JPS6339571B2

JPS6339571B2 -

Info

Publication number: JPS6339571B2
Application number: JP53050165A
Authority: JP
Inventors: Bitaru Shetei Bora
Original assignee: Mundipharma AG
Current assignee: Mundipharma AG
Priority date: 1977-05-16
Filing date: 1978-04-28
Publication date: 1988-08-05
Also published as: NO781082L; NZ187097A; FI61609B; SE443700B; AU3491878A; GB1580596A; NO153833C; US4113857A; NL185705B; FI780963A; ATA347678A; PT67861A; FR2390963A1; SE7803912L; NL185705C; DE2821199A1; DK156983B; ZA782026B; NO153833B; PT67861B

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、ヨードフオア（沃素担体）系殺菌剤
の製法に関し、特にポリビニルピロリドン・沃素
系、陽イオン性、陰イオン性及び非イオン性洗浄
剤モードフオア化合物、及び汚染要因である沃化
物（iodide）が殆どなく且つすぐれた安定性と低
い毒性を呈するヨードフオア含有剤の新しい製法
に係わる。

本発明はまた、薬剤形成のヨードフオアを調整
する過程で例えば水、水性有機混合溶媒のような
極性溶媒に溶かした時、または経年後に沃化物イ
オンが形成されてヨードフオアの滴定可能な活性
沃素が減少するのを軽減及び／または防止する方
法を提供し、さらに、沃素含有量が減少せず、過
剰量の活性成分を添加しなくても長時間に亘つて
有効濃度が一定に維持されるように製品としての
ヨードフオア剤の安定性を高める方法をも提供す
る。

［従来の技術］沃素がすぐれた殺菌剤であることは古くから知
られているが、沃素に固有の化学的及び物理的制
約から消毒用殺菌剤としての使用にも限界があつ
た。元素状態の沃素は蒸気圧が高いため、殺菌剤
としての沃素を含有する消毒剤から沃素分が蒸発
するに従つて有効濃度が著しく低下する。また、
このように蒸気圧が高いから、沃素系殺菌剤の上
から包帯をすることができない。即ち、皮膚に腐
食性破壊が起こるからである。

60℃において水100部に対して沃素0.096と云う
可溶度から明らかなように沃素は水に殆ど溶けな
いから殺菌力のある水性沃素溶液を調製すること
は不可能であり、アルコールのような刺戟性の溶
媒が必要となる。溶解化剤として無機沃化物を使
用することにより沃素水溶液を調製できることは
公知であるが、この濃褐色溶液は生物に対しても
無生物に対しても極めて腐食性が強い。また、元
素状態の沃素を含む薬剤は例外なく皮膚や天然繊
維を汚す。

人畜の伝染病の予防及び治療に安全且つ有効に
使用できるように、沃素の殺菌性を維持すると同
時に有害な腐食性及び高い蒸気圧を軽減する種々
の努力がなされて来た。

この目標への第１歩としてポリビニルピロリド
ンと沃素との新しい錯化合物が形成され、これが
ヨードフオアの名で知られる新種の化合物を生ん
だ。ポビドン・沃素とも呼ばれるポリビニルピロ
リドンと沃素との錯化合物は元素状沃素の広汎な
殺菌効果を維持しながらその有害な毒性を著しく
低下させた。

ポリビニルピロリドン・沃素の出現以来、沃素
と例えば非イオン性及び陰イオン性界面活性剤の
ような有機重合化合物との錯アダクツ及び混合物
から成る他の組成物が開発された。これらはいず
れも人畜の伝染病の予防及び治療への応用を制約
する元素状沃素の破壊性及び腐食性を軽減すると
云われている。しかし、ヨードフオア化合物によ
つて元素状沃素の有害な性質を従来よりも有効に
軽減できるようになつたにも拘らず、溶液中に遊
離の元素状沃素が存在するために起こると考えら
れる副作用が報告されている。

ヨードフオア系調合剤に共通な汚染要因は沃化
物イオンであり、元素状態の沃素を水に溶け易く
するのが沃化物イオンの公知の性質である。即
ち、ヨードフオア化合物調製の過程またはヨード
フオア化合物が水に溶ける時に形成される沃化物
は化合物中に存在する有効沃素の減少または殺菌
作用を果すための溶液中遊離の結果であると考え
られる。沃化物イオンは製品中に存在する不完全
反応または未反応沃素の溶解を促進することによ
り、報告されているような有害作用の原因となる
遊離の腐食性元素状沃素を発生させる。

ヨードフオア化合物の基本的製法としては、元
素状沃素を、ポリビニルピロリドン、陰イオン性
界面活性剤または非イオン性界面活性剤のうち任
意の重合担体と接触させる。ヨードフオア化合物
の形成に従来使用されている界面活性剤は種々の
分子量を有する重合化合物である。有機ヨードフ
オア化合物は２つのグループから成る。第１グル
ープは非洗浄性、非界面活性のポリマーと沃素と
の化合物であるポリビニルピロリドン・沃素であ
り、第２グループは種々の洗浄性・界面活性化合
物及び沃素から成る。

ヨードフオア化合物の調製に際して、重合物担
体と元素状沃素を乾燥状態または適当な溶媒の存
在において混合させる。ヨードフオアを乾燥状態
で調製する場合、適当な機械的ミキサー中で規定
の時間に亘つて沃素及び重合体化合物を粉砕する
ことによつて混合を行う。反応の完全さは反応物
質の接触時間に依存するが、大気中にもポリマー
試薬にも必要な化学反応の進行を可能にするに充
分な水分が含まれている。

反応が完了すると、再現可能な相互比で重合担
体及び沃素を含有するヨードフオア化合物が得ら
れる。沃素は有効または滴定可能な沃素、沃化物
イオン及び結合沃素の３つの存在形式を取る。こ
の３つの形式の相違は分析に基づいて容易に評価
できる。有効または滴定可能な沃素は既知重量の
製品を水に溶かし、この溶液を0.1Nチオ硫酸ナ
トリウム溶液で指示薬として澱粉を利用して滴定
することによつて測定する。

沃化物イオンの形で存在する沃素の量は既知量
の重合化合物（ヨードフオア）を水に溶かし、褐
色が消えるまで重亜硫酸ナトリウムを添加するこ
とにより測定する。この溶液を硝酸で酸性化し、
試験溶液として既知容積の0.1N硝酸銀を添加す
る。次いで硫酸鉄アンモニウムを指示薬として利
用し、0.1Nチオシアン酸アンモニウム試験溶液
で余剰硝酸銀試験溶液を測定する。0.1N硝酸銀
１mlは沃素１mgと等価である。沃化物イオン濃度
はチオシアン酸アンモニウム滴定によつて得られ
る沃素濃度とチオ硫酸ナトリウム滴定によつて得
られる滴定可能沃素量との差として計算する。

結合沃素の量を測定するには、例えばスコツト
のスタンダード・メソツズ・オブ・ケミカル・ア
ナリシス（Scott′s Standard Method of
Chemical Analysis）においてハレツト（Halet）
が記述しているような公知の燃焼法によつて総沃
素濃度を測定し、この総沃素濃度から滴定可能沃
素及び沃化物イオンの量を差引くことによつて結
合沃素の量を測定する。

ポリビニルピロリドン・沃素（ポビドン・沃
素）は錯ヨードフオア化合物であり、市販のもの
は９％乃至12％の滴定可能沃素を含有する。但
し、30％の滴定可能沃素を含有するポリビニルピ
ロリドン・沃素も９％以下の滴定可能沃素を含有
するポリビニルピロリドン・沃素も公知である。
陰イオン性または非イオン性洗浄剤と沃素との錯
化合物であるヨードフオアでは滴定可能沃素の含
有量は高い場合で30％、低い場合で５％である。
重合担体と沃素との比は合成に使用される試薬の
比率、使用されるポリマーの分子量、利用される
反応の条件及び時間によつて決定される。

上述した合成上の変数に関係なく、所与の合成
法から得られる生成物は均質且つ再現可能であ
り、上記変数に従つて選ばれた合成処方に記載の
比で沃素及び重合担体を含有する。すべての合成
法に共通な変数は形成される製品中に含有される
沃化物の濃度、製品中に存在する未反応元素状態
沃素の量、及び有効沃素から沃化物への転化率、
従つて有効濃度低下に関する溶液中に形成される
ヨードフオア化合物の性向である。

［発明が解決しようとする課題］公知のヨードフオア製品はいずれも未反応及
び／または弱結合元素状沃素の共溶媒として作用
する可変量の沃化物イオンを含み、ヨードフオア
を薬剤調製に使用する場合に有毒反応を起こす可
能性があると考えられる。

ヨードフオア化合物を水または水性有機溶媒に
溶かすと、滴定可能沃素のレベルが時間の経過と
共に次第に低下し、ヨードフオア溶液の酸性度が
増大することは公知である。このように滴定可能
沃素含有量が低下するのは水溶液中の滴定可能沃
素が水素イオンと反応して沃化物イオンの供給源
である沃化水素酸を形成する公知反応の結果であ
る。即ち、有効沃素が時間の経過と共に沃化物イ
オンに接触転化され、その結果、有効濃度が低下
する一方、遊離の元素状沃素の安定性が高めら
れ、有毒反応の可能性が増大する。

滴定可能沃素から沃化物イオンへの転化による
有効濃度の経時的損失は調剤時に過剰量のヨード
フオア化合物を添加して高レベルの滴定可能な活
性沃素を常時維持することによつて補償できる
が、この方法はコストが高いだけでなく、溶液中
に溶ける未反応または弱結合元素状沃素を増大さ
せて有害な毒性反応を惹起することになる。

本発明の主要な目的は沃化物イオンを殆ど含ま
ず、同時に副生物として未反応沃素及び／または
弱結合沃素が発生するのを防止する新規のヨード
フオア化合物の製法を提供することにある。本発
明の他の目的は経年後に沃化物イオンへの転化に
よる有効沃素含有量の損失がなく、従つて高い安
定性を有するヨードフオア水溶液を提供すること
にある。このように安定性が高いから、薬剤調製
時に過剰量の活性ヨードフオア成分を使用する必
要がなく、従てコストを著しく軽減できるだけで
なく、過剰の活性成分を添加した場合にこれに含
まれる余分の元素状沃素の溶解度増大を避けるこ
ともでき、さらに、沃素を沃化物に転化する反応
を反転させる必要もない。

［課題を解決するための手段］ポリビニルピロリドン・沃素に重量比で0.005
％乃至1.0％の沃素酸塩イオンを添加すると、沃
化物イオンを含有せず、水溶液中で好ましい安定
性を呈し、従つて経年後における滴定可能沃素量
の損失が著しく軽減され、薬剤調製時に過剰量の
ヨードフオアを必要としなくなるような重合ヨー
ドフオア化合物が得られる。例えば10％の滴定可
能沃素を含有し且つ沃化物イオンを殆ど含まない
ポリビニルピロリドン・沃素を調製したければ、
重量比で0.05％の沃素酸カリウムの存在において
重量比で90部のポリビニルピロリドンを重量比で
10部の沃素と結合すればよい。少なくとも４時間
に亘つてボール・ミル中に乾燥粉末を混合して、
沃化物イオンを殆ど含まず重量比で10％の滴定可
能沃素を含有する所期の化合物ポリビニルピロリ
ドン・沃素を得る。

溶液状のポリビニルピロリドン・沃素を調製し
たい時は適量のポリビニルピロリドンを充分量の
蒸溜水に溶かし、適量の沃素を添加し、試薬とし
て使用される重量比で例えば８乃至12％の沃素量
に応じて0.01乃至0.1％の沃素酸カリウムを添加
し、得られた溶液を蒸発させることにより、沃化
物イオンを殆ど含まず、極めて高い安定性を有す
るポリビニルピロリドン・沃素を得る。

一般的にはヨードフオア、具体的にはポリビニ
ルピロリドン・沃素を調製するには、酸性化した
重合沃素担体水溶液及び、列えば沃化アンモニウ
ム、沃化ナトリウム、沃化カリウムまたは沃化リ
チウムのような充分量の水溶性沃化物塩に0.05乃
至1.0％の水溶性沃素酸塩を添加する。この場合、
前記沃化塩は反応の過程で所期のヨードフオア化
合物を形成するのに必要な沃素濃度を提供するに
充分な量とする。混合物を撹拌し、必要条件では
ないが、沃化物を検知できなくなるまで加熱して
もよい。得られた褐色溶液を乾燥状態となるまで
濃縮すると一定比で沃素及び重合担体を含有する
純粋に近いヨードフオア化合物が得られる。反応
時にPHを酸性側に維持するため、必要に応じて沃
素酸塩イオン及び酸を補足添加する。この反応の
結果として形成されるヨードフオアは個々の点で
は市販の製品と同じであるがクロロホルム抽出可
能な未反応イオンがなく、沃化物を殆ど含まない
点で独自である。上記方法で得られるヨードフオ
ア化合物の貯蔵安定度は市販のポリビニルピロリ
ドン・沃素の貯蔵安定度よりも高く、薬剤として
調製する際に過剰量の活性成分を添加する必要が
ない。ポリビニルピロリドン・沃素の貯蔵安定度
が著しく向上したので過剰量の活性成分を必要と
しなくなつたが、殺菌作用に寄与する有効濃度に
変化は認められない。この方法で形成されたポリ
ビニルピロリドン・沃素で調製された薬剤はその
貯蔵期間を通して広汎な殺菌効果を発揮し、公知
の方法によつて得られるヨードフオアで調製した
薬剤よりもすぐれていることが試薬で立証され
た。

ヨードフオアを形成する上記の方法を、非イオ
ン性、陽イオン性及び陰イオン性洗浄性担体を含
むその他のヨードフオア錯化合物の調製にも応用
できることが経験上明らかになつた。少なくとも
６個の炭素原子を含有し、有機ヒドロキシ化合物
（アルコール、フエノール）、チオフエン、第１及
び第２アミン、カルボン酸及びスルホン酸及びそ
れらのアミドのような活性水素を有する水に溶け
ない有機化合物とアルキレン・オキシドとを凝縮
することによつて得られる液状非イオン性ポリグ
リコール・エーテル系界面活性剤のような市販の
非イオン性界面活性剤で調製されたヨードフオア
化合物もその１例である。この種の非イオン性ポ
リグリコール・エーテル系界面活性剤は当業者に
公知であり、その製法と共に米国特許第1970578
号及び第2213477号に開示されている。この界面
活性剤は一般式Ｒ―（CHR′−CHR′−Ｏ）―_oＨ (1) で表わされる。但しＲは活性水素を含有する有機
化合物の残基、R′は水素または低級アルキル、
ｎは３乃至100以上の、通常６乃至50の整数であ
る。この化合物は必要数のアルキレンオキシ基、
またはエチレンオキシド、プロピレンオキシド、
ブチレンオキシドのようなアルキレンオキシドを
含有するポリグリコールーテルを、少なくとも６
個の炭素原子を含有し且つアルキルフエノールの
ような活性水素を有する水に溶けない有機化合物
と縮合することにより上記米国特許第1970578号
及び第2213477号に開示されている方法で容易に
得られる。

非イオン性界面活性剤のグループに属するその
他の界面活性剤、例えばポリオキシプロピレング
リコールを、種々の鎖長を有するエチレンオキシ
ドと縮合させたことを特徴とする非イオン性界面
活性剤も本発明のヨードフオア製法に利用でき
る。このような非イオン性界面活性剤は米国特許
第2674619号に開示されており、一般式 HO−（C₂H₄O）ｚ（C₃H₆）ｙ−（C₂H₄O）z′H
(2) で表わされる。但し、ｙは少なくとも15、
（C₂H₄）ｚ＋z′は化合物総重量の20−90％に相当
する。これらの非イオン性界面活性剤は市販され
ており、ミシガン州ワイアンドツト所在のワイア
ンドツト・ケミカルズ・コーポレーシヨンの製品
の商品名プルロニクス（Pluronics）で知られて
いる。

Ｒがオクチルフエノキシ基、R′が水素、ｎが
９として、例えばオクチルフエノキシポリ（エチ
レンオキシ）エタノールのような重量比で90乃至
99％の非イオン性界面活性剤を酸性化された水に
溶かし、沃化水素酸を含む可溶沃化塩から得られ
る１乃至12ｇの沃化物イオン及び重量比で0.1乃
至1.0％の沃素酸塩イオンを、溶液のPHを３以下
に維持しながら添加することによつて適当な非イ
オン性界面活性ヨードフオア錯化合物を調製する
ことができる。発熱反応が進行すると直ちに強い
褐色が現われる。PHをモニターすると共に沃化物
イオンが検知できなくなるまで沃素酸塩イオンを
少量ずつ添加しながら混合物を撹拌する。少なく
とも１時間に亘つて撹拌した後、溶媒を蒸発させ
る。

このようにして得られた非イオン性ヨードフオ
ア化合物は沃素と非イオン性界面活性剤の比をど
のように設定したかに応じて１乃至10％の滴定可
能沃素を含有する。この製品の特徴は事実上沃素
蒸気圧がないから澱粉・沃素蒸気試験の結果がネ
ガチブであり、元素状沃素の不溶性が水溶性に変
化したことにある。この製品はヨードフオアに固
有のすべての性質を呈する。即ち、クロロホルム
によつて沃素が抽出されず、沃素蒸気圧が事実上
ゼロになつている。皮膚に塗布することを目的と
する薬剤として利用する場合なら塗布した上から
包帯をすることができ、水に対する沃素の溶解度
は不溶状態から可溶状態に変つている。また、元
素状態沃素の毒性が著しく軽減され、これらの変
化にも拘わらず、形成された化合物は物理的及び
化学的性質において公知の製品よりもすぐれてい
る。従来の製法で調製される製品に比較してこの
新しい製品が特にすぐれている点は汚染要因とな
る沃化物及び元素状態沃素を含有する製品よりも
刺戟性が少なく、好ましい貯蔵寿命を示すことに
ある。

上記オクチルフエノキシポリ（エチレンオキ
シ）エタノールの代りに、例えばノニルフエノキ
シポリ（エチレンオキシ）エタノールのような同
類別種の非イオン性洗浄剤を使用してもよい。

一般式で表わされる陰イオン性界面活性剤を利用して陰
イオン性沃素錯化合物を調製することもできる。
但し、Ｒは基CxH_2X+1CO；ｘは５乃至17の整
数；R′は水素、（C₁−C₄）アルキル及びシクロヘ
キシル基から成る群から選ばれ；Ｙは塩を形成す
る陽イオンから成る群から選ばれる。好ましい陰
イオン性洗浄剤化合物はアルカノイルタウレート
やアルキルアリールスルホネート、例えばアルキ
ルベンゼンナトリウムスルホネート及びアルキル
ナフチルナトリウムスルホネートのような公知の
陰イオン性界面活性剤である。

ヨードフオア調製に際して沃素の担体として陰
イオン性洗浄剤を利用したい時には重量比で90乃
至99％の任意の陰イオン性沃素担体を重量比で１
乃至10％の沃化物イオンと混合し、全体を酸性化
された水に溶かす。次いで、試験の結果溶液中に
沃化物イオンが検出できなくなるまで0.1乃至1.0
％の沃素酸塩イオンをゆつくり添加する。溶媒を
蒸発させることにより純粋に近い形でヨードフオ
ア錯化合物を回収する。

沃素の担体として陽イオン性の洗浄性ヨードフ
オアを必要とする場合、脂肪アミンのアルキル化
によつて形成されるような四級アンモニウム塩
や、オクダデシルアミン、アミノアミド、イミダ
ゾリンのような８乃至18個の炭素原子を鎖長中に
有する直鎖脂肪アミン塩を含む公知の陽イオン性
界面活性化合物を使用すればよい。以上に述べた
製法を利用すれば公知製法によつて得られるより
もすぐれたヨードフオア剤が得られる。

陽イオン性の洗浄性ヨードフオアを調製する場
合も試薬の比率は同じである。即ち、酸性化され
た水に重量比で90乃至99％の任意の陽イオン性洗
浄剤を溶かし、重量比１乃至10％の沃化物イオン
を0.01乃至1.0％の沃素酸塩と共に添加する。試
験の結果沃化物イオンが検出されなくなるまで混
合物を撹拌する。形成された陽イオン性洗浄剤ヨ
ードフオアは純粋に近い形で回収され、極めて高
い安定性を示す。

沃素の可溶性を得るためには沃化物イオンが必
要であり、非イオン性及び陰イオン性ヨードフオ
ア剤の形成に沃化物イオンが不可欠であることは
公知であるが、陽イオン性ヨードフオア剤は沃化
物イオンのレベルに依存しないと云われている。
ヨードフオア剤の毒性及び安定性に関して問題を
発生する場合、その原因は沃化物イオンの上記性
質による。また、ヨードフオア化合物を水に溶か
すと沃化物イオン濃度がある程度高くなり、この
沃化物イオンが自触媒として作用して経年後に化
合物をさらに減成させる。そこで米国薬局方は薬
用ヨードフオアの沃化物濃度の限界を6.6％と定
めており、この値さえも高いと考えられる。しか
し、ヨードフオア剤には滴定可能沃素レベルが溶
媒と相互作用して沃素酸に転化し、さらに金属成
分と反応して沃化塩に転化した結果、沃化物含有
量が10乃至15％以上のものがある。

従つて、ヨードフオア化合物の製法に関係な
く、製剤原料としてのヨードフオア化合物は多か
れ少かれ汚染要因としての沃化物イオンを含有し
ている可能性があり、薬剤調製時にある程度のレ
ベルの沃化物イオンが形成され、これが経年後に
おける化合物の減成を助長する。

ヨードフオア化合物を含有する薬剤の調製時に
重量比で0.1乃至1.0％の沃素酸塩イオンを添加す
ることにより、沃化物イオンに起因する不安定性
が中和され、調剤後滴定可能沃素含有量の著しい
損失が防止されることが判明した。この方法を採
用すれば、ヨードフオア化合物の自己減成による
有効沃素の損失を補償するために過剰量のヨード
フオア成分を添加する必要がないから製造コスト
が軽減され、得られる薬剤は市販の製品よりも均
質性、再現性にすぐれ、有効沃素含有量及び殺菌
効果の定常性も高い。

ヨードフオア化合物の安定性及び殺菌効果を高
めるこの性質を得るためには意外にも薬剤のPHを
酸性にする必要がなく、従つて外傷用の薬剤をこ
の方法で保護できることが判明した。

調製に際しては、薬用ヨードフオア剤に対する
適量の沃素酸塩イオン添加をヨードフオア活性成
分の添加と同時に行うことにより、活性成分中に
存在する沃化物イオンを即時中和し、沃化物イオ
ンがそれ以上形成されるのを防止する。沃素酸塩
の添加は調製過程における活性ヨードフオア化合
物添加の前後か、またはこれと同時に行えばよ
い。

沃素酸塩イオン添加量の目安としては、重量比
で沃化物イオン５部に対して重量比で沃素酸塩イ
オン（IO₃ ^-）１部が妥当である。この目安は大
量生産の場合試薬の必要量を計算するのに有用で
あるが、あくまでも一般的なものである。沃素酸
塩イオンの添加量が充分量のイオンであることを
分析評価で確認することが好ましい。

説明の便宜上、重要な実施例として沃素酸塩イ
オンについて述べたが、その他の物質を上に述べ
たのと同じ態様で利用しても同じ効果が得られ
る。これらの物質に共通な不可欠の性質は酸化安
定剤として作用できることである。即ち、本発明
の製法において安定剤として利用できる沃素酸塩
イオン以外の物質は例えば下記の通りである。

ａ臭素酸塩イオン（BrO₃ ^-）。好ましくは沃化
物イオン６モルに対して臭素酸塩イオン１モル
の割合で使用する。

ｂ亜塩素酸塩イオン（ClO₂ ^-）、好ましくは沃
化物イオン５モルに対して亜塩素酸塩イオン１
モルの割合で使用する。

ｃクロム酸塩イオン（Cr₂O₇ ^-）。好ましくは沃
化物イオン６モルに対してクロム酸塩イオン１
モルの割合で使用する。

ｄ過酸化水素。好ましくは沃化物イオン２モル
に対して過酸化水素１モルの割合で使用する。

ｅ次亜塩素酸塩イオン（OCl^-）。好ましくは沃
化物イオン２モルに対して次亜塩素塩イオン１
モルの割合で使用する。

ｆ亜硝酸塩イオン（NO₂ ^-）。好ましくは沃化
物イオン１モルに対して亜硝酸塩イオン１モル
の割合で使用する。

ｇ過マンガン酸塩イオン（MnO₄ ^-）。好ましく
は沃化物イオン５モルに対して過マンガン酸塩
イオン１モルの割合で使用する。

ｈ過硫酸塩イオン（S₂O₈ ^-）。好ましくは沃化
物イオン２モルに対して過硫酸塩イオン１モル
の割合で使用する。

ヨードフオア化合物の調製またはヨードフオア
含有薬剤の安定化に沃素酸塩以外の上記安定剤を
上記方法及び割合に従つて使用する場合、沃化物
含有量を試験しながら沃化物イオンが検出されな
くなるまで任意の安定剤をゆつくりと添加するこ
とが好ましい。

ここに述べる安定化イオンは例えばカリウム、
ナトリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウ
ム、アンモニウムのようなイオンを放出するアル
カリ塩及びこれと同様な金属沃素酸塩から発生す
るものであり、ヨードフオア調製の過程でそれぞ
れの試薬イオンを遊離させるのに有用である。ヨ
ードフオア化合物の使用に際しては多くの場合少
量の金属イオンが残留してもこれを除去する必要
はないが、必要なら蒸溜水による簡単な透析によ
つてこの精製を容易に達成できる。即ち、可溶性
金属イオンは従来の透析精製法に使用される半透
膜を通過するが、形成されるヨードフオア化合物
は分子量が大きいので透析されず溶液中に残るか
らである。

活性ヨードフオア化合物の調製または前記ヨー
ドフオア化合物を含有する薬剤の安定化に使用す
る酸性化された水溶液及び／または水性有機溶媒
については既に述べた。この種の溶媒は極性また
は半極性溶媒でなければならない。例えば水、メ
タノール、エタノール、プロパノール、イソプロ
ピルアルコール、ブタノール、イソブチルアルコ
ールのような液状アルコールのほか、炭素鎖長が
10またはそれ以下の液状アルコール及びアセトン
がこれに含まれる。グリセリン、プロピレングリ
コール及び液状ポリオキシエチレングリコールも
溶媒として使用できる。当業者には公知の各種有
機極性溶媒も使用できるがややコスト高となる。
本発明に必要な水または水性極性溶媒の量は極め
て少量である。一般的には沃化物イオンを溶解さ
せ、試薬安定化イオンをこれに作用させるに充分
な量でなければならない。経験に照らして、使用
されるヨードフオア試薬に対し、重量比で１％の
水またはその他の極性溶媒を使用すれば所期の成
果が得られる。

［作用］以上説明した通り、有機ヨードフオア形成化合
物を元素状態沃素、沃化物イオンを遊離させるこ
とのできる金属沃化塩及び沃化水素酸から成る群
から選んた沃素添加剤と反応させて前記ヨードフ
オア形成化合物に沃素を添加する際または沃素添
加後に、沃素酸塩イオン、臭素酸塩イオン、クロ
ム酸塩イオン、亜塩素酸塩イオン、次亜塩素酸塩
イオン、硝酸塩イオン、過マンガン酸塩イオン、
過硫酸塩イオン及び過酸化水素から成る群から選
んだ重量比0.005〜１％の酸化安定剤を存在させ
ることにより、沃化物イオンのない有機ヨードフ
オア系殺菌剤が得られる。

［実施例］以下本発明の理解を容易にするためいくつかの
実施例を挙げるが、本発明がこれらの実施例によ
つて制限されるものではない。

実施例１撹拌器及び導入管を装備した適当なガラス容器
中へ酸性化した蒸溜水（PH４以下）50mlに平均分
子量40000のポリビニルピロリドン（ポビドン）
10ｇを溶かした溶液を導入し、撹拌を開始して沃
化カリウム１ｇを添加した。沃化カリウムが溶け
たら、0.1モル沃素酸カリウムの溶液を少しずつ
添加した。沃化物イオンを完全に無くしてポリビ
ニルピロリドン・沃素を形成するには約１ｇの沃
素酸カリウムが必要であつた。撹拌は沃化物イオ
ンが検出されなくなるまで続けた。

沃素酸イオンの添加と同時に褐色が現われ、添
加量の増大と反応の進行と共に経時的に濃くなつ
た。室温で約１時間撹拌すると反応が安定化した
ので撹拌を停止し、全体を１晩放置した。次いで
真空蒸溜で溶媒を回収し、形成されたポリビニル
ピロリドン・沃素を回収した。形成されたポリビ
ニルピロリドン・沃素は赤褐色の流動粉末であ
り、有効沃素含有率はチオ硫酸塩滴定では9.95
％、ケルダール窒素分析では10.1％であつた。灰
分は0.01％、沃化物イオン含有率は０であつた。

こうして形成されたポリビニルピロリドン・沃
素は水、エチルアルコール及びアセトンに対して
完全に可溶であり、テトラヒドロフラン、エチル
アセテート、ヘキサン及びカーボンテトラクロラ
イドに不可溶である。ジオキサンで処理すると、
ポリビニルピロリドンは膨潤するが溶けない。形
成されたポリビニルピロリドン・沃素の蒸気圧は
50℃において0.01mmHg以下であり、沃素蒸気に
対する澱粉、沃素テストの結果はネガチブであつ
た。

上述のように得られるポリビニルピロリドン・
沃素を密栓容器内に乾燥状態で貯蔵すれば、高温
長時間でも沃素損失はなかつた。

形成されたポリビニルピロリドン・沃素はほぼ
無毒性であり、人畜の皮膚に対して非腐食性であ
り、バクテリア、ビールス、かび、原虫及びイー
ストと接触してこれを殺す。殺菌スペクトルは市
販のポリビニルピロリドン・沃素とほぼ同じであ
つた。

実施例２実施列１で使用した平均分子量40000のポリビ
ニルピロリドンの代りに、分子量が10000乃至
700000の他のポリビニルピロリドン・ポリマーを
使用した。その他の工程は実施例１と同じであ
る。形成されるポリビニルピロリドン・沃素の性
質の差は殺菌性よりはむしろ水性溶媒中で安定性
にあつた。化合物が不溶性であればある程、等価
の殺菌作用を達成できる時間が長くなつた。沃化
物イオン含有率は０であつた。

実施例３沃化物イオンを殆ど含まないポリビニルピロリ
ドンを調製する他の方法として、分子量10000乃
至700000重量比で90部の１―ビニル―２―ピロリ
ドンポリマーを元素状態沃素10ｇ及び沃素酸カリ
ウム0.4ｇと結合した。混合物をボールミル中で
約４時間に亘つて粉砕するか、または普通のミキ
サー中で12時間に亘つて転動させた。得られた粉
末を水に溶かすと重量比で約10％の有効沃素が提
供され、沃化物イオン含有率は１％以下であつ
た。性向は当業者に公知のポリビニルピロリド
ン・沃素と同様であるが、従来製品のように水性
溶媒に溶かした際の有効沃素初期損失は見られな
かつた。

以上に述べたポリビニルピロリドン・沃素の製
法を溶液中で行うこともできた。即ち、重量比で
90部のポリビニルピロリドンを50mlの蒸溜水に溶
かし、10ｇの元素状態沃素を撹拌しながら添加し
た。元素状態沃素を添加するごとに、その直後に
沃素酸カリウムを0.1ｇずつ添加した。

周期的に溶液を試験して沃化物イオンが存在し
ないことを確めた。沃化物イオンが存在しなくな
つたことで反応の完了を確認し、さらに0.1ｇの
沃素酸カリウムを添加し、全体を１晩放置した。
得られた溶液は乾燥状態をベースとして、9.0重
量％以上12.0重量以下の有効沃素を含むポリビニ
ルピロリドン・沃素を含有していた。必要ならば
溶媒を真空蒸溜することによつてポリビニルピロ
リドン・沃素を回収すればよい。

実施例４使用する試薬の比率を調製して上述の方法によ
り重量比で１乃至30％の有効沃素を含有するポリ
ビニルピロリドン・沃素化合物を調製した。沃化
物イオンを０にするための沃素酸塩イオンと沃化
物イオンとの好ましい比は沃化物イオン５モルに
対して沃素酸塩イオン１モル、元素状態沃素１重
量％に対して沃素酸塩イオン0.04重量％であつ
た。その他の工程は上記実施例と同じである。

実施例５非イオン性界面活性ヨードフオア化合物を調製
するために、ミシガン州ワイアンドツト所在のワ
イアンドツト・ケミカルズ・コーポレーシヨンに
よつて製造され、プルロニクスの商品名で販売さ
れ、1954年４月６日付米国特許第2674619号に開
示されている前記一般式(2)で表わされる非イオン
性洗浄剤50ｇをPH３に酸性化された水250mlに溶
かし、これに沃化カリウム20ｇを添加し、再びPH
を３以下に調製した。完全に溶解するまで混合物
を撹拌し、沃化物イオンが無くなるまで沃素酸カ
リウム２ｇを少しずつ添加した。混合物を４時間
撹拌してから１晩放置した。翌日溶媒を除去し、
形成された非イオン性洗浄剤・沃素化合物を得
た。この化合物は化学的には23％の有効沃素を含
有するポリ（オキシエチレン）ポリ（オキシプロ
ピレン）ポリ（オキシエチレン）・沃素に相当し、
沃化物イオンは含有されていなかつた。形成され
た非イオン性洗浄剤ヨードフオアは水に可溶であ
り、元素状態沃素に公知の殺菌性を有し、しかも
高い蒸気圧、即ち、組織腐食性を伴なわなかつ
た。

前記(2)式で表わされる非イオン性ポリオール洗
浄剤ならいかなるものでも、上述の量で使用すれ
ば対応のヨードフオア化合物が得られる。このよ
うな非イオン性ポリオール洗浄剤はミシガン州ワ
イアンドツト所在のBASF、ワイアンドツト・コ
ーポレーシヨンから市販され、上記米国特許第
2674619号に開示されている。

実施例６上記洗浄剤の代りに一般式Ｒ―（CHR′−CHR′−Ｏ）―_oＨで表わされる等モルの非イオン性ポリグリコー
ル・エーテル洗浄剤を使用してもよい。但し、Ｒ
は活性水素を含有する有機化合物の残基、R′は
水素または低級アルキル、ｎは３乃至100以上、
特に６乃至50の整数である。これらの化合物は上
記米国特許第1970578号及び第2213477号に開示さ
れている方法で、即ち、必要数のアルキレンオキ
シ基、またはエチレンオキシド、プロピレンオキ
シド、ブチレンオキシドのようなアルキレンオキ
シドを含有するポリグリコールエーテルを、少な
くとも６個の炭素原子を含有し、活性水素を有す
る水に不可溶な有機化合物、例えばアルキルフエ
ノールと縮合することによつて容易に得られる。

この化合物群に属する適当な例としてオクチル
フエノキシポリ（エチレンオキシ）エタノールを
挙げることができ、この場合Ｒはオクチルフエノ
キシ基、R′は水素、ｎは９である。

適当なガラス容器内で50mlの水に9.9ｇのオク
チルフエノキシポリ（エチレンオキシ）エタノー
ルを溶かし、これに0.1ｇの沃化カリウムを添加
した。混合物のPHを３以下にし、撹拌しながら
0.02ｇ沃素酸塩イオンを添加した。24時間放置し
た後、溶媒を真空蒸発させ、沃化物イオンを含ま
ない純粋に近い形でオクチルフエノキシポリ（エ
チレンオキシ）エタノール・沃素を得た。異なる
ヨードフオア化合物を得たければ、同じ群に属す
る他の非イオン性洗浄剤を当モル比で使用すれば
よい。

実施例７陰イオン性洗浄剤を使用してヨードフオア化合
物を調製するために、ナトリウム・イセチオネー
トのオレイン酸エステル10部を50c.c.の水に溶か
し、10c.c.の水に沃化水素酸１部を溶かした溶液を
これに添加した。混合物を撹拌しながら0.1部の
沃素酸カリウムを添加すると溶液が濃褐色になつ
た。混合物を１晩放置してから溶媒を真空下で除
去した。

形成されたヨードフオア化合物は沃化物イオン
を含まず殺菌性を有し、薬剤化に好適であつた。
溶液中でも孤立状態でも安定であつた。

上記ナトリウム・イセチオネートのオレイン酸
エステルの代りにこれと等モルのナトリウムイセ
チオネートのヤシ油酸エステル、ナトリウムＮ―
メチル―Ｎ―オレオイルタウレート、ナトリウム
Ｎ―メチル―Ｎ―“ヤシ油酸”タウレート、ナト
リウムＮ―メチル―Ｎ―“タール油酸”タウレー
ト、ナトリウムＮ―シクロヘキシル―Ｎ―パルミ
トイルタウレート、ナトリウムＮ―メチル―Ｎ―
パルミトイルタウレート、ナトリウムＮ―メチル
―Ｎ―“獣脂酸”タウレートを使用しても対応の
ヨードフオア化合物を形成することができる。

実施例８陽イオン性ヨードフオア洗浄剤を調製するため
に重量比で90部のオクタデシルアミンを500mlの
酸性化された水に溶かした。沃化カリウムによつ
て提供されるような重量比で12部の沃化物イオン
を0.5％の沃素酸カリウムイオンと共に添加した。
PHが３以上にならないように慎重に調製した。混
合物を撹拌しながら沃化物イオンの存在を試験
し、沃化物イオンが０になつた時点で、形成され
たオクタデシルアミン・沃素ヨードフオア化合物
を分離した。この製品は無生物面の殺菌に好適で
あつた。

実施例９上記沃化カリウムの代りに、沃化ナトリウム、
沃化リチウム、沃化カルシウム、沃化マグネシウ
ム、沃化水素酸（Hl^-）のような反応溶媒に可溶
の等モルの沃化塩を用いて同様に試験し、同様の
結果を得た。

実施例 10 上記沃素酸カリウムまたは沃素酸塩イオンの代
りにこれと等モルの他の安定剤、例えば臭素酸塩
イオン、亜塩素酸塩イオン、クロム酸塩イオン、
過酸化水素、次亜塩素酸塩イオン、硝酸塩イオ
ン、過マンガン酸塩イオン、過硫酸塩イオンなど
を用いて試験した。これらを使用する際の好まし
い量は下記の通りであつた。

ｂ亜塩素酸塩イオン（ClO₂ ^-）。好ましくは沃
化物イオン４モルに対して亜塩素酸塩イオン１
モルの割合で使用する。

ｅ次亜塩素酸塩イオン（COl^-）。好ましくは沃
化物イオン２モルに対して次亜塩素酸塩イオン
１モルの割合で使用する。

ｆ硝酸塩イオン（NO₂）。好ましくは沃化物イ
オン１モルに対して硝酸塩イオン１モルの割合
で使用する。

ｈ過硫酸塩イオン（S₂O₈ ^-）。沃化物イオン２
モルに対して過硫酸塩イオン１モルの割合で使
用する。

その他の工程は上述実施例と同じであるり、い
ずれの場合も沃化物イオンは０となつた。

実施例 11 汚染要因である沃化物イオンを排除し、ヨード
フオア系薬剤の調製過程における沃化物イオン形
成を抑制及び／または防止するために、ヨードフ
オア化合物の添加と同時またはほぼ同時に例えば
沃素酸カリウムのような重量比で0.001乃至1.0％
の沃素残塩を添加した。米国薬局方XIXの条件
に合致するポリビニルピロリドン・沃素を調製す
るために沃化物の濃度に応じてポリビニルピロリ
ドン・沃素10ｇにつき0.005乃至0.15％の沃素酸
カリウムを添加した。尚、米国薬局方XIXは沃
化物含有率が6.6％を超えてはならないと規定し
ている。活性ヨードフオア化合物に占めるこの沃
化物イオン濃度は沃素酸塩としてポリビニルピロ
リドン・沃素を含有するすべての薬剤、例えば、
ポリビニルピロリドン・沃素軟膏、ポリビニルピ
ロリドン・沃素シヤンプー、ポリビニルピロリド
ン・沃素シヤワー剤、ポリビニルピロリドン・沃
素スクラブ剤（scrub）、ポリビニルピロリドン・
沃素うがい薬のほか、ポリビニルピロリドン・沃
素を含有する薬剤に共通である。

Claims

【特許請求の範囲】１沃化物汚染が殆どなく、従つてほぼ非腐食性
の有機ヨードフオア系殺菌剤の製法において、有
機ヨードフオア形成化合物を元素状態沃素、沃化
物イオンを遊離させることのできる金属沃化塩及
び沃化水素酸から成る群から選んだ沃素添加剤と
反応させて前記ヨードフオア形成化合物に沃素を
添加する際または沃素添加後に、沃素酸塩イオ
ン、臭素酸塩イオン、クロム酸塩イオン、亜塩素
酸塩イオン、次亜塩素酸塩イオン、硝酸塩イオ
ン、過マンガン酸塩イオン、過流酸塩イオン及び
過酸化水素から成る群から選んだ重量比0.005〜
１％の酸化安定剤を存在させることにより沃化物
イオンのない有機ヨードフオアを形成することを
特徴とする有機ヨードフオア系殺菌剤の製法。２前記有機ヨードフオア形成化合物がポリビニ
ルピロリドンであることを特徴とする特許請求の
範囲第１項に記載の製法。３前記有機ヨードフオア形成化合物が非イオン
界面活性剤であることを特徴とする特許請求の範
囲第１項に記載の製法。４前記有機ヨードフオア形成化合物がオクチル
フエノキシポリ（エチレンオキシ）エタノールで
あることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記
載の製法。５前記有機ヨードフオア形成化合物がノニルフ
エノキシポリ（エチレンオキシ）エタノールであ
ることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載
の製法。６前記有機ヨードフオア形成化合物がポリオキ
シプロピレングリコールとエチレンオキシドとの
縮合生成物であることを特徴とする特許請求の範
囲第１項に記載の製法。７前記有機ヨードフオア形成化合物が陰イオン
性界面活性剤であることを特徴とする特許請求の
範囲第１項に記載の製法。８前記有機ヨードフオア形成化合物がアルキル
アリールスルホネートであることを特徴とする特
許請求の範囲第１項に記載の製法。９前記有機ヨードフオア形成化合物が四級アン
モニウム塩、炭素鎖長８〜18の直鎖脂肪アミン
塩、アミノアミド及びイミダゾリンから成る群か
ら選んだ陽イオン性洗浄剤であることを特徴とす
る特許請求の範囲第１項に記載の製法。１０前記沃素添加剤が沃化カリウム、沃化ナト
リウム、沃化リチウム、沃化カルシウム、沃化マ
グネシウム及び沃化アンモニウムから成る群から
選んだ金属沃化塩であることを特徴とする特許請
求の範囲第１項に記載の製法。１１前記酸化安定剤が沃素酸カリウムであるこ
とを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の製
法。１２前記酸化安定剤が過硫酸アンモニウムであ
ることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載
の製法。