JPS63503139A - 高血圧疾患治療剤としてのキノリニルエ−テル又はチオエ−テルテトラゾ−ル類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 高血圧疾患治療剤としてのキノリニルエーテル本出願は１９８６年３月１３日出 願中の米国特許出願番号筒８３へ４１０号の部分継続出願である。

発明の分野 本発明はある化学化合物およびそれらの価値ある薬剤としての用途、特に抗炎症 性および抗アレルギーａｔ−もつリボキシジエナーゼ抑制剤およびＣ又は）ロイ コトリエン狛抗薬に関する。

発明の概要 本発明は一般式ｌ： によって示される化合物およびその製薬上許容される塩類および活性成分として 式Ｉをもつ化合物を含む治療用組成物に関する。上式中入は０又はＳをあられし ：Ｂは−ＣＲ，Ｒ，−１０又はＳをあられし；ａはＯ−２をあられし：ｂは０− １をあられし＝ＣはＯ−２をあられし；ｄはＯ−５をあられし：ｎは０−２をあ られし：Ｒは各無関係に水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバルコ キシ、ノー口、ニトロ　／Ｓロアルキル、又はシアンをあられし：Ｒ１とＲ２は 各無関係に水素、アルキル又はアラルキルをあられし：隣接Ｒ２基は共にＣ＝Ｃ 結合を形成してよい；Ｒ３は＝（ＣＨｚ）ｘ−Ｘ　（、但しＸは０−３とし、Ｘ は水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒド ロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、アラルキルア ミノ、アシルアミノ、カルバミル、カルボキシ又はカルバルコキシをあられす） をあられし：隣接８３基は共に−（ＣＨｚ　）ｙ　（但しｙは１−４とする）で あシ、したがって３−６員環を形成してもよい；１対のＲ８とＲ３基は共にスピ ロ置換基−（ＣＨｘ）ｚ−（但し２は２−５とする）を形成してもよい：１対の Ｒ：とＲｍは共にアルキリデニす）を形成してもよい；「は水素、アルキル又は 置換基カルボキシ、カルバルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ 、アラルキルアミノ、アシルアミノ、カルバミル、七ノーおよびジ−アルキルカ ルバミルで置換されたアルキルをあられす。

本発明の好ましい化合物は下記式■および■によって示される。

■ 上２式中の置換基は式Ｉにおいて定義したとおシである。

よシ好ましい化合物は式■と■においてＡがＯであシ：Ｂが−ＣＲ，Ｒ３−１０ 又はＳであシ；ａが１−２であシ；ｂが０−１であシ：Ｃが０−１でわシ；ｄが ０−４であ）；ｎが０−１でわり；Ｒが水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級 アルコキシ、カルボ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル又は シアノであシ：Ｒ１とＲ２が水素又は低級アルキルであシ；隣接ＲＳ基が共にｃ ＝ｃｉ合をしてもよ＜；Ｒｓが＝（ＣＲ箕）ｘ−Ｘ　（但しＸは０−２とし、Ｘ は水素、低級アルキル、シクロ低級アルキル、フェニル、ヒドロキシ、低級アル コキシ、アミン、七ノーおよびジー低級アルキルアミノ、カルバミル、カルボキ シ又はカルボ−低級アルコキシであシ：隣接Ｒ３基が共に−（ＣＨ２）ｙ−（但 しｙは２−４とする）であり、したがって４−６員項を形成してもよい；隣接Ｒ Ｘと８３基が共にスピロ置換基−（（＆　）ニー（但し２は２−５とする）を形 成してもよい；隣接１’ｈとＲ３基が共に低級アルキリゾニル置換基ＣＲ４（但 しＲ４は水素又は低級アルキルとする）を形成してもよい；Ｋが水素、低級アル キル又は置換基カルボキシ、カルボ−低級アルキル、アミノ、モノ−およびジ− アルキルアミノ、アセチルアミノ、カルバミル、モノ−およびジー低級アルキル カルバミルで置換された低級アルキルである様な化合物およびそれらの製薬上許 容される塩類である・最も好ましい化合物は本発明による特定実施態様をなす化 合物でロシ、それらには弐■と■：■ （但しｃ、ｄ、Ｒ１およびＲ３は上に定義したとおシとする）で示される化合物 がある。

また本発明は抗炎症性と抗アレルギー性をもつリポキシジエナーゼ抑制剤および （又は）リューコトリエン抑制剤としてのこれら化合物使用法にも関する。

本明細書に用いる下記用語は特に断らない限シ次の意味をもつのである： 単独又は明細書に記載の種々置換基をも′：）１アルキル１は分岐鎖又は直鎖い づれかの飽和脂肪族炭化水素を意味する。′低級アルキル１は炭素原子約１乃至 約６をもつものがよい。アルキルの例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イン プロピル、ブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、アミル、ヘキシル等がある。

１アルコキシ“とは低級アルキル−〇−基をいう。

“アルケニル１とは少なくもｌ不飽和点をもつ炭化水素をいい、分岐鎖又は直鎖 でもよい。好ましいアルケニルはビニル、アリル、エチニル、インプロペニル等 の様な炭素原子６又はそれ以下をもつものである。

“アラルキル１とはアリール基で置換されたアルキル基ヲいう。好ましいアラル キル基はベンジル又はフェニルである。

“シクロアルキル１とはシクロプロピル、シクロヘキシル等の様な炭素原子３乃 至６をもつ飽和単環炭化水素環をいう。

“アシル１とは有機酸からそのヒドロキシル基を除いてえた有機基をいう。好ま しいアシル基はアセチル、プロピオニル、ベンゾイル等である。

−ハロ１とはハロゲンをいう。好ましいハロゲンには塩化物、臭化物およびぶつ 化物がある。好ましいハロアルキルはトリフルオロメチルである。

本発明化合物は既知化合物および容易に見られる中間体からこの分野で知られた 方法によりｓ造できる。一般方法の例は次のとおシである： 上式中Ｒ％　ＲＩＮ　ｌ’ｈ、ＲＩＮ　ａｓ　ｂｓ　Ｃｓ　ｄｓ　ｎｓ　Ａおよ びＢはいづれも上に定義したとおシとしかつＬはハロ、トシレート、又はメシレ ートの様な離脱基をあられす。

ＢがＯ又はＳであるとき、アルコール又はチオールの脱プロトン化に通常使う水 素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、重炭酸ナトリウム又は ジイソプロピル／エチルアミンの様などんな塩基でも使用できる。

反応温匿は室温から還流温度までであシ反応時間は２乃至４８時間である。反応 は両反応体をとかしいづれにも不活性な溶媒中で普通性なわれる。溶媒にはジエ チルエーテル、テトラヒドロ７ラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチル ズルフオキシド、ジオキサン等があるがこれらに限るものではない。

との縮合反応の更に変更法は次の方法の反応体を含む二上式中のＲ％　ＲＩＮ　 Ｒ１、ＲｌＸａＸｂｚ　Ｃ％　ｄｚ　ｎおよび人は上に定義したとおシとし、Ｂ は０又はｓｔ−あられしかつＬは前記したとおシ離脱基をあられす。

更に上記反応順序はニトリルの代シにテトラシルを用いて行なってもよい。テト ラシルはこの分野で知られた合成法の種々の段階で製造され、保護され反応に関 係しないものを用いるのが最もよい。この１方法はジメチルホルムアミド中塩化 アンモニウムの存在でニトリルをアジ化ナトリウムと処理するのがよい。

Ｂが一〇Ｒ，Ｒ，−であるときは出発物質は知られたベンズアルデヒド又はフェ ニルケトンからこれらを式：をもクウイテイヒ試薬と反応させて製造できる。

隣接Ｒ２基が共にＣ＝Ｃ結合をする場合これらの化合物も望むベンズアルデヒド 上ウイテイヒ反応によシ製造できる。したがって例えば次の方式が使用できる。

テトラシルはニトリルから合成の種々の段階で生成できる。

本発明の生成物は少なくも１非対称炭素原子が存在できるのでその左旋性と右旋 性異性体のラセミ混合物として見られる。２非対称炭素原子があれば生成物はシ ンとアンチ形態に基づく２ジアステレオマーの混合物として存在する。これらの ジアステレオマーは分別結晶によって分離できる。各ジアステレオマーは次に普 通の方法によって右旋性と左旋性異性体に分割できる。

分割は環生成、エステル生成又はアミド生成して２ジアステレオマー生成物とす ることによってラセミ化合物を光学活性化合物と混合するのが便利である中間段 階で最もうまくできる。酸を光学活性塩基に加えれば２ジアステレオマー塩が生 成され、それらはちがった性質と溶解度をもち分別品出によって分離できる。反 復晶出によって塩が完全分離されたときは塩基は酸加水分解によって分解され純 ｄとｔの酸がえられる。

本発明化合物は塩基性アミノ官能基があるときは酸と塩を生成しまた酸官能基、 例えばカルボキシルがあるときは塩基と塩を生成する。この様な塩類はいづれも 新生酸物の単離および（又は）精製に便利である。特に価値あるのは酸および塩 基双方との製薬上許容される塩でらる。適当する酸には例えば塩酸、硫酸、硝酸 、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、シんご酸、酒石酸等製薬上 許容される酸がある。製薬用途の塩基性塩はＮａ、　Ｋ、　ＣａおよびＭｇ塩で ある。

本発明の新化合物上の種々の置換基、例えばＲ，Ｒ，、Ｒ３およびＲ３などは出 発化合物にあってもよく、中間体のいづれかに加られてもよく又は最終生成物生 成後知られた置換又は転化反応によって加えてもよい。置換基自体が反応性なら ば置換基自体がこの分野の知られた方法によシ保損されるだろう。この技術分野 で知られた種々の保護基が使用できる。これらの有効基の多数例はジョンウイレ イアンドサンズの１９８１年Ｔ、Ｗ、グリーンのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏ ｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ″に記載されている。例え ばニトロ基は硝化によって芳香族基に加えることができる、またニトロ基は還元 によってアミノの様力他の基にかえまたアミノ基をジアゾ化しジアゾ基を置換し てハロの様な他の基に置換できる。アシル基はフリーデルクラフトアシル化反応 によってアリール基上に置換できる。アシル基は次にウオル７−キシュナー還元 およびクレメンソン還元反応を含む種々の方法によシ対応するアルキル基に変え ることができる。

アミノ基はアルキル化してモノ−とジ−アルキルアミノ基にできる。またメルカ プトとヒドロキシル基はアルキル化して対応エーテル類にできる。第１アルコー ルは既知酸化剤で酸化してカルボン酸とアルデヒドを生成できる。また第２アル コールはケトン類に酸化できる。故に置換又は変換反応は出発物質、中間体又は 最終生成物の分子全体に種々の置換基を入れるに使用できる。

本発明化合物はりューコトリエン抑制剤として大きな活性をもちまたそれ自体炎 症疾患や過敏症および喘息の様なアレルギー反応の治療に治療効果をもつ。

アラキドン酸物質代謝の５−リポキシジエナーゼ経路の生成物、リューコトリエ ンは種々の平滑筋調剤とともに有効な収縮剤である。故にリューコトリエンは喘 息の病理生理学に著しく寄与すると仮説されている。この試験衣はりューコトリ エンの作用を特に抑制する試験化合物に使われる試験法を記載している。

ギニア豚肺臓の末梢片をつ＜シ、公表された方法（米国Ｐｒｏｃ、Ｎａｔ’１． 　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、、　７７巻４３５４−４３５８（１９８０））によって 組織浴（メトロ＃ＭＥ−５５０５，１０−）中に吊した。試験片を試験緩衝液中 でよく洗った後外科用絹糸支持棒で組織浴から接続した。棒を浴中で調節し試験 片を圧力伝達装置（ＧｒａｓａＦＴ１０３又はＧｏｕｌｄ　ＵＳ−３）に接続し た。組織浴に９５％酸素と５％２酸化炭素のガスをとおし３７℃に保った。試験 緩衝液は次のとおシつくった：緩衝液各１を当シガラス中の蒸留水的８００ｄに ＮａＣＬ　ａ　８７　ｒ　、ＭｇＳＯ４・２　Ｆ１ｚＯα４ｔ１およびＤ−グル コース２０２を加えた。１００ｄ蒸留水中にＣａＣｌ２・２ＨｚＯα３６８２の 液を緩衝液にしづかに加えた。十分の水を加えて容量１ｔとし液に９５チ酸素− ５チ２酸化炭素混合ガスをとおした。４組織を使う実験に普通１０ｔの緩衝液を 使用した。組織を反復洗浄し組織浴中で平衡させた後これらを１Ｍヒスタミンを 使って検べた。最大収縮がえられた後組織を洗い元の張力にゆるめもどした。こ のヒスタミン検査法を少なくも１又は２回更に反復して再現性対照反応をえた。

１２Ｍヒスタミンに対する各組織の平均反応を用いて他の検査をすべて標準化し た。

リューコトリエンの所定濃度に対する各組織の反応を検べた。普通試験化合物が 可能な本質的活性をもっているかどうか検べるため抑制剤を添加せずに組織張力 休み状態で３０μＭにおいて先づ化合物を検べた。組織を洗い試験化合物を再び 加えた。望む予備培養時間後にリューコトリエンを加えた。化合物類の固有活性 とこれらのりューコトリエンによる収縮への影響を記録した。

本発明化合物のこの試験結果はこれらの化合物がよいす二−コトリエン抑制剤で あることを示している。

ギアナ豚肺臓からの（”Ｈ）−ＬＴＤ４結合性膜の抑制人　粗受容体部分の調製 ： この方法はモングら（１９８４年）から適用した。雄ギニア豚の首を斬シす早く 肺臓をとシ出し水冷均質化緩衝液を入れたビーカーにとった。肺臓を接続組織か らはなし鋏で細切シにし吸とって乾かし秤量した。次いで組織を４０容量（Ｗ／ Ｙ　）の緩衝液中で６乃至３０秒間ポリトロンで均質化した。均質液を１０分間 １０００Ｘｆにおいて遠心分離した。（例えば３５００　ＲＰＭ、Ｓ　Ｓ　−３ ４０−ター）上澄液をチーズ布２層をとおし濾過し３００ｏｘｙにおいて３０分 間遠心分離（例えば１ａ５００ＲＰＭＳ８８−３４１ｆｆ−ター）した後えたベ レットをダウンスホモジナイザーを使って試験緩衝液２０容量に手でかきまぜた 。最終ベレットは試験緩衝液１０容量に懸濁させて使う迄４℃で保存した。

Ｂ　結合試験 各試験管（１６Ｘ１００ｍ）に次のものをとった：試験緩衝液　４９０を 試験化合物又は溶剤　１０ｔ ”Ｈ−ＬＴＤ４（Ｃａｓ　１？、５００ＤＭＰ）　１００を蛋白質調剤　４００ １ 培養は２５℃の振とり水浴中で２０分行なった。反応は蛋白質調剤添加によって 開始した。培養２０分後４０ｄの冷洗浄緩衝液を管に加えた。攪拌後管内容物を 真空マニホルド（例えばミリポアｆｆ１Ｎ１３０２５マニホルド）中におかれて いる直径２５闘ホワツトマンＧ　Ｆ　／　Ｃフィルター上に直ちに注入した。フ ィルターは直ちに冷緩衝液１５ｍで洗った。フィルターを７ｄプラスチツク　シ ンチレーションびんに入し適当スルシンｆＶ−’／ヨ７液（例えばシンチヴアー ス）６．０ｍを加えた。４−６時平衡させた後トリチウムについて適当に設定し た液体シンチレーション計数管を使って放射能を検べた。

必要な対照試験管は次のものを含む： 換した。

缶）非特定結合性：　１μｙ濃度でラベルなし配位子を加含むが化合物を含まな い全結合性と非特定結合性両方の対照が必要である。

この試験結果は本発明が炎症疾患とアレルギー反応の治療に便利な価値ある性質 をもっていることを示している。

本発明の化合物はえらんだ投与法、即ち経口、又は非経口法に適した種々の方法 で籠乳動物宿主に投与できる。

非経口投与法には静脈内、筋肉内、皮下、眼内、滑液嚢内、トランセプテリアル リー（ｔｒａｎｓｅｐｔｈｅｌｉａｌｌｙ　）に含んでいる経皮的、オプサルミ ツク（ｏｐｔｈａｌｍｉｃ　）、舌下および頬への投与がある。総論的に吹込み と、エアロジルによるオプサルミツク、皮膚、眼、直腸および鼻吸入および直腸 全身などがある。

活性化合物は例えば不活性稀釈剤又は消化性食用担体と共に経口投与できる又は 硬質又は軟質ゼラチンカプセル中に入れることができる又は錠剤に圧縮でき又は 直接食物と混合できる。経口治療投与のために活性化合物は賦形剤と混合できま た摂取性錠剤、口腔錠剤、トローチ、カプセル、エリキシール剤、懸濁液、シロ ップ、ウニ７アー等の形で使用できる。これらの組成物および調剤は活性化合物 を少なくも０．１チ含んでいる必要がある。組成物と調剤のパーセントはもちろ ん変ってもよく、便宜上単位重量の約２乃至約６−でよい。この治療に便利な化 合物中の活性化合物量は適当な服用量がえられる程度である。本発明による好ま しい組成物又は調剤は経口服用単位形態が約５０乃至３００■の活性化合物を含 有する様つくられる。

錠剤、トローチ、ピル、カプセル等も次のものを含む：ゴムトラガカント、アカ シア、コーンスターチ又はゼラチンの様な結合剤；シん酸２カルシウムの様な賦 形剤；コーンスターチ、ポテト　スターチ、アルギン酸等の様な崩壊剤ニステア リン酸マグネシウムの様な滑剤；および蔗糖、乳糖、又はサッカリンの様な甘味 料が添加できまたペパーミント、ウィンターグリーン油又はチェリーの様な香料 も添加できる。単位服用形がカプセルであれば上記物質の他に液体担体を含んで もよい。被膜として又は物理的服用単位形態を変えるものとして種々の他物質が あってもよい。例えば錠剤、ビル又はカプセルはシェラツク、砂糖又は両方で被 覆できる。シロップ又はエリキシール剤は活性化合物、甘味料として蔗糖、保存 剤としてメチルとプロピルパラベン、染料およびテエリー又はオレンジの様な香 料を含んでもよい。もちろん服用単位形製造に使う物質は調剤用純で使用量にお いて実質的に無毒でなければならない。また活性化合物は承認された公開調合物 に混合できる。

活性化合物はまた非経口又は腹腔内投与もできる。遊離塩基又は薬理学的許容さ れた塩としての活性化合物の溶液はヒドロキシプロピルセルローズの様な表面活 性剤と適当に混合した水中に製造できる。分散液もグリセロール、液体ポリエチ レングリコールおよびそれらの混合物中にまた油中に製造できる。晋通の貯蔵と 使用状態では有機体成長防止のためこれらの調合物は保存剤を含んでいる。

注射用途に適する調剤形態には無菌水溶液又は分散液および無菌注射液又は分散 液、即席調剤用の無菌粉末がある。いづれの場合にも形態は無菌であシ各易に注 射できる様な流体でなければならない。製造と貯蔵状態で安定で１また細菌の様 な有機体の汚染作用に対し防腐される必要がある。担体は例えば水、エタノール 、ポリオール（例えばグリセロール、フロピレンクリコール、および液体ポリエ チレングリコール等）、それらの適当混合物および植物油を含む溶媒又は分散媒 質でよい。正常流動性は例えばレシチンの様な被膜使用によシ、分散液の場合必 要な粒子径の保持によシまた表面活性剤の使用によシ保つことができる。有機体 作用防止は種々の殺菌剤、例、ｔばパラベンス、クロロブタノール、フェノール 、ンルビン酸、チメルザル等によってできる。多くの場合等張剤、例えば砂糖又 は塩化ナトリウムを含むことが好ましい。

注射用途に適する調剤組成物の遅延吸収性はたとえばモノステアリン酸アルパニ ウムやゼラチンによってもたらされうる。

無菌注射用溶液は必要量の活性化合物を適当溶媒中に上記した種々の他成分と共 に混合し、必要ならば濾過殺菌して製造される。一般に分散液は基本的分散媒質 を含む無菌賦形剤中に種々の無菌活性成分と上記の他の成分中の必要なものを混 合して製造する。無菌注射液製造用無菌粉末の場合好ましい製法は真空乾燥と凍 結乾燥法であシ、それによシ活性成分とその予め無菌濾過液からの望む追加成分 との粉末がえられる。

本発明の治療化合物は単独で又は上記の様な製薬上許容される担体と共Ｋ１１ｌ ｉ乳動物に投与できる、その割合は化合物の溶解度と化学的性質、えらんだ投与 法および標準治療法によって決定される。

医師は本治療化合物の予防又は治療に最も適した服用量を決定するであろう、そ の量は投与形態、えらんだ特定化合物によって変るであろう、また治療する特定 患者によっても変る。医師は一般に少服用量を少量づつ分けて治療を開始し状況 に最も適した効果が達せられる様考えるであろう。治療服用量は一般に１日当シ α１乃至１００μＭ又は１日体重助当シ約０．１乃至約５０岬およびそれ以上で あるが、ちがった薬量単位も投与できるのである。経口投与にはよシ大きな服用 量が必要である。

本発明の化合物類を次の代表的実施例によって製造できる。

実施例１ ２−［（３−ヒドロキシフェノキシ）メチルキノリンＤＭＦ５０ｄとＴＨＦ１０ ０ｄ中にレゾルシノール４５５１Ｆ（α０２５モル）、２−／ロロメチルキノリ ン塩酸塩ａ３５Ｆ（０，０２５モル）、および２ＮＮａＯＨ３０ｍの混合物を６ ０Ｃ浴温において３時間攪拌した。

反応混合物を水に注入しエーテルで抽出した。エーテル抽出液を水洗乾燥し濃縮 乾固して生成物をえた。これはそのまま次工程に使用した。

実施例２ 上記実施例１の２−クロロメチルキノリンの代シに表１のキノリン化合物を使用 して対応する生成物をえた。

表Ｉ ２−クロロメチルキノリン、 ２−ブロモメチルキノリン、 ２−クロロエチルキノリン、 ２−ブロモエチルキノリン、 ３−クロロメチルキノリン、 ４−クロロメチルキノリン、 ２−（β−クロロエチル）キノリン、 ２−（β−クロロプロピル）キノリン、２−（β−クロロ−β−７エネチル）キ ノリン、２−クロロメチル−４−メチルキノリン、２−クロロメチル−６−メチ ルキノリン、２−クロロメチル−８−メチルキノリン、２−クロロメチル−６− メドキシキノリン、２−クロロメチル−６−ニトロキノリン、２−クロロメチル −ａ８−ジメチルキノリン。

上記実施例１のレゾルシノールを表■の化合物で置換して対応する生成物をえた 。

表■ Ｌ２−ジヒドロキシベンゼン、 Ｌ３−ジヒドロキシベンゼン、 Ｌ４−ジヒドロキシベンゼン、 ２−メルカプトフェノール、 ３−メルカプトフェノール、 ４−メルカプトフェノール、 １．３−ジメルカプトベンゼン、 ３−ヒドロキシメチルフェノール、 ３−ヒドロキシエチルフェノール、 ３−メルカプトメチルフェノール、 ４−ヒドロキクメチルフェノール、 ４−ヒドロキシエチルフェノール、 ２−メチルレゾルシノール、 ５−メチルレゾルシノール、 ５−メチル−１，４−ジヒドロキシベンゼン実施例２の表■の化合物を実施例３ の表■の化合物と実施例１の条件のもとで反応させて対応する生成物をえた。

５−（３−１０ロブロビル）テ）？ソールジメチルホルムアミド５〇−中に４− クロロブチロニトリルλ５２、アジ化ナトリウム２．３ｇおよび塩化アンモニウ ムＬ９ｆの混合物を１４０℃で２０時間攪拌した。

反応混合物を氷上に注入しＩ　Ｎ　ＮａＯＨでアルカリ性としエチルアセテート で２回抽出した。水性部分を酢酸酸性としエチルアセテートで抽出した。エチル アセテートを蒸発して５−（３−クロロプロピル）テトラゾールをえた。これを 直接次工程に使用した。

実施例６ 上記実施例５の４−クロロブチロニトリルを下記表■のニトリルで置換して対応 するテトラゾール生成物をえた。

表■ クロロアセトニトリル、 ブロモアセトニトリル、 ３−クロロプロピオニトリル、 ４−クロロブチロニトリル、 ５−クロロペンタノニトリル、 ６−クロロヘキサノニトリル、 ２−クロロプロピオニトリル、 ２−メｆｋ−３−１０ロブロピオニトリル、２−クロロブチロニトリル、 ３−クロロブチロニトリル、 ４−メチル−５−クロロペンタノニトリル、２−メｆルー　３−クロロプロピオ ニトリル、３−ベンジル−４−クロロブチロニトリル、３−カルベトキシメチル −４−クロロブチロニトリル１ ３−メトキシメチル−４−クロロブチロニトリル、２３−ジメチル−４−クロロ ペンタノニトリル、ミ３−ジメチルー４−クロロペンタノニトリル、スピロ（３ １３−シクロプロパン）−４−クロロブチロニトリル、 １−クロロメチル−２−シアノメチルシクロブタン、１−クロロメチル−２−シ アノメチルシクロベキサン１ ３−シクロプロピルメチル−４−クロロブチロニトリル、 ３−ジメチルアミノメチル−４−クロロブチロニトリル、 ３−メチレン−４−クロロブチロニトリル、３−７”ｏピＩＪｆンー４−クロロ ブチロニトリル。

実施例７ ５−（３−（３−（２−キノリルメチルオキシ）フェノ水５Ｍｔとエタノール５ ０ゴの混合液中２−（（３−ヒドロキシフェノキシ）メチル〕キノリン１５１ｔ （α０１４モル）、５−（３−クロロプロピル）テトラゾ−Ａ４０４　ｆ　（α １４−Ｅル）およびＫＯＨ２Ｆ（α０３６モル）の混合物を水蒸気浴上で３時間 熱した。

反応混合物を濃縮乾固し水にスラリとしメチレンクロライドで抽出した。抽出液 を水洗、ＭｇＳＯ４上で乾燥し減圧濃縮してえた同体をシリカゲル管をとおしヘ キサン／エチルアセテート　５５：４５液で溶離した。溶離液を蒸発して５−（ ３−（３−（２−キノリルメチルオキシ）フェノキシ）プロピルコテトラゾール をえた。融点１４７実施例７の２−（（３−ヒドロキシフェノキシ）メチル〕キ ノリンを実施例２−４で生成した化合物で置換しまた５−（３−クロロプロピル ）テトラシルを実施例６によシつくった化合物で置換して対応する生成物をえた 。

実施例９ ３−［４−（２−キノリルメチルオキシ）フェノキシコブチロニトリル ２−（（４−ヒドロキシフェノキシ）メチル〕キノリン１７．８２Ｆ（α０７ｍ ）、４−クロロブチロニトリル７、３１　？　（α０７モル）およびＮａＯＨ５ ，７ｔの混合物を８０ｍのジメチルズル７オキシドと共に室温で８時間攪拌した 。反応混合物を水とエーテルに配分しエーテル抽出液を蒸発して粗生成物をえた 。これをシリカゲル管にとおし精製しヘキサン／エチルアセテ−）（３：１）液 で溶離し生成物をえた。これは直接次工程に使用した。

実施例９の２−（（４−ヒドロキシフェノキシ）メチル〕キノリンを実施例１− ４でえた生成物によって置換して対応する生成物をえた。

実施例１１ 実施例９の４−クロロブチロニトリルを実施例６表ｍのニトリルで置換して対応 する生成物をえた。

実施例１２ 実施例９の２−（（４−ヒドロキシフェノキシ）メチル〕キノリンを実施例１− ４でつくった生成物で置換しまた実施例９の４−クロロブチロニトリルを実施例 ６表■のニトリルで置換して対応する生成物をえた。

実施例１３ ３−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオニトリルＤＭＰ１５−とＴＨＦ５（ ｌＩＲ１中にＬ４−ジヒドロキシベンゼン１４３Ｆ（α０１３モル）、３−クロ ロプロピオニトリルＬ１５ｔ（０，０１３モル）、および２ＮＮａＯＨ１５Ｎｔ の混合物を６０℃浴温で攪拌した。反応混合物を水中に注入しエーテルで抽出し た。抽出液を水洗し乾燥後減圧濃縮乾固してえた残渣をシリカゲル管をとおしヘ キサン／エチルアセテ−）（３：１）で溶離した。

この液を蒸発して望む生成物をえた。生成物はそのまま次工程に用いた。

実施例１４ 実施例１３のＬ４−ジヒドロキシベンゼンの代シに実施例３表■の化合物を用い また３−クロロプロピオニトリルの代シに実施例６表■の化合物を用いて対応す る生成物をえた。

実施例１５ ３−（４−（２−キノリルメチルオキシ）フェノキシフプロピオニトリル ＤＭＦ２５１ＲｔとＴＨＦ２５ｍ甲に３−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピ オニトリル２．９３ｆ（０，０１８−Ｔニル）、２−クロロメチルキノリン：ｌ （，２１（α１８モル）および２ＮＮａＯＨ１８ｄの混合物を水蒸気浴上で２４ 時間熱した。反応混合物を水中に注入しエーテルで抽出した。エーテル抽出液を 水洗しＭｇ５Ｏ，上で乾かし減圧濃縮乾固した。残渣をシリカゲル管にとおしヘ キサン／エチルアセテ−）（３：１）で溶離し望む生成物をえた。

これはそのまま次工程に使った。

実施例１６ 実施例１５の２−クロロメチルキノリンの代シに実施例２表Ｉのキノリン化合物 を用いて対応する生成物をえた。

実施例１７ 実施例１５の３−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオニトリルの代シに実施 例１４でえたニトリル類を用いて対応する生成物をえた。

実施例１８ 実施例１５の２−クロロメチルキノリンの代りに実施例２表■のキノリン化合物 を用いまた３−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオニトリルの代シに実施例 １４でえた二）　ＩＪシル類用いて対応する生成物をえた。

実施例１９ ５−（２−（４−（２−キノリルメチルオキシ）フェノ３−（４−（２−キノリ ルメチルオキシ）フェノキシ〕プロピオニトリル９．８９（α０３２モル）、ア ジ化ナトリウム＆３６ｔおよび塩化アンモニウム５．２８９の混合物を３０ｄの 乾燥ジメチルホルムアミドと共に１４０℃で２０時間熱した。反応混合物を氷上 に注入しｌＮＮａ０■でアルカリ性としエチルアセテートで２回抽出した。水性 部分を酢酸酸性としえた生成物を濾過水洗した。

粗生成物をア七ト二トリルから晶出させて５−（２−（４−（２−キノリルメチ ルオキシ）フェノキシ）エチルコテトラゾールをえた。

実施例２０ 実施例１９の３−Ｃ４−（２−キノリルメチルオキシ）フェノキシ〕プロピオニ トリルを実施例１６−１８で、ｔたキノリル−ニトリル生成物で置換して対応す る生成物をえた。

実施例２１ ５−（３−（３−ヒドロキシフェノキシ）ブチル〕テト４−（３−ヒドロキシフ ェノキシ）グアレロニトリル＆９１．アジ化ナトリウム６．１３Ｆおよび塩化ア ンモニウム＆０１を３０ａｄの乾燥ジメチルホルムアミドと共に１４０℃に２０ 時間熱した。反応混合物を氷上に注入し１ＮＮａＯＨでアルカリ性とし温エチル アセテートで２回抽出した。水性部分を酢酸酸性としえた生成物を濾過水洗して 粗生成物をえた。これをエチルアセテートから晶出させて純生成物をえた。これ は次工程に直接用いた。

実施例２２ 実施例２１の４−（３−ヒドロキシフェノキシ）ヴアレロニトリルの代シに実施 例１３と１４のニトリル類を用いて対応するテトラゾール生成物をえた。

実施例２３ ５−（３−（３−ヒドロキシフェノキシ）ブチル〕テトＤＭＦ１５ｄとＴＨＦ５ ０Ｉｌｔ中にＬ３−ジヒドロキシベンゼン１４３Ｆ（０，０１３モル）、５−（ ３−クロロブチル）テトラゾールＺＩＦ（０，０１３モル）および２ＮＮａＯＨ １５ｄの混合物を６０℃浴温で１夜攪拌した。

反応混合物を水中に注入しエーテルで抽出した。エーテル抽出液を水洗し減圧濃 縮乾固してえた残渣をシリカゲル管にとおしヘキサン／エチルアセテ−）（３： １）で溶離した。液を蒸発してテトラゾール生成物をえた。これは次工程に直接 使用した。

実施例２４ 実施例２２のＬ３−ジヒドロキシベンゼンの代シに実施例３表■の化合物を用い て対応するテトラゾールをえ実施例２５ 実施例２２の５−（３−クロロブチル）テトラゾールの代シに実施例５と６で製 造したテトラゾール類を使用して対応する生成物をえた。

実施例２２のＬ３−ジヒドロキシベンゼンの代シに実施例３表■の化合物を使い また５−（３−クロロブチル）テトラゾールの代シに実施例６のテトラゾール類 を使って対応するテトラゾールｔｌ−製造した。

実施例２７ ５−［３−（３−（２−キノリルメチルオキシ）フェノＤＭＦ２０ｄとＴＨＦ２ ０ゴ中に５−（３−（３−ヒドロキシ−フェノキシ）ブチルコテトラゾールｚ３ ４２（０，０１モル）、２−クロロメチルキノリン塩酸塩Ｚ１３Ｆ（０，０１モ ル）および２ＮＮａＯＨ１２−の混合物を水蒸気浴上で２４時間熱した。反応混 合物を水中に注入しエーテルで抽出した。抽出液を水洗しＭｇＳＯ４上で乾かし 減圧濃縮乾固した。残渣をシリカゲル管にとおしヘキサン／エチルアセテート（ ３：１）で溶離した。

液を蒸発して５−［：３−（３−（２−キノリルメチルオキシ）フェノキシ）ブ チルコテトラゾールをえた。融点１４７−１４９　℃。

実施例２７の５−（３−（３−ヒドロキシフェノキシ）ブチルコテトラゾールの 代シに実施例２６のテトラゾール類を使用して対応する生成物をえた。

実施例２７の２−クロロメチルキノリンの代シに実施例２表１のキノリン化合物 を用いて対応するキノリル−テトラゾール類を製造した。

実施例２７の５−（３−（３−ヒドロキシフェノキシ）ブチルコテトラゾールの 代シに実施例２６のテトラゾール類を用いまた２−クロロメチルキノリンの代シ に実施例２表夏のキノリン化合物を用いて対応するキノリル−テトラゾール類を えた。

実施例３１ ５−［：３−（２−キノリルメチルオキシ）フェニルコテ１００ｍのジメチルホ ルムアミド中３−（２−キノリルメチルオキシ）ベンゾニトリル＆８２、アジ化 ナトリウム２−３１および塩化アンモニウム１９Ｆの混合物を１４０℃において ７時間攪拌した。アジ化ナトリウム追加量１２ＦとアンモニウムＬｏｔを加え１ ４０℃で更に１７時間攪拌した。混合物を氷上に注入し塩酸酸性とした。固化し た粗生成物を濾過捕集し粗生成物１１ｆをえた。これを熱メタノールにス２り化 しい過した。この物質の熱溶液に十分の水を加えると濁ったが冷却すると晶出し た。これを戸別して純物質５．０２をえた。融点２００−２０５℃。

エチル（５−（３−（２−キノリルメチルオキシ）フェニル）テトラシロ〕アセ テート エタノール３０−中にナトリウムα２ｔｆ）ｆｆｉＦＬに先づ５−（３−（２− キノリルメチルオキシ）フェニルコテトラゾールＬＩＦを加え３０分後にエチル ブロモアセテートα６Ｆを加え８０℃で１６時間攪拌した。

次いで溶媒を除去し水で稀め濾過しエーテルで洗い乾かし粗生成物α９２をえた 。これをエチルアセテート／ヘキサンから晶出させて生成物α６２をえた。融点 １１１−１１３℃。

上記方法においてエチルブロモアセテートの代シにＮ。

Ｎ−ジエチル−〇−ブロモアセトアミド、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノエチルブロマ イド又はＮ−アセチル−α−ブロモアセトアミドを用いれば対応する生成物がえ られる。

実施例３３ ３−（５−（３−（２−キノリルメチルオキシ）７エ二ル）テトラシロ〕酢酸 （５−（３−（２−キノリルメチルオキシ）フェニル）テトラシロ〕アセテート Ｌ３　ｆ、の混合物ｔ７０’ｃで４時間攪拌した。冷却し水でうすめ酢酸酸性と し濾過し水洗しエチルアセテートで洗って生成物ＬＯ２をえた。

実施例３４ ５−（３−（３−（２−キノリルメチルオキシ）フェノキシ）プロピルコテトラ ゾール 乾燥ジメチルホルムアミド３５ｍ中に２−（３−（３−シアノプロポキシ）フェ ノキシメチル〕キノリン４４１、アジ化ナトリウム２−６Ｆおよび塩化アンモニ ウムＺｌＦの混合物を１４０℃で１８時間熱した。反応混合物を氷上に注入しＩ 　Ｎ　ＮａＯＨ２０−を加え液をエチルアセテートで２回抽出した。濃塩酸を加 えて水部分を酸性としエチルアセテートで２回抽出した。抽出液を乾かし蒸発し て黄褐色固体４５ｔをえた。エチルアセテートから晶出させて純生成物Ｌ５？を えた。融点１４７−１４９℃。

実施例３５ ５−Ｃ３−（４−（２−キノリルメチルオキシ）フェノキシ）プロピルコテトラ ゾール ４−（４−（２−キノリルメチルオキシ）フェノキシ〕ブチロニトリル＆Ｏｆ１ アジ化ナトリウム４９ｆおよび塩化アンモニウム４．０２の混合物を乾燥ジメチ ルホルムアミド２５ｄと共に２０時間１４０℃に熱した。反応混合物を氷上に注 入しｌ　Ｎ　ＮａＯＨでアルカリ性とし温エチルアセテートで２回抽出した。水 性部分を酢酸酸性とし生じた生成物を濾過水洗して粗生成物６．６２をえた。エ チルアセテートから晶出させて淡褐色生成物４２ｆをえた。融点１５８−１６０ ℃。

実施例３６ ５−［３−（２−（２−キノリルメチルオキシ）フェノキシ）プロピルコテトラ ゾール ブチロニトリル＆７２、アジ化ナトリウム５．３２および塩化アンモニウム４． ４２の混合物を乾燥ジメチルホルムアミド２５ゴと共に１４０ｔｌ：で２ｏ時間 熱した。反応混合物を氷上に注入しＩ　Ｎ　ＮａＯＨでアルカリ性としエチルア セテートで２回抽出した。水性部分を酢酸酸性とし生成物を濾過水洗しアセトニ トリルから再晶出させて純生成物１７Ｆをえた。融点１３７−１４０℃。

実施例３７ ５−（４−（３−（２−キノリルメチルオキシ）フェノキシ）ブチルコテトラゾ ール ヴアレロニトリル、アジ化ナトリウム５．２２および塩化アンモニウム４．３ｆ の混合物をジメチルホルムアミド７０ｄと共に２０時間１４０℃に熱した。反応 混合物を氷上に注入しＩ　Ｎ　ＮａＯＨでアルカリ性としエチルアセテートで２ 回抽出した。水性部分を酢酸酸性としエチルアセテートで２回抽出した。抽出液 を蒸発して生成物５．６Ｆをえてこれをエチルアセテートがら晶出させて純生成 物４４２をえた。融点１２０−１３０Ｃ０実施例３８ ５−Ｃ４−（２−キノリルメチルオキシ）ベンジルコテトラゾール ４−Ｃ２−キノリルメチルオキシ）ベンジルニトリル＆６２、アジ化ナトリウム ６．１２および塩化アンモニラＡ５．Ｏｆを７０−の乾燥ジメチルホルムアミト ド共ニ２０時間１４０℃に熱した。反応混合物を氷上に注入しｌＮＮａＯＨでア ルカリ性としエチルアセテートで２回抽出した。水性部分をエチルアセテートで ２回抽出し溶媒を除去して粗生成物ｌα３ｔをえた。これをメタノール／エチル アセテートから晶出させて純生成物１３Ｆをえた。融点１７３−１７５℃。

実施例３９ ５−〔３−メチル−４−（４−（２−キノリルメチルオキシ）フェニル）ブチル コテトラゾールＡ、４−ぺ／ジルオキシーα−メチルー桂皮酸エチルエテトラヒ ドロフラン５０ｍ中に水素化ナトリウム（６０％油分散液、３．１４）とトリエ チル２−ホスフォノプロピオネ−）１５．５Ｆの溶液に４−ベンジルオキシベン ズアルデヒド１０．６　Ｆのテトラヒドロフラン溶液を滴加した。室温で２時間 攪拌後反応混合物を氷水中に注入した。不溶性黄色固体を捕集し精製し次工程に 直接使４−ベンジルオキシーα−メチル桂皮酸エチルエステルＩＬ９Ｆのテトラ ヒドロフラン溶液を攪拌しながらアルゴンのもとて水素化リチウムアルミニウム Ｚ５Ｆの冷テトラヒドロンラン溶液を滴加した。反応混合物を１８時間攪拌した 後普通の方法で過剰の試薬を分解した。溶媒を除去してえた残渣を水／エチルア セテート混合液に配分し有機層から望む生成物を白色固体７．８ｔをえた。

これは次工程に直接使った。

Ｃ，４−ベンジルオキシ−α−メチル−シンナミルアル２酸化マンガン全量１５ Ｆを４−ベンジルオキシ−メチル桂皮アルコールのジクロロメタン溶液１００ｍ に攪拌しながら１週間にわたシ少量づつ加えた。２回濾過後ｐ液を蒸発してゴム をえた。冷ヘキ丈ンと処理して白色粒状生成物４．８ｆｔ−えた。これは次工程 にそのまま使用した。

Ｄ、５−（ｐ−ベンジルオキシフェニル）−４−メチル−２，４−ペンタジェン ニトリル ナト２ヒドロフンン５０ｄ中水素化ナトリウム（６０チ油分散液、Ｌ５Ｆ）とジ エチルシアノメチルホスフォネートａ４ｆの溶液に４−ベンジルオキシ−メチル シンナミルアルデヒド４．８２のテトラヒドロ７ラン溶液を滴加した。反応混合 物を室温で２時間攪拌抜水水中に注入し不溶性物質を捕集して灰白色固体４．６ ｆをえた。これを精製し次工程に使用した。

＆５〜ｐ−ヒドロキシフェニルー４−メチルグアシロエタノール中にとかした５ −（ｐ−ベンジルオキシフェニル）−４−メチル−２，４−ペンタジェンニトリ ル４．３２を約３０　ｐｓｉにおいて１夜水素添加（木炭上５％パラジウム触媒 ｏ、５ｒ）１．た。触媒を戸別した後溶媒を蒸発して油２９２をえた。これは直 接次工程に用いた。

Ｆ、４−メチル−５−［４−（２−キノリルメチルオキジメチルホルムアミド６ ０ｍ中に５−ｐ−ヒドロキシフェニル−４−メチルーヴアレロニトリルＺ９Ｆ、 ２−クロロメチルキノリン塩酸塩４２りおよび無水炭酸カリウム３０Ｆの混合物 を５時間１１０℃に加熱した。溶媒を真空除去し残液をクロロホルム／水混合液 に配分した。

有機層を蒸発してえた油をシリカゲル管上で精製しクロロホルムで溶離して灰白 色固体２−３ｆ１ｆｃえた。これは直接次工程に用いた。

Ｇ、５−［：３−メチル−４−（４−（２−キノリルメチジメチルホルムアミド ２０Ｉｎｔ中に４−メチル−５−Ｃ４−（ｚ−キノリルメチルオキシ）フェニル 〕クアレロニトリルＬ５２、アジ化ナトリウム３りおよび塩化アンモニウム２． ８ｆの混合物を１３５℃で１８時間攪拌加熱した。冷却後反応混合物を氷水中に 注入し不溶物をクロロホルムでとった。クロロホルム蒸発残渣をシリカゲル乾管 （溶離液としてクロロホルム中５チメタノール使用）によって２回精製後エーテ ル／ヘキサンとすシつぶして５−〔３−メチル−４−（４−（２−キノリルメチ ルオキシ）フェニル）ブチル〕テト２ゾールをα７２えた。融点７５−７７℃。

実施例４０ 実施例３９工程Ｆの２−クロロメチルキノリンの代りに実施例２表Ｉのキノリン 化合物を用いて対応する生成物をえた。この生成物を工程ＦとＧの方法によシ処 理して対応するテトラゾール生成物をえた。

実施例４１ 実施例３９工程Ｅの５−ｐ−ヒドロキシフェニル−４−メチルブチレートリルを 実施例２１の４−（３−ヒドロキシフェノキシ）ヴアレ電ニトリルの代シに用い て４ｔ［物ｈｓ　−（３−メチル−４−（ｐ−ヒドロキシフェニル）ブチルコテ トラゾールをえた。この生成物を実施例３９工程Ｆによって処理すれば同じ生成 物がえられる。

実施例４２ 実施例３９工程Ａのトリエチル２−ホス７オノプＵビオネートを下記表■のウイ テイヒ試薬によって置換して対応する生成物をえた。

表■ トリエチル　２−ホスホノアセテート、トリエチル　２−ホスホノプロピオネー ト、トリエチル　３−ホスホノプロピオネート、トリエチル　４−ホスホノブチ レート、トリエチル　３−ホスホノブチレート トリエチル　２−ホスホノブチレート、トリエチル　５−ホスホノペンタノエー ト、トリエチル　４−ホスホノペンタノエート、トリエチル　３−ホスホノペン タノエート、トリエチル　４−ホスホノ−３−メチルブチレート、トリエチル　 ４−ホスホノ−４３−ジメチルブチレート、トリエチル　５−ホスホノ−４−メ チルペンタノエート、トリエチル　５−ホスホノ−４４−ジメチルペンタノエー ト、トリエチル　４−ホスホノ−λ３−ジメチルブチレート、トリエチル　４− ホスホノ−３−フェニルブチレート、トリエチル　４−ホスホノ−３−ベンジル ブチレート、トリエチル　３−ホスホノ−２２−ジメチルプロピオネート、トリ エチル　４−ホスホノ−２−プロピルブチレート、トリエチル　４−ホスホノ− ３−プロピルブチレート、トリエチル　３−ホスホノメチルヘキサノエート、ト リエチル　４−ホスホノヘプタノエート。

実施例４３ 実施例３９工程りのジエチルシアノメチルホスホネートの代シに下記表Ｖのウイ テイヒ試薬を使用して対応する生成物をえた。

表Ｖ ジエチル　２−ホスホノアセトニトリル、ジエチＡ／３−ホスホノプロピオニト リル、ジエチル　２−ホスホノプロピオニトリル、ジエチル　４−ホスホノブチ ロニトリル、ジエチル　３−ホスホノブチロニトリル、ジエチル　２−ホスホノ ブチロニトリル、ジエチル　５−ホスホノペンタノニトリル、ジエチル　４−ホ スホノペンタノニトリル、ジエチル　３−ホスホノペンタノニトリル、ジエチル 　２−ホスホノペンタノニトリル、ジエチル　４−ホスホノ−５−フェニルペン タノニトリル、ジエチル　４−ホスホノ−３−フェニルブチロニトリル、ジエチ ル　４−ホスホノ−５−シクロプロピルペンタノニトリル、ジエチル　４−ホス ホノヘキサノニトリル、ジエチル　４−ホスホノヘプタノニトリル、ジエチル　 ４−ホスホノ−５−カルベトキシペンタノニトリル、ジエチル　４−ホスホノ− ３−メチレンブチロニトリル、ジエチル　４−ホスホノ−３−エチリデンブチロ ニトリル、ジエチル　ｌ−ホスホノメチル−１−シアノエチルシクロプロパン、 ジエチル　１−ホスホノメチル−１−シアノメチルシクロブタン、ジエチル　１ −ホスホノメチル−２−シアノメチルシクロブタン、ジエチル　１−ホスホノメ チル−２−シアンメチルシクロペンタン。

実施例４４ 実施例３９工程Ａのトリエチル２−ホスホノプロピオネートの代シに実施例４３ 表Ｖのウイテイヒ試薬を使用して対応する生成物をえた。これらの生成物を実施 例４０の方法によシ処理して対応する生成物をえた。

実施例４５ 上記方法によって次の化合物を製造した。

５−（４−（２−キノリルメチルオキシ）ベンジルコテトラゾール、融点１７３ −１７５℃。

５−［４−（３−（２−キノリルメチルオキシ）フェノキシ）ブチル〕テト２ゾ ール、融点１２９−１３０Ｃ０５−（３−（２−（２−キノリルメチルオキシ） フェノキシ）プロピルコテトラゾール、一点１３７−１４０℃。

５−（３−（４−（２−キノリルメチルオキシ）フェノキシ）プロピルコテトラ ゾール、融点１５８−１６０℃。

５−（３−（３−（２−キノリルメチルオキシ）フェノキシ）プロピルコテトラ ゾール、融点１５０−１５１℃。

５−［３−（２−キノリルメチルオキシ）フェニルコテトラゾール、融点２１４ −２１６℃。

５−（３−（４−（２−キノリルメチルオキシメチル）フェノキシ）プロピルコ テトラゾール、融点１１４−１１６℃。

５−〔３−メチル−４−（４−（２−キノリルメチルオキシ）フェニル）ブチル コテトラゾール、融点７５−７７℃。

５−［４−（４−（２−キノリルメチルオキシ）７エ二ル）ブチルコテトラゾー ル、融点１２４−１２７℃。

５−（２−（４−（２−キノリルメチルオキシ）７エ二ル）エチルコテトラゾー ル、融点１６２℃。

５−［３−（５−メチル−３−（２−キノリルメチルオキシ）フェノキシ）プロ ピルコテトラゾール、融点１０８−１１２℃。

５−［：３−（２−エチル−５−（２−キノリルメチルオキシ）フェノキシ）プ ロピルコテトラゾール、融点１３９−１４０℃。

５−（３−（４−（２−キノリルメチルチオ）フェノキシ）プロピルコテトラゾ ール、融点１４１−１４３℃。

５−（３−（２−メチル−４−（２−キノリルメチルオキシ）フェノキシ）プロ ピルコテトラゾール、融点７２−７３℃。

５−［３−（３−（２−キノリルメチルオキシ）フェノキシ）プロピルコテトラ ゾール：　ＨＣｔ融点２１５−２１８℃。

５−［３−（４−（２−キノリルメチルオキシ）チオフェノキシ）プロピルコテ トラゾール、融点１２２−１２４℃。

５−Ｃ３−（４−（２−（６−メトキシ）キノリルメチルオキシ）フェノキシ） プロピルコテトラゾール、融点１６５−１６７℃。

５−Ｃ３−（４−（２−（５−プロモー６−メトキシ）キノリルメチルオキシ） フェノキシ）プロピルコテトラゾール、融点１８１−１８３℃。

５−（（３−（２−キノリルメチルオキシ）フェノキシ）メチルコテトラゾール 、融点１８８−１９０Ｃ。

エチル−３−［５−（３−（２−キノリルメチルオキシ）フェニル）テトラシロ 〕アセテート、融点１１１−１１３℃。

５−（３−（２−キノリルメチルオキシ）フェニルコテトラゾール、融点２１４ −２１６℃。

５−（４−（２−キノリルメチルオキシ）スチリルコテトラゾール、融点２４５ ℃。

５−［：３−（２−キノリルメチルオキシ）スチリルコテトラゾール、融点２０ １℃。

実施例４６ 上記方法によシ次の化合物が製造できる。

５−（４−（３−（２−キノリルメチルオキシ）フェニル）ブチルコテトラゾー ル、 ５−〔ｌ−メチル−４−（３−（２−キノリルメチルオキシ）フェニル）ブチル コテトラゾール、５−〔２−メチル−４−（３−（２−キノリルメチルオキシ） フェニル）ブチルコテトラゾール、５−〔３−メチル−４−（３−（２−キノリ ルメチルオキシ）フェニル）ブチルコテトラゾール、５−〔４−メチル−４−（ ３−（２−キノリルメチルオキシ）フェニル）ブチル〕テト２ゾール、５−〔１ −プロピル−４−（３−（２−キノリルメチルオキシ）フェニル）ブチルコテト ラゾール、５−〔２−プロピル−４−（３−（２−キノリルメチルオキシ）フェ ニル）ブチルコテトラゾール、５−〔３−プロピル−４−（３−（２−キノリル メチルオキシ）フェニル）ブチルコテトラゾール、５−〔４−プロピル−４−（ ３−（２−キノリルメチルオキシ）フェニル）ブチルコテトラゾール、５−（１ −７二二ルー４−（３−（２−キノリルメチルオキシ）フェニル）ブチルコテト ラゾール、５−（２−フェニル−４−（３−（２−キノリルメチルオキシ）フェ ニル）ブチルコテトラゾール、５−〔３−フェニル−４−（３−（２−キノリル メチルオキシ）フェニル）ブチルコテトラゾール、５−（４−７二二ルー４−　 （３−（２−キノリルメチルオキシ）フェニル）ブチル〕テト２ゾール、５−〔 １−ベンジル−４−（３−（２−キノリルメチルオキシ）フェニル）ブチルコテ トラゾール、５−〔２−ベンジル−４−（３−（２−キノリルメチルオキシ）フ ェニル）ブチルコテトラゾール、５−〔３−ベンジル−４−（３−（２−キノリ ルメチルオキシ）フェニル）ブチルコテトラゾール、５−〔４−ベンジル−４− （３−（２−キノリルメチルオキシ）フェニル）ブチルコテトラゾール、５−（ ２，３−ジメチル−４−（３−（２−キノリルメチルオキシ）フェニル）ブチル コテトラゾール、５−（ａ３−ジメチル−４−（３−（２−キノリルメチルオキ シ）フェニル）ブチルコテトラゾール、５−［：Ｌ３−ジメチル−４−（３−（ ２−キノリルメチルオキシ）フェニル）ブチルコテトラゾール、５−〔４−カル ボキシメチル−４−（３−（２−キノリルメチルオキシ）フェニル）ブチルコテ トラゾール、５−［４−ヒドロキシカルボキシメチル−４−（３−（２−キノリ ルメチルオキシ）フェニル）ブチルコテトラゾール、 ５−〔３−カルボキシメチル−４−（３−（２−キノリルメチルオキシ）フェニ ル）ブチルコテトラゾール、５−〔３−カルボキシ−４−（３−（２−キノリル メチルオキシ）フェニル）ブチルコテトラゾール、５−（４−（４−（２−キノ リルメチルオキシ）７エ二ル）ブチルコテトラゾール、 ５−〔１−メチル−４−（４−（２−キノリルメチルオキシ）フェニル）ブチル コテトラゾール、５−〔２−メチル−４−（４−（２−キノリルメチルオキシ） フェニル）ブチルコテトラゾール、５−〔３−メチル−４−（４−（２−キノリ ルメチルオキシ）フェニル）ブチルコテトラゾール、５−〔４−メチル−４−（ ４−（２−キノリルメチルオキシ）フェニル）ブチルコテトラゾール、５−〔１ −プロピル−４−（４−（２−キノリルメチルオキシ）フェニル）ブチルコテト ラゾール、５−〔２−プロピル−４−（４−（２−キノリルメチルオキシ）フェ ニル）ブチルコテトラゾール、５−〔３−プロピル−４−（４−（２−キノリル メチルオキシ）フェニル）ブチルコテトラゾール、５−〔４−プロピル−４−（ ４−（２−キノリルメチルオキシ）フェニル）ブチルコテトラゾール、５−［１ −フェニル−４−（４−（２−キノリルメチルオキシ）フェニル）ブチルコテト ラゾール、５−（２−フェニル−４−（４−（２−キノリルメチルオキシ）フェ ニル）ブチルコテトラゾール、５−〔３−フェニル−４−（４−（２−キノリル メチルオキ７）フェニル）ブチルコテトラゾール、５−（４−フェニル−４−（ ４−（２−キノリルメチルオキシ）フェニル）ブチルコテトラゾール、５−〔１ −ベンジル−４−（４−（２−キノリルメチルオキシ）フェニル）ブチルコテト ラゾール、５−〔２−ベンジル−４−（４−（２−キノリルメチルオキシ）フェ ニル）ブチルコテトラゾール、５−〔３−ベンジル−４−（４−（２−キノリル メチルオキシ）フェニル）ブチルコテトラゾール、５−〔４−ベンジル−４−（ ４−（２−キノリルメチルオキシ）フェニル）ブチルコテトラゾール、５−（２ ，３−ジメチル−４−（４−（２−キノリルメチルオキシ）フェニル）ブチルコ テトラゾール、５−〔ミ３−ジメチル−４−（４−（２−キノリルメチルオキシ ）フェニル）ブチルコテトラゾール、５−［Ｌ３−ジメチル−４−（４−（２− キノリルメチルオキシ）フェニル）ブチルコテトラゾール、−５−（４−カルボ キシメチル−４−（４−（２−キノリルメチルオキシ）フェニル）ブチルコテト ラゾール、５−［４−ヒドロキシカルボキシメチル−４−（４−（２−キノリル メチルオキシ）フェニル）ブチルコテトラゾール、 ５−〔３−カルボキシメチル−４−（４−（２−キノリルメチルオキシ）フェニ ル）ブチルコテトラゾール、５−〔３−カルボキン−４−（４−（２−キノリル メチルオキシ）フェニル〕ブチル〕テトラゾール。

手続補正書（方式） 昭和６３年８月３１日 特許庁長官　吉　１）文　毅　殿 １、事件の表示 ＰＣＴ／ＵＳ８７１００５６０号 ２、発明の名称 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 インコーホレーテッド ６補正の対象 ７、補正の内容 国際調査報告 合衆国　ニューシャーシー州　０８８２２　フレミントン　デコート　１２ 合衆国　バーモント州　０５０５５　ノーウィッチ　ピー　オクス　１０４５ 合衆国ニューヨーク州　１０５４６　ミルウッド　グレンウッド　１ 合衆国ニューヨーク州１０５８３　スケースゾール　パーツイブ　５４

Claims (35)

【特許請求の範囲】
1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中ＡはＯ又はＳをあらわし；Ｂは−ＣＲ２Ｒ３−、Ｏ又はＳをあらわし； ａは０−２をあらわし；ｂは０−１をあらわし；ｃは０−２をあらわし；ｄは０ −５をあらわし；ｎは０−２をあらわし；Ｒは各無関係に水素、アルキル、ヒド ロキシ、アルコキシ、カルバルコキシ、ハロ、ニトロ、ハロアルキル又はシアノ をあらわし；Ｒ１とＲ２は各無関係に水素、アルキル、又はアラルキルをあらわ し；隣接Ｒ２基は共にＣ＝Ｃ２重結合を形成してもよい；Ｒ３は−（ＣＨ２）ｘ −Ｘをあらわし、但しｘは０−３としまたＸは水素、アルキル、アルケニル、シ クロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ −およびジ−アルキルアミノ、アラルキル−アミノ、アシルアミノ、カルバミル 、カルボキシ又はカルバルコキシをあらわし；隣接Ｒ３基は共に−（ＣＨ２）ｙ −を形成ししたがつて３−６員環を形成してもよい、但しｙは１−４とする；１ 対のＲ２とＲ３基は共にスピロ置換基−（ＣＨ２）ｚ−を形成してもよい、但し ｚは２−５とする；１対のＲ２とＲ３基は共にアルキリデニル置換基ＣＨＲ４を 形成してもよい、但しＲ４は水素又はアルキルをあらわす；Ｒ′は水素、アルキ ル又は置換基がカルボキシ、カルバルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−アルキ ルアミノ、アラルキルアミノ、アシルアミノ、カルバミル、モノ−およびジ−ア ルキルカルバミルである置換アルキルをあらわす）で示されることを特徴とする 化合物かよびそれらの製薬上使用できる塩類。
2. ２．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ および ▲数式、化学式、表等があります▼ （上２式中Ａ、Ｂ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請 求の範囲第１項に定義したとおりとする）で示される請求の範囲第１項に記載の 化合物。
3. ３．請求の範囲第２項の式中ＡがＯであり；Ｂが−ＣＲ２Ｒ３−、Ｏ又はＳであ り；ａが１−２であり；ｂが０−１であり；ｃが０−１であり；ｄが０−４であ り；ｎが０−１であり；Ｒが水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ 、カルボ低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、又はシアノであ り；Ｒ１とＲ２が水素又は低級アルキルであり；隣接Ｒ２基が共にＣ＝Ｃ２重結 合を形成してもよい；Ｒ３が−（ＣＨ２）ｘ−Ｘであり、但しｘは０−２であり Ｘは水素、低級アルキル、シクロ低級アルキル、フエニル、ヒドロキシ、低級ア ルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−低級アルキルアミノ、カルバミル、カルボ キシ又はカルボ低級アルコキシであり；隣接Ｒ３基は共に−（ＣＨ２）ｙ−を形 成ししたがつて４−６員環を形成してもよい、但しｙは２−４である；１対のＲ ２とＲ３基は共にスピロ置換基−（ＣＨ２）ｚ−を形成してもよい、但しｚは２ −５である；１対のＲ２とＲ３基は共に低級アルキリデニル置換基ＣＲ４を形成 してもよい、但しＲ４は水素又は低級アルキルとする；Ｒ′は水素、低級アルキ ル又は置換基がカルボキシ、カルボ低級アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ− アルキルアミノ、アセチルアミノ、カルバミル、モノ−およびジ−低級アルキル カルバミルである様な置換アルキルである請求範囲第２項に記載の化合物および それらの製薬上使用できる塩類。
4. ４．Ｂが−ＣＲ２Ｒ３−又はＯであり、ａが１であり、ｂが０でありかつＲ、Ｒ ′およびＲ１が水素である請求の範囲第３項記載の化合物。
5. ５．Ｂが−ＣＲ２Ｒ３−である請求の範囲第４項に記載の化合物。
6. ６．ＢがＯである請求の範囲第４項に記載の化合物。
7. ７．ｘが０であり、Ｘが水素でありかつＲ２が水素である請求の範囲第５項に記 載の化合物。
8. ８．Ｒ２が水素又は低級アルキルであり、ｘが１−２でありかつＸが水素又は低 級アルキルである請求の範囲第５項に記載の化合物。
9. ９．Ｒ２が水素又は低級アルキルであり、かつｘが０である請求の範囲第５項に 記載の化合物。
10. １０．Ｒ２が水素又は低級アルキルでありかつｘが１−２である請求の範囲第５ 項に記載の化合物。
11. １１．Ｒ２が水素でありかつ隣接Ｒ３が共に−（ＣＨ２）ｙ−（但しｙは２−４ とする）したがって４−６員環を形成している請求の範囲第５項に記載の化合物 。
12. １２．ｘが０でありＸが水素でありかつ隣接Ｒ２基が共にＣ＝Ｃ２重結合を形成 している請求の範囲第５項に記載の化合物。
13. １３．１対のＲ２とＲ３基が共にスピロ置換基−（ＣＨ２）ｚ−（但しｚは２− ５とする）を形成している請求の範囲第５項に記載の化合物。
14. １４．１対のＲ２とＲ３基が共に低級アルキリデニル置換基−ＣＲ４（但しＲ４ は水素又は低級アルキルとする）を形成している請求の範囲第５項に記載の化合 物。
15. １５．Ｒ１が水素であり、ｘが０でありかつＸが水素である請求の範囲第６項に 記載の化合物。
16. １６．Ｒ２が水素又は低級アルキルであり、ｘが１−２でありかつＸが水素又は 低級アルキルである請求の範囲第６項に記載の化合物。
17. １７．Ｒ２が水素又は低級アルキルでありかつｘが０である請求の範囲第６項に 記載の化合物。
18. １８．Ｒ２が水素又は低級アルキルでありかつｘが１−２である請求の範囲第６ 項に記載の化合物。
19. １９．５−〔３−〔２−エチル−５−（２−キノリルメチルオキシ）フエノキシ ）プロピル〕テトラゾールである請求の範囲第３項に記載の化合物。
20. ２０．５−〔３−（２−メチル−４−（２−キノリルメチルオキシ）フエノキシ ）プロピル〕テトラゾールである請求の範囲第３項に記載の化合物。
21. ２１．５−〔３−（５−メチル−３−（２−キノリルメチルオキシ）フエノキシ ）プロピル〕テトラゾールである請求の範囲第３項に記載の化合物。
22. ２２．５−〔３−（４−〔２−（５−ブロモ−６−メトキシ）キノリルメチルオ キシ）フエノキシ）プロピル〕テトラゾールである請求の範囲第３項に記載の化 合物。
23. ２３．５−〔３−〔４−（２−（６−メトキシ）キノリルメチルオキシ）フエノ キシ）プロピル〕テトラゾールである請求の範囲第３項に記載の化合物。
24. ２４．５−〔３−（４−（２−キノリルメチルチオ）フエノキシ）プロピル〕テ トラゾールである請求の範囲第３項に記載の化合物。
25. ２５．５−〔３−（４−〔２−キノリルメチルオキシ）チオフエノキシ）プロピ ル〕テトラゾールである請求の範囲第３項に記載の化合物。
26. ２６．５−〔４−（２−キノリルメチルオキシ）ベンジル〕テトラゾールである 請求の範囲第８項に記載の化合物。
27. ２７．５−〔２−（４−（２−キノリルメチルオキシ）フエニル）エチル〕テト ラゾールである請求の範囲第８項に記載の化合物。
28. ２８．５−〔４−〔４−（２−キノリルメチルオキシ）フエニル）ブチル〕テト ラゾールである請求の範囲第８項に記載り化合物。
29. ２９．５−〔３−メチル−４−（４−（２−キノリルメチルオキシ）フエニル） ブチル〕テトラゾールである請求の範囲第８項に記載の化合物。
30. ３０．５−〔３−（２−キノリルメチルオキシ）フエノキシ）メチル〕テトラゾ ールである請求の範囲第１５項に記載の化合物。
31. ３１．５−〔３−（３−（２−キノリルメチルオキシ）フエノキシ）プロピル〕 テトラゾールである請求の範囲第１５項に記載の化合物。
32. ３２．５−〔４−（３−（２−キノリルメチルオキシ）フエノキシ）ブチル〕テ トラゾールである請求の範囲第１５項に記載の化合物。
33. ３３．５−〔３−（４−（２−キノリルメチルオキシ）フエノキシ）プロピル〕 テトラゾールである請求の範囲第１５項に記載の化合物。
34. ３４．人および哺乳動物に請求の範囲第１項記載の式をもつ化合物の有効量を投 与することより成る人および哺乳動物の高血圧症治療法。
35. ３５．活性成分として請求の範囲第１項に記載の化合物と製薬担体の混合物より 成る製薬組成物。