアルコール、アセトン、アセトニトリル、ならびにテトラヒドロフランが挙げられるが、好ましくはアルコール、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール及びイソプロパノールが挙げられる。貧溶媒の量は、単離ロスが１％以下となるように溶解度から調整され、例えば、化合物（Ｉ）と無機塩とを含む水溶液の初期の液量に対して１〜１０倍量、好ましくは、３〜７．５倍量、さらに好ましくは５〜７．５倍量用いられる。貧溶媒を添加するタイミングは、特に制限はされないが、例えば、Ｉ形結晶の場合は接種後の混合物がスラリー状態になってから滴下する。貧溶媒の添加に要する時間は、特に制限はされないが、例えば、３０分以上、好ましくは１時間以上である。

本発明では、化合物（Ｉ）と無機塩とを含む水溶液の温度を調節してから、化合物（Ｉ）を結晶化させてもよい。
撹拌時間は析出速度に依存するが、１〜２４時間、好ましくは１〜１５時間撹拌する。
析出した結晶は通常の濾過、洗浄、通気乾燥、又は真空乾燥することにより、化合物（Ｉ）の結晶を得ることができる。溶媒和した結晶の場合は、品温、乾燥減量、加湿限定真空乾燥、加湿通気乾燥等の管理手段により過乾燥を回避する。

本発明では、化合物（Ｉ）と無機塩とを含む水溶液を凍結乾燥させることによって化合物（Ｉ）を結晶化させてもよい。また、本発明は、化合物（Ｉ）を含む凍結乾燥組成物の製造法であって、化合物（Ｉ）と無機塩とを含む水溶液を凍結乾燥することによって化合物（Ｉ）を結晶化させることを含む製造法にも関する。

本発明において、例えば、化合物（Ｉ）と無機塩を含む水溶液は凍結工程及び減圧乾燥工程を含む通常の凍結乾燥が行われる。当該水溶液を凍結させるための冷却温度は、化合物（Ｉ）の濃度または無機塩の濃度によって影響を受けるが、通常−６０℃〜−１０℃、好ましくは−５０℃〜−１０℃、より好ましくは−５０℃〜−１５℃である。冷却凍結させる際の速度に特に制限はないが、通常、０．２５時間〜５時間かけて行われる。なお、冷凍凍結後、次の減圧乾燥工程に至るまでの間、凍結時の温度にて凍結工程で得られた凍結物を一定時間保持することもできる。

前記凍結工程で得られた凍結物が付される減圧乾燥工程は一次乾燥（昇華）工程と二次乾燥（脱湿）工程とに分けてもよい。一次乾燥工程は通常の減圧下で行い、温度は化合物（Ｉ）の濃度や無機塩の濃度に影響を受けるため特定できないが、品温が凍結物の崩壊温度を超えない条件に設定することが望ましい。時間は温度設定や製造スケールにより変動するため特定できないが、品温や真空度の推移を確認しながら通常２時間〜７日間、好ましくは５時間〜７２時間行うことができる。二次乾燥工程は通常の減圧下で行い、温度は例えば１０℃〜６０℃、好ましくは２５℃〜６０℃で行うことができる。時間は温度設定や製造スケールにより変動するため特定できないが、品温や真空度の推移を確認しながら通常２時間〜７２時間、好ましくは５時間〜２０時間行うことができる。

本発明において、結晶化効率を上げるために、前記凍結工程と減圧乾燥工程の間に熱処理工程と再凍結工程を組み込むことができる。前記凍結工程で得られた凍結物の熱処理時の温度は化合物（Ｉ）の濃度や無機塩の濃度に影響を受けるが、凍結状態を維持できる温度で実施し、好ましくは−４０〜０℃、さらに好ましくは−２０〜−４℃である。熱処理の時間は設定温度や製造スケールにより変動するため特定できないが、通常０．５時間〜７２時間、好ましくは１時間〜２４時間行うことができる。前記熱処理工程で得られた熱処理物が付される再凍結工程での冷却温度は通常−６０℃〜−１０℃、好ましくは−５０℃〜−１０℃、より好ましくは−５０℃〜−１５℃である。冷却凍結させる際の速度に特に制限はないが、通常、０．２５時間〜５時間かけて行われる。再凍結工程で得られた凍結物は、前記減圧乾燥工程に付される。

本発明の結晶及び凍結乾燥組成物は、医薬として使用する場合には、それ自体（原末のままで）投与してもよいが、慣用の医薬製剤として投与してもよい。当該医薬製剤は、本発明の効果を損なわない限り、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤等の薬学的に許容される添加剤を含んでもよい。当該医薬製剤として、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、縣濁剤、乳剤、経皮吸収剤、坐剤、軟膏剤、ローション、吸入剤、注射剤などが例示される。本発明の結晶及び凍結乾燥組成物ならびに当該医薬製剤は、経口又は非経口（静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、経皮投与、経気道投与、皮内投与、又は、皮下投与等）で投与することができる。

本発明の前記医薬製剤にはβ−ラクタマーゼ阻害剤である化合物（Ｉ）に加え、β−ラクタム系抗生物質を配合することができる。たとえば、ピペラシリン、アンピシリン、ベンジルペニシリン、セフォペラゾン、セファゾリン、セファロチン、セフォチアム、セフミノクス、セフメタゾール、フロモキセフ、セフォジジム、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフメノキシム、ラタモキセフ、セフタジジム、セフェピム、セファゾプラン、セフピロム、アズトレオナム、イミペネム、ドリペネム、パニペネム、ビアペネム、メロペネムならびにその薬理学的に許容される塩および溶媒和物などを配合可能である。

本発明の前記注射剤には、通常注射剤に加えることが可能な添加剤を適宜配合することができる。たとえば、ｐＨ調整の目的であれば、塩酸、リン酸などの無機酸またはその塩類、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸などの有機酸またはその塩類、アルギニン、アラニン、アスパラギン酸、ヒスチジン、グリシンなどのアミノ酸類、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ性物質などを配合可能である。浸透圧調整が目的であれば、ブドウ糖、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、ショ糖、乳糖、マルトース、トレハロース、デキストランなどを配合可能である。また、溶解性改善が目的であれば、ポリエチレングリコール、グリセリンなどのポリオール類の他、ポリソルベート、セスキオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの界面活性剤を配合することも可能である。

以下に実施例および比較例をもって、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。

実施例１化合物（Ｉ）の凍結乾燥組成物
実施例１ａ
７００ｍｇの化合物（Ｉ）と１２６．１ｍｇの塩化ナトリウムを蒸留水に溶解し、全量を７gとした。薬液を孔径０．２０μｍのメンブランフィルター（ＭＩＬＬＥＸ（登録商標）ＬＧＳＬＬＧＨ１３ＮＨ：ＭｅｒｃｋＭｉｌｌｉｐｏｒｅ）で濾過し、５ｍＬガラスバイアルに１gを充填した後、ゴム栓で半打栓した。薬液を充填したバイアルを凍結乾燥機（ＤＦＭ−０５Ｂ−Ｓ：アルバック）に入れ、凍結乾燥機の棚温度を５℃に設定し、常圧下１時間冷却した。その後、１時間かけて凍結乾燥機の棚温度を−４０℃に冷却し薬液を凍結させ、３時間この温度を保持させた。続いて、凍結乾燥機内の圧力を約１０Ｐａとし、６時間かけて凍結乾燥機の棚温度を−１０℃に昇温させ、この状態を３０時間保持させた。その後、凍結乾燥機内の圧力を１０Ｐａ以下とし、７時間かけて凍結乾燥機の棚温度を２５℃に昇温させ、この状態を１５時間保持させた。乾燥終了後、窒素ガスを用いて凍結乾燥機内を常圧に戻し、ゴム栓で打栓した。バイアルを凍結乾燥機内から取り出し、アルミキャップを巻き締めて化合物（Ｉ）がI形結晶である凍結乾燥組成物を得た。なお、塩化ナトリウムはナカライテスク社製試薬特級塩化ナトリウムを用いた。

実施例１ｂ
６００ｍｇの化合物（Ｉ）と１２９．７ｍｇの塩化ナトリウムを蒸留水に溶解し、全量を６gとした。薬液を孔径０．２０μｍのメンブランフィルター（ＭＩＬＬＥＸ（登録商標）ＬＧＳＬＬＧＨ１３ＮＨ：ＭｅｒｃｋＭｉｌｌｉｐｏｒｅ）で濾過し、５ｍＬガラスバイアルに１gを充填した後、ゴム栓で半打栓した。薬液を充填したバイアルを凍結乾燥機（コンソール１２−３−ＳＴ−ＣＲ：バーチス）に入れ、凍結乾燥機の棚温度を５℃に設定し、常圧下１時間冷却した。その後、２．５時間かけて凍結乾燥機の棚温度を−４０℃に冷却し薬液を凍結させ、１時間この温度を保持させた。続いて、０．５時間かけて凍結乾燥機の棚温度を−４℃に昇温させ、１５時間この温度を保持させた。その後、２時間かけて凍結乾燥機の棚温度を−４０℃に冷却し薬液を再凍結させ、０．５時間この温度を保持させた。続いて、凍結乾燥機内の圧力を１０Ｐａ以下とし、０．５時間かけて凍結乾燥機の棚温度を−１０℃に昇温させ、この状態を２０時間保持させた。その後、０．５時間かけて凍結乾燥機の棚温度を２５℃に昇温させ、この状態を３時間保持させた。乾燥終了後、凍結乾燥機内を常圧に戻し、ゴム栓で打栓した。バイアルを凍結乾燥機内から取り出し、アルミキャップを巻き締めて化合物（Ｉ）がＩ形結晶である凍結乾燥組成物を得た。

実施例２化合物（Ｉ）のＩ形結晶
実施例２ａ
化合物（Ｉ）のＩＩＩ形結晶１．０ｇを脱イオン水１０ｍＬに溶解させた。得られた溶液に、室温で塩化ナトリウム０．１８ｇを加え溶解させた。この溶液を０°Ｃまで冷却後、精密ろ過した。冷却したイソプロパノール４５ｍＬを１時間かけて滴下した後、終夜撹拌した。生じた結晶を分離し、室温で０．５時間減圧乾燥することにより、化合物（Ｉ）の結晶０．８２ｇ（収率８２．０％、Ｉ形結晶）を得た。

実施例２ｂ
塩化ナトリウム１．７１ｇを脱イオン水１００ｍＬに溶解させた後、室温で１０ｇの化合物（Ｉ）を加え溶解させた。この溶液を０〜５°Ｃに冷却して精密ろ過した後、実施例２ａで得た化合物（Ｉ）のＩ形結晶５０ｍｇ（０．５ｗｔ％）を投入し、０〜５°Ｃで１時間撹拌した。冷却したイソプロパノール５００ｍＬを１時間以上かけて滴下して終夜撹拌した後、結晶を分離した。得られた結晶を室温下で０．５時間減圧乾燥し、化合物（Ｉ）の結晶９．５３ｇ（収率９４．８％、Ｉ形結晶）を得た。

比較例１化合物（Ｉ）の凍結乾燥組成物
塩化ナトリウムを配合していない点以外は、実施例１と同手順で実施した。すなわち、７００ｍｇの化合物（Ｉ）を蒸留水に溶解し、全量を７gとした。薬液を孔径０．２０μｍのメンブランフィルター（ＭＩＬＬＥＸ（登録商標）ＬＧＳＬＬＧＨ１３ＮＨ：ＭｅｒｃｋＭｉｌｌｉｐｏｒｅ）で濾過し、５ｍＬガラスバイアルに１gを充填した後、ゴム栓で半打栓した。薬液を充填したバイアルを凍結乾燥機（ＤＦＭ−０５Ｂ−Ｓ：アルバック）に入れ、凍結乾燥機の棚温度を５℃に設定し、常圧下１時間冷却した。その後、１時間かけて凍結乾燥機の棚温度を−４０℃に冷却し薬液を凍結させ、３時間この温度を保持させた。続いて、凍結乾燥機内の圧力を約１０Ｐａとし、６時間かけて凍結乾燥機の棚温度を−１０℃に昇温させ、この状態を３０時間保持させた。その後、凍結乾燥機内の圧力を１０Ｐａ以下とし、７時間かけて凍結乾燥機の棚温度を２５℃に昇温させ、この状態を１５時間保持させた。乾燥終了後、窒素ガスを用いて凍結乾燥機内を常圧に戻し、ゴム栓で打栓した。バイアルを凍結乾燥機内から取り出し、アルミキャップを巻き締めて化合物（Ｉ）が非晶質である凍結乾燥組成物を得た。

比較例２化合物（Ｉ）のＩ形結晶（オクタデシルシリカゲルまたはレジンカラム精製を使用した製造法）
比較例２ａ
０．５Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ５．５、３５ｍＬ）を氷冷し、化合物（Ｉ）（３６ｇ）と冷却した５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を交互に加えてｐＨを５．５に調整し、オクタデシルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３．６Ｌ）に付し、水で溶出した。活性フラクションを集め、水浴温度３５℃にて減圧濃縮し、析出した結晶を終夜真空乾燥した。得られた結晶２．１０ｇを粉砕した後、氷冷下にてイソプロパノール／水（１９／１、１３ｍＬ）を加え、０℃にて１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、冷イソプロパノール／水（１９／１、８０ｍＬ）にて洗浄し、得られた結晶を真空ポンプして乾燥後、化合物（Ｉ）のＩ形結晶１．６８ｇを得た（収率８０％）。ＤＳＣ吸熱ピーク１１１℃。６０％イソプロパノール水溶液への溶解度；０．４４％（１０℃）、０．４８％（２０℃）。

比較例２ｂ
化合物（Ｉ）（正味４．２５３ｇ）を０．２Ｍ燐酸緩衝液（ｐＨ６．５、７３ｍＬ）に溶解しｐＨ５．５とし、水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を１３０ｍＬまで濃縮、レジン精製（ＳＰ２０７、２６０ｍＬ）に付し、水（２３８ｍＬ）、１０％イソプロパノール水溶液（７８０ｍＬ）にて溶出した。活性フラクションを集め、３０ｍＬまで減圧濃縮し、活性炭（精製白鷺、８７ｍｇ）を投入し室温にて３０分撹拌した。活性炭をメンブランフィルターでろ過、ろ液を凍結乾燥に付し、非晶質形態の化合物（Ｉ）を４．０７ｇ得た（収率９５．７％）。本非晶質形態の化合物（Ｉ）０．２ｇを水（０．８ｍＬ）に溶解し、室温でイソプロパノール（１．２ｍＬ）を加え、Ｉ形結晶（比較例２ａ、１ｍｇ）を接種して撹拌子で３時間撹拌、析出結晶を濾過、乾燥し、化合物（Ｉ）のＩ形結晶０．１ｇを得た（収率５０％）。

比較例２ｃ
化合物（Ｉ）（正味２．１１３ｇ）と０．２Ｍ燐酸緩衝液（ｐＨ６．５、７３ｍＬ）を交互に加えｐＨ４．６に調整し、水（２７ｍＬ）で希釈した。混合物を８０ｍＬまで減圧濃縮後、０．２Ｍ燐酸緩衝液（ｐＨ６．５、１６ｍＬ）でｐＨ５．４とし、水（４８ｍＬ）で希釈した。本混合物をレジン精製（ＳＰ２０７、２４０ｍＬ）に付し、水（２７６ｍＬ）、１０％イソプロパノール水溶液（７２０ｍＬ）にて溶出した。活性フラクションを集め、１２ｍＬまで減圧濃縮し、活性炭（精製白鷺、４０ｍｇ）を投入し室温にて３０分撹拌した。活性炭をメンブランフィルターでろ過、水で１４ｍＬに希釈した。水溶液にＩ形結晶（比較例２ｂ、６ｍｇ）を接種し、室温で撹拌子にて撹拌して得られた懸濁液にイソプロパノール（８４ｍＬ）を１時間かけて滴下した。滴下終了後、３時間撹拌、析出結晶を濾過、乾燥し、化合物（Ｉ）のＩ形結晶１．８３４ｇを得た（収率８６．８％）。水分：５．３７％，脱水物換算含量９５．３％，ＨＰＬＣエリア面積比９９．３％。

試験例１粉末Ｘ線回折測定
実施例１ａ、実施例１ｂおよび比較例１で得られた凍結乾燥組成物、実施例２ａおよび実施例２ｂで得られた結晶、比較例２ａ、比較例２ｂおよび比較例２ｃで得られた結晶、ならびに塩化ナトリウムについて、粉末Ｘ線回折装置（ＲＩＮＴ２２００：Ｒｉｇａｋｕ）を用いて、下記に示す条件で粉末Ｘ線回折測定を実施した。
＜測定条件＞
Ｘ線：Ｃｕ／４０ｋＶ／４０ｍＡ
試料回転数：６０ｒｐｍ
発散スリット：０．５°
散乱スリット：０．５°
受光スリット：０．３ｍｍ
モノクロ受光スリット：０．８ｍｍ
サンプリング幅：０．０２°
検出器：シンチレーションカウンター
スキャンスピード：１°／ｍｉｎ
走査範囲：５°〜４０°

実施例１ａ、実施例１ｂ、実施例２ｂ、比較例１、及び塩化ナトリウムのＸ線回折チャートをそれぞれ図１、図２、図３、図４、及び図５に示す。実施例１ａおよび実施例１ｂで得られた凍結乾燥組成物は結晶であり、比較例１で得られた凍結乾燥組成物は非晶質であった。また、実施例２ｂの結晶は、そのＸ線回折チャートから、化合物（Ｉ）のＩ形結晶であることが確認できた。同様に、実施例２ａ及び比較例２ａ〜２ｃの結晶も、データは示さないが、そのＸ線回折チャートから、化合物（Ｉ）のＩ形結晶であることが確認できた。
実施例２ａ及び２ｂならびに比較例２ａ〜２ｃでは、いずれも同じ化合物（Ｉ）のＩ形結晶が得られたことから、塩化ナトリウムを含む水溶液から結晶化させることで、比較例２ａ〜２ｃで行われたオクタデシルシリカゲルカラムクロマトグラフィーやレジンによる精製を経ることなく、Ｉ形結晶を優位に製造できることが示された。

実施例１ａ及び１ｂのＸ線回折チャートには、３１〜３２°に実施例２ｂには存在しないピークがみられる。このピークは、塩化ナトリウムのＸ線回折チャートの３１〜３２°にピークが観測されることから（図５）、凍結乾燥組成物中に含まれる塩化ナトリウムに由来することがわかる。本発明では、化合物（Ｉ）と無機塩との水溶液を凍結乾燥させているから、得られた凍結乾燥組成物に無機塩が含まれるのは当然といえる。実施例１ａ及び１ｂのＸ線回折チャートから３１〜３２°のピークを除いたパターンは、実施例２ｂのパターンと一致することから、実施例１ａ及び１ｂで得られた結晶もＩ形結晶であることが確認できた。一方、実施例２ｂで得たＩ形結晶は、イオンクロマトグラフィーでナトリウムイオンと塩化物イオンの含有量を調べたところ、共に０．１％以下であった。本発明では、化合物（Ｉ）と無機塩を含む水溶液から化合物（Ｉ）の結晶化を行っているが、得られた化合物（Ｉ）の結晶には、無機塩は含まれていないことが確認できた。

試験例２安定性評価
実施例１ａおよび実施例１ｂで得られた結晶および比較例１で得られた非晶質凍結乾燥組成物について、恒温恒湿槽（ＬＨ２０−１２Ｍ：ナガノサイエンス）を用いて６０℃での苛酷試験（２週間および１箇月間）を行い、類縁物質を以下の条件にてＨＰＬＣ法で測定した。
＜試験条件＞
カラム：ＷａｒｅｒｓＡｔｌａｎｔｉｓｄＣ１８、５μｍ、４．６×２５０ｍｍ
カラム温度：３５℃付近の一定温度
注入量：５μＬ
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）
移動相Ａ：リン酸水素二アンモニウム１．３２ｇを水９００ｍＬに溶かし、リン酸を加えてｐＨ３．０に調整した後、水を加えて１０００ｍＬとする。
移動相Ｂ：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
勾配プログラム：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を次のように変えて制御する。
注入後の時間（分）移動相Ａ（ｖｏｌ％）移動相Ｂ（ｖｏｌ％）
０〜５１０００
５〜２０１００→９００→１０
２０〜３０９０１０
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
化合物（Ｉ）の保持時間：約６．５ｍｉｎ
測定時間：３０ｍｉｎ
各試料の総類縁物質量の推移を表２に示す。結晶性の凍結乾燥組成物は非晶質の凍結乾燥組成物と比較して開始時の類縁物質量が少なかった。また、非晶質の凍結乾燥組成物では苛酷試験後に著しく類縁物質量が増加したのに対して、結晶性の凍結乾燥組成物は類縁物質量の増加が抑制されていた。以上の結果から、本発明の方法で化合物（Ｉ）を結晶性の凍結乾燥組成物とすることで、保存安定性を劇的に改善できることが確認された。

参考例１化合物（Ｉ）の製造方法
参考例１ａ
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］エチル｝カーバメート

（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（４．８０ｋｇ、１７．３７３ｍｏｌ）の脱水酢酸エチル（６２Ｌ）溶液を−３０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（２．５２ｋｇ）、トリエチルアミン（１．８５ｋｇ）、を順次滴下し、−３０℃にて１５分間撹拌した。反応液にｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノオキシ）エチルカーバメートの脱水酢酸エチル溶液（１５ｗｔ％、２３．４５ｋｇ）を３０分で加え（洗い込み脱水酢酸エチル２Ｌ）、０℃まで１時間かけて昇温した。混合物を８％クエン酸水溶液（６５Ｌ）、５％重曹水（６０Ｌ）、水（６０Ｌ）で順次洗浄し、２４Ｌまで濃縮した。濃縮液に酢酸エチル（２４Ｌ）を加え２４Ｌまで置換濃縮する操作を２回行い、得られた濃縮液に酢酸エチル（２９Ｌ）、へキサン（７２Ｌ）を加え、終夜撹拌した。混合物にヘキサン（８２Ｌ）を滴下し２時間撹拌した。析出結晶をろ取、ヘキサンで洗浄、真空乾燥して標題化合物５．５１ｋｇを得た（収率７６％）。
ＨＰＬＣ：ＣＯＳＭＯＳＩＬ５Ｃ１８ＭＳ−ＩＩ４．６×１５０ｍｍ，３３．３ｍＭｐｈｏｓｐｈａｔｅｂｕｆｆｅｒ／ＭｅＣＮ＝５０／５０，１．０ｍＬ／ｍｉｎ，ＵＶ２１０ｎｍ，ＲＴ４．４ｍｉｎ；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．４４（ｓ，９Ｈ），１．５６−１.７０（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｂｒ．ｄ．，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．４７（ｍ，３Ｈ），３．８４−４．０１（ｍ，３Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３４−７．４８（ｍ，５Ｈ），９．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ４３５[Ｍ＋Ｈ]^＋．

参考例１ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］エチル｝カーバメート

ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］エチル｝カーバメート（５．５２ｋｇ、１２．７０５ｍｏｌ）のメタノール溶液（８５Ｌ）に、１０％パラジウム炭素触媒（５０％含水、０．５５ｋｇ）を加え、水素加圧（０．１ＭＰａ）下、１時間撹拌した。触媒を濾過し、固体をメタノール（２５Ｌ）で洗浄した。ろ液を併せて、液温１０℃以下で３９Ｌまで減圧濃縮した。濃縮液にアセトニトリル（４４Ｌ）を加えて液温１０℃以下で３９Ｌまで置換濃縮する操作を２回行い、混合物を０℃に冷却して終夜撹拌した。析出結晶をろ取、アセトニトリル（２４Ｌ）で洗浄、真空乾燥して標題化合物を３．６３ｋｇ得た（収率８３％）。
ＨＰＬＣ：ＣＯＳＭＯＳＩＬ５Ｃ１８ＭＳ−ＩＩ４．６×１５０ｍｍ，３３．３ｍＭｐｈｏｓｐｈａｔｅｂｕｆｆｅｒ／ＭｅＣＮ＝７５／２５，１．０ｍＬ／ｍｉｎ，ＵＶ２１０ｎｍ，ＲＴ３．９ｍｉｎ；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ１．４４（ｓ，９Ｈ），１．７３−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｂｒ．ｄｄ．，Ｊ＝１５．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｂｒ．ｄ．，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．９１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ３４５[Ｍ＋Ｈ]^＋．

参考例１ｃ
テトラブチルアンモニウムｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］エチル｝カーバメート

アセトニトリル（５１Ｌ）に、水（５１ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］エチル｝カーバメート（３．５３ｋｇ、１０．２５１ｍｏｌ）、三酸化イオウ−ピリジン錯体（３．９５ｋｇ）、２，６−ルチジン（２．２１ｋｇ）を順次加え、３５〜４５℃で終夜撹拌した。混合物をろ過して不溶物を除き、固体をアセトニトリル（１１Ｌ）で洗浄、ろ液を併せて１７Ｌまで濃縮した。濃縮液を１０℃以下に冷却し、９％燐酸二水素ナトリウム水溶液（６０Ｌ）、酢酸エチル（１１３Ｌ）で分層し、有機層を再度９％燐酸二水素ナトリウム水溶液（１１Ｌ）で抽出した。得られた水層に酢酸エチル（１１３Ｌ）、３０％硫酸水素テトラブチルアンモニウムの水溶液（１２．８７ｋｇ）、３７％燐酸二水素ナトリウム水溶液（５６．５ｋｇ）を加え、１５分間撹拌した。有機層を分層し、２０％燐酸２水素ナトリウム水溶液（６０Ｌ）で洗浄、無水硫酸マグネシウム（２．５ｋｇ）にて乾燥、濾過後、減圧濃縮した。濃縮液中に析出した標題化合物の結晶は酢酸エチルで溶解して全液量を２０Ｌに調整し、標題化合物の酢酸エチル溶液３２．５５ｋｇを得た（正味６．２５ｋｇ、収率９２％）。本溶液はさらに精製することなく次工程に付した。

参考例１ｄ化合物（Ｉ）の粗生成物

テトラブチルアンモニウムｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキシ］エチル｝カーバメート（７８８ｇ、正味４６７．１ｇ、０．７０１ｍｏｌ）のジクロロメタン（９３４ｍＬ）溶液を窒素気流下にて−２０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（９３４ｍＬ）を１５分間で滴下、０℃に昇温して１時間撹拌した。反応液を−２０℃に冷却しジイソプロピルエーテル（４．１７Ｌ）を滴下し、混合物を−６℃に昇温して１時間撹拌した。沈殿をろ過、ジイソプロピルエーテル（２ｘ１Ｌ）にて懸濁洗浄、湿固体を真空乾燥して標題化合物３４２．０８ｇを得た（正味２２２．３５ｇ、収率９８％、ＨＰＬＣエリア面積比９６．１％、ＣＥ／ＴＦＡ２７ｍｏｌ％）。

参考例１ｅ
０．２Ｍ燐酸緩衝液（ｐＨ６．５、７．２Ｌ）を１０℃以下に冷却し、撹拌しながら（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（２−アミノエトキシ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド（参考例１ｄ化合物（Ｉ）の粗生成物、正味１．２ｋｇ）と氷冷した０．２Ｍ燐酸緩衝液（ｐＨ６．５、３．５Ｌ）を交互に少量ずつ加えてｐＨが４．２〜４．８の間でｐＨを調整、最終的にｐＨ４．６に調整した。混合物を水（１９．３Ｌ）で希釈（全量３０Ｌ）、液温１８℃以下で２４Ｌまで減圧濃縮した。濃縮液のｐＨを０．２Ｍ燐酸緩衝液（ｐＨ６．５、２．４Ｌ）でｐＨ５．４に調整し、水で４３．２Ｌに希釈、レジン（セパビーズＳＰ２０７、７５Ｌ）精製に付し、水（８３Ｌ）と１０％イソプロパノール水溶液で溶出して活性フラクションを集めた。活性フラクションを併せ（３３Ｌ）、液温１５℃以下で７．２Ｌまで濃縮し、活性炭（２４ｇ）を加えて３０分間撹拌した。活性炭をメンブランフィルターでろ過、水（０．４Ｌｘ２）で洗浄した。ろ液を併せ、液温を２０〜２５℃に調整、特許文献６の実施例７ａに記載の方法に従い得たＩＩＩ形結晶（３．６ｇ）を接種した。混合物にイソプロパノール（５０．４Ｌ）を１時間かけて滴下し、終夜撹拌した。析出した結晶をろ取、イソプロパノール（４．８Ｌ）で洗浄、湿結晶の品温が２０℃になるまで真空乾燥し化合物（Ｉ）のＩＩＩ形結晶１．１７ｋｇを得た（収率９０％）。

本発明によれば、工業的スケールで、簡便に、化合物（Ｉ）の結晶、特に単一の結晶形、とりわけ安定なＩ形結晶を製造することができ、また、保存安定性に優れた化合物（Ｉ）、特にその単一の結晶形、とりわけＩ形結晶の凍結乾燥組成物を提供することもできるので、化合物（Ｉ）の注射剤などの有益な製法を提供する。

Claims

下記式（Ｉ）：

で表される化合物の結晶の製造方法であって、前記化合物と無機塩とを含む水溶液から、前記化合物を結晶化させることを含む、製造方法。
粉末Ｘ線回析図形において面間隔（ｄ）７．３４、５．６６、５．５３、５．３０、５．０２、４．６６、４．３７、４．２８、４．０６、３．６８、３．６２、３．４７、３．３６、３．３０、３．１６、３．１１、３．０３、２．９９、及び２．５０Åに特徴的なピークを有する前記化合物のＩ形結晶が製造される、請求項１記載の製造方法。
前記化合物と無機塩とを含む水溶液が、前記化合物の水溶液に前記無機塩を溶解することにより得られる、請求項１又は２記載の製造方法。
前記化合物と無機塩とを含む水溶液に貧溶媒を加えることにより前記化合物が結晶化される、請求項１〜３のいずれか１項記載の製造方法。
前記貧溶媒がアルコールである、請求項４記載の製造方法。
前記化合物と無機塩とを含む水溶液を凍結乾燥させることにより前記化合物が結晶化される、請求項１〜３のいずれか１項記載の製造方法。
下記式（Ｉ）：

で表される化合物を含む凍結乾燥組成物の製造方法であって、請求項１記載の方法によって前記化合物を結晶化させることを含む、製造方法。
下記式（Ｉ）：

で表される化合物を含む凍結乾燥組成物の製造方法であって、前記化合物と無機塩とを含む水溶液を凍結乾燥することによって前記化合物を結晶化させることを含む、製造方法。
前記化合物が、粉末Ｘ線回析図形において面間隔（ｄ）７．３４、５．６６、５．５３、５．３０、５．０２、４．６６、４．３７、４．２８、４．０６、３．６８、３．６２、３．４７、３．３６、３．３０、３．１６、３．１１、３．０３、２．９９、及び２．５０Åに特徴的なピークを有するＩ形結晶に結晶化される、請求項７又は８記載の製造方法。
前記化合物と無機塩とを含む水溶液が、前記化合物の水溶液に前記無機塩を溶解することにより得られる、請求項７〜９のいずれか１項記載の製造方法。
凍結物の熱処理及び再凍結操作を実施しないことを特徴とする請求項６〜１０のいずれか１項記載の製造方法。
前記無機塩が塩化ナトリウムである、請求項１〜１１のいずれか１項記載の製造方法。
下記式（Ｉ）で表される化合物の結晶と無機塩を含むことを特徴とする凍結乾燥組成物。
前記化合物の結晶が、粉末Ｘ線回析図形において面間隔（ｄ）７．３４、５．６６、５．５３、５．３０、５．０２、４．６６、４．３７、４．２８、４．０６、３．６８、３．６２、３．４７、３．３６、３．３０、３．１６、３．１１、３．０３、２．９９、及び２．５０Åに特徴的なピークを有するＩ形結晶である、請求項１３記載の凍結乾燥組成物。
前記無機塩が塩化ナトリウムである、請求項１３〜１４のいずれか１項記載の凍結乾燥組成物。