JPS6335594A

JPS6335594A - １１β−（４−イソプロペニルフエニル）−エストラ−４，９−ジエン、その製造法および該化合物を含有する抗ゲスタゲン作用剤

Info

Publication number: JPS6335594A
Application number: JP62180200A
Authority: JP
Inventors: エツクハルト・オツトヴ; ルードルフ・ヴイーヒエルト; ギユンター・ネーフ; ジイビレ・バイアー; ヴアルター・エルガー; デヴイツド・ヘンダーソン
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1986-07-25
Filing date: 1987-07-21
Publication date: 1988-02-16
Anticipated expiration: 2011-03-06
Also published as: NO167864C; GR890300034T1; DD263532A5; FI913387A0; NO167864B; NZ221185A; DE3625315A1; DK162101B; FI85274C; IL83301A0; NO873117D0; EP0254670A1; US5089488A; FI873001A; ZA875518B; CN87105307A; NO168891C; NO880742D0; NO873117L; NO168891B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、特許請求の範囲に記載された対象、すなわち
新規の１１β−（４−イソプロペニルフェニル）−４，
９−エストラジェン、その製造法および該化合物を含有
する抗ゲスタゲン作用剤に関する。

従来の技術１１β−（４−イソプロペニルフェニル）−４，９−エ
ストラツエンおよびそれらの抗糖質コルヂコイド作用は
、米国特許第４５４０６８６号明細書から公知である。

新規の１１β−（４−イソプロペニルフェニル）−４，
９−エストラジェンは、著しい抗ゲスタゲン作用を示す
。

発明を達成するための手段本発明による化合物は、−殺伐：［式中、Ｘは酸素原子またはヒドロキンイミノ原子団Ｎ
−ＯＨを表わし、Ｒ１は水素原子またはメチル基を表わ
し、Ｒ２は水素原子または１−１０個の炭素原子を有す
るアシル基を表わし、Ｒ３は水素原子、シアンメチル基
、（ＣＨ１２）ｙｌ　　ＣＨ２Ｘ、−ＣＨ＝　ＣＩ！　
−（Ｃ１１２）ｍＺまたは−ＣＥＣ−Ｙ　　（ただし　
ｎ＝０〜５およびｍ−１〜４）を表わし、その際Ｚは水
素原子またはＯＲ’基（Ｒ４は水素原子、それぞれ１〜
・１ｐｌの炭素原子を有するアルキル−またはアルカノ
イル基を表わす）を表わし、Ｙは水素−１塩素−、フッ
素−、ヨウ素または臭素原子、それぞれアルキル−ない
しはアノル堪中に１〜４個の炭素原子を有するアルキル
−、ヒドロキンアルキル−、アルコキシアルキル−また
はアシルオキシアルキル基を表わす］により示される。

Ｒ４およびＹに含まれるアルキル−、アルカノイル−お
よびアルコキシ基は、それぞれ１〜４個の炭素原子を有
すべきであり、その際メチル−、エチル−、プロピル−
、アセチル−、プロピオニル−、ブチリル−、メトキシ
−およびエトキシ基が有利である。

Ｒ２がアシル基を表わす場合、ホルミル−、アセチル−
、プロピオニル−、ブチリル−およびベンゾイル基が有
利である。

一般のアルケニル基のうち、Ｅ−またはＺ配置で存在す
ることのできるプロペニル−およびブテニル基が有利で
ある、すなわちＲ３が−Ｃ１ｌ＝　ＣＩ　−（ＣＨ２）
、Ｚを表わす場合、ｍは有利にはＩまたは２を表わすべ
きである。

−殺伐Ｉの有利な化合物は：１１β−（４−イソプロペニルフェニル）−１７β−ヒ
ドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン、１１β−（４−イソプロペニルフェニル）−１７β−ヒ
ドロキシ−１７−（プロプ−１−イニル）−４，９−エ
ストラジエン−３−オン、Ｉｔβ−（４−イソプロペニ
ルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７−（プロプ−
！（Ｚ）−イニル）−４，９−エストラジエン−３−オ
ン、ＩＩβ−（４−イソプロペニルフェニル）−１７β−ヒ
ドロキシ−Ｉ７−メドキシメチルー４．９−エストラジ
エン−３−オン、１１β−（４−イソプロペニルフェニル）−１７β−ヒ
ドロキソ−１７−ジアツメヂルー４．９−エストラジエ
ン−３−オン、ＩＩβ−（４−イソプロペニルフェニル）−１７β−ヒ
ドロキシ−１７−（３−ヒドロキンプロプ−１（Ｚ）−
イニル）−４，９−エストラジエン−３−オン、１１β−（４−イソプロペニルフェニル）−１７β−ヒ
ドロキシ−１７−（４−ヒドロキシブドー１（Ｚ）−イ
ニル）−４，９−エストラジエン−３−オン、ＩＩβ−（４−（’ソプロペニルフェニル）−１７β−
ヒドロキシ−１８−メチル−４，９−エストラジエン−
３−オン、＋Ｉβ−（４−イソプロペニルフェニル）−１７β−ヒ
ドロキシ−１８−メチル−１７−（プロプ−Ｉ−イニル
）−４，９−エストラジエン−３−オン、１１β−（４−イソプロペニルフェニル）−１７β−ヒ
ドロキシ−１８−メチル−１７−（プロプ−１（Ｚ）−
イニル）−４，９−エストラジエン−３−オン、１１β−（４−イソプロペニルフェニル）−１７β−ヒ
ドロキシ−１８−メチル−１７−（３−ヒドロキシ−プ
ロプ−１（Ｚ）−イニル）−４，９−エストラジエン−
３−オン、１１β−（・１−イソプロペニルフェニル）
−１７β−ヒドロキシ−１８−メチル−１７−（１１−
ヒドロキシ−ブト−１（Ｚ）−イニル）−４，９−エス
トラジエン−３−オン、１１β−（４−イソプロペニルフェニル）−１７β−ヒ
ドロキシ−１７−（３−ヒドロキシプロピル）−４，９
−エストラジエン−３−オン、または１１β−（４−イソプロペニルフェニル）−１７β−ヒ
ドロキシ−１８−メチル−１７−（３−ヒドロキシプロ
ピル）−４，９−エストラジエン−３−オンである。

本発明によれば、−殺伐Ｉの新規の１１β−（４−イソ
プロペニルフェニル）−４，９−エストラジェンは、特
許請求の範囲第３項による方法、すなわち該化合物を製
造するために、一般式■：［式中、Ｒ１は前記のものを表わし、Ｋは酸性加水分解
可能なケト保護基を表わし、Ｒ２’およびＲ３’はＲ２
およびＲ３と同じものを表わし、その際存在するヒドロ
キン基は場合により保護されている］で示される化合物
に、自体公知の方法で保護官能基を遊離し、かつ同時に
４（５）−二重結合を形成下に５α−ヒドロキシ基を選
択的に脱離しうる酸性試薬を作用させ、かつ場合により
１７位および／またはＲ３’の遊離ヒドロキシ基をエス
テル化するか、またはＲ３’の遊離ヒドロキシ基をエー
テル化する方法に従い製造される。

−殺伐■の出発化合物の製造は、−殺伐■：（西ドイツ
国特許出願公開第３３４７１２６号明細書）［式中、Ｒ１およびＫは前記のものを表わし、その際に
は殊にケタール、チオケタール、オキンムまたはメチル
オキンムの形であり、Ｒ３”は水素原子または一〇　＝
　Ｃ（ＣＨ２）ｍＯＵ（ただしｍ＝Ｉ〜４でありＵは酸
不安定なヒドロキシ保護基を表わす）を表わす］で示さ
れるエポキシドから出発する。

１１β−（４−イソプロペニル）−基をΔ９・ｌ〇−５
α−ヒドロキシ−構造要素の形成下に導入するのは、欧
州特許出願公開第５７１１５号明細書および同第１１０
４３４号明細書に記載された方法と同様に、相応するハ
ロゲン化アリールアグネンウムとのＣ１ｕ（ｆ）触媒の
存在でのグルニャール反応　［テトラヘドロン・レター
ス　（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）　１
９７９巻、第２０５１頁コによるか、またはＡｒ２Ｃｕ
Ｌｉないしは八ｒ２Ｃｕ（ＣＮ）Ｌｉタイプの相応する
ホモ−またはへテロ鋼（ＩＩ）酸塩の反応　［ジャーナ
ル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（Ｊ
ｏｕｒｎａｌ　ｏ「ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｅｍ
１ｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ）、第１０３巻（１９８１年）
、第７６７２頁］により行なわれろ・場合によりＣ−１７置換基Ｒ３“を、−殺伐Ｉの最終生
成物中のＲ２およびＲ３の最終的に所望されるものを表
わすＣ−１７置換基に変えた後に得られた、−殺伐■：［式中、Ｒ１およびＫは前記のものを表わし、Ｒ２′お
よびＲ３’はＲ２およびＲ３と同じらのを表わし、その
際存在するヒドロキシ基は場合により保護されている］
で示される化合物は、引き続き４（５）−二重結合の形
成下に選択的に水を脱離し、かつ同時に存在する保護基
を除去するために、酸または酸性イオン交換体を用いて
処理される。酸処理は、自体公知の方法で、式■の化合
物を、水と混合可能な溶剤、たとえば含水メタノール、
エタノールまたはアセトンに溶解し、溶液に触媒遣の鉱
酸またはスルホン酸、たとえば塩酸、硫酸、リン酸、過
塩素酸またはｐ−ドルオールスルホン酸、または有機酸
、たとえば塩酸を、水が脱離されかつ保護基が除去され
るまで作用させることにより行なわれる。温度０〜１０
０°Ｃで進行する反応は、酸性イオン交換体を用いて行
なうことらできる。反応の経過は、たとえば薄膜クロマ
トグラフィーにより取り出された試料の分析法により追
跡することができる。

一殺伐■およびｍ中でＫおよびＲ３／ないしはＫおよび
Ｒ３”により包含される保護基は、酸性媒体中で容易に
脱離可能な基、たとえばエチレンジオキシケタールー、
エチレンジチオケタール−１２，２−ジメチルトリメチ
レンツオキシケタール−、ヒドロキシイミノ−、メトキ
シイミノ−、テトラヒドロピラニル−、メトキシメチル
−またはメトキシエチル基である。

Ｒ３’−水素原子を１３’につき記載された他の基によ
り置換するのは、Ｃ−１７−側鎖形成の常法に従い、Ｃ
−１７−ヒドロキシ官能基のオベナウアー酸化により得
られた１７−ケトンへの求核付加および逐次反応により
行なわれるビテルペノイズ・アンド・ステロイズ（Ｔｅ
ｒｐｅｎｏｉｄｓ　ａｎｄ　５ｔｅｒｏｉｄｓ”、専門
家定期報告書、ロンドン在、ザ・ケミカル・ソサエティ
（Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ）発行、
第１−１２巻］。

Ｙが水素、１〜４個のＣ原子を有するアルキルまたはハ
ロゲンを表わすＨＣ＝ＣＹの求核付加は、Ｙが上記のも
のを表わし、Ｍがアルカリ金属を表わす一般式ＭＣ４ｉ
ｉ：ＣＹの化合物を用いて行なわれる。

有機金属化合物は、相応するアセチレンを塩基で処理す
ることによりつくられる。この場合に、アルカリ金属ア
セチリドは、たとえば適当な溶剤、好ましくはジアルキ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ペンゾ
ールまたはドルオール中でブチル−またはメチルリチウ
ムを相応するアセチレンに作用させることにより生じさ
せることができる。

１７−クロロエチニル化合物を製造するために、有機金
属クロロエチニル化合物を、その場で、■　、２−ジク
ロロエチレンとアルカリ金属エーテル溶液、たとえばメ
チル−またはブチルリチウム溶液から形成させ、かつ１
７−ケトンとテトラヒドロフランまたはジエチルエーテ
ルのような溶剤中で反応させる。

Ｉｌ−ハロゲンエチニル化合物は、相応するエチニル遊
離体をハロゲン化することにより製造することもできる
。ビアンゲバンテ・ヒエミー　（Ａｎｇｅｗａｒｄｔｅ
　Ｃｈｅｉ＋ｉｅ）”第９６巻、第７２０頁（１９８４
年）コ。

３−ヒドロキシプロピンないしは−プロペンを１７位へ
導入するのは、１７−ケトンをプロパルギルアルコール
のジアニオン、たとえばその場で生じたプロパルギルア
ルコールのジカリウム塩と反応させて１７−［３−ヒド
ロキンプロプ−１−イニル’３−１７β−ヒドロキシ化
合物に変えるか、または３−ヒドロキンプロピンの金属
化透導体、たとえばｌ−リチウム−３−（テトラヒドロ
ビラン−２′−イルオキシ）プロプ−１−イン−１−イ
ド）と反応させて１７−［３−（テトラヒドロピラン−
２′−イルオキシ）−プロプ−Ｉ−イニル］−１７β−
ヒドロキシ化合物に変えることにより行なわれ、該化合
物は、引き続き水素添加することができる。これは、た
とえば室温および常圧で、溶剤、たとえばメタノール、
エタノール、プロパツール、テトラヒドロフランまたは
酢酸エステル中で、変性された、たとえば白金またはパ
ラジウムのような貴金属触媒の添加下に水素添加するこ
とにより達成しうる。

同族ヒドロキシアルキン−およびヒドロキシアルケン基
の導入は、相応に、プロパルギルアルコールの同族体を
用いて行なわれる。

ヒドロキン−アルケニル側鎖中にＺｆＥ置の二重結合を
有する化合物は、相応するアセチレン構造体を、失活し
た貴金属触媒を用いて水素添加することにより生じる　
［フリート（Ｊ、、Ｆｒ１ｅｄ）、エドワーズ（Ｊ、Ａ
、Ｅｄｗａｒｄｓ）共著：“オーガニック・リアクショ
ンス・イン・ステロイド・ケミストリー（Ｏｒｇａｎｉ
ｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓｉｎ　５ｔｅｒｏｉｄ　Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ）”、パン・ノストランド・ラインホルト
出版社（Ｖａｎ　Ｎｏ５ｔｒａｎｄ　Ｒｅ−ｔｎｈｏｌ
ｄ　Ｃｏｍｐａｎｙ）　１９７２年、第１３４頁；ハウ
ス（Ｉｌ、０．ＩＩｏｕｓｅ）著：“モダン・シンセテ
イック・リアクションス　（Ｍｏｄｅｒｎ　５ｙｎｔｈ
ｅｔｉｃＲｅａｃｔ　１ｏｎｓ）”１９７２年、第１９
頁］。失活した貴金属触媒としては、たとえばアミンの
存在での硫酸バリウム上のパラジウムｌＯ％または酢酸
鉛（ＩＩＩ）を添加する炭酸カルシウム上のパラジウム
５％が挙げられる。水素添加は、当量の水素の吸収後に
中止される。

アルケニル側鎖中にＥ−配置二重結合を有する化合物は
、アセチレン構造体を自体公知の方法で還元することに
より生成する。文献には、アルキンをトランス−オレフ
ィンに変える多数の方法、たとえば水素化リチウムアル
ミニウムを用いる還元［“ジャーナル・オブ・ザ・アメ
リカン・ケミストリー・ソサエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ　
ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａ１５
ｏｃｉｅｔ）’）　”、第８９巻（１９６７年）、第４
２４５頁コ水素化ジイソブチルアルミニウムおよびメチ
ルリチウムを用いる還元［“ジャーナル・オブ・ザ・ア
メリカン・ケミストリーφソサエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ
　ｏｆ　ｔｈｅ　ＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌ　
５ｏｃｉｅｔｙ）”、第８９巻（１９６７年）、第５０
８５頁］または弱酸性媒体中で水またはジメヂルホルム
アミドの存在で硫酸クロム（ＩＩ）を用いる還元［“ジ
ャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミストリー・ソサ
エティ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａ
ｎＣｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ）“、第８６巻（
１９６４年）、第４３５８頁］、ならびに一般には遷移
金属化合物を酸化段階の変動下に作用させることによる
還元が記載されている。

３−ヒドロキシプロパンを１７位へ導入するのは、１７
−ケトンを３＝ハロゲンプロパツールの金属化誘導体（
ただし、ヒドロキン基は金属化工程においてアルコラー
ド［“テトラヘトｃｙ７−レタース（Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｏｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）“、第１９７８巻、第３０
１３頁］か、または保護官能基として存在する）と反応
させて、１７−（３−ヒドロキシプロピル）−１７β−
ヒドロキシ化合物ないしは末端のヒドロキシ基が保護さ
れている化合物に変えることにより行なわれる。Ｒ３’
ないしはＲ３“につき上述したと同じ保護基が挙げられ
る。

同族ヒドロキンアルカン基の導入は、相応に３−ハロゲ
ン化プロパツールの同族体を用いて行なわれる。

■７−シアンメチル側鎖の形成は、自体公知の方法で１
７−ケトンから、たとえば１７−スピロエポキシドを経
て、スピロエポキシドをＨＣＮを用いて分解することに
より行なわれる［“ツァイトシュリフト・ヒューア・ヒ
エミー（Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ　ｆｊｒ　Ｃｈｅｍｉ
ｅ）　”第１８巻（１９７８年）、第２５９頁参照］。

１７位およびＲ３／の表わす基中の遊離ヒドロキシ基は
、自体公知の方法でエステル化するかまたはエーテル化
することができる。

−殺伐ｌの新規化合物は、有用な医薬である。それで、
これらの化合物は、ゲスタゲン受容器に対し、それ自体
ゲスタゲン活性を有ずろことなしに汗しい親和力を有す
る。これらの化合物は、プロゲステロンの競争的拮抗体
（抗ゲスタゲン）であり、かつ流産を惹起するのに適当
である。その理由は、これらの化合物は、妊娠を維持す
るために必要なプロゲステロンを受容器から排除するか
らである。それ故に、これらの化合物は、性交後の受精
能制御のための使用に関して、行用かっ重要である。こ
れらは、またホルモン性異常に対して、月経発生および
分娩誘発のために使用することもできる。

さらに、これらの化合物は、ホルモン依存性癌の治療の
ために使用することができろ。

−殺伐■の本発明による化合物は、抗糖質コルヂコイド
活性をも有し、したがってコルチコイド誘発性障害（緑
内障）の治療のための医薬として、ならびに糖質コルチ
コイドを用いる長期の治療の際に出現する副作用　（ク
ソシング症候群）の予防のために使用することかでさる
。したがって、これらの化合物は、糖質コルチコイドの
分泌過多に起因する障害、とりわけ詣肪過多症、動脈便
化症、高血圧痕、骨多孔症、糖尿病ならびに不眠症を予
防することができる。

また、−殺伐Ｉの新規化合物が意外にも、極めて良好な
抗ゲスタゲンおよび抗糖質コルチコイド作用を示すだけ
でなく、これらの化合物において２つの効果の分離も観
察されることが見い出された。

抗ゲスタゲン作用を明らかにするために、流産作用を測
定した。

実験は、体重的２００９の雌ネズミにつき実施した。交
配を行なった後に、妊娠開始を膣内容塗抹標本中の精子
の検出により確保した。精子検出口を、妊娠の１白目（
＝　ｄ　１　ｐ、ｃ。

）とみなす。

それぞれテストすべき物質ないしは溶剤での動物の処置
は、胞胚の卵着床後にｄ５ｐ、ｃ。

からｄ７　ｐ、ｃ、まで行なった。ｄ９ｐ、ｃ、で動物
を役し、子宮の着床および吸収個所を調べた。すべての
子宮について写真を作成した。着床の欠如は流産として
評価された。

テスト物質を安息香酸ベンジル−ヒマシ油混合物（割合
ｌ；９）に溶解した。１回量あたりの賦形剤容量は、０
　、２ｘ（ｌであった。処置は、皮下注射（ｓ、ｃ、）
で行なった。

本発明による化合物の卓越性は、本発明による化合物１
７−（３−ヒドロキシプロプ−１（Ｚ）−エニル）−１
７β−ヒドロキシ＝１１β−（４−イソプロペニルフェ
ニル）−４゜９−エストラジエン−３−オン（Ａ）、欧
州特許出願公開第８２４０００２５．１　　号明細書（
こ８己載された！ｌβ−（４−ジメチルアミノフェニル
）−Ｉ７β−ヒドロキシ−１７α−（プロピン−１−イ
ル）−４，９（１０）−エストラジエン−３−オンＲＵ
３８４８６（Ｂ）、欧州特許出願公開第８４１０１７２
１．３　　号明細書に記載された１１β−（４−ツメチ
ルアミノフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（
３−ヒドロキシ−プロピル）−４，９（１０）−エスト
ラジエン−３−オン（Ｃ）および欧州特許出願公開第８
４７３０１４７．０　　号明細書に記載された１１β−
（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−ヒドロキシ
−１７α−（３−ヒドロキシプロプ−１（Ｚ）−エニル
）＝４．９（１０）−エストラジエン−３＝オン（Ｄ）
の生物学的特性の比較により示す。

表Ａ　　　　　　　　　３．０　　　　　　　　　　　　
　　　　４／４１．０　　　　　　　　　　　　　　　
　４／４２　　　　　　　　３．０　　　　　　　　　
　　　　　　　４／４ｔ　、　ｏ　　　　　　　　　　
　　　　　　　２７４ＣＩｏ、０　　　　　　　　　　
　　　　　　４／４３．０　　　　　　　　　　　　　
　　　４／４Ｄ　　　　　　　　　３．０　　　　　　
　　　　　　　　　　４／４１．０　　　　　　　　　
　　　　　　　４／４表から、用［０，３ｍｙでは本発
明による化合物（Ａ）だけが流産に十分有効である、す
なわち本発、明による化合物は、公知技術の化合物より
も３〜ｌＯ倍だけ有効であると認めろことができる。

抗糖質コルチコイド作用を明らかにするために、本発明
による物質のチロシン−アミノ−トランスフェラーゼに
対する影響を測定した。テスト系は、ＲＩＩＣ（Ｒａｔ
　Ｉｌｅｐａｔｏｍａ　Ｃｅ１ｌｓ）細胞の培養中の肝
臓酵素チロシンアミノトランスフェラーゼ（ＴＡＴ）の
活性の測定を基礎とする。酵素は、チロシンの物質代謝
における第１工程を接触し、かつ肝臓中でも肝臓細胞中
でら糖質コルチコイドにより感応可能である。活性は、
祖エキス中で容易に測定可能である［“グラナ−・ラン
ト・トムキンス（Ｇｒａｎｎｃｒｕｎｔ　Ｔｏｍｋｉｎ
ｓ）　、（１９７０年）、メ１１．エンツィモール（Ｍ
ｅｔｈ、　Ｅｎｚｙｍｏｌ）、第１５ひ、第６３ｊ３頁
］。酵素は、アミノ基をチロシンから２−オキソ−グル
タル酸上へｔ多す。この場合に、グルタミン酸およびｐ
−ヒドロキシフェニルピルベートが生成する。アルカリ
性溶液中で、ｐ−ヒドロキシフェニルピルベートから、
安定したｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドを生成し、そ
の吸収率を３３１ｎｍで測定する。ＲＨＣ細胞中のＴＡ
Ｔ活性は、コルチゾール（１０−６Ｍで最大活性）また
はデキサメタシン（１０−７Ｍで最大活性）での用量依
存性感応を示す。活性は、基礎値よりも因子４〜６だけ
刺激することができる。コルチコイドおよび抗糖質コル
チコイドを用いて同時に処置するとＴＡＴ活性の減少が
生じる。

本発明による化合物（Ａ）は、このテストでＲＵ３８４
８６（Ｂ）すなわち標準とみなしうる物質［第７回国際
内分泌学会議（７ｔｈ　Ｉｎｔ。

Ｃｏｎｇｒｅｓｓ　ｏｆ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ
）　、開催日１９８４年７月１日〜７日、開催地カナダ
国ケベック市　：イクセルブタ・メデカ　（Ｅｘｃｅｒ
ｐｔａ　Ｍｅ−ｄｉｃａ）　、アムステルダムーオック
スフオードーブリンストン］の活性の２％を示す。

化合物（Ａ）が（Ｂ）よりも１０倍強く抗ゲスタゲン作
用をするので、これにより抗糖質コルヂコイド特性と抗
ゲスタゲン特性との明らかな分離が認められる。

本発明による化合物のもう１つの卓越した特性は公知技
術の化合物と比較してその高い代謝安定性である。

したがって、本発明は製薬学的に適合した、すなわち使
用される用量で有害でない一殺伐■の化合物および場合
により常用の助剤および賦形剤を主体とする医薬にも関
する。

本発明による化合物は、生薬の自体公知の方法に従い腸
内、経皮、腸管外または局所的適、用のための医薬調剤
に加工することができる。これらの医薬調剤は、錠剤、
糖衣丸、ゲルカプセル、生薬、内移植、注射可能な無菌
の水溶液または油状溶液、＠副液または乳濁液、軟膏、
クリームまたはゲルの形で投与することができる。

この場合に、１つまたは複数の作用物質は、生薬におい
て常用の助剤、たとえばアラビアゴム、滑石、デンプン
、マンニット、メチルセルロース、乳糖、表面活性剤、
たとえばツイーン（Ｔｗｅｅｎｓ■）またはミリ（Ｍｙ
ｒｉ■）、ステアリン酸マグネシウム、水性または非水
性賦形剤、パラフィン誘導体、架橋剤、分散媒、乳化剤
、防腐剤および味矯正のための芳香族物質（たとえば精
油）と混合することができる。

したがって本発明は、作用物質として少なくとも１個の
本発明による化合物を含有する医薬組成物にも関する。

１用屑単位は、作用物質的■〜１００ｚｙを含有する。

本発明による化合物の用量は、ヒトの場合に１日あたり
約１〜１０００１１ｇである。

例　　ｌ１７−（３〜ヒドロキシプロプ−１（Ｚ）〜ユニルー１
フβ−ヒドロキンー１１β−（４−イソプロペニルフェ
ニル）−４，９−二ストラツエン−３−オン７０％の水性酢酸２０峠中の１７−［３−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキソ）−プロプ−１（Ｚ）−エニ
ル］−１１β−（４−イソプロペニルフェニル）−３，
３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−９−
ニストレン−５α、１７β−ジオール２．２１ｇ（３，
４９ミリモル）の溶液を、５０℃で６０分間攪拌する。

冷却後、氷水に注入し、アンモニア水溶液の添加により
中和し、ジクロロメタンを用いて抽出する。酢酸エチル
／ヘキサンからなる混合物を用いるケイ酸ゲルによる粗
生成物のクロマトグラフィーにより、所望の化合物１．
０２９が得られる。

５Ｄ［α］　　　−２０７゜（Ｃ＝０．５０　、　Ｃ１１Ｃ
ｆ２３）出発物質の製造は、次の方法で行なう　：ａ）
無水テトラヒドロフラン（ａｂｓ、Ｔｌ１Ｆ）　１０峠
中のマグネシウム０．９５９（３９ミリモル）の懸濁液
に、４０℃で、ａｂｓ、ＴＨＦ４０　ｘＱ中の１−ブロ
ム−４−イソプロベニ、ルベンゾール［“ヒエーミッン
エ”ベリヒテ（Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ　Ｂｅｒ−１ｃｈｔ
ｅ）　”、第５５巻、１９２２年、第３４０６頁］７．
８９ｇ（３９ミリモル）の溶液を添加する。マグネシウ
ムを完全に溶解した後に、＋５℃に冷却し、塩化銅＋０
Ｏｘ９（１ミリモル）を反応溶液に加える。１５分間、
後攪拌し、引き続き５°Ｃで、ａｂｓ、ＴＨＦ２　Ｏｘ
Ｑ中の１７−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−プロプ−Ｉ−イニル］−５α、１０α−エボキ
ン−３，３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ
）−９（１１）−ニストレン−１７β−オール２ｇ（３
，９ミリモル）の溶液を滴加する。添加を行なった後に
、反応混合物を緩慢に一晩中、室温に上昇させ、次いで
氷水／アンモニア水溶液からなる混合物へ注入し、酢酸
エチルを用いて抽出する。こうして得られた油状徂生成
物を、酸化アルミニウムで　［メルソク（Ｍｅｒｃｋ）
、段■、中性］酢酸エチル／ヘキサンを用いて、クロマ
トグラフィーにかける。１７−［３−（テトラヒドロピ
ラン−２−イル−オキシ）−プロプ−１−イニル］−１
１β−（４−イソプロペニルフェニル）−３，３−（２
，２−ジメチルトリメチレンジオキン）−９＝ニストレ
ン−５α、１７β−ジオール２．４９が得られる。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆ２ａ）　：＝　０．４７ｐｐｍ
（ｓ、３Ｈ、Ｈ−１８）　：　２．１５　（ｓ、　３Ｈ
、ＣＨ３−オレフィン。）。

４．８　（ｓ、（広幅）、ｌ　Ｈ、Ｈ−ＴＩＩＰ−エー
テル）；５．０５および５．４（各Ｓ、各Ｉ　Ｈ、Ｈ−
オレフィン。）。

ｂ）エタノール３７峠中のａ）で得られた生成物２．３
５９　（３，７３ミリモル）の溶液を、ビリノン２．４
１およびパラジウム／硫酸バリウム２３５Ｒ９（１０％
Ｐｄ）の添加後に、室温および常圧で水素添加する。水
素吸収の停止後に、触媒を濾別し、濾液を蒸発濃縮する
。１７−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
）−プロブー１（Ｚ）−エニルコ−１１β−（４−イソ
プロペニルフェニル）−３，３−（２，２−ジメチルト
リメチレンジオキシ）−９−ニストレン−５α、１７β
−ジオール２．２ｇが得られる。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ（！３）　：＝　　０．４９ｐｐ
ｍ（ｓ、３Ｈ、Ｈ−１８）　；　２．１５　（ｓ、　３
Ｈ、Ｃｔ１３−オレフィン）　；４．８（Ｓ、（広幅）
、ＩＨ，Ｈ−Ｔ）ＩＰ−エーテル）　；５．０５および
５．３８　（各Ｓ、各ＩＨ，Ｈ−才レフィン）：５．５
−５．８（ｍ、　２　Ｈ、ｌ−１−オレフィン、Ｃ−２
０およびＣ−２１）。

例　　２１７−（４−ヒドロキソブドー１　　（Ｚ）−イニル）
−１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−イソプロペニル
フェニル）−４，９−エストラジエン−３−オン例１に記載した酸性分解と同様に、１７−（４−ヒドロ
キシブト−１（Ｚ）−イニル）−１７β−（４−イソプ
ロペニルフェニル）−３。

３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−９−
ニストレン−５α、１７β−ジオール２．５９から、所
望の化合物１．２８ｇが得られる。

［α〕２５°＝２２２°（ＣＤＣｆ２ａ　；　ｃ＝　０
．５０５）出発物質の製造は、次の方法により行なう：
ａ）保護ガス下に、無水テトラヒドロフラン１７ｓｘＱ
中のマグネシウム削りｌ１１３．９９を装入し１．順次
にジブロムエタン０．５ｘＱおよび無水テトラヒドロフ
ラン５００１に溶解した９０％の１−クロロ−４−イソ
プロペニルペンゾール９６りを添加する。引き続き、反
応、化合物を、グリニヤール試薬の生成が完全になるま
で還流下に加熱する。その後に、溶液を０℃に冷却し、
塩化銅（［）１．６９および引き続き緩慢に、無水テト
ラヒドロフラン２５０ｚ（中の５α、１０α−エポキシ
−３，３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシン
）−９（１１）−ニストレン−１７β−オール４２．５
９からの溶液を添加する。反応混合物を攪拌下に緩慢に
一晩中、室温に加熱し、その後に０℃に冷却し、飽和塩
化アンモニウム溶液２５０１を添加する。何機用と水相
とを分離し、後台を数回、酢酸エステルを用いて抽出す
る。合体した何機用を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸すトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮する
。残分を酸化アルミニウム（中性、段■）でヘキサン／
酢酸エステルを用いてクロマトグラフィーにかける。１
１β−（４−イソプロペニルフェニル）−３，３−（２
，２−ジメチルトリメチレンツオキシ）−９＝ニストレ
ン−５α、１７β−ジオール２９．６９が、白色気泡と
して単離される。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ（２２）δ：　−ｏ、ａａｐｐｆ
ｆｉ　（ｓ、３　Ｈ，Ｈ−１８）　；　２．１３　（ｓ
、３　Ｈ，ＣＨ３−オレフィン。

）　；　５．０３　（ｓ、　ｌ　Ｈ、Ｈ−オレフィン。

）　、５．３９（ｓ、　Ｉ　Ｈ’、Ｈ−オレフィン。）
　；　７．１−７．５　（１１゜４Ｈ，Ｈ−芳香族物質
）；ｂ）保護ガス下に、ａ）で得られた化合物２９９を無水
ドルオール６００ｘ９に溶解し、順次にアルミニウムト
リイソプロピラード１６Ｌｉおよびシクロヘキサノンｔ
Ｌ８ｉＱを添加する。引き続き、反応混合物を還流下に
加熱し、その際にドルオールの約１７３を水分離器によ
り分離する。完全な反応（薄膜検査）後に、反応溶液を
室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加する
。生じた懸濁液を、セライトに通して濾過し、濾滓を酢
酸エステルを用いて良好に後洗浄する。濾液の有機相を
分離し、水相を酢酸エステルを用いて数回、後抽出する
。合した有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中
で蒸発濃縮する。残分を、酸化アルミニウム（中性、没
■）で、酢酸エステルとヘキサンとからなる混合物を用
いてクロマトグラフィーにかける。１１β−（４−イソ
プロペニルフェニル）−５α−ヒドロキシ−３，３−（
２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−９−ニスト
レン−１７−オンが、白色気泡として単離される。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆ２２）δ：　＝　０．５ｐｐｍ
　（ｓ、　３１−１　、　Ｈ−１８）　；　２．１３　
（ｓ　、３　Ｈ，Ｃ１１３−オレフィン、）　、　４．
３　（ｄＪ＝６．５ｔｌｚ　、ｔ　ｔ−ｔ、ｔ−ｔ−１
１０）　；５．０４　（ｓ、　Ｉ　Ｈ、Ｈ−オレフィン
。）　：　５．３９（ｓ、ＩＨ，Ｈ−オレフィン）　；
７．１７　（ｄＪ＝　８１１ｚ。

２Ｈ，Ｈ−芳香族物質。）　；　７．３７　（ｄＪ＝　
８１１ｚ。

２Ｈ，Ｈ−芳香族物質。）；Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　１１７４０ｃｍ”五員環ケトンｃ）
　　ｂ）で得られたステロイド５ｇを、無水テトラヒド
ロフラン１５０ｘＱに溶解し、順次にカリウム第三ブチ
ラード１７．１５９および３−ブチン−１−オール５．
８１を、保護ガス下に０°Ｃで添加する。引き続き、反
応混合物を緩慢に一晩中、室温に昇温させ、飽和塩化ア
ンモニウム溶液上に注ぎ、水相を酢酸エステルを用いて
数回、抽出する。合した有機相を、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、真空中で蒸発濃縮ずろ。残分を、酸化アルミニ
ウム（中性、段■）で、酢酸エステル／ヘキサンからな
る混合物を用いてクロマトグラフィーにかける。

１７−（４−ヒドロキシブドー１−イニル）−１１β−
（４−イソプロペニルフェニル）−３，３−（２，２−
ジメチルトリメチレンジオキシ）−９−ニストレン−５
α、１７β−ジオール４．２９が、白色気泡として単離
されろ。

［Ｒ（Ｋ［３ｒ）　：２２２０　ｃｍ−’三重結合ｄ）
例１中のｂ）に記載した規定と同様に、Ｃ）で製造され
た化合物４９を還元する。１７−（４−ヒドロキシブド
ー１　（Ｚ）−イニル）−１１β−（４−イソプロペニ
ルフェニル）−３゜３−（２，２−ツメチルトリメチレ
ンジオキン）−９−ニストレン−５α、１７β−ジオー
ル３．９５ｇが気泡状粗生成物として単離される。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ（２２）δ：　＝　０．５３ｐ
ｐｍ　（ｓ、　３　Ｈ、Ｈ−１８）　：　２．１３　（
ｓ　、３　Ｈ，Ｃ１１３−オレフィン、）　；　４．２
６　（ｄＪ＝６．５ｔ！ｚ　、Ｈ−Ｉ　１）　；　５．
０４（ｓ、　ｌ　Ｈ、ｔｌ−オレフィン。）　；　５．
３８　（ｓ、　Ｉ　ｌ−１、Ｈ−オレフィン。）　；　
５．５　（ｍ、ｌ　Ｈ、ｔ（−オレフィン、　Ｃ−２１
）　＋　５．６９　（ｄＪ＝　Ｉ　１１１ｚ。

Ｈ−オレフィン、　Ｃ−２０）　＋　７．１−７．４５
　（ｍ、４Ｈ，ｌ−１−芳香族物質。）：例　　３１７−メドキンメチルー１７β−ヒドロキシ−１１β−
（４−イソプロペニルフェニル）−，１、９−エストラ
ジエン−３−オン例Ｉに記載した酸性分解と同様に、１
７−メドキンメチルー１１β−（・１−イソブロベニル
フェニル）−３，３−（２，２−ジメチルトリメチレン
ツオキシ）−９−ニストレン−５α、１７β−ジオール
３９を、所望の化合物１．４９に変える。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆ２ｚ）δ：　＝　０．５６ｐｐ
ｍ　（ｓ、　３　Ｈ、Ｈ−１８）　；　２．１３　（ｓ
　、３　Ｈ，Ｃ１１３−オレフィン、）　；　３．２２
　（ｄＪ＝９．５Ｈｚ　、ｌ　Ｈ，Ｈ−２０）　；３．
４３　（ｓ、　３　Ｈ、ＣＨ３−０）　；　３．５７　
（ｄＪ＝　９．５Ｈｚ。

Ｉ　Ｈ，ｆ（−２０）　；　４．３ｇ（ｄＪ＝６．５１
１ｚ、ｌ　Ｈ，Ｈ−Ｉ　１）　；　５．０９　（ｓ、Ｉ
　Ｈ，Ｈ−オレフィン。）：　５．３８　（Ｓ、　ｌ　
Ｈ、Ｈ−オレフィン、）　５．７７（ｓ。

ＩＨ，Ｈ−４）　：　７．１４　（ｄＪ＝　８　ｆｉｚ
、２　Ｈ、Ｈ−芳香族化合物。）　；　７．３９　（ｄ
Ｊ＝　８　Ｈｚ、２　Ｈ、Ｈ−芳香族化合物。）；出発物質の製造は、次の方法により行なう；ａ）保護ガ
ス下に、例２規定ｂ）で製造された中間生成物１５ｇを
、無水ジメチルホルムアミド３００峠に溶解し、０℃で
順次にヨウ化トリメチルスルホニウム３１．２９および
カリウム第三ブチラード１８ｇを添加する。引き続き、
反応混合物を緩慢に攪拌下に一晩中室温に加熱し、次い
で飽和塩化アンモニウム溶液上に注ぎ、水相を酢酸エス
テルを用いて数回抽出する。合した有機相を、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮し、残分を酸化ア
ルミニウム（中性、段■）で酢酸エステル／ヘキサンか
らなる混合物を用いてクロマトグラフィーにかける。１
１β−（４−イソプロペニルフェニル）−３，３−（２
，２−ジメチルトリメチレンツオキシ）−９−ニストレ
ン−［１７（β−１）−スピロ−３］−オキシラン−５
α−オール１３．４ｇが白色気泡として単離される。

ＩＩ（−ＮＭＲ（ピリジン−ｄｓ　）　δ：　０．６４
ｐｐｍ　（ｓ。

３　Ｈ，Ｈ−１８）　；　２．０７　（ｓ　、３　Ｈ，
Ｃ１１３−オレフィン。）　：　２．５７　（ｄＪ＝　
５１１ｚ、ｌ　Ｈ，Ｈ−２０）　；　２，９５　（ｄＪ
＝５１１ｚ、ｌ　Ｈ，Ｃ１１３−２０）　：４．３６　
（ｄＪ＝　６Ｈｚ、Ｉ　Ｈ，Ｈ−１１）　；　５．０１
（ｓ。

ＩＨ，Ｈ−オレフィン。）　；　５．０７　（ｓ、　Ｉ
　Ｈ、Ｈ−オレフィン。）　７．３２　（ｄＪ＝　８．
５ｔｌｚ、　２　Ｈ、Ｈ−芳香族物質。）　；　７．５
３　（ｄＪ＝　８．５Ｈｚ、　２　Ｈ，１４−芳香族物
質。）：ｂ）保護ガス下に、ａ）で製造された物質５ｇを、３モ
ルのメタノール性ナトリウムエチラート溶液１００１に
溶解し、引き続き還流下に３時間加熱する。室温に冷却
した後に、反応混合物を水上に注ぎ、水相を酢酸エステ
ルを用いて数回、抽出する。合した有機相を、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、溶媒を真空中で蒸留する。残分を酸
化アルミニウム（中性゛、段■）で、酢酸エステル／ヘ
キサンからなる混合物を用いてクロマトグラフィーにか
ける。１７−メドキンメチルー１１／９−（４−イソプ
ロペニルフェニル）−３，３−（２，２−ジメチルトリ
メチレンツオキシ）−９−ニストレン−５α、１７β−
ジオール４．５ｇが、白色気泡として単離される。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ！３）δ　：　０．５ｐｐｍ　
（ｓ、　３　Ｈ、Ｈ−１８）　：　２．１３　（ｓ、　
３　Ｈ、Ｃ１１３−オレフィン。）；３．４８　　　（
Ｓ、３　　　Ｈ，Ｃ１１３　−　　０　　）　　　；　
　　４．２５　　　（ｄ、Ｊ　　　＝　　　６　　Ｈｚ
、ＩＨ，Ｈ−１１）　：　５．０４（ｓ、ＩＨ，Ｈ−オ
レフィン。）　；　５．３８　（Ｓ、　Ｉ　Ｈ、Ｈ−オ
レフィン。）；　７．１７　（ｄＪ＝　８．５Ｈｚ、　
２　Ｈ、Ｈ−芳香族物質。

）　；　７．３６　（ｄＪ＝　８．５１１ｚ、２　Ｈ、
Ｈ−芳香族物質。）；例　　４１７−シアノメチル−１７β−ヒドロキシ−ＩＩβ−（
４−イソプロペニルフェニル）−４，９−エストラジエ
ン−３−オン例１に記載された酸性分解と同様に、１７−ンアノメチ
ルー１１β−（４−イソプロペニルフェニル）−３，３
−（２，２−ジメチルトリメチレンツオキシ）−９−ニ
ストレン−５α、１７β−ジオール３ｇから、所望の化
合物１．５ｇが得られろ。

’Ｉ−１−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ！３）δ　：　０，６ｐｐ
ｍ　（ｓ、　３　ＩＩ　、■１−１８　）　；　２．１
４（ｓ、　３　Ｈ、Ｃ１１３−オレフィン。）：４．４
４　（ｄＪ＝　６１１ｚ、ｌ　Ｈ，Ｈ−１１）　；　５
．０７（ｓ。

１　［−Ｉ　、　Ｈ−オレフィン。）　；　５．３８（
Ｓ、　Ｉ　Ｈ、Ｉ−［−オレフィン。）　：　５．７９
　（ｓ、　Ｉ　Ｈ、＋（−４）　：７．１３　（ｄＪ＝
　８　Ｈｚ、　２　Ｈ、Ｈ−芳香族物質。）；７．４１
　（ｄＪ＝　８　Ｈｚ、　２　Ｈ、Ｉ４−芳香族物質。

）：Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：２２６０　ｃｍ−にトリル出
発物質の製造は、次の方法により行なう；ａ）保護ガス
下に、例３規定ａ）で製造された化合物５９を、エタノ
ール１００ｊ１１２に溶解し、水３３ｘＱ中のシアン化
カリウム１５ｇの溶液を添加する。引き続き、反応混合
物を一晩中５０℃に加熱し、次いで氷水上に注ぎ、水相
を酢酸エステルを用いて数回、抽出する。

合した有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で
蒸発濃縮する。残分を、酸化アルミニウム（中性、段■
）で酢酸エステルとヘキサンとからなる混合物を用いて
クロマトグラフィーにかける。１７−ンアノメチルー１
１β−（４−イソプロペニルフェニル）−３，３（２，
２−ジメチルトリメチレンオキシ）−９−ニストレン−
５α、１７β−ジオール４ｇが、白色気泡として得られ
る。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１２３）δ　：　０．５２ｐｐｍ
　（ｓ、３　Ｈ、Ｈ−１８）　；　２．１３（ｓ、３　
Ｈ、Ｃ１１３−オレフィン。）；４．３２　　（ｄＪ＝
６．５１１ｚ、ｌ　　Ｈ、Ｈ−１１）；　　５．０４（
ｓ。

ＩＨ，Ｈ−オレフィン。）　；　５．３９　（ｓ、　ｌ
　Ｈ、Ｈ−オレフィン。）　；　７．１５　（ｄＪ＝　
８　Ｈｚ、２　Ｈ。

Ｈ−芳香族物質。）　；　７．３９　（ｄＪ＝　８　ｆ
ｉｚ、　２　Ｉ−１。

Ｉ］−芳香族物質。）。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：２２５０　ａｍ−’　ニトリル例
　　５１７−（プロプ−１−イニル）−１７β−ヒドロキシ−
１１β−（４−イソプロペニルフェニル）−４，９−エ
ストラジエン−３−オン例１に記載された酸性分解と同
様に、１７−（プロプ−１−イニル）−１１β−（４−
イソプロペニルフェニル）−３，３−（２，２−ジメチ
ルトリメチレンジオキン）−９−ニストレン−５α、１
７β−ジオール２．５９から、所望の化合物１．３６９
が得られる。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）δ　：　０．５２ｐｐｍ　（
ｓ、　３　Ｈ、Ｈ−１８）　；　１．７？（ｓ、３　Ｈ
，Ｈ−２２）　＋　２．１３　（ｓ。

３　Ｈ、ＣＨ３−オレフィン。）　；　４，４３　（ｄ
Ｊ＝６．５Ｈｚ、Ｉ　Ｈ，Ｈ−１１）　；　５．０５（
ｓ、Ｉ　Ｈ，Ｈ−オレフィン。）　：　５．３７（ｓ、
　Ｉ　Ｈ、Ｈ−オレフィン、　）　：　５．７８　（ｓ
、Ｉ　Ｈ，Ｈ−４）　；　７．１３　（ｄＪ−８ｔｌｚ
、　２　Ｈ、Ｈ−芳香族物質。）　；　７．４　（ｄＪ
＝８１１ｚ、　２　Ｈ、Ｈ−芳香族物質。）；出発物質
の製造は、次の方法により行なう：ａ）無水テトラヒド
ロフラン１５０１を、０℃で３０分間導入することによ
りメチルアセチレンで飽和する。引き続き、０〜５℃の
温度で、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１５％の溶
液１９ｘ（！を滴加し、添加後１５分間、後攪拌し、次
いで緩慢に、無水テトラヒドロフラン２５峠中の例２ｂ
）で得られたケトン３ｇの溶液を添加する。反応混合物
を２時間、後攪拌し、水上に注ぎ、水相を酢酸エステル
を用いて数回、抽出する。合した有機相を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮する。残分を酸化アル
ミニウム（中性、段■）で、酢酸エステル／ヘキサンか
らなる混合物を用いてクロマトグラフィーにかけ、Ｉ７
−（プロプ−１−イニル）−１１β−（４−イソプロペ
ニルフェニル）−３，３−（２，２−ジメチルトリメチ
レンツオキシ）−９−ニストレン−５α　、１７β−ジ
オール２．７３９が白色気泡として得られる。

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）［式中、Ｘは酸素原子またはヒドロキシイミノ原子団Ｎ
■ＯＨを表わし、Ｒ＾１は水素原子またはメチル基を表
わし、Ｒ＾２は水素原子または１〜１０個の炭素原子を
有するアシル基を表わし、Ｒ＾３は水素原子、シアンメ
チル基、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＣＨ＿２Ｚ、−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−（ＣＨ＿２）＿ｍＺまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｙ（ただしｎ
＝０〜５およびｍ＝１〜４）を表わし、その際Ｚは水素
原子またはＯＲ＾４基（Ｒ＾４は水素原子、それぞれ１
〜４個の炭素原子を有するアルキル−またはアルカノイ
ル基を表わす）を表わし、Ｙは水素−、塩素−、フッ素
−、ヨウ素または臭素原子、それぞれアルキル−ないし
はアシル基中に１〜４個の炭素原子を有するアルキル−
、ヒドロキシアルキル−、アルコキシアルキル−または
アシルオキシアルキル基を表わす］で示される１１β−
（４−イソプロペニルフェニル）−エストラ−４，９−
ジエン。２、１１β−（４−イソプロペニルフェニル）−１７β
−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン、１１β−（４−イソプロペニルフェニル）−１７β−ヒ
ドロキシ−１７−（プロプ−１−イニル）−４，９−エ
ストラジエン−３−オン、１１β−（４−イソプロペニ
ルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７−（プロプ−
１（Ｚ）−エニル）−４，９−エストラジエン−３−オ
ン、１１β−（４−イソプロペニルフェニル）−１７β−ヒ
ドロキシ−１７−メトキシメチル−４，９−エストラジ
エン−３−オン、１１β−（４−イソプロペニルフェニル）−１７β−ヒ
ドロキシ−１７−シアノメチル−４，９−エストラジエ
ン−３−オン、１１β−（４−イソプロペニルフエニル）−１７β−ヒ
ドロキシ−１７−（３−ヒドロキシプロプ−１（Ｚ）−
エニル）−４，９−エストラジエン−３−オン、１１β−（４−イソプロペニルフェニル）−１７β−ヒ
ドロキシ−１７−（４−ヒドロキシブト−１（Ｚ）−エ
ニル）−４，９−エストラジエン−３−オン、１１β−（４−イソプロペニルフェニル）−１７β−ヒ
ドロキシ−１８−メチル−４，９−エストラジエン−３
−オン、１１β−（４−イソプロペニルフェニル）−１７β−ヒ
ドロキシ−１８−メチル−１７−（プロプ−１−イニル
）−４，９−エストラジエン−３−オン、１１β−（４−イソプロペニルフェニル）−１７β−ヒ
ドロキシ−１８−メチル−１７−（プロプ−１（Ｚ）−
エニル）−４，９−エストラジエン−３−オン、１１β−（４−イソプロペニルフェニル）−１７β−ヒ
ドロキシ−１８−メチル−１７−（３−ヒドロキシ−プ
ロプ−１（Ｚ）−エニル）−４，９−エストラジエン−
３−オン、１１β−（４−イソプロペニルフェニル）−１７β−ヒ
ドロキシ−１８−メチル−１７−（４−ヒドロキシ−ブ
ト−１（Ｚ）−エニル）−４，９−エストラジエン−３
−オン、１１β−（４−イソプロペニルフェニル）−１７β−ヒ
ドロキシ−１７−（３ヒドロキシプロピル）−４，９−エストラジエン−３−オンまたは１１β−（４−イソプロペニルフェニル）−１７β−ヒ
ドロキシ−１８−メチル−１７−（３−ヒドロキシプロ
ピル）−４，９−エストラジエン−３−オンである特許
請求の範囲第１項記載の１１β−（４−イソプロペニル
フェニル）−エストラ−４，９−ジエン。３、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）［式中、Ｘは酸素原子またはヒドロキシイミノ原子団Ｎ
■ＯＨを表わし、Ｒ＾１は水素原子またはメチル基を表
わし、Ｒ＾２は水素原子または１〜１０個の炭素原子を
有するアシル基を表わし、Ｒ＾３は水素原子、シアンメ
チル基、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＣＨ＿２Ｚ、−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−（ＣＨ＿２）＿ｍＺまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｙ（ただしｎ
＝０〜５およびｍ＝１〜４）を表わし、その際Ｚは水素
原子またはＯＲ＾４基（Ｒ＾４は水素原子、それぞれ１
〜４個の炭素原子を有するアルキル−またはアルカノイ
ル基を表わす）を表わし、Ｙは水素−、塩素−、フッ素
−、ヨウ素または臭素原子、それぞれアルキル−ないし
はアシル基中に１〜４個の炭素原子を有するアルキル−
、ヒドロキシアルキル−、アルコキシアルキル−または
アシルオキシアルキル基を表わす］で示される１１β−
（４−イソプロペニルフェニル）−エストラ−４，９−
ジエンを製造する方法において、自体公知の方法で一般
式II：▲数式、化学式、表等があります▼（II）［式中、Ｒ＾１は前記のものを表わし、Ｋは酸性加水分
解可能なケト保護基を表わし、Ｒ＾２′およびＲ＾３′
はＲ＾２およびＲ＾３と同じものを表わし、その際存在
するヒドロキシ基は場合により保護されている］で示さ
れる化合物に、保護官能基を遊離しかつ４（５）−二重
結合の同時形成下に５α−ヒドロキシ基を選択的に脱離
しうる酸性試薬を作用させ、かつ場合により１７位およ
び／またはＲ＾３′の遊離ヒドロキシ基をエステル化す
るか、またはＲ＾３′の遊離ヒドロキシ基をエーテル化
することを特徴とする１１β−（４−イソプロペニルフ
ェニル）−エストラ−４，９−ジエンの製造法。４、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）［式中、Ｘは酸素原子またはヒドロキシイミノ原子団Ｎ
■ＯＨを表わし、Ｒ＾１は水素原子またはメチル基を表
わし、Ｒ＾２は水素原子または１〜１０個の炭素原子を
有するアシル基を表わし、Ｒ＾３は水素原子、シアンメ
チル基、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＣＨ＿２Ｚ、−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−（ＣＨ＿２）＿ｍＺまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｙ（ただしｎ
＝０〜５およびｍ＝１〜４）を表わし、その際Ｚは水素
原子またはＯＲ＾４基（Ｒ＾４は水素原子、それぞれ１
〜４個の炭素原子を有するアルキル−またはアルカノイ
ル基を表わす）を表わし、Ｙは水素−、塩素−、フッ素
−、ヨウ素または臭素原子、それぞれアルキル−ないし
はアシル基中に１〜４個の炭素原子を有するアルキル−
、ヒドロキシアルキル−、アルコキシアルキル−または
アシルオキシアルキル基を表わす］で示される１１β−
（４−イソプロペニルフェニル）−エストラ−４，９−
ジエンを含有することを特徴とする抗ゲスタゲン作用剤
。