JPS6379821A - 卒中治療用薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は卒中を予防またはその影響を減少させるに有効
な量のケタンンを含有することからなる、卒中による脳
の傷害の予防またはそれを制限するための薬剤に関する
。この化合物は製剤上受容されうる担体と混合して単位
投薬形態物にて投与されうる＠ ケタミンは一般的な麻酔剤としてよく知られている。ｒ
Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃｋ　ＩｎｄｅｘＪ、第１０版、米国＝
ｗ−シャーシー州、　ＲａｈｗａｙのＭｅｒｃｋ　ａｎ
ｄＣｏｍｐａｎｙ出版、（１９８３）第５１６８頁の″
５１３３−ケタミン”の項を参照されたい。

本発明はこの刊行物中には示唆されていない。

従って下記刊行物すなわち、Ｄ、Ｌｏｄｇｅ氏他の”Ｒ
ｅｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｉｓｃｈｅｍｉａ　Ｉｎｄｕ
ｃｅｄ　Ｂｒａｉｎ　識町ｅａｎｄ　ｏｆ　Ｇｌｕｔａ
ｍａｔｅ　Ｉｎｄｕｃｅｄ　Ｃａｌｃｉｕｍ　Ｕｐｔａ
ｋａ　ｂｙＳｕｂａｎｅｓｔｈｅｔｉｃ　Ｃｏｎｃｅｎ
ｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　Ｋｅｔａｍｉｎｅ”、Ｎｅｕ
ｒｏ−８ｃｉｅｎｃｅ　Ｌｅｔｔｅｒａ、Ａｂｓｔｒａ
ｃｔｓ　　ｏｆ　　ｔｈｅＦｏｕｒｔｈ　Ｎａｔｉｏｎ
ａｌ　Ｍｅｅｔｉｎｇ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＢｒａｉｎＲｅ
　Ｂ　ｅ　ａｒ　Ｃｈ　Ａｓ　８０　Ｃ１ａ　ｔｌ　０
ｎ　ａ　Ｂｌ　ｒｍ　ｉｎｇｈａｍ　＊英国、４月１４
〜１６．１９８６、補遺２４（１９８６）、第８３５頁
およびＳ、Ｍ、ＲＯｔｈｍ５Ｌｎ氏他の”ｘｅｔａｍｉ
ｎｅ　ＢｌｏｃｋｓＡｎｏｘｉａ　Ｎｅｕｒｏｎａｌ　
Ｄｅａｔｈ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ＋”５ｔｒｏｋｅ、ＡＪ
ｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　Ｃｅｒｅｂｒａｌ　　Ｃ１ｒｃ
ｕｌａｚｉｏｎ、１７（１人　１〜２月（１９８６）　
５１１ｔｈ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　ＪＯｔｎｔ
Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ　　ｏｎ　５ｔｒｏｋｅ　ａｎｄ
　Ｃｅｒｅｂｒａｌ　Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎｓ第１２
４頁からも自明のものではない。％Ｋ。

これら刊行物には、本発明の限定的な投与が卒中の発生
時以前であることおよび卒中患者に少くとも行動上の作
用があると言われるに充分な量で投与されることについ
ての何の教示もないので、これら刊行物は卒中に関する
ケタンンの保護作用について何ら開示も明示もしていな
い・従って、本発明は卒中の予防ｉ念は卒中の影響を減
少させるのに有効な量の、ケタオンとして知られた化合
物を含有する、単位投薬形態における卒中の新規な予防
的治療剤に関する。

本発明に関連する他の参考文献中には、ケタＺンが非拮
抗的Ｎ−メチルーＤ−アス／ぐルテート拮抗剤（ＮＭＤ
Ａ）として作用すること（Ｍａｒｔｉｎ。

Ｄ、長細、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ｅ　
２４　（１０）　、　９９９〜１００３（１９８５）　
；Ｔｈｏｍｓｏｎ、Ａ、Ｍ、長細、Ｎａｔｕｒｅｅ５１
３ｔ４７９〜、ａｓｌ　（１９８５）入およびやはシＮ
−メチルーＤ−７スパルテート拮抗剤である２−アンノ
ー７−ホスホヘプタン酸（２−ＡＰＨ）が卒中に関連す
る脳の損傷防止を示すこと（ＳＣＲＩＰ、１０６７号２
２頁（１９８６年１月１３日））が教示されている。し
かしながら、卒中における２　−ＡＰＨを試験する九め
の理論的解釈は８ＣＲＩＰ　Ｋ提示されているが、この
文献はケタミンそれ自体を卒中の治療に使用するととに
ついては何の示唆もなく、そして特に本発明の限定的投
与を明示する記載は何らない０さらに、本発明はケタミ
ンをジアゼパムのようなベンゾジアゼピンと組み合せて
治療に使用することからなる、卒中の危険のある患者を
治療するためのケタミンを含有する薬剤に関する・ここ
でもまた、文献ではケタミンとベンゾジアゼピンとの組
み合せ使用について示しているが（Ｌａｎｇｒｅｈｒ＊
Ｄ、長細ｒＡｃｔａ　Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｉ
ｃａＢ　８１　ｇ　ｉ　Ｃ５Ｌ　ｅ　２号、１６５〜１
８７頁（１９８４年６月））、この組み合せによυ本発
ＭＫよるケタミン使用が明らかなわけではない。

従って、本発明社卒中となシ易い患者に卒中阻止に有効
な量のケタミンを投与するための、前記患者における卒
中の予防的治療用薬剤に関する。ケタミンは製剤上受容
されうる担体と混合して単位投薬形態で投与されうる。

ケ／　Ｚ　ンｉ！１りｄＪ−２−（ｏ−クロロフェニル
）−２−（メチルア建））シクロヘキサノンまたは２−
（２−／ロロフエエル）−２−（メ？ルアζ））シクロ
ヘキサノンｔ＋は２−（メチルアミノ）−２−（２−ク
ロロフェニル）シクロヘキサノンとしても知られている
。本発明はま九それらの塩酸塩をも包含することが理解
されるべきである。

ケタぐンは米国特許第３，２５４，１２４号記載の方法
により製造されうる０　・ ケタ建ンは商業的にも入手しうる。

本発明の卒中治療剤に使用されりるケタミンは一般的麻
酔剤として知られており、より詳細にはケタ５ンは深い
鎮痛、正常な咽頭喉頭反射、正常またはわずかく高まっ
た骨格筋緊張、心臓血管または呼吸刺激、および場合に
より一過性かつ最小限の呼吸抑制を特徴とする麻酔状態
を生ずる、作用の迅速な一般的麻酔作用を有する非″ル
ビツレート系麻酔剤でおる。これまで知られている効果
では卒中の予防的処理における本発明による作用効果に
ついて示唆きれていない０換言すれば本発明におけるケ
タミンの使用はこれまで認識されずまだ明らかでもなか
った。

しかしながら、本発明は前記定義されたケタミンが新規
な治療剤、詳細には卒中に々り易い患者の治療剤として
の活性を有するという知見に基づくものである。本発明
でいうところの卒中とは脳血管疾患であシ、そしてまた
脳血管偶発症候（ＣＶＡ）とも呼ばれ、詳細には急性血
栓塞栓性卒中を包含する。脳血管疾患には一過性脳虚血
性発作および脳虚血く伴う他の脳血管諸問題も包含され
る。特に、本発明の薬剤にとってかかる卒中にな夕易い
患者は詳細には、頚動脈内膜切除術、ま九は一般的な他
の脳血管または血管外科処置、またはめる場合には脳血
管造影等を含む診断用血管処ｅ４４を受けた患者で６少
うる。詳細にはケタミンは麻酔剤としてまたはかかる処
置における麻酔アジュバントとして使用されうる。通常
の熟練した医師は卒中になシ易いかまたは卒中の危険が
ある患者について本発明によるケタミン投与に関する適
正な状況判定かできるであろう。

ここで用いられる患者なる用語はヒトを含むＵ１１乳動
物を意味する。

本発明によれば、こむに記載される卒中になり易い患者
の治療剤であるケタミンは、ケタζンの全静脈内ま之は
筋肉内注射を包含する有効な量で投与される。かかる量
は患者において行動上作用があると言われうる量から完
全な麻酔効果をもたらす量までである。

一般に１本発明による麻酔量のケタミン投与量は知られ
た量以内でろりそして知られた用途に記載された量以内
である。すなわち、尚初の静脈注射に銃〈迅速な麻酔誘
発ゆえに、患者は投与期間中は支持された位置にあらね
ばならない。

ケタミンの作用開始は迅速である。体重１ｋｔ当Ｄ２ａ
ｐ（１ｍｇ／ポンド）の静脈量で通常注射６０秒以内に
外科的麻酔が生じ、麻酔効果は通常５〜１０分間持続す
る。より長い効果が所望される場合は、重大な累積作用
を伴りことなく麻酔を維持するために追加量が静脈内又
は筋肉内に投与されうる。

９〜１６り／ｋＰ（４〜６Ｑ／ｌｂ）の範囲内の、主に
子供における経験から得られる筋肉量で通常注射の３〜
４分後に外科的麻酔が生じ、麻酔作用は通常１２〜２５
分間持続する。

他の一般的麻酔剤でそうであるよりに、ケタミンに対す
る個々の応答は薬用量、投与経路および患者の年令の如
何に応じ幾分変動し、従って推ｌＡ薬用−ｆ＃−を絶対
的に固定されるわけではない。薬用量は患者の必要に応
じて滴定されるべきである。

麻酔誘発 静脈ルート：静脈投与されるケタミン初期量は１ｓｇ／
ｋｇ〜４．５　ｍ９／ｋｙ　（α５〜２ｔｇ／ｌｂ）の
間を変動しうる。外科的麻酔を５〜１０分間起こさせる
のに必要な平均量は２η／ｋｌ　（１８９／ｌｂ）であ
った。

あるいはまた、成人患者においては毎分０．５’９　／
　ｋｙなる割合ノケタミｙ　１．　Ｏ〜９〜２．０　ｍ
９／ｋｙ　ｆ）静脈内誘発量が麻酔誘発に用いられうる
。さらに、２〜ｓ　ｍｙ量のジアゼパムを別の注射器か
ら６０秒にわたって注射することにより投与することが
できる。大抵の場合、１５．０ル２またはそれ以下のジ
アゼパム静脈量で充分であろう。緊急事態における心理
学的発現、特に夢様観察およびうわごとの出現はこの誘
発量プログラムによフ低下されうる＠ １００ａｙ／　ｖｔ濃度のケタミンは適正に希釈するこ
となしに静脈注射されてはならない。薬物は米国薬局方
注射用滅菌水、通常食塩水または５％デキストロース水
溶液のいずれかの同量を用いて希釈することが推奨され
る０ 投与速度：ケタミンは徐々に投与することが推奨される
（６０秒間にわたる）。より速かに投与すると呼吸抑制
および昇圧応答の増大をひき起しうる。

筋肉内ルート：ケタラール（Ｋｅｔａｌａｒ）の筋肉内
投与初期量は６．５〜１５　ｍｙ／ｋｙ　（３〜６ｍｙ
／ｌｂ）の間を変動しうる。１０　ａｙ／に！（５ｍｙ
／　ｌｂ）の量で通常１２〜２５分間の外科的麻酔を生
じよう。

麻酔の維持 維持量は患者の麻酔の必要に応じて、および付加的な麻
酔剤が用いられるか否かに応じて調整されねばならない
０ 誘発量のＡから完全な誘発量までの増加量か麻酔を維持
する必要に応じて反復されうる。しかしながら、麻酔の
期間中に無目的且強直性間代性の四肢の運動が起りうろ
ことに注意せねばならない。これらの運動は２イトプレ
ーン（ｌｉｇｈｔｐｌａｎｅ）を意味せず、そして麻酔
剤追加の必要を示すものではない。ケタラールの総投与
量が大きくなればなるほど、完全に回復する時間が長く
なるであろうことはｇａｓされるべきである。

静脈内ジアゼ／１ムを付加したケタミンで麻酔誘発され
た成人患者は、必要に応じ静脈投与される２〜５８ｇの
ジアゼパムを付加して、毎頒、１〜１５ｍｇなる量でケ
タールを徐々に微量滴注法によシ投与することによル麻
酔が維持される。

多くの場合、合計で２０９またはそれ以下の総ジアゼパ
ム静脈量で誘発および維持の両方に充分であろう。しか
しながら、手術の性質および持続時間、患者の物理的状
況、およびその他の因子の如何に応じ、もう少し多くの
ジアゼ、Ｊムが必要とされうる。麻酔発生期間中、特に
多様観察およびうわごと発生期間中の心理学的発現はこ
の維持量プログラムによシ減少されうる。

希釈：１ａｙ／−のケタミンを含有する希釈溶液を調製
するには、（５０ｉｐ／艷のステリバイアル（Ｓｔｅｒ
ｉ−Ｖｉａｌ））　１０　ｍｌまたは（１００１ｒ９７
−のステリパイアル）５−を米国薬局方５％デキストロ
ース注射液または米国薬局方塩化ナトリクム注射液（０
，９％）（通常食塩水）の５００ｍ中に無菌的に移し、
そしてよく混合する。得られル溶液は１ｓｙ／−のケタ
ミンを含有していよう。

患者の液体要求および麻酔の持続時間はケタミンを適当
に希釈する場合に考慮に入れられねばならない。液体の
制限が必要とされる場合は、ケタミンを前記注入液２５
０ｄ中に添加してケタミン濃度２り／−となすこともで
きる。

ケタオンステリバイアル１０ｊ１９フ 奨でき彦い。

さらに、本発明によるケタミン投与量は行動上の作用を
有する量でなけれはならない。すなわち、本発明では患
者を麻酔するに充分な量以下の量でケタミンを投与する
こともできる。しかしながらかかる量は患者に、少くと
も例えば応答の減退のような行動上の変化を開始させる
のく必要な量でなければならない。

従って、本発明におけるケタミンの使用量範囲はケタオ
ンと組み合せて他の麻酔剤が投与される範囲であること
ができる・ それゆえ、本発明はまた補足的な麻酔剤と組み合せて卒
中の予防またはその影響を低下させるためのケタミン含
有薬剤にも関する。

捕足的麻酔剤： 充分な呼吸交換が維持される場合は、ケタミンは普通に
用いられる一般的麻酔剤および局所麻酔剤と臨床的に適
合しうろことは知られている。

ジアゼパムを補足された、減少されたケタミン量、すな
わち患者に行動上の作用を及ぼす量を用いる治療は、亜
酸化窒素と酸素のような他の薬剤との組み合せによシ麻
酔を生成させるのに用いられうる。

詳細には成人に対するかかる量は総量ｔ−１回投与する
ことによるかまたは分割して投与することによシ使用さ
れうる。一般に、初期の大量に続き血漿レベル管維持す
るためのよシ少量の連続投与が行われる。

本発明による好ましい量はケタミンの麻酔量で６る。

好ましい投与経路は医師によυ好ましいと判断された経
路でるる。例えば、卒中になシ易い外科手術患者には、
静脈投与が好ましいであろう。さらに、例えば手術室に
入る患者のようなハイリスク卒中患者においても、静脈
投与が好ましいでおろう。

他方、維持最期間中は、筋肉内投与が好ましいであろう
。これらの墓以内での変動は処置される患者の年令、大
きさ、または個々の特性の如何によるであろう＠個々の
８者において、現在知られた麻酔上の有用性から臨床的
に受容されうるレベルよシ低い量で開始し、そして卒中
治療を受けている危険な患者にとって限界的な所望量に
至るまでの量を用いて副作用を監視することが好ましい
であろう。

本発明の医薬組成物は多株類の非経口投薬形態の任意の
数をとｐうる。投薬形態物は活性成分として前記定義し
たケタンンを含有する。かかる医薬組成物は画業上通常
のものの中から選択されうる。特に商業的に入手しうる
ケタミンの組成物が本発明に使用される。

医薬組成物を調製するには、液体である不活性な製剤上
受容されうる担体が使用される。かかる液体形製剤には
溶液、懸濁液およ−び乳濁液が包含される。例をあげれ
ば、注射用の水またはプロピレングリコール水溶液であ
る。液体製剤はポリエチレングリコール水溶液中におけ
る溶液として製剤化されることもできるＱ医薬製剤は単
位投薬形態であるのが好ましい。

かかる形態においては、製剤は適幽量の活性成分を含有
する単位量に小分けされる。単位投薬形態物は包装され
た製剤、例えばバイアルまたはアンプル中における粉末
でるることもできる。

単位投薬形態物はまた包装された形態をした注射器であ
ることもできる。

一般的に、医薬組成物は非経口的に投与されうるように
構成されるのが好ましい。遊離塩基としてまたは製薬上
受容されうる塩好ましくは塩基塩としての活性化合物の
溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活
性剤と適当に混合された水中において調製されうる。グ
リセリン、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの
混合物中および油状物中におけろ分散液をｖ４ｊＩ！！
することもできる。通常の貯蔵および使用条件下ではこ
れら製剤に微生物の生育を阻止するための防腐剤を含有
する。

注射用の用途に適する製剤形態には滅菌水溶液または分
散液および滅菌注射溶液または分散液を即座に調製する
ための滅菌粉末が包含される。すべての場合においてこ
れら形態物は滅菌されていなければならずかつ容易に注
射されうる程度に液体でなければならず、製造および貯
東条件下に安定でなければならず、そして細菌およびカ
ビのような微生物の汚染作用から保護されねばならない
。担体は例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグ
リセリン、プロピレングリコール、および液体ポリエチ
レングリニール等）、それらの適当な混合物、および植
物油を含有する溶媒または分散媒であることができる。

適正な流動性は、例えばレシチンのようなコーティング
を用いるととくよシ、および分散液の場合は必要な粒子
寸法を維持することによシ、および界面活性剤の使用に
よシ維持されうる。微生物の作用の阻止は種々の抗菌剤
および抗カビ剤、例えば／櫂うベン、クロロブタノール
、フェニルンルビン酸、チメロｔ−ｈ等によシもたらさ
れうる。多くの場合、張度ｖ！４整剤例えば砂糖または
塩化ナトリウムを包含することが好ましいでろろう。注
射しうる組成物の吸収遅延は、例えばアルミニウムモノ
ステアレートおよびゼラチンを用いて達成されうる。

滅菌注射溶液はケタミンを必要量の適当な溶媒中に必要
に応じ他のＩ々の前記成分と一緒に加え、続いて滅菌−
過することにより調製される。一般的には、分散液は基
本的な分散媒および必要な前記した他の成分を含有する
滅菌行形剤中に種々の滅菌された活性成分を混入するこ
とによシ調製される。滅菌注射溶液を調製するための滅
菌粉末の場合、好ましい製法は凍結乾燥法であシ、それ
により予め滅菌濾過した溶液から活性成分および任意の
所望の成分の粉末が得られる。

ここに用いられる「製剤上受容されうる担体」なる用語
には任意のそしてすべての溶媒、分散媒、コーティング
、抗菌および抗カビ剤、等張剤および吸収遅延剤等が包
含される。医薬的に活性な物質用にかかる媒体および薬
剤を用いることはよく知られている。任意の慣用の媒体
が活性成分と相いれない場合を除いて、治療用組成物に
おけるその使用が意図される。補足的な活性成分も組成
物中に混入されうる。

投与を容易にするためそして投薬の均一性のなめに、非
経口または静脈内組成物を投薬単位形態で製剤化するの
が特に好都合である。ここで用いられる投薬単位形態は
処置される哺乳動物患者の単一投薬量として適当な物理
的に分離された単位を指す。予め定められた量の活性物
質を含有するそれぞれの単位は必要な製剤上の担体と一
緒に前記しな所望の治療効果を生ずるように計算される
。本発明の新規投薬単位形態に関する詳細はａ）活性物
質の独特の特徴および達成されるべき特定の治療効果、
およびｂ）身体的な健康が害われるかまたは害われるこ
とが予想される卒中状態を有する生きた患者の卒中治療
のなめのかかる活性物質を混合する技術に固有の限界の
如何Ｅｌ：接応じて定められる。

活性成分はここに記載されるように単位投薬形で有効な
量で好都合かつ効果的に投与するためＫｐｍな製剤上受
容されうる担体と混合される。非経口投薬単位形態物は
、例えば、活性成分ケタミンを１０．５０またｈｔｏｏ
ａｇの範囲で含有でき、１０１ｇが好ましい。割合で表
わすと、ケタミンは一般的に担体１ｍｌ当り１０．５０
または１００ｍｇで存在する。ケタミンで処置すべきヒ
トの非経口景は１０〜１００　ｍｙ／ｋ）である。

従って単位投薬形態における好ましい薬量範囲は安定な
麻酔が得られる量である。一方、ケタミンを１ｓｔｅは
それ以上の付加的な麻酔剤と一緒に使用する場合は、単
位投薬形態物における薬量範囲は患者に行動上の変化を
惹起すると判定される量であろう。

卒中となシ易いかまたは卒中の危険のある患者の治療に
おける活性化合物ケタミンの有用性は以下の効力検定に
よシ示されるように築理試訣操作において活性化合物ケ
タミンを投与することによフ証明される。

検定 アレチネズミの左右頚動脈の一時的閉塞（ＢＣＯ）およ
びそれに続く卒中の予防または卒中の影響低下に活性な
薬物の選択のための行動試験アレチネズミは一脳虚血な
らびに急な閉塞性卒中の鋳発に好都合なモデルとしてよ
く確立されている（Ｍｏｌｉｎａｒｉ、　Ｇ、Ｆ、民地
：　Ａ　ｃ１ａｓｓｉ１’１ｃａｔｉｏｎ、。

ｏｆ　ｅｃｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　ｍｏｄｅｌｓ　ｏｆ
　ｂｒａｉｎ　ｉｓｃｈｅｍｉａ。

５ｔｒｏｋｅ　７（１）：　１４〜１７　、１９７６　
）ｏアレチネズミは大抵の他の哨乳動物と異なり、不完
全なライリス猿を有し、適切な開放性後部連結動脈をし
ばしば欠いている。従って、通常の頚動脈を閉塞させる
ことにより容易に脳虚血を惹起させることができる。

ＣｈａｎｄｌｅｒおよびＣａｒｎｅｙ　（Ｃｈａｎｄｌ
ｅｒ、　Ｍ、Ｊ、およびＣａｒｎｅｙ、　Ｊ、Ｍ、　；
　Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　５ｐｏｎｔａ−ｎｅ
ｏｕａ　ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｆｏ
ｌｌｏｗｉｎｇ　ｔｒａｎｓｉｅｎｔｃｅｒｅｂｒａｌ
　　ｉｓｃｈｅｍ折ｉｎ　　ｔｈｅ　　ｕｎａｎｅｓｔ
ｈｅｔｉｚｅｄｇｅｒｂｉｌ、Ａｍｅｒｉｃａｎ　５ｏ
ｃｉｅｔｙ　ｆｏｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄ
　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
ｓ、ｒＴｈｅＰｈａｒｍａ−ｃｏｌｏｇｉｓｔＪ　２６
　（３）　、　Ａｂｓｔ、　＆４９４．１９８４　）お
よびＴａｎｇ氏他、長細ａｎｇ、　Ａ、Ｈ，、Ｈｕｄｓ
ｏｎ、　Ｌ、、および８ａｌｖａｔｉｅｒｒａ、Ａ、：
　Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ　　５ｅｑｕｅｌａｅｌ　　ｆ
ｒｏｍ５−ｍｉｎｕｔｅ　　ｂｉｌａｔｅｒａｌ　　ｃ
ａｒｏｔｉｄ　　ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ　　１ｎｔｈｅ　
ｍｏｎｇｏｌｉａｎ　ｇｅｒｂｉｌ、　ｒｓｏｃｉｅｔ
ｙ　ｆｏｒ　Ｎｅｕｒｏ−ｓｃｉｅｎｃｅ　Ａｂｓｔｒ
ａｃｔｓＪ　１０　（１）　、　１９８４　）は、アレ
チネズミにおける一時的左右頚動脈閉塞により。

大ざっばには正常であるが運動活性が大いに増大した動
物が生ずることを示している。

それゆえ、体重４５〜６５Ｐ（８〜１２週令）の成熟雄
アレチネズミ（Ｍｅｒｉｏｎｅｓ　ｕｎｇｕｉｃｕｌａ
ｔｕｓ）を定温環境で明暗１２時間サイクルで１ケージ
当り１０匹ずつ収容する。食料および水は自由に与える
。アレチネズミは何らかの実験操作に使用される前に最
低５日間動物収容設備に順応せしめる。

実験用アレチネズミをエーテル吸入により麻酔する。腹
、頚中線切開を行う。右および左の普通の頚動脈の両方
を露出させそして周囲の神経、血管、および組織から分
ける。それぞれの頚動脈に１個ずつ動脈瘤クリップ（７
，５■Ｘ１．Ｏｍ）をつけ、両方の脳半球への血流を効
果的に止める。切開部を９＋ｗ＋のステンレススチール
製創傷用クリップで閉じて、動脈瘤用クリップを後桟と
り外せるように切開部からハミ出させる。全操作は約４
分間かかる。クリップは１０分間つけ、次にとり外して
脳血流を復旧させる。刊行された研究では血流は左右頚
動脈を１時間またはそれ以上閉塞させた後でも完全に復
旧されうろことが示される。

１０分間の左右頚動脈閉塞処置（ＢＣＯ）を生きのびた
アンチネズミを暗くした活性度用室中に１室当り１匹ず
つ入れる。この室は６本の均等に間隔をつけた元セルに
よりすしがつけである。

活性を６０分間にわたり監視してマイクロコンピュータ
−に記録する。活性１点は６本の光ビームのいずれかを
さえぎる値である。

予備的な経過時間研究において、１群１４匹のアレチネ
ズミの活性を、それらがＢＣＯ処置を受けたのち第１．
２．３．４．７．１０および１４日目に監視する。前記
した室において測定された検査用の運動活性はニセ手術
または対照の未手術アレチネズミに比較してＢＣＯ後の
それぞれの時点で増加している。ニセ手術は腹、頚中線
切開、頚動露出、および周囲の組織からの分離からなる
。

このモデルにおける化合物選別のためのプロトコルはＢ
ＣＯ処置３０分前に試験化合物または行形剤を動物に投
与することである。対照としては、アレチネズミの１群
に行形剤を与え、第２の群には試験化合物を与える。こ
れら対照はＢＣＯ処置もニセ手術も行われない。ニセ手
術は外科的処置を受けなかった動物に比較して運動活性
に何の影響も及ぼさないことが判定された。

アレチネズミはそれらの活性を監視する前に薬物洗い出
し期間（代表的には４８時間）を与えられる。この洗い
出し期間により、鎮静、運動失調、または刺激のような
非特異的な薬物作用の結果であるかも知れないすべての
活性変化を阻止することが意図される。

エーテル麻酔下に１０分間ＢＣＯを行うと死亡率は２０
〜４０％である。生きのびるアレチネズミはニセ手術対
照または外科手術処置なしの動物とは大ざっばにいって
区別がつかない。しかしながら、運動活性分析で試験し
た場合、生きのびるアレチネズミはニセ手術対照に比較
して運動活性のかなりの増大を示すことが見出された。

ニセ手術動物および外科手術処置なしのアレチネズミの
いずれも等しい活性数を示し、このことは外科手術それ
自体は活性て何ら影響を及ぼさないことを示している。

予備的経過時間研究では第１〜４日に、ＢＣＯをｌたア
レチネズミは対照に比べて運動活性の１００〜１５０チ
増大を示すことが判明した。

ここに記載されるＢＣＯ処置により客観的に測定されう
る運動活性の有意で再現可能な増大がひき起される。増
大した活性が少くとも閉塞後４日間測定されうるという
事実は投薬スケジュールおよび薬物洗い出しの長さに関
して幾分かの柔軟性を与えるものである。活性はＢＣＯ
後２４または４８時間監視される。

文献では、ＢＣＯ後の運動活性パターンの変化は海鳥の
ＣＡ１領域への左右の損傷の結果であることが示される
。

ＢＣＯ処置期間中にはントパルビタール麻酔で生ずると
考えられている虚血からの保護は文献（Ｈｏｆｆ、　Ｊ
ｕｌｉａｎ　Ｔ、　Ｒｅ５ｕｓｃｉｔａｔｉｏｎ　ｉｎ
　ｆｏｃａｌｂｒａｉｎ　ｉｓｃｈｅｍｉａ、　ｒｃｒ
ｉｔｉｃａｌ　Ｃａｒｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　Ｊ６（４
）、１９７８）の報告と一致する。これらはパルヒラレ
ートにより誘発される代謝抑制による虚血期間中の脳保
護を示唆している。

１０分間ＢＣＯを受けたアレチネズミの死亡率２０〜４
０囁も同じく、頚動脈閉塞により惹起される脳虚血に対
しより感受性が高いことが知られているアレチネズミの
サブ集団に一致する。

ＢＣＯ検定における虚血後機能性能の測定は従って、以
下の如く、ケタミンについての薬物治療効力の指標をな
すものである。

ケタミン塩酸塩はＢＣＯ検定における第１番目の研究で
はＢＣＯの予備処置（３０分前）として１００，２００
、および５ｏｏＩＩ９／麺の腹腔内（１−ｐ−）量で投
与される。第１番目の研究結果を第１表に示す。

第１表 一時的な全体的脳虚血後のアレチネズミの運動活性調査
における異常な増大に及ぼすケタイン１塩酸塩の影響 （ｎ＝９）　　　　　　　　　　　　　　　　　α０Ｓ
ＢＣＯ５対照（ｎ−８）　　　　　　　　　１１４．０
％ＫＥＴ　１００　ｍＶ’ｈ　（ｎ＝７　）　　　　　
　　　　５９．０　’１ｋＫＥＴ　２００　ｍｙ／Ｋｑ
　（ｎ＝９　）　　　　　　　　−１０，０Ｔｏ　”Ｋ
ＥＴ　３００薦ｖＫｇ（ｎ＝８）　　　　　　　　　ｔ
　ｔｏｅ中１　ケタミン塩酸塩（ＫＩＴ　）はＢＣ！０
５０分前に１００．２００または３００η／Ｋｙ　１−
ｐ−で投与された。

２　運動活性はこの分析について記載して込るプロトコ
ルに従いＢＣＯ４８時間後に測定された。

５　　ＢＣＯ対照は、簡単なエーテル麻酔の下左右頚動
脈閉塞（ＢＣＯ）を１０分間された付形剤処置アレチネ
ズミである。

拳　実際の活性値はＢＣＯ対照に比較して減少しており
（ｐ＜０．０５）セして付形剤処置対照とは異なってい
ない。

結論：ケタミンの２００および５００叩／ＫｇはＢＣ０
４８時間後の運動活性調査における、全体的な脳虚血に
より誘発される増大（１１４％）を阻止した。

１０Ｃ１＋ｇ／Ｋｆのケタミンは虚血により誘発された
運動増大を５０％（余分の活性）阻止し、そして２００
および３００　ｍｙ７ｅのケタミン予備処置はいずれも
異常な運動活性増大（統計的に有意な活性）を阻止した
。従って、本発明による２００および３００１９／Ｋｆ
のケタミン予備処置により脳が虚血による傷害から完全
に保護された。

反復研究では、ケタインの１５０および２００ｍｙ　／
　Ｋ４の予備処置に対し同じ保護作用が認められる。こ
の反復研究の結果を第２表に示す。

第　　２　　表 一時的な全体的脳虚血後のアレチネズミの運動活性調査
における異常な増大に及ぼすケタオン１塩酸塩の影響 ＢＣＯ５対照（ｎ＝９　）　　　　　　　１４８．２　
％ＫＥＴ　１００　ｊＩｇ／に９　　　　　　　　　　
　５２．０　％ＫＥ’Ｉ’　　　１５０　　冨ｉ＾　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　４　　ｔ　Ｏタレ　傘ＫＥＴ　２００　ｑＡ　　　　
　　　　　　　　　　　４．０饅申１　ケタミン塩酸塩
（ＫＥＴ）はＢＣＯ３０分前に１００．１５０または２
００ｍｙ／ｂ　ｉ、ｐ、で投与された。

２　運動活性はこの分析について記載しているプロトコ
ルに従い８００１４日後に測定された。

Ｓ　　ＢＣＯ対照は、簡単なエーテル麻酔の下左右頚動
脈閉塞（ＢＣＯ）を１０分間された、付形剤処置アレチ
ネズミである。

−実際の活性値はＢＣＯ対照に比較して減少しており（
ｐ〈α０５）そして付形剤処置対照とは異なっていない
。

結ｍ：ケタミンの１５０および２００薦ｙ／Ｋｑは８０
０１４日後の運動活性調査における、全体的な脳虚血に
より誘発される増大（１４８１を阻止した。

加えて、この研究では保護作用は一時的ＢＣＯの７およ
び１４日後にも持続していることが観察された。しかし
ながら、先の実験におけると同様にケタミンはＢＣＯ３
０分前に１回のみ投与されるト・、・。

終りに、第３の研究では、同じ検定ではめるがケタミン
を一時的全体的脳虚血の３０分後に投与した場合には保
護作用が見られないことを比較して示す。第３の研究結
果を第６表に示す。

第３表 一時的な全体的脳虚血後のアレチネズミの運動活性調査
における異常な増大に及ぼすケタミノ１塩酸塩の影響 処　　置　　　　　表わされる運動２活性ＢＣＯ５対照
（ｎ　＝８）　　　　　１０７．Ｏ％ＫＥＴ　１００１
ｇ／Ｋｆ　　　　　　　　　　　　７４０％ＫＥＴ　２
００η／縁　　　　　　　　　　　５５．０％１　ケタ
ミン塩酸塩（ＫＥＴ）はＢＣＯ３０分後に１００１　だ
）１２００８９７Ｋｌ　ｉ、ｐ、　テ投与された。

２　運動活性はこの分析について記載しているプロトコ
ルに従いＢＣＯ４Ｂ時間後に測定された。

Ｓ　　ＢＧＯ対照は、簡単なエーテル麻酔の下左右頚動
脈閉塞（ＢＣＯ）を１０分間された、付形剤処置アレチ
ネズミである。

結論：　ＢＣＯ後に投与されたケタミンは運動活性調査
における異常な増大を有意に阻止しない。しかしながら
、２００１９７に４でこの増大は減退した。

卒中の治療における活性化合物選択法としてのラットで
の中脳および同側性共通頚動脈閉塞の結合 中脳動脈（ＭＣＡ）の近接部位が閉塞されることは人間
における卒中の普通の原因であり、そして実験動物にお
いて外科的に起すことができる。

この方法はラットで技術的に可能であるが（Ａ。

Ｔａｍｕｒａ氏他、Ｆｏ長細ｌ　Ｃｅｒｅｂｒａｌ　Ｉ
ｓｃｈｅｍｉａ　ｉｎ　ｔｈｅＲａｔ：　１．　Ｄｅｓ
ｃｒｉｐｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ　ａｎｄ
　ＥａｒｌｙＮｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｉ　Ｃ
ｏｎ５ｅｑｕｅｎｃｅｓ　ＦｏｌｌｏｗｉｎｇＭｉｄｄ
ｌｅ　　Ｃｅｒｅｂｒａｌ　Ａｒｔｅｒｙ　Ｏｃｃｌｗ
ｓｉｏｎ、Ｊ、Ｃｅｒｅｂ。

Ｂｌｏｏｄ　ＦＩＯＷ　Ｍｅｔａｂ、　１　：　５５〜
６０．１９８１　）　、非常に難しくかつ時間がかかる
。ライリス環でＭＣＡの起点から５ｍ離れた部位を閉塞
することが一貫して梗塞を起すものではないことは報告
されているＰ、　Ｃｏｙｌｅ、　Ｍｉｄｄｌｅ　Ｃｅｒ
ｅｂｒａｌ　ＡｒｔｅｒｙＯｃｃｌｕｓｉｏｎ　ｉｎ　
ｔｈｅ　Ｙｏｕｎｇ　Ｒａｔ、　５ｔｒｏｋｅ　１３　
：　６　。

１９８２）。本発明による検定では遠位のＭＣＡ閉塞を
、再現しうる、焦点脳虚血性梗塞を生成させる試みを行
うにあたり同側性の共通頚動脈結紮と結び合わせる。

成熟雄フィッシャー系（Ｆ−３４４）ラット（体重２５
０〜３００ｆ）をハロセインを含有する箱の中で麻酔し
そして次に室内空気中の１５俤のハロセインが自然呼吸
用に付与されている小さな動物麻酔用−ｒスフ（Ｄ、Ｅ
、　Ｌｅｖｙ氏他、長細Ｍａｓｋ　ｆｏｒＤｅｌｉｖｅ
ｒｙ　ｏｆ　Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ　Ｇａ５ｅｓ　ｔｏ
　ＳｍａｌｌＬａｂｏｒａｔｏｒｙ　　Ａｎｉｍａｌｓ
、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　　ＡｎｉｍａｌＳｃｉｅｎｃ
ｅ、　Ｖｏｌｕｍｅ　３０．５：　８６８〜８７０　、
１９８０）に移した。首の腹側の皮膚および左側頭頭頂
領域を剃る。首を切開し、そして左共通頚動脈を二重に
結紮しそして縫合部間で切開する。切開部を局所麻酔剤
で浸潤し、４−０絹を用いて閉じる。

次に他に左眼のうしろを切開しそして皮膚な開創器でう
しろに引く。露出された側頭筋を電気焼灼しくＪａｒｉ
ｔ　Ｂｉｐｏｌａｒ　Ｃｏａｇｕｌａｔｏｒ使用）そし
て部分的く除去する。下顎骨の上部もとり除く。

Ｚｅｉｓｓ　ＯＰＭＩ　９９外科用顕微鏡を用いて深部
手術を行う。頬骨の四側末端が側頭制置に融合する場所
の約１閣前方に１〜２１１１＋直径の開頭を行なう。ド
リルが硬膜をつき抜けるのを防止するために、パーホー
ルは頭骨を完全に貫通して穴をあけることはしない。ド
リル穴あけのあとに残る骨は鉗子を用いてとり除く。硬
膜に穴をあけ、微細な探針な用いて反転させる。

この時点でラットに尻尾の静脈から食塩水中（７）２９
６エバンス青染料α３−を注射する。エバンス實は血清
アルブミンに結合し、そして虚血により誘発される損傷
のような損傷が起った場合でなければ脳−血液障壁を通
過しないであろう。

次に小さなフックをＭＣＡの下に入れ、ＭＣＡを皮質か
ら持ち上げる。精密科学器具専門家型二極性鉗子を導入
してＭＣＡを電気焼灼し分離する。

ジェルフオーム（Ｇｅｌｆｏａｍ■）を開頭部の上にお
おい、創傷部を４−０絹を用いて閉じる。次にラットか
らハロセインを除去して覚醒せしめる。

総麻酔時間は代表的には３０分である。この操作を受け
る動物（ＭＣＡＯラット）は再び室内空気のみを呼吸す
るようになって１０分以内に麻酔から覚醒し、そして未
手術ラットとは大まかに言って区別がつかない。

ＭＣＡ閉塞に続く第２８目に、ラットをケタミン（１５
Ｑｍｙ／Ｋｆ、１−ｐ−）で麻酔しそして殺す。１０チ
の中和され、緩衝されたホルマリンを５分間潅流させる
ことにより脳組織の固定を開始する。

脳をとり出し、そして分析にかけるまで固定状態で貯蔵
する。

脳虚血性傷害の程度を評価するために脳を３つの異なる
部位で冠状縫合部沿いに切断した。

第１セクシヨンはＭＣＡが結紮されているレベルである
。あとの２セクシヨンは第１番目から前方２■および後
方２ｍのところである。製図用チューブを有するａｕｓ
Ｊｅｎａ　Ｃ１ｔｏｖａｌ■顕微鏡、およびＨｏｕｓｔ
ｏｎ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔディジタル化／ぐラドを備
えたＡｐｐｌｅ　ＩＩプラスコンピューターを用いて、
エバンス青組織管外遊出の程度により示される、虚血性
損傷面積を測定するためのソフトウェアルーチンを用い
た。このソフトウェアパッケージはＲ＋Ｍ　Ｂｉｏｍｅ
ｔｒｉｃｓ　（米国テネシー州Ｎａ５ｈｖｉｌｌｅ　）
から購入され阻ｏｇｕａｎｔｉと呼ばれる。Ｂｉｏｇｕ
ａｎｔ　Ｅｌプログラムにより得られる病変面積（鰭２
）から、２つの先端の切れた円錐の容量を計算して加え
ることにより前方セクションと後方セクション間の半球
虚血性損傷の程度（謔Ｓ）を算出する。

予備実験において、脳虚血性傷害の程度をＭＣＡＯおよ
びニセ手術ラットと比較した。ニセ手術ラットは二極性
電気焼灼鉗子を動脈からはずしクモ膜下の場所に置く以
外は同じ処置を受けた。

虚血性損傷面積に及ぼすＭＣＡおよび同側性共通頚動脈
閉塞の影響を以下の第４表で半球傷害容量としてまとめ
た。すなわち、ニセ手術うット対ＭＣＡＯラットにおけ
る梗塞寸法の比較を示す。

第４表 ラットの半球虚血性損傷に及ぼす中脳訃よび同側性共通
頚動脈結紮（ＭＣＡＯ）の影響１　　　　　　　　　　
５．８０　　　　　　　６５．６７２　　　　　　　　
　　３．３２　　　　　　　３７．７４３　　　　　　
　　　　４．５０　　　　　　　５７．０７４　　　　
　　　　１α２０　　　　　　　２４．４０５　　　　
　　　　　　５．６１　　　　　　　４５．５７平均士
標準誤差　　　　５．８０±１．１７　　　°４ｔ６９
±６．４６１　半球虚血性損傷は３つの冠状縫合部面積
からの容量を計算することにより算出された。半球虚血
性損傷の比較は無対ステユーデン）Ｔ−試験を用いて行
った。

申子ｐくα０１ 虚血性損傷の面積は、いずれも金冠状縫合部セクション
の噂としての傷害面積として表わされる前方および中央
冠状縫合部セクションにおいては、ニセ手術ラットに比
較してＭＣＡＯにおける方が有意に大きかった。後方の
冠状縫合部セクションはニセ手術対照に比較してＭＣＡ
Ｏ動物においては傷害面積が大きくなる傾向を示した。

全冠状縫合部セクションの面積（梗塞および非梗塞組織
）はニセ手術動物に対しＭＣＡＯにおいては前方セクシ
ョンおよび後方セクションでそれぞれ６．９１および４
．１優小さかった。冠状縫合部セクション面積における
これらの低下は小さいが、それらは統計的に有意でおる
。

中脳および同側性共通頚動脈結紮の結合により、虚血性
脳組織傷害が惹起され、この傷害は二七手術単独の結果
生ずる傷害の程度より一貫して大きかった。傷害の面積
は前方および中央冠状縫合部セクションで最大であり、
これはラットの中脳動脈分布面積と一致している。ＭＣ
ＡＯ動物において前方および後方冠状縫合部面積（梗塞
および非梗塞組織）がわずかに少ないことの生物学的重
要性は不明のままである。

Ｂｉｏｇｕａｎｔ　１画像分析系は、虚血性傷害がエバ
ンス背管外遊出（血液−脳障壁崩壊）により確認される
のでそれの定量に有用であることが判った。このモデル
における虚血性脳組織傷害の程度の変動は充分小さいの
で、処置が成功したか否かは病変寸法の減少により検出
されうろことが当然予想されうる。

本発ＢＡＩ／ｃおけるケタミン活性はこの検査により活
性であると判定される。何故なら動脈結紮に先立ち投与
すると脳組織傷害の程度が低下するからである。かかる
低下を下記第５表に示す。

第５表 ラットの永久的な焦点脳虚血後の梗塞寸法に及ぼすケタ
ミノ１塩酸塩の効果 ＫＥＴ　　５０ｍｆ／Ｋｆ（ｎ＝５）　　　　　　　１
０５．Ｏ％ＫＥＴ　１００　ｍ９／に９　（ｎ＝４　）
　　　　　　　１１７．　Ｏ％ＫＥＴ　　　１５０　　
ｍＷ／Ｋｆ　（ｎ＝１０　）　　　　　　　　　　　　
　　　　６　　ｔ　Ｏ％　　”１　ケタミン塩酸塩（Ｋ
ＥＴ）は５０．１００’！たは１５０■／Ｋｇｉ−ｐ−
なる量でＭＣＡＯの３０分前に投与した。５０および１
００　ｍｇ／Ｋｑ　＊では充分な麻酔が得られないので
、これらの動物には補足にハロセイン麻酔剤を与えた。

１ｓａｍｙ７Ｋｆが麻酔量である。

２　半球梗塞量はこの分析について記載しているプロト
コルに従い中脳および同側性頚動脈閉塞（ＭＣＡＯ）の
結合後に定量的に査定された。

傘　実際の活性値は慣用の対照に比較して減少した（ｐ
＜８．０５）。

結論：５０および１００３１ｆ／Ｉｆではクタミンおよ
びハロセイン麻酔ラットの間に何ら梗塞寸法の差は存在
しない。しかしながら、１５０１ｇ／Ｋｆのケタミン麻
酔量では、慣用の対照であるハロセイン麻酔動物に比較
して半球梗塞量の統計的に有意（４１１Ｎ６）な減少が
存在する。

しかしながら、他の研究では、ケタミン投与が永久的焦
点脳虚血（ＭＣＡＯ）後に行われる場合は保護作用が見
られないことが示される。下記第６表を参照されたい。

第　　６　　表 ラットの永久的な焦点脳虚血後の１ｔｌｉＥ寸法に及ぼ
すケタミノ１塩酸塩処置の効果 ＫＦｉＴ　　３（Ｃ９／Ｋｌ（ｎ−５）　　　　　　　
　１０６．０％ＫＩＴ　　６７ｍｇ／％（ｎ＝５　）　
　　　　　　　　９４．０　％ＫＥＴ　１５０１９／Ｋ
ｆ（ｎ＝１０）　　　　　　　　１０８．０％１　ケタ
ミン塩酸塩（ＫＥＴ）は３０１，６７または１５０叩／
に９・１．ｐ、なる量でＭＣＡＯの３０分後および２４
時間後に投与した。

２　半球梗塞量はこの分析について記載しているプロト
コルに従い中脳および同側性頚動脈閉塞（ＭＣＡＯ）の
結合後に定量的に査定された。

結論：　ＭＣＡＯ後のケタモノ処置は脳梗塞寸法を減少
させなかった。

すなわち、２つの卒中モデル、すなわち心臓停止（完全
な脳虚血附近）続く蘇生を模倣するもの（アレチネズミ
におけるＢＣＯモデル）、および面枠塞栓性脳動脈閉塞
（−個性卒中）を模倣するもの（ラットにおけるＭＣＡ
Ｏそデル）、においては、ケタミン予備処置により結果
についての臨床的に関連する測定値が改良される。

ケタミンが脳虚血の開始に先立ち投与された場合、機能
的運動障害を排除し損傷面積を減少させることが観察さ
れるゆえに、本発明の薬剤によりヒトを含む哺乳動物の
卒中が改善または阻止される。従って本研究の結果によ
り、卒中になり易いかまたは卒中の危険のある患者の治
療における有効な薬剤としてのこれまで知られていなか
ったケタミンの長所および有益な効果が示される。

代表的なベンゾジアゼピンであるジアゼパムとケタミン
との組み合せを、前記した方法を用いるが下記の変更を
加えて行ない、その結果を示す。

アレチネズンにジアゼパム２１ｇ／Ｋｇを腹腔内投与し
た。３０分後これまでの研究から活性であることが知ら
れている量である２　００　ａｇ／Ｋｆのケタラールを
投与した。他の実験群にはジアゼパム（２ｓｙ／Ｋｆ）
のみかまたはケタラール（２００１ｇ／Ｋｆ）のみを与
えた。対照アレチネズミは食塩水行形剤で処置してＢＣ
Ｏにかけるか（ＢＣ’Ｏ対照）、または付形剤で処置す
るがＢＣＯにはかけなかった（付形剤対照）。

第　　７　　表 一時的全体的脳虚血後のアレチネズンの運動活性調査に
おける異常な増大に及ぼすジアゼパム／ケタミノ１予備
処置の効果 Ｂａｏｓ対Ｒ（Ｎ＝７）　　　　　１７９％ＫＥＴ　　
２００罵ｆ／Ｋｌ（Ｎ＝５）　　　　　　　　−２５チ
０ＤＩＡＺ　２８９／Ｋｌ　（Ｎ＝４　）　　　　　　
　　　１７９　％ＤＩＡＶ′ＫＥＴ４　　（Ｎ＝６　）
　　　　　　　　　−１７％１　ジアゼパム（ＤＩＡＺ
、　２ｍｙ／に４）はケタミン塩酸塩（ＫＥＴ、２００
冨ｔ／Ｋｌ、　ｉ、ｐ、　ＢＣＯ３０分前に投与）の３
０分前に腹腔内投与された。

２　運動活性はこの分析について記載しているプロトコ
ルに従い８００２４時間後に測定された。

３　　ＢＣＯ対照は簡単なエーテル麻酔の下左右頚動脈
閉塞（ＢＣＯ）を１０分間行った、付形剤処置アレチネ
ズミである。

４　　ＤＩＡＺ／ＫＥＴは組み合せ処置群を示す。

中　実際の活性値はＢＣＯ対照に比較して低下しており
セして付形剤処置対照とは異ならない。

第７表に示されるように、２００１ｇ／〜のケタミンに
よりＢＣＯ２４時間後の運動活性試験における、全体的
な脳虚血により誘発された増大（１７９％）が阻止され
た。ジアゼパム単独処置は何らの活性も示さないが、Ｄ
ＩＡＺ／ＫＥＴ　結合群はｘＥＴ２００ｍｙ／Ｋｇ群の
それと同じ活性を示した。

第　　８　　表 ラットの永久的な焦点脳虚血後の梗塞寸法に及ぼすＤＩ
Ａ７ＪＡＥＴ１の効果 ＤＩＡＺ５１ｇ／Ｋｆ（Ｎ＝５　）　　　　　　　９５
．３％Ｉ　　ＤＩＡＺ／ＫＥＴ−ジアゼパＡ　（３Ｑ／
Ｋｆ）　ｌｋ：腹腔内投与しその３０分後にケタミン（
１５０１９７Ｋｌ）、そしてその３０分後にＭＣＡＯを
行った。この処置により充分な外科的麻酔が得られ補足
的なハロセインは必要なかった。

２　半球梗塞量はこの分析について記載しているプロト
コルに従い中脳および同（ＩＩＩ性頚動脈閉塞（ＭＣＡ
Ｏ）の結合後に定量的に査定された。

Ｓ　　ＤＩＡＺ−ジアゼパム単独（３罵ｙ／Ｋｇ　）を
対照群として投与した。

第８表に示されるように、ジアゼパムが付１１１１して
投与される場合をま麻酔性の１５０Ｍ９７に４のケタ建
ン処置により、半球梗塞量が低下された。

ジアゼパム単独では半球梗塞量を低下させなかった。

特許出願人　　ワーナーーランパート・コンパニー外２
名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）卒中の予防またはその影響を減少させるのに有効な
   量のケタミンを含有する卒中治療用薬剤。 ２）有効量が患者に行動変化を惹起する量から患者を完
   全に麻酔する量までの範囲にある特許請求の範囲第１項
   記載の薬剤。 ３）ケタミンが補足的な麻酔剤と組み合せて投与される
   特許請求の範囲第１項記載の薬剤。 ４）ケタミンがベンゾジアゼピンと組み合せて投与され
   る特許請求の範囲第１項記載の薬剤。 ５）ケタミンが、ジアゼパムであるベンゾジアゼピンと
   組み合せて投与される特許請求の範囲第１項記載の薬剤
   。