JPH0772193B2 - １０位置に置換基を持つ新ステロイド、それらの製造法及びそれらの薬剤としての使用 - Google Patents
１０位置に置換基を持つ新ステロイド、それらの製造法及びそれらの薬剤としての使用Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、10位置に置換基を持つ新ステロイド、それら
の製造法及びその製造用中間体、それらの薬剤としての
使用並びにそれらを含む製薬組成物に関する。
の製造法及びその製造用中間体、それらの薬剤としての
使用並びにそれらを含む製薬組成物に関する。
本発明の主題は、一般式Ｉ 〔ここで、Ｘ及びＹは、 （ａ） Ｘがメチレン基を表わし且つＲは置換されてい
てもよいフェニル若しくはピリジル基か又は置換されて
いてもよいビニル若しくはエチニル基を表わすか、或る
いは （ｂ） Ｘは硫黄原子又は単結合を表わし且つＲが置換
されていてもよいフェニル又はピリジル基を表わす ようなものであり、 Ｒ2はメチル又はエチル基を表わし、 Ｒ3は多くとも８個の炭素原子を有する置換されていて
もよいアルキル、アルケニル又はアルキニル基を表わ
し、 Ｒ4は水素原子又はアシル基を表わし、 （Ｒ6はα及び（又は）β位の水素原子又はメチル基を
表わす） （Ｒ6は水素原子又はメチル基を表わす） 又は を表わし、 １（２）位置の点線は第二の炭素−炭素結合が存在する
可能性を示す〕 の化合物にある。
てもよいフェニル若しくはピリジル基か又は置換されて
いてもよいビニル若しくはエチニル基を表わすか、或る
いは （ｂ） Ｘは硫黄原子又は単結合を表わし且つＲが置換
されていてもよいフェニル又はピリジル基を表わす ようなものであり、 Ｒ2はメチル又はエチル基を表わし、 Ｒ3は多くとも８個の炭素原子を有する置換されていて
もよいアルキル、アルケニル又はアルキニル基を表わ
し、 Ｒ4は水素原子又はアシル基を表わし、 （Ｒ6はα及び（又は）β位の水素原子又はメチル基を
表わす） （Ｒ6は水素原子又はメチル基を表わす） 又は を表わし、 １（２）位置の点線は第二の炭素−炭素結合が存在する
可能性を示す〕 の化合物にある。
一般式Ｉの化合物のうちでも、特に、本発明の主題は、
次の一般式Ｉ1 （ここで、Ｘ、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記の通りであ
り、Ｒ′6は水素原子又はメチル基を表わし、１（２）
及び６（７）位置の点線はそれらの炭素原子の間に第二
の結合が存在する可能性を示し、６位置の波線は、置換
基Ｒ′6（メチル基であるとき）は６（７）位置の点線
が第二の結合が存在を示さないときにはα又はβ位置の
一つで存在できることを示す）に相当する化合物であ
る。
次の一般式Ｉ1 （ここで、Ｘ、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記の通りであ
り、Ｒ′6は水素原子又はメチル基を表わし、１（２）
及び６（７）位置の点線はそれらの炭素原子の間に第二
の結合が存在する可能性を示し、６位置の波線は、置換
基Ｒ′6（メチル基であるとき）は６（７）位置の点線
が第二の結合が存在を示さないときにはα又はβ位置の
一つで存在できることを示す）に相当する化合物であ
る。
Ｒが表わすことのできるフェニル又はピリジル基並びに
ビニル又はエチニル基は、下記の列挙から選ばれる１個
又は２個以上の置換基で置換されていてよい。
ビニル又はエチニル基は、下記の列挙から選ばれる１個
又は２個以上の置換基で置換されていてよい。
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ
−ブチルのような１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基； メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブトキシ又はｔ
−ブトキシのような１〜４個の炭素原子を有するアルコ
キシ基； メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ又はブチルチオ
のような１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基； ビニル又はアリルのようなアルケニル基； エチニル、プロパルギル又は１−プロピニルのようなア
ルキニル基； ふつ素、塩素、臭素又はよう素のようなハロゲン原子； トリフルオルメチルのようなハロゲノアルキル基； アミノ、保護されたアミノ、メチルアミノ又はジメチル
アミノのようなモノアルキルアミノ又はジアルキルアミ
ノ基； 保護されていてもよいヒドロキシル、メルカプト、カル
ボキシル、エステル化若しくは塩形成されたカルボキシ
ル、カルバモイル又はニトロ基； アミノ、モノアルキルアミノ又はジメチルアミノエチル
のようなジアルキルアミノアルキル基； カルボキシメチルのようなカルボキシアルキル基； ヒドロキシメチルのようなヒドロキシアルキル基。
−ブチルのような１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基； メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブトキシ又はｔ
−ブトキシのような１〜４個の炭素原子を有するアルコ
キシ基； メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ又はブチルチオ
のような１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基； ビニル又はアリルのようなアルケニル基； エチニル、プロパルギル又は１−プロピニルのようなア
ルキニル基； ふつ素、塩素、臭素又はよう素のようなハロゲン原子； トリフルオルメチルのようなハロゲノアルキル基； アミノ、保護されたアミノ、メチルアミノ又はジメチル
アミノのようなモノアルキルアミノ又はジアルキルアミ
ノ基； 保護されていてもよいヒドロキシル、メルカプト、カル
ボキシル、エステル化若しくは塩形成されたカルボキシ
ル、カルバモイル又はニトロ基； アミノ、モノアルキルアミノ又はジメチルアミノエチル
のようなジアルキルアミノアルキル基； カルボキシメチルのようなカルボキシアルキル基； ヒドロキシメチルのようなヒドロキシアルキル基。
Ｒ3が表わすことのできるアルキル、アルケニル又はア
ルキニル基は、好ましくは上記の列挙のうちから選ばれ
る。Ｒ3は、特にプロピニルのようなアルキニル基を表
わすことができる。
ルキニル基は、好ましくは上記の列挙のうちから選ばれ
る。Ｒ3は、特にプロピニルのようなアルキニル基を表
わすことができる。
Ｒ4が表わすことができるアシル基は、好ましくは、ア
セチル、プロピオニル、ベンゾイルのようなカルボン酸
の残基である。
セチル、プロピオニル、ベンゾイルのようなカルボン酸
の残基である。
特に、本発明の主題は、Ｒが１〜４個の炭素原子を有す
るアルキル若しくはアルコキシ基、ハロゲン原子又はア
ミノ若しくはジアルキルアミノ基で置換されていてもよ
いフエニル基か、或るいはピリジル基かのいずれかを表
わすことを特徴とする前記の一般式Ｉの化合物にある。
るアルキル若しくはアルコキシ基、ハロゲン原子又はア
ミノ若しくはジアルキルアミノ基で置換されていてもよ
いフエニル基か、或るいはピリジル基かのいずれかを表
わすことを特徴とする前記の一般式Ｉの化合物にある。
また、さらに詳しくは、本発明の主題は、Ｒが表わすこ
とのできる置換されていてもよいビニル又はエチニル基
が、ビニル又は式 のメチルビニル基か、或るいは１〜４個の炭素原子を有
するアルキル基、フエニル基、エステル化されていても
よいカルボキシル基、ヒドロキシメチル基又は保護若し
くはアルキル化されていてもよいアミノ基によつて置換
されていてもよいエチニル基かのいずれかを表わすこと
を特徴とする前記の一般式Ｉの化合物にある。
とのできる置換されていてもよいビニル又はエチニル基
が、ビニル又は式 のメチルビニル基か、或るいは１〜４個の炭素原子を有
するアルキル基、フエニル基、エステル化されていても
よいカルボキシル基、ヒドロキシメチル基又は保護若し
くはアルキル化されていてもよいアミノ基によつて置換
されていてもよいエチニル基かのいずれかを表わすこと
を特徴とする前記の一般式Ｉの化合物にある。
保護されたアミノ基は、トリチルアミノ基又はビストリ
メチルシリルアミノ基のうちから選ばれる。エステル化
されたカルボキシル基は、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基であつてよ
い。モノアルキル化又はジアルキル化されたアミノ基
は、好ましくはメチルアミノ又はジメチルアミノ基であ
る。
メチルシリルアミノ基のうちから選ばれる。エステル化
されたカルボキシル基は、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基であつてよ
い。モノアルキル化又はジアルキル化されたアミノ基
は、好ましくはメチルアミノ又はジメチルアミノ基であ
る。
さらに詳しくは、本発明の主題は、実施例に記載の化合
物、特に下記の化合物にある。
物、特に下記の化合物にある。
10β−ベンジル−17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロ
ピニル）エストラ−4,9（11）−ジエン−３−オン、 17β−ヒドロキシ−10β−〔（４−メチルフエニル）メ
チル〕−17α−（１−プロピニル）エストラ−4,9（1
1）−ジエン−３−オン、 10β−（２−メチル−２−ペロペン−１−イル）−17α
−（１−プロピニル）−17β−ヒドロキシエストラ−4,
9（11）−ジエン−３−オン、 10β−〔（４−メトキシフエニル）チオ〕−17α−（１
−プロピニル）−17β−ヒドロキシエストラ−4,9（1
1）−ジエン−３−オン、 10β−〔（２−フルオルフエニル）メチル〕−17α−
（１−プロピニル）−17β−ヒドロキシエストラ−4,9
（11）−ジエン−３−オン。
ピニル）エストラ−4,9（11）−ジエン−３−オン、 17β−ヒドロキシ−10β−〔（４−メチルフエニル）メ
チル〕−17α−（１−プロピニル）エストラ−4,9（1
1）−ジエン−３−オン、 10β−（２−メチル−２−ペロペン−１−イル）−17α
−（１−プロピニル）−17β−ヒドロキシエストラ−4,
9（11）−ジエン−３−オン、 10β−〔（４−メトキシフエニル）チオ〕−17α−（１
−プロピニル）−17β−ヒドロキシエストラ−4,9（1
1）−ジエン−３−オン、 10β−〔（２−フルオルフエニル）メチル〕−17α−
（１−プロピニル）−17β−ヒドロキシエストラ−4,9
（11）−ジエン−３−オン。
また、本発明の主題は、前記の式Ｉの化合物を製造する
にあたり、次式II （ここで、Ｒ2及びＲ3は上で示した意味を有し、Ｋはケ
トン官能基の保護基を表わし、Ｒ′4は水素原子又はヒ
ドロキシル基の保護基を表わす） の化合物を式Ｒ−Ｘ-Li（Ｒ及びＸは上で示した意味を
有する）のリチウム化合物か或るいは式Ｒ−Ｘ′−Mg-H
al（Ｒは上で示した意味を有し、Ｘ′はメチレン基又は
単結合を表わし、Halはハロゲン原子を表わす）のマグ
ネシウム化合物かのいずれかで処理して次式III の化合物を得、この化合物を酸で処理して次式IV の化合物を得、この化合物の基Ｒ′4がアシル基と異な
るヒドロキシル基の保護基を表わすときは該化合物を基
Ｒ′4のための解裂剤で処理して次式ＩA の化合物を得、そして （ｉ） 所望ならば、式IVの化合物をオルトぎ酸アルキ
ルで、次いで脱水素剤で、最後に必要ならば基Ｒ′4が
アシル基と異なるヒドロキシル基の保護基を表わすとき
は基Ｒ′4のための解離剤で処理して次式ＩB の化合物を得、 （ii） 所望ならば、式IVの化合物を６位置のメチレン
基導入剤で処理して次式Ｖ の化合物を得、必要ならばこの化合物の基Ｒ′4がアシ
ル基と異なるヒドロキシル基の保護基を表わすときは該
化合物を基Ｒ′4のための解裂剤で処理して次式ＩC の化合物を得るか、或るいは式Ｖの化合物を （ａ） 水素化剤及び場合によりエピ化剤で、次いで基
Ｒ′4がアシル基と異なるヒドロキシル基の保護基を表
わすときは基Ｒ′4のための解裂剤で処理して次式ＩD の化合物を得るか、又は （ｂ） 異性化剤で処理して、基Ｒ′4がヒドロキシル
基を表わすときは基Ｒ′4のための解裂剤で処理した後
に、次式ＩE の化合物を得、そして （iii） 所望ならば、前記の式ＩA、ＩB、ＩCＩD及び
ＩEの化合物を脱水素剤で処理して１（２）位置に不飽
和を含有するこれらの対応化合物を得、そして所望なら
ば式ＩA、ＩB、ＩC、ＩD及びＩEの化合物並びに１
（２）位置に不飽和を含有するこれらの対応化合物をア
シル化剤で処理することを特徴とする一般式Ｉの化合物
の製造方法。
にあたり、次式II （ここで、Ｒ2及びＲ3は上で示した意味を有し、Ｋはケ
トン官能基の保護基を表わし、Ｒ′4は水素原子又はヒ
ドロキシル基の保護基を表わす） の化合物を式Ｒ−Ｘ-Li（Ｒ及びＸは上で示した意味を
有する）のリチウム化合物か或るいは式Ｒ−Ｘ′−Mg-H
al（Ｒは上で示した意味を有し、Ｘ′はメチレン基又は
単結合を表わし、Halはハロゲン原子を表わす）のマグ
ネシウム化合物かのいずれかで処理して次式III の化合物を得、この化合物を酸で処理して次式IV の化合物を得、この化合物の基Ｒ′4がアシル基と異な
るヒドロキシル基の保護基を表わすときは該化合物を基
Ｒ′4のための解裂剤で処理して次式ＩA の化合物を得、そして （ｉ） 所望ならば、式IVの化合物をオルトぎ酸アルキ
ルで、次いで脱水素剤で、最後に必要ならば基Ｒ′4が
アシル基と異なるヒドロキシル基の保護基を表わすとき
は基Ｒ′4のための解離剤で処理して次式ＩB の化合物を得、 （ii） 所望ならば、式IVの化合物を６位置のメチレン
基導入剤で処理して次式Ｖ の化合物を得、必要ならばこの化合物の基Ｒ′4がアシ
ル基と異なるヒドロキシル基の保護基を表わすときは該
化合物を基Ｒ′4のための解裂剤で処理して次式ＩC の化合物を得るか、或るいは式Ｖの化合物を （ａ） 水素化剤及び場合によりエピ化剤で、次いで基
Ｒ′4がアシル基と異なるヒドロキシル基の保護基を表
わすときは基Ｒ′4のための解裂剤で処理して次式ＩD の化合物を得るか、又は （ｂ） 異性化剤で処理して、基Ｒ′4がヒドロキシル
基を表わすときは基Ｒ′4のための解裂剤で処理した後
に、次式ＩE の化合物を得、そして （iii） 所望ならば、前記の式ＩA、ＩB、ＩCＩD及び
ＩEの化合物を脱水素剤で処理して１（２）位置に不飽
和を含有するこれらの対応化合物を得、そして所望なら
ば式ＩA、ＩB、ＩC、ＩD及びＩEの化合物並びに１
（２）位置に不飽和を含有するこれらの対応化合物をア
シル化剤で処理することを特徴とする一般式Ｉの化合物
の製造方法。
Ｋが表わすことのできるケトン官能基の保護基は、ケタ
ール、チオケタール、オキシム又はアルコキシムであ
る。ビスメトキシのようなケタール又はエチレンジオキ
シのような環状ケタールが好ましくは用いられる。これ
らの基は酸性媒体中で除去される。式Ｒ−Ｘ-Liのリチ
ウム化合物は、好ましくは、式Ｒ−XH化合物にブチルリ
チウムを作用させることによつてその場で製造される。
この反応は、好ましくは、テトラヒドロフラン又はエチ
ルエーテルのような無水の有機溶媒又は溶媒混合物中で
低温で行われる。
ール、チオケタール、オキシム又はアルコキシムであ
る。ビスメトキシのようなケタール又はエチレンジオキ
シのような環状ケタールが好ましくは用いられる。これ
らの基は酸性媒体中で除去される。式Ｒ−Ｘ-Liのリチ
ウム化合物は、好ましくは、式Ｒ−XH化合物にブチルリ
チウムを作用させることによつてその場で製造される。
この反応は、好ましくは、テトラヒドロフラン又はエチ
ルエーテルのような無水の有機溶媒又は溶媒混合物中で
低温で行われる。
マグネシウム化合物の作用は、通常の条件で行われる。
マグネシウム化合物は金属マグネシウムに対応するハロ
ゲン化物を作用させることによりその場で製造すること
ができる。
マグネシウム化合物は金属マグネシウムに対応するハロ
ゲン化物を作用させることによりその場で製造すること
ができる。
操作は、有機マグネシウム化合物の塩化物又は臭化物で
行うことができ、そして反応はテトラヒドロフラン又は
エチルエーテルのような無水有機溶媒中で行われる。
行うことができ、そして反応はテトラヒドロフラン又は
エチルエーテルのような無水有機溶媒中で行われる。
分子を脱水するのに用いられる酸は、好ましくは塩酸水
溶液である。操作は、エタノールのような水混和性溶媒
中で行うことができる。
溶液である。操作は、エタノールのような水混和性溶媒
中で行うことができる。
Ｒ′4が表わすことのできる17位置のヒドロキシル基の
保護基は、通常用いられる基の中から選ぶことができ
る。例えば、テトラヒドロピラニル又はｔ−ブチル基、
アセチル、クロムアセチル又はトリフルオルオセチルの
ようなアシル基があげられる。アシル化されていない基
の除去は通常の方法によつて行うことができる。操作
は、好ましくは、酸性媒体中で行うことができる。式II
Iの化合物を式IVの化合物に変換するのに要する酸処理
により基Ｒ′４の同時除去も行うことができる。
保護基は、通常用いられる基の中から選ぶことができ
る。例えば、テトラヒドロピラニル又はｔ−ブチル基、
アセチル、クロムアセチル又はトリフルオルオセチルの
ようなアシル基があげられる。アシル化されていない基
の除去は通常の方法によつて行うことができる。操作
は、好ましくは、酸性媒体中で行うことができる。式II
Iの化合物を式IVの化合物に変換するのに要する酸処理
により基Ｒ′４の同時除去も行うことができる。
式IVの化合物を式ＩBの化合物に転化するのに用いられ
るオルトぎ酸アルキルは、好ましくはオルトぎ酸エチル
である。そして、操作は、ｐ−トルエンスルホン酸のよ
うな酸の存在下で行われる。中間体として次式 の化合物が得られる。
るオルトぎ酸アルキルは、好ましくはオルトぎ酸エチル
である。そして、操作は、ｐ−トルエンスルホン酸のよ
うな酸の存在下で行われる。中間体として次式 の化合物が得られる。
脱水剤（これはクロラニル又はDDQ即ち2,3−ジクロル−
5,6−ジシアノベンゾキノンであつてよい）を反応させ
るのはこれらの中間体化合物についてである。
5,6−ジシアノベンゾキノンであつてよい）を反応させ
るのはこれらの中間体化合物についてである。
式IVの化合物から式Ｖ又はＩCの化合物の製造はリービ
ツヒ・アンナーレン・デル・フエミー（Liebigs Ann.Ch
em.）1983、p.712-713又はシンセシス（Synthesis）198
2、p34-40に記載の操作方法に従つて行うことができ
る。
ツヒ・アンナーレン・デル・フエミー（Liebigs Ann.Ch
em.）1983、p.712-713又はシンセシス（Synthesis）198
2、p34-40に記載の操作方法に従つて行うことができ
る。
前記の製造方法の好ましい方法では、式IVの化合物はホ
ルムアルデヒドジメチルアセタール又はジエチルアセタ
ール及び酢酸ナトリウムの存在下に塩化ホスホリルで処
理される。この操作はクロロホルムのような溶媒中で行
われる。
ルムアルデヒドジメチルアセタール又はジエチルアセタ
ール及び酢酸ナトリウムの存在下に塩化ホスホリルで処
理される。この操作はクロロホルムのような溶媒中で行
われる。
式Ｖの化合物から式ＩDの化合物への水素化及び要すれ
ば行われるエピ化は、通常の条件下で行われる。この操
作は、例えば、触媒の存在下に水素ガスによつて行うこ
とができる。
ば行われるエピ化は、通常の条件下で行われる。この操
作は、例えば、触媒の存在下に水素ガスによつて行うこ
とができる。
式Ｖの化合物から式ＩEの化合物への異性化は、テトラ
ヘドロン（Tetrahedron）20、597（1964）又は21、1619
（1965）に記載の方法に従つて行うことができる。
ヘドロン（Tetrahedron）20、597（1964）又は21、1619
（1965）に記載の方法に従つて行うことができる。
この方法は、シクロヘキセンの存在下でパラジウム担持
炭を用いる。
炭を用いる。
また、式IVの化合物から式ＩEの化合物への変換は、式
Ｖの化合物を中間で単離することなく、クロロホルム中
で酢酸ナトリウムの存在下に式IVの化合物に塩化ホスホ
リル及び酢酸メトキシメチルを作用させることによつて
直接行うことができる〔アンナーレン・デル・ヘミー
（Ann.Chem.）1983、p.712〕。
Ｖの化合物を中間で単離することなく、クロロホルム中
で酢酸ナトリウムの存在下に式IVの化合物に塩化ホスホ
リル及び酢酸メトキシメチルを作用させることによつて
直接行うことができる〔アンナーレン・デル・ヘミー
（Ann.Chem.）1983、p.712〕。
式ＩA、ＩB、ＩC、ＩD及びＩEの化合物に作用させる脱
水素剤は、好ましくはセレニン酸無水物である。しか
し、クロラニル又はDDQのようなベンゾキノン誘導体も
用いることができる。最終生成物に場合によつて行うア
シル化は通常の方法によつて行われる。酸無水物又はハ
ロゲン化物も用いることができる。
水素剤は、好ましくはセレニン酸無水物である。しか
し、クロラニル又はDDQのようなベンゾキノン誘導体も
用いることができる。最終生成物に場合によつて行うア
シル化は通常の方法によつて行われる。酸無水物又はハ
ロゲン化物も用いることができる。
また、本発明の主題は、前記一般式の化合物を製造する
にあたり、次式VI （Ｒ2は上で示した意味を有し、Ｋはケトン官能基の保
護基を表わし、Ｋ1は保護されていてもよいケトン官能
基を表わす） の化合物を式Ｒ−Ｘ-Li（Ｒ及びＸは上で示した意味を
有する）のリチウム化合物か或るいは式Ｒ−Ｘ′−Mg-H
al（Ｒは上で示した意味を有し、Ｘ′はメチレン基又は
単結合を表わし、Halはハロゲン原子を表わす）のマグ
ネシウム化合物で処理して次式VII の化合物を得、この化合物を （ｉ） 基Ｋ1が17位置のケト基の保護基を表わすとき
は基Ｋ1の解裂剤で、次いで式Ｒ3-Mg-Hal1（Ｒ3は上で
示した意味を有し、Hal1はハロゲン原子を表わす）のマ
グネシウム化合物又は式Ｒ3-Li（Ｒ3は上で示した意味
を有する）のリチウム化合物で処理して次式IIIA の化合物を得、この化合物を酸で処理して前記したよう
な式ＩAの化合物を得、この化合物を場合により17β位
置のヒドロキシル基の保護反応に付し、そのようにして
得られた式ＩA又はIVの化合物を前記した方法によつて
処理して式ＩB、ＩC、ＩD及びＩEの化合物並びにこれら
に対応する１（２）位置に不飽和を有する化合物を得る
か、或るいは （ii） 式VIIの化合物を酸で処理して次式VIII の化合物を得、この式VIIIの化合物を （ａ） オルトぎ酸アルキルで、次いで脱水素剤で処理
して次式IX の化合物を得るか、又は （ｂ） ６位置メチレン基導入剤で処理して次式Ｘ の化合物を得、次いで式Ｘの化合物を脱水素剤及び要す
ればエピ化剤で処理して次式XI の化合物を得るか又は式Ｘの化合物を異性化剤で処理し
て次式XII の化合物を得、そして式VIII、IX、Ｘ、XI及びXIIを要
すれば基Ｋ1がケトン官能基の保護基を表わすときは基
Ｋ1の解裂剤で、３位置のケトン官能基のブロツキング
剤で、次いで式Ｒ3-Mg-Hal1（Ｒ3は前記した意味を有
し、Hal1はハロゲン原子を表わす）のマグネシウム化合
物で処理して、３位置のケトン官能基を脱ブロツキング
した後、前記したような式ＩA、ＩB、ＩC、ＩD及びＩE
の化合物をそれぞれ得、これらの化合物を前記した方法
により対応する１（２）位置に不飽和を含有する化合物
に変換し、そしてこれらを要すればアシル化することを
特徴とする一般式Ｉの化合物の製造方法にある。
にあたり、次式VI （Ｒ2は上で示した意味を有し、Ｋはケトン官能基の保
護基を表わし、Ｋ1は保護されていてもよいケトン官能
基を表わす） の化合物を式Ｒ−Ｘ-Li（Ｒ及びＸは上で示した意味を
有する）のリチウム化合物か或るいは式Ｒ−Ｘ′−Mg-H
al（Ｒは上で示した意味を有し、Ｘ′はメチレン基又は
単結合を表わし、Halはハロゲン原子を表わす）のマグ
ネシウム化合物で処理して次式VII の化合物を得、この化合物を （ｉ） 基Ｋ1が17位置のケト基の保護基を表わすとき
は基Ｋ1の解裂剤で、次いで式Ｒ3-Mg-Hal1（Ｒ3は上で
示した意味を有し、Hal1はハロゲン原子を表わす）のマ
グネシウム化合物又は式Ｒ3-Li（Ｒ3は上で示した意味
を有する）のリチウム化合物で処理して次式IIIA の化合物を得、この化合物を酸で処理して前記したよう
な式ＩAの化合物を得、この化合物を場合により17β位
置のヒドロキシル基の保護反応に付し、そのようにして
得られた式ＩA又はIVの化合物を前記した方法によつて
処理して式ＩB、ＩC、ＩD及びＩEの化合物並びにこれら
に対応する１（２）位置に不飽和を有する化合物を得る
か、或るいは （ii） 式VIIの化合物を酸で処理して次式VIII の化合物を得、この式VIIIの化合物を （ａ） オルトぎ酸アルキルで、次いで脱水素剤で処理
して次式IX の化合物を得るか、又は （ｂ） ６位置メチレン基導入剤で処理して次式Ｘ の化合物を得、次いで式Ｘの化合物を脱水素剤及び要す
ればエピ化剤で処理して次式XI の化合物を得るか又は式Ｘの化合物を異性化剤で処理し
て次式XII の化合物を得、そして式VIII、IX、Ｘ、XI及びXIIを要
すれば基Ｋ1がケトン官能基の保護基を表わすときは基
Ｋ1の解裂剤で、３位置のケトン官能基のブロツキング
剤で、次いで式Ｒ3-Mg-Hal1（Ｒ3は前記した意味を有
し、Hal1はハロゲン原子を表わす）のマグネシウム化合
物で処理して、３位置のケトン官能基を脱ブロツキング
した後、前記したような式ＩA、ＩB、ＩC、ＩD及びＩE
の化合物をそれぞれ得、これらの化合物を前記した方法
により対応する１（２）位置に不飽和を含有する化合物
に変換し、そしてこれらを要すればアシル化することを
特徴とする一般式Ｉの化合物の製造方法にある。
Ｋ1の意味としては、基Ｋについて前記したものがあげ
られる。また、Ｋ1が基 （Ｒ5は水素原子、トリメチルシリル基又はアシル基を
表わす）を表わす化合物を好ましくは用いることができ
る。
られる。また、Ｋ1が基 （Ｒ5は水素原子、トリメチルシリル基又はアシル基を
表わす）を表わす化合物を好ましくは用いることができ
る。
式VIの化合物に対するＲ−Ｘ−Liのリチウム化合物又は
式Ｒ−Ｘ′−Mg-Halのマグネシウム化合物の作用は、式
IIの化合物に対する作用について前記した条件と同じ条
件で行われる。
式Ｒ−Ｘ′−Mg-Halのマグネシウム化合物の作用は、式
IIの化合物に対する作用について前記した条件と同じ条
件で行われる。
式VII及びVIIIの化合物について行われるその化の反応
についても同じである。式ＩAの化合物の17位置での場
合により行う保護反応は通常の反応で行われる。例え
ば、ハロゲン化ｔ−ブチル、酸無水物又はジヒドロフラ
ンを用いることができる。
についても同じである。式ＩAの化合物の17位置での場
合により行う保護反応は通常の反応で行われる。例え
ば、ハロゲン化ｔ−ブチル、酸無水物又はジヒドロフラ
ンを用いることができる。
17位置のケトン官能基を保護し得る基Ｋ1の場合により
行う解裂反応は、通常の条件で行われ、その操作は好ま
しくは酸加水分解によつて行われる。
行う解裂反応は、通常の条件で行われ、その操作は好ま
しくは酸加水分解によつて行われる。
３位のケトン官能基の場合により行うブロツキング反応
も通常の条件で行われる。好ましくは、前記したケター
ル基のいずれも用いられる。
も通常の条件で行われる。好ましくは、前記したケター
ル基のいずれも用いられる。
式Ｉの化合物は薬理学的観点から特に有益な化合物であ
る。特に、それらは以下に示す試験結果のように顕著な
抗グルココルチコイド活性を持つている。
る。特に、それらは以下に示す試験結果のように顕著な
抗グルココルチコイド活性を持つている。
したがつて、式Ｉの化合物は、主として、グルココルチ
コイドの副作用をなくすための薬剤として用いることが
できる。また、これらの化合物は、グルココルチコイド
の分泌過多に起因する問題、特に一般に老令化、さらに
詳しくは高血圧、緑内症、アテローム性動脈硬化症、骨
多孔症、糖尿病、肥満症、免疫低下及び不眠症の治療に
用いることができる。
コイドの副作用をなくすための薬剤として用いることが
できる。また、これらの化合物は、グルココルチコイド
の分泌過多に起因する問題、特に一般に老令化、さらに
詳しくは高血圧、緑内症、アテローム性動脈硬化症、骨
多孔症、糖尿病、肥満症、免疫低下及び不眠症の治療に
用いることができる。
また、式Ｉのある種の化合物はグルココルチコイド性を
示し、したがつて炎症反応の治療に用いることができ
る。それらは局部炎症反応、例えば、水腫、皮膚病、
痒症、各種形態の湿疹及び日光光斑などの治療に、或る
いはリユーマチ性又は関節炎性の炎症の発現の治療に用
いることができる。
示し、したがつて炎症反応の治療に用いることができ
る。それらは局部炎症反応、例えば、水腫、皮膚病、
痒症、各種形態の湿疹及び日光光斑などの治療に、或る
いはリユーマチ性又は関節炎性の炎症の発現の治療に用
いることができる。
したがつて、本発明の主題は薬剤としての式Ｉの製薬上
許容できる化合物にある。
許容できる化合物にある。
さらに詳しくは、本発明の主題は、薬剤としての下記の
化合物にある。
化合物にある。
（Ａ） Ｒが１〜４個の炭素原子を有するアルキル若し
くはアルコキシ基、ハロゲン原子又はアミノ若しくはジ
アルキルアミノ基で置換されていてもよいフエニル基
か、或るいはピリジル基かのいずれかを表わすことを特
徴とする前記した一般式Ｉの化合物。
くはアルコキシ基、ハロゲン原子又はアミノ若しくはジ
アルキルアミノ基で置換されていてもよいフエニル基
か、或るいはピリジル基かのいずれかを表わすことを特
徴とする前記した一般式Ｉの化合物。
（Ｂ） Ｒが表わすことのできる置換されていてもよい
ビニル又はエチニル基が、ビニル又は式 のメチルビニル基か、或るいは１〜４個の炭素原子を有
するアルキル基、フエニル基、エステル化されていても
よいカルボキシキ基、ヒドロキシメチル基又は保護若し
くはアルキル化されていてもよいアミノ基によつて置換
されていてもよいエチニル基かのいずれかを表わすこと
を特徴とする前記した一般式Ｉの化合物。
ビニル又はエチニル基が、ビニル又は式 のメチルビニル基か、或るいは１〜４個の炭素原子を有
するアルキル基、フエニル基、エステル化されていても
よいカルボキシキ基、ヒドロキシメチル基又は保護若し
くはアルキル化されていてもよいアミノ基によつて置換
されていてもよいエチニル基かのいずれかを表わすこと
を特徴とする前記した一般式Ｉの化合物。
さらに詳しくは、本発明は、下記の実施例に記載の化合
物、特に下記の化合物よりなる薬剤にある。
物、特に下記の化合物よりなる薬剤にある。
10β−ベンジル−17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロ
ピニル）エストラ−4,9（11）−ジエン−３−オン、 17β−ヒドロキシ−10β−〔（４−メチルフエニル）メ
チル〕−17α−（１−プロピニル）エストラ−4,9（1
1）−ジエン−３−オン、 10β−（２−メチル−２−プロペン−１−イル）−17α
−（１−プロピニル）−17β−ヒドロキシエストラ−4,
9（11）−ジエン−３−オン、 10β−〔（４−メトキシフエニル）チオ〕−17α−（１
−プロピニル）−17β−ヒドロキシエストラ−4,9（1
1）−ジエン−３−オン、 10β−〔（２−フルオルフエニル）メチル〕−17α−
（１−プロピニル）−17β−ヒドロキシエストラ−4,9
（11）−ジエン−３−オン。
ピニル）エストラ−4,9（11）−ジエン−３−オン、 17β−ヒドロキシ−10β−〔（４−メチルフエニル）メ
チル〕−17α−（１−プロピニル）エストラ−4,9（1
1）−ジエン−３−オン、 10β−（２−メチル−２−プロペン−１−イル）−17α
−（１−プロピニル）−17β−ヒドロキシエストラ−4,
9（11）−ジエン−３−オン、 10β−〔（４−メトキシフエニル）チオ〕−17α−（１
−プロピニル）−17β−ヒドロキシエストラ−4,9（1
1）−ジエン−３−オン、 10β−〔（２−フルオルフエニル）メチル〕−17α−
（１−プロピニル）−17β−ヒドロキシエストラ−4,9
（11）−ジエン−３−オン。
有効薬用量は、治療する疾病及び投与経路によつて変わ
るが、それは例えば成人の場合の経口投与で１日当り10
mg〜1gであつてよい。
るが、それは例えば成人の場合の経口投与で１日当り10
mg〜1gであつてよい。
式Ｉの新規化合物は、前記のように、それらの少なくと
も１種を活性成分として含有する製薬組成物を製造する
のに用いることができる。
も１種を活性成分として含有する製薬組成物を製造する
のに用いることができる。
式Ｉの化合物は、消化器、非経口的又は局部経路で用い
られる。これらは、錠剤又は糖衣錠剤、カプセル、顆
粒、座薬、注射用製剤、軟膏、クリーム、ゲル、アイロ
ーシヨンなどの形で製剤化される。これらは通常の方法
により製造される。
られる。これらは、錠剤又は糖衣錠剤、カプセル、顆
粒、座薬、注射用製剤、軟膏、クリーム、ゲル、アイロ
ーシヨンなどの形で製剤化される。これらは通常の方法
により製造される。
活性成分は、これらの製薬組成物に一般に使用されてい
る補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、
でん粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水
性又は非水性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、
パラフイン誘導体、グリコール、各種の湿潤、分散又は
乳化剤及び（又は）保存剤中に配合することができる。
る補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、
でん粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水
性又は非水性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、
パラフイン誘導体、グリコール、各種の湿潤、分散又は
乳化剤及び（又は）保存剤中に配合することができる。
しかして、本発明の主題は、式Ｉの化合物の少なくとも
１種を活性成分として含有する製薬組成物にある。
１種を活性成分として含有する製薬組成物にある。
式II又はVIの出発物質は知られているものであり、又は
フランス国特許第2,423,486号及び同2,522,328号並びに
ヨーロツパ特許第0,057,115号に記載の方法によつて製
造することができる。
フランス国特許第2,423,486号及び同2,522,328号並びに
ヨーロツパ特許第0,057,115号に記載の方法によつて製
造することができる。
下記の実施例は本発明を例示するものであつて、これを
何ら制限するものではない。
何ら制限するものではない。
例1:10β−ベンジル−17β−ヒドロキシ−17α−（１−
プロピニル）エストラ−4,9（11）−ジエン−３−オン 工程A:10β−ベンジル−3,3−エチレンビスオキシ−17
α−（１−プロピニル）エストラ−９（11）−エン−５
α,17β−ジオール ａ） 塩化ベンジルマグネシウムの製造 42.6gのα−クロルトルエンを220ccのテトラヒドロフラ
ンに溶解してなる溶液を8.2gのマグネシウムと39ccのテ
トラヒドロフランとの混合物中に温度を30〜35℃の間に
保ちながら25分間で導入する。マグネシウムの反応は、
最初に数ccを導入した後に、2ccの1,2−ジブロムエタン
マグネシウムエーテル溶液を添加することによつて開始
させる。次いで、反応混合物を窒素下にかきまぜながら
20℃に戻し、0.5M/lの濃度の溶液を得た。
プロピニル）エストラ−4,9（11）−ジエン−３−オン 工程A:10β−ベンジル−3,3−エチレンビスオキシ−17
α−（１−プロピニル）エストラ−９（11）−エン−５
α,17β−ジオール ａ） 塩化ベンジルマグネシウムの製造 42.6gのα−クロルトルエンを220ccのテトラヒドロフラ
ンに溶解してなる溶液を8.2gのマグネシウムと39ccのテ
トラヒドロフランとの混合物中に温度を30〜35℃の間に
保ちながら25分間で導入する。マグネシウムの反応は、
最初に数ccを導入した後に、2ccの1,2−ジブロムエタン
マグネシウムエーテル溶液を添加することによつて開始
させる。次いで、反応混合物を窒素下にかきまぜながら
20℃に戻し、0.5M/lの濃度の溶液を得た。
ｂ） 上記のａ）に示したように製造し且つ予め０℃に
冷却した60ccの塩化ベンジルマグネシウムのエーテル溶
液に、3.7gの3,3−エチレンビスオキシ−５α,10α−エ
ポキシ−17−（１−プロピニル）エストラ−９（11）−
エン−17β−オールを20ccのテトラヒドロフランに溶解
してなる溶液を、温度を＋５〜＋８℃に保ちながら滴下
し、反応混合物を０℃で30分間かきまぜ、次いでその温
度を20℃に戻した後、３時間かきまぜ続け、次いで370c
cの氷水と37gの塩化アンモニウムとの混合物に注ぎ入れ
る。これを15分間かきまぜ、水性相をデカンテーシヨン
した後、残留物をエチルエーテルで抽出し、有機相を水
洗し、乾燥し、次いで減圧下に濃縮乾固する。8.1gの粗
生成物を得、これをシリカでクロマトグラフイーし、１
‰のトリエチルアミンを含む塩化メチレン・アセトン混
合物で溶離する。2.435gの所期化合物、次いで1.032gの
10α−ベンジル異性体を得た。
冷却した60ccの塩化ベンジルマグネシウムのエーテル溶
液に、3.7gの3,3−エチレンビスオキシ−５α,10α−エ
ポキシ−17−（１−プロピニル）エストラ−９（11）−
エン−17β−オールを20ccのテトラヒドロフランに溶解
してなる溶液を、温度を＋５〜＋８℃に保ちながら滴下
し、反応混合物を０℃で30分間かきまぜ、次いでその温
度を20℃に戻した後、３時間かきまぜ続け、次いで370c
cの氷水と37gの塩化アンモニウムとの混合物に注ぎ入れ
る。これを15分間かきまぜ、水性相をデカンテーシヨン
した後、残留物をエチルエーテルで抽出し、有機相を水
洗し、乾燥し、次いで減圧下に濃縮乾固する。8.1gの粗
生成物を得、これをシリカでクロマトグラフイーし、１
‰のトリエチルアミンを含む塩化メチレン・アセトン混
合物で溶離する。2.435gの所期化合物、次いで1.032gの
10α−ベンジル異性体を得た。
所期の10β異性体の分析用試料は次のように得た。440m
gを7ccのイソプロピルエーテルと2ccの塩化メチレンと
の混合物に還流下に溶解し、この溶液を熱過し、小容
積に濃縮する。３時間20℃に放置し、次いで分離し、1c
cのイソプロピルエーテルで２回洗つた後、生成物を乾
燥し、そしてこの方法で342mgの純生成物を得た。
gを7ccのイソプロピルエーテルと2ccの塩化メチレンと
の混合物に還流下に溶解し、この溶液を熱過し、小容
積に濃縮する。３時間20℃に放置し、次いで分離し、1c
cのイソプロピルエーテルで２回洗つた後、生成物を乾
燥し、そしてこの方法で342mgの純生成物を得た。
m.p.＝200℃、〔α〕D＝−4.45°±２°（ｃ＝0.5％、
クロロホルム）。
クロロホルム）。
分析：C30H38O4＝462.635 計算:C％:77.89 Ｈ％:8.28 実測： 77.9 8.3 工程B:10β−ベンジル−17β−ヒドロキシ−17α−（１
−プロピニル）エストラ−4,9（11）−ジエン−３−オ
ン 2.07gの工程Ａで得た生成物、6.2ccの95°エタノール及
び2.07gのスルホン酸樹脂の混合物を窒素雰囲気下に２
時間加熱還流する。
−プロピニル）エストラ−4,9（11）−ジエン−３−オ
ン 2.07gの工程Ａで得た生成物、6.2ccの95°エタノール及
び2.07gのスルホン酸樹脂の混合物を窒素雰囲気下に２
時間加熱還流する。
樹脂を過し、95°エタノールですり砕く。
溶液を減圧下に濃縮乾固する。得られた生成物（1.97
g）をシリカでクロマトグラフイーする（溶離剤：塩化
メチレン−アセトン９−１）。1.24gの10β−ベンジル
−５α,17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）
エストラ−９（11）−エン−３−オンを集める。
g）をシリカでクロマトグラフイーする（溶離剤：塩化
メチレン−アセトン９−１）。1.24gの10β−ベンジル
−５α,17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）
エストラ−９（11）−エン−３−オンを集める。
この生成物の1.08gを10.8ccのエタノールに溶解してな
る溶液を40℃となし、次いで5.4ccの2N塩酸を一度に加
える。この混合物を窒素雰囲気下にかきまぜながら60℃
に６時間30分加熱する。次いで20℃に冷却し、15ccの酸
性炭酸ナトリウム飽和水溶液を加える。
る溶液を40℃となし、次いで5.4ccの2N塩酸を一度に加
える。この混合物を窒素雰囲気下にかきまぜながら60℃
に６時間30分加熱する。次いで20℃に冷却し、15ccの酸
性炭酸ナトリウム飽和水溶液を加える。
次いで15ccの塩化メチレンを加え、水性相をデカンテー
シヨンし、残留物を塩化メチレンで抽出する。有機相を
水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固し、1.04gの生成物
を得、これをシリカでクロマトグラフイーする（溶離
剤：塩化メチレン−アセトン95−５）。932mgの所期生
成物を集める。この生成物を次のように結晶化する。ま
ず、7ccのイソプロピルエーテルと8ccの塩化メチレンに
還流下に溶解し、熱過し、小容積まで濃縮する。20℃
で３時間放置し、分離し、0.7ccのイソプロピルエーテ
ルで洗つた後、902mgの所期化合物を得た。
シヨンし、残留物を塩化メチレンで抽出する。有機相を
水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固し、1.04gの生成物
を得、これをシリカでクロマトグラフイーする（溶離
剤：塩化メチレン−アセトン95−５）。932mgの所期生
成物を集める。この生成物を次のように結晶化する。ま
ず、7ccのイソプロピルエーテルと8ccの塩化メチレンに
還流下に溶解し、熱過し、小容積まで濃縮する。20℃
で３時間放置し、分離し、0.7ccのイソプロピルエーテ
ルで洗つた後、902mgの所期化合物を得た。
m.p.＝217℃。
〔α〕D＝＋16.5°±２℃（ｃ＝0.7％、クロロホルム） UVスペクトル（エタノール） inf1 215nm ▲Ｅ1 1▼＝365 max 244nm ▲Ｅ1 1▼＝332 ε＝13300 inf1 311nm ▲Ｅ1 1▼＝２ 例2:17β−ヒドロキシ−10β−〔（２−メチルフエニ
ル）メチル〕−17α−（１−プロピニル）エストラ−4,
9（11）−ジエン−３−オン 工程A:3,3−ビスメトキシ−10β−〔（２−メチルフエ
ニル）メチル〕−17α−（１−プロピニル）エストラ−
９（11）−エン−５α,17β−ジオール ａ） α−クロル−ｏ−キシレンマグネシウム 20ccのエチルエーテルと0.2ccのα−クロル−ｏ−キシ
レンを5.5gのマグネシウム切削片に窒化雰囲気下にかき
まぜながら加える。次いで、32ccのα−クロル−ｏ−キ
シレンを250ccのエーテルに溶解してなる溶液を温度を3
5℃に保つようにして１時間で滴下する。１時間かきま
ぜた後、0.5M/lの濃度を溶液を得た。
ル）メチル〕−17α−（１−プロピニル）エストラ−4,
9（11）−ジエン−３−オン 工程A:3,3−ビスメトキシ−10β−〔（２−メチルフエ
ニル）メチル〕−17α−（１−プロピニル）エストラ−
９（11）−エン−５α,17β−ジオール ａ） α−クロル−ｏ−キシレンマグネシウム 20ccのエチルエーテルと0.2ccのα−クロル−ｏ−キシ
レンを5.5gのマグネシウム切削片に窒化雰囲気下にかき
まぜながら加える。次いで、32ccのα−クロル−ｏ−キ
シレンを250ccのエーテルに溶解してなる溶液を温度を3
5℃に保つようにして１時間で滴下する。１時間かきま
ぜた後、0.5M/lの濃度を溶液を得た。
ｂ） 50％の3,3−ビスメトキシ−５α,10α−エポキシ
−17α−（１−プロピニル）エストラ−９（11）−エン
−17β−オール、30％の3,3−ビスメトキシ−５β,10β
−エポキシ−17α−（１−プロピニル）エストラ−９
（11）−エン−17β−オール及び20％の3,3−ビスメト
キシ−17α−（１−プロピニル）エストラ−５（10）,9
（11）−ジエン−17β−オールよりなる10gの化合物を3
0ccのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を215ccの
上で製造したマグネシウム誘導体に温度を20℃に保ちな
がら20分間で加える。
−17α−（１−プロピニル）エストラ−９（11）−エン
−17β−オール、30％の3,3−ビスメトキシ−５β,10β
−エポキシ−17α−（１−プロピニル）エストラ−９
（11）−エン−17β−オール及び20％の3,3−ビスメト
キシ−17α−（１−プロピニル）エストラ−５（10）,9
（11）−ジエン−17β−オールよりなる10gの化合物を3
0ccのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を215ccの
上で製造したマグネシウム誘導体に温度を20℃に保ちな
がら20分間で加える。
これを２時間かきまぜ続け、次いで100gの塩化アンモニ
ウムを１の水に溶解してなる溶液にかきまぜながら注
ぐ。15分間激しくかきまぜ、デカンテーシヨンした後
に、水性相をエーテルで抽出する。有機相を水洗し、乾
燥し、過し、減圧下に濃縮乾固し、クロマトグラフイ
ーする（溶離剤：塩化メチレン−アセトン95−５、トリ
エチルアミン１％）。
ウムを１の水に溶解してなる溶液にかきまぜながら注
ぐ。15分間激しくかきまぜ、デカンテーシヨンした後
に、水性相をエーテルで抽出する。有機相を水洗し、乾
燥し、過し、減圧下に濃縮乾固し、クロマトグラフイ
ーする（溶離剤：塩化メチレン−アセトン95−５、トリ
エチルアミン１％）。
2.3gの所期化合物を得た。Rf＝0.5。
分析：C31H42O4＝478.68 計算:C％:77.78 Ｈ％:8.84 実測： 77.7 9.1 工程B:17β−ヒドロキシ−10β−〔（２−メチルフエニ
ル）メチル〕−17α−（１−プロピニル）エストラ−4,
9（11）−ジエン−３−オン 2.5gの工程Ａで得た生成物を25ccの96°エタノールに溶
解してなる溶液を40℃に加熱し、9.6ccの2N塩酸を一度
に加える。45分間加熱還流した後、所期生成物が結晶化
する。周囲温度に冷却し、生成物を過し、イソプロピ
ルエーテルで洗つた後、1.6gの所期生成物を得、これを
20ccのイソプロピルエーテルと15ccの塩化メチレンとの
加熱混合物に溶解する。不純物を過し、液を周囲温
度で結晶化させる。
ル）メチル〕−17α−（１−プロピニル）エストラ−4,
9（11）−ジエン−３−オン 2.5gの工程Ａで得た生成物を25ccの96°エタノールに溶
解してなる溶液を40℃に加熱し、9.6ccの2N塩酸を一度
に加える。45分間加熱還流した後、所期生成物が結晶化
する。周囲温度に冷却し、生成物を過し、イソプロピ
ルエーテルで洗つた後、1.6gの所期生成物を得、これを
20ccのイソプロピルエーテルと15ccの塩化メチレンとの
加熱混合物に溶解する。不純物を過し、液を周囲温
度で結晶化させる。
過し、洗浄し、乾燥した後、1.4gの所期化合物を得
た。
た。
m.p.＝220℃、Rf＝0.5（塩化メチレン:95、アセトン:
5）。
5）。
分析：C29H34O2＝414.56 計算:C％:84.02 Ｈ％:8.26 実測： 84.2 8.4 例3:10β−〔（２−クロルフエニル）メチル〕−17β−
ヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）エストラ−4,9
（11）−ジエン−３−オン 工程A:3,3−ビスメトキシ−10β−〔（２−クロルフエ
ニル）メチル〕−17α−（１−プロピニル）エストラ−
９（11）−エン−５α,17β−ジオール ａ） 塩化ｏ−クロルベンジルマグネシウム 2.05gのマグネシウム切削片、7ccのエーテル及び0.2cc
の塩化ｏ−クロルベンジルの混合物に0.2ccの1,2−ジブ
ロムエタンを添加することによつて反応を開始させる。
次いで、10.5gの塩化ｏ−クロルベンジルを61ccのエー
テルに溶解してなる溶液を33〜35℃より高くしないよう
に45分間で滴下する。0.9M/lの濃度の溶液を得た。
ヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）エストラ−4,9
（11）−ジエン−３−オン 工程A:3,3−ビスメトキシ−10β−〔（２−クロルフエ
ニル）メチル〕−17α−（１−プロピニル）エストラ−
９（11）−エン−５α,17β−ジオール ａ） 塩化ｏ−クロルベンジルマグネシウム 2.05gのマグネシウム切削片、7ccのエーテル及び0.2cc
の塩化ｏ−クロルベンジルの混合物に0.2ccの1,2−ジブ
ロムエタンを添加することによつて反応を開始させる。
次いで、10.5gの塩化ｏ−クロルベンジルを61ccのエー
テルに溶解してなる溶液を33〜35℃より高くしないよう
に45分間で滴下する。0.9M/lの濃度の溶液を得た。
ｂ） 54ccの上記のようにして得たマグネシウム化合物
を０℃に冷却し、6.05gの3,3−ビスメトキシ−５α,10
α−エポキシ−17α−（１−プロピニル）エストラ−９
（11）−エン−17β−オール（５β,10β−エポキシド
も含む）を33ccのテトラヒドロフランに溶解してなる溶
液を25分間で加える。この混合物を０℃〜５℃で１時間
放置し、次いで周囲温度にもたらす。
を０℃に冷却し、6.05gの3,3−ビスメトキシ−５α,10
α−エポキシ−17α−（１−プロピニル）エストラ−９
（11）−エン−17β−オール（５β,10β−エポキシド
も含む）を33ccのテトラヒドロフランに溶解してなる溶
液を25分間で加える。この混合物を０℃〜５℃で１時間
放置し、次いで周囲温度にもたらす。
40gの塩化アンモニウムを含有する400ccの冷水上に注ぎ
入れ、15分間かきまぜ、デカンテーシヨンし、エーテル
で抽出し、水洗し、乾燥し、分離し、次いで乾固させ、
12gの生成物を得、これをシリカに通して精製し、塩化
メチレン−アセトン混合物（95:5）で溶離する。3.4gの
所期化合物を得た。
入れ、15分間かきまぜ、デカンテーシヨンし、エーテル
で抽出し、水洗し、乾燥し、分離し、次いで乾固させ、
12gの生成物を得、これをシリカに通して精製し、塩化
メチレン−アセトン混合物（95:5）で溶離する。3.4gの
所期化合物を得た。
Rf＝0.55。
工程B:10β−〔（２−クロロフエニル）メチル〕−17β
−ヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）エストラ−4,
9（11）−ジエン−３−オン 2.7gの工程Ａで得た生成物を27ccの96°エタノールに溶
解してなる溶液を40℃に加熱し、10.8ccの2N塩酸を一度
に加える。これを45分間加熱還流し、次いで周囲温度に
冷却する。結晶化生成物を過し、30ccのアルコールと
10ccの水とからなる混合物で洗う。乾燥した後、1.8gの
所期生成物を得た。この生成物を40ccのイソプロピルエ
ーテルと20ccの塩化メチレンとの混合物に加熱溶解し、
熱いうちに分離し、次いで周囲温度で３時間結晶化させ
る。過し、イソプロピルエーテルで洗い、乾燥した
後、1.65gの所期化合物を得た。
−ヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）エストラ−4,
9（11）−ジエン−３−オン 2.7gの工程Ａで得た生成物を27ccの96°エタノールに溶
解してなる溶液を40℃に加熱し、10.8ccの2N塩酸を一度
に加える。これを45分間加熱還流し、次いで周囲温度に
冷却する。結晶化生成物を過し、30ccのアルコールと
10ccの水とからなる混合物で洗う。乾燥した後、1.8gの
所期生成物を得た。この生成物を40ccのイソプロピルエ
ーテルと20ccの塩化メチレンとの混合物に加熱溶解し、
熱いうちに分離し、次いで周囲温度で３時間結晶化させ
る。過し、イソプロピルエーテルで洗い、乾燥した
後、1.65gの所期化合物を得た。
m.p.＝201℃、〔α〕D＝＋36°±２°（ｃ＝0.6％、ク
ロロホルム） UVスペクトル（エタノール） inf1 218nm ▲Ｅ1 1▼＝402 ε＝18800 max 243nm ▲Ｅ1 1▼＝302 ε＝14100 inf1 275nm ▲Ｅ1 1▼＝40 例4:17β−ヒドロキシ−10β−〔（４−メチルフエニ
ル）メチル〕−17α−（１−プロピニル）エストラ−4,
9（11）−ジエン−３−オン 工程A:3,3−ビスメトキシ−10β−〔（４−メチルフエ
ニル）メチル〕−17α−（１−プロピニル）エストラ−
９（11）−エン−５α,17β−ジオール ａ） 塩化ｐ−メチルベンジルマグネシウム 4.1gのマグネシウム切削片、14ccのエーテル及び0.2cc
の塩化ｐ−メチルベンジルの混合物に0.2ccの1,2−ジブ
ロムエタンを加えることによつて反応を開始させる。温
度が30〜35℃に上昇するが、次いで23ccの塩化ｐ−メチ
ルベンジルを180ccのエーテルに溶解したものを１時間
で滴下する。次いでこれを周囲温度でかきまぜながら１
時間放置し、0.5M/lの濃度の溶液を得た。
ロロホルム） UVスペクトル（エタノール） inf1 218nm ▲Ｅ1 1▼＝402 ε＝18800 max 243nm ▲Ｅ1 1▼＝302 ε＝14100 inf1 275nm ▲Ｅ1 1▼＝40 例4:17β−ヒドロキシ−10β−〔（４−メチルフエニ
ル）メチル〕−17α−（１−プロピニル）エストラ−4,
9（11）−ジエン−３−オン 工程A:3,3−ビスメトキシ−10β−〔（４−メチルフエ
ニル）メチル〕−17α−（１−プロピニル）エストラ−
９（11）−エン−５α,17β−ジオール ａ） 塩化ｐ−メチルベンジルマグネシウム 4.1gのマグネシウム切削片、14ccのエーテル及び0.2cc
の塩化ｐ−メチルベンジルの混合物に0.2ccの1,2−ジブ
ロムエタンを加えることによつて反応を開始させる。温
度が30〜35℃に上昇するが、次いで23ccの塩化ｐ−メチ
ルベンジルを180ccのエーテルに溶解したものを１時間
で滴下する。次いでこれを周囲温度でかきまぜながら１
時間放置し、0.5M/lの濃度の溶液を得た。
ｂ） 次いで、10gの3,3−ビスメトキシ−５α,10α−
エポキシ−17α−（１−プロピニル）エストラ−９（1
1）−エン−17β−オール（５β,10β−エポキシドも含
む）を50ccのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を
上記のように製造した215ccのマグネシウム化合物に20
〜25分間で滴下する。
エポキシ−17α−（１−プロピニル）エストラ−９（1
1）−エン−17β−オール（５β,10β−エポキシドも含
む）を50ccのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を
上記のように製造した215ccのマグネシウム化合物に20
〜25分間で滴下する。
これを周囲温度でかきまぜながら１時間半放置し、次い
で100gの塩化アンモニウムを含有する１の水に注ぐ。
で100gの塩化アンモニウムを含有する１の水に注ぐ。
15分間かきまぜた後、有機相をデカンテーシヨンし、次
いでエーテルで抽出し、有機相を水洗し、乾燥し、過
し、次いで減圧下に乾固させる。
いでエーテルで抽出し、有機相を水洗し、乾燥し、過
し、次いで減圧下に乾固させる。
25gの粗生成物を得、これをシリカでクロマトグラフイ
ーし、１％のトリエチルアミンを含む塩化メチレン−ア
セトン混合物（95−５）で溶離する。5.4gの所期化合物
を得た。
ーし、１％のトリエチルアミンを含む塩化メチレン−ア
セトン混合物（95−５）で溶離する。5.4gの所期化合物
を得た。
Rf＝0.4、m.p.＝170℃。
分析：C31H42O4＝478.68 計算:C％:77.78 Ｈ％:8.84 実測： 77.9 8.9 工程B:17β−ヒドロキシ−10β−〔（４−メチルフエニ
ル）メチル〕−17α−（１−プロピニル）エストラ−4,
9（11）−ジエン−３−オン 4.6gの工程Ａで得た生成物を46ccの96°エタノールに溶
解してなる溶液を40℃に加熱し、次いで19ccの2N塩酸を
一度に加える。これを45分間加熱還流し、次いで周囲温
度に冷却する。結晶化生成物を過し、最小量のエタノ
ール−水混合物（45:20）で洗う。減圧乾燥した後、所
期生成物を得、これを100ccのイソプロピルエーテル−
塩化メチレン混合物（１−１）より熱間で再結晶するこ
とによつて精製する。不純物を過し、3/4まで濃縮
し、次いで周囲温度で３時間放置し、最終的に2.6gの所
期化合物を得た。
ル）メチル〕−17α−（１−プロピニル）エストラ−4,
9（11）−ジエン−３−オン 4.6gの工程Ａで得た生成物を46ccの96°エタノールに溶
解してなる溶液を40℃に加熱し、次いで19ccの2N塩酸を
一度に加える。これを45分間加熱還流し、次いで周囲温
度に冷却する。結晶化生成物を過し、最小量のエタノ
ール−水混合物（45:20）で洗う。減圧乾燥した後、所
期生成物を得、これを100ccのイソプロピルエーテル−
塩化メチレン混合物（１−１）より熱間で再結晶するこ
とによつて精製する。不純物を過し、3/4まで濃縮
し、次いで周囲温度で３時間放置し、最終的に2.6gの所
期化合物を得た。
m.p.＝220℃、Rf＝0.5（塩化メチレン−アセトン（95:
5）−トリエチルアミン１‰） 〔α〕D＝＋18°±１°（ｃ＝１％、クロロホルム） UVスペクトル（エタノール） max 222nm ▲Ｅ1 1▼＝425 ε＝17600 max 240nm ▲Ｅ1 1▼＝302 ε＝12500 例5:10β−（２−プロペニル）−17α−（１−プロピニ
ル）−17β−ヒドロキシエストラ−4,9（11）−ジエン
−３−オン 工程A:3,3−ビスメトキシ−10β−（２−プロペニル）
−17α−（１−プロピニル）エストラ−９（11）−エン
−５α,17β−ジオール ａ） 塩化アリルマグネシウム 8.51gのマグネシウム切削片と85ccのエーテルとの混合
物に、3.14ccの塩化アリルを170ccのエチルエーテルに
溶解してなる溶液の数ccを加える。反応が開始したなら
ば、この溶液の残部を＋５℃で45分間で加え、そして20
℃で１時間30分かきまぜる。0.9M/lの濃度のマグネシウ
ム化合物の溶液を得た。
5）−トリエチルアミン１‰） 〔α〕D＝＋18°±１°（ｃ＝１％、クロロホルム） UVスペクトル（エタノール） max 222nm ▲Ｅ1 1▼＝425 ε＝17600 max 240nm ▲Ｅ1 1▼＝302 ε＝12500 例5:10β−（２−プロペニル）−17α−（１−プロピニ
ル）−17β−ヒドロキシエストラ−4,9（11）−ジエン
−３−オン 工程A:3,3−ビスメトキシ−10β−（２−プロペニル）
−17α−（１−プロピニル）エストラ−９（11）−エン
−５α,17β−ジオール ａ） 塩化アリルマグネシウム 8.51gのマグネシウム切削片と85ccのエーテルとの混合
物に、3.14ccの塩化アリルを170ccのエチルエーテルに
溶解してなる溶液の数ccを加える。反応が開始したなら
ば、この溶液の残部を＋５℃で45分間で加え、そして20
℃で１時間30分かきまぜる。0.9M/lの濃度のマグネシウ
ム化合物の溶液を得た。
ｂ） 3,3−ビスメトキシ−10β−（２−プロペニル）
−17α−（１−プロピニル）エストラ−９（11）−エン
−５α,17β−ジオール 2/3の3,3−ビスメトキシ−５α,10α−エポキシ−17α
−（１−プロピニル）エストラ−９（11）−エン−17β
−オールと1/3の５β,10β−エポキシドとからなる10g
の化合物を50ccのテトラヒドロフランに溶解してなる溶
液を118ccの工程Ａにおけるように製造したマグネシウ
ム化合物溶液にかきまぜながら30分間で滴下する。20℃
で１時間かきまぜ、20℃で16時間放置した後、反応混合
物を塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、次いでエチルエ
ーテルで抽出する。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液
で洗い、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。その残留物を
シリカでクロマトグラフイーして精製し、１‰のトリエ
チルアミンを含む塩化メチレン−アセトン混合物（95−
５）で溶離し、5.5gの所期化合物を得た。Rf＝0.45。
−17α−（１−プロピニル）エストラ−９（11）−エン
−５α,17β−ジオール 2/3の3,3−ビスメトキシ−５α,10α−エポキシ−17α
−（１−プロピニル）エストラ−９（11）−エン−17β
−オールと1/3の５β,10β−エポキシドとからなる10g
の化合物を50ccのテトラヒドロフランに溶解してなる溶
液を118ccの工程Ａにおけるように製造したマグネシウ
ム化合物溶液にかきまぜながら30分間で滴下する。20℃
で１時間かきまぜ、20℃で16時間放置した後、反応混合
物を塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、次いでエチルエ
ーテルで抽出する。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液
で洗い、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。その残留物を
シリカでクロマトグラフイーして精製し、１‰のトリエ
チルアミンを含む塩化メチレン−アセトン混合物（95−
５）で溶離し、5.5gの所期化合物を得た。Rf＝0.45。
工程B:10β−（２−プロペニル）−17α−（１−プロピ
ニル）−17β−ヒドロキシエストラ−4,9（11）−ジエ
ン−３−オン 5.5gの3,3−ビスメトキシ−10β−（２−プロペニル）
−17α−（１−プロピニル）エストラ−９（11）−エン
−５α,17β−ジオール（工程Ａで製造）を55ccのエタ
ノールに溶解してなる溶液に26.4ccの2N塩酸を加える。
この混合物を窒素雰囲気下に45分間かきまぜ、＋５℃に
冷却し、次いで2N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH7
となる。塩化メチレンで抽出した後、有機相を水洗し、
乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。その残留物をシリカで
クロマトグラフイーして精製し、塩化メチレン−アセト
ン混合物（95/5）で溶離し、3gの粗生成物を得、これを
すり砕き、次いでイソプロピルエーテルより結晶化する
ことによつて精製し、2.756gの所期化合物を得た。
ニル）−17β−ヒドロキシエストラ−4,9（11）−ジエ
ン−３−オン 5.5gの3,3−ビスメトキシ−10β−（２−プロペニル）
−17α−（１−プロピニル）エストラ−９（11）−エン
−５α,17β−ジオール（工程Ａで製造）を55ccのエタ
ノールに溶解してなる溶液に26.4ccの2N塩酸を加える。
この混合物を窒素雰囲気下に45分間かきまぜ、＋５℃に
冷却し、次いで2N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH7
となる。塩化メチレンで抽出した後、有機相を水洗し、
乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。その残留物をシリカで
クロマトグラフイーして精製し、塩化メチレン−アセト
ン混合物（95/5）で溶離し、3gの粗生成物を得、これを
すり砕き、次いでイソプロピルエーテルより結晶化する
ことによつて精製し、2.756gの所期化合物を得た。
m.p.＝138℃、〔α〕D＝＋20.5°±1.5°（ｃ＝0.8％、
エタノール） UVスペクトル（エタノール） max 242-243nm ▲Ｅ1 1▼＝429 ε＝15000 例6:10β−〔（４−フルオルフエニル）メチル〕−17α
−（１−プロピニル）−17β−ヒドロキシエストラ−4,
9（11）−ジエン−３−オン 工程A:3,3−ビスメトキシ−10β−〔（４−フルオルフ
エニルメチル〕−17α−（１−プロピニル）エストラ−
９（11）−エン−５α,17β−ジオール ａ） マグネシウム４−フルオルクロルトルエン 23.8ccの４−フルオルクロルトルエンを115ccのエチル
エーテルに溶解してなる溶液を、8.51gのマグネシウム
切削片と85ccのエチルエーテルとの混合物に３時間15分
で滴下する。温度を33℃以下に保ちながら、さらに２時
間かきまぜ続け、温度を20℃に戻し、1.1M/lの濃度のマ
グネシウム化合物溶液を得た。
エタノール） UVスペクトル（エタノール） max 242-243nm ▲Ｅ1 1▼＝429 ε＝15000 例6:10β−〔（４−フルオルフエニル）メチル〕−17α
−（１−プロピニル）−17β−ヒドロキシエストラ−4,
9（11）−ジエン−３−オン 工程A:3,3−ビスメトキシ−10β−〔（４−フルオルフ
エニルメチル〕−17α−（１−プロピニル）エストラ−
９（11）−エン−５α,17β−ジオール ａ） マグネシウム４−フルオルクロルトルエン 23.8ccの４−フルオルクロルトルエンを115ccのエチル
エーテルに溶解してなる溶液を、8.51gのマグネシウム
切削片と85ccのエチルエーテルとの混合物に３時間15分
で滴下する。温度を33℃以下に保ちながら、さらに２時
間かきまぜ続け、温度を20℃に戻し、1.1M/lの濃度のマ
グネシウム化合物溶液を得た。
ｂ） 3,3−ビスメトキシ−10β−〔（４−フルオルフ
エニル）メチル〕−17α−（１−プロピニル）エストラ
−９（11）−エン−５α,17β−ジオール 2/3の3,3−ビスメトキシ−５α,10α−エポキシ−17α
−（１−プロピニル）エストラ−９（11）−エン−17β
−オールと1/3の５β,10β−エポキシドとからなる10g
の化合物を50ccのテトラヒドロフランに溶解してなる溶
液を98ccの工程ａ）におけるように調製したマグネシウ
ム化合物溶液に13℃で15分間で加える。20℃で15分間か
きまぜた後、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液中に
注ぎ、エチルエーテルで抽出し、減圧蒸留によつて濃縮
乾固する。その残留物をシリカでクロマトグラフイー
し、塩化メチレン−アセトン−トリエチルアミン混合物
（95/5/0.1）で溶離し、5.0gの所期化合物を得た。Rf＝
0.4。
エニル）メチル〕−17α−（１−プロピニル）エストラ
−９（11）−エン−５α,17β−ジオール 2/3の3,3−ビスメトキシ−５α,10α−エポキシ−17α
−（１−プロピニル）エストラ−９（11）−エン−17β
−オールと1/3の５β,10β−エポキシドとからなる10g
の化合物を50ccのテトラヒドロフランに溶解してなる溶
液を98ccの工程ａ）におけるように調製したマグネシウ
ム化合物溶液に13℃で15分間で加える。20℃で15分間か
きまぜた後、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液中に
注ぎ、エチルエーテルで抽出し、減圧蒸留によつて濃縮
乾固する。その残留物をシリカでクロマトグラフイー
し、塩化メチレン−アセトン−トリエチルアミン混合物
（95/5/0.1）で溶離し、5.0gの所期化合物を得た。Rf＝
0.4。
工程B:10β−〔（４−フルオルフエニル）メチル〕−17
α−（１−プロピニル）−17β−ヒドロキシエストラ−
4,9（11）−ジエン−３−オン 5.9gの工程Ａで得た生成物を59ccのエタノールに溶解し
てなる溶液に24.4ccの2N塩酸を加え、この混合物を１時
間15分還流下にかきまぜ、次いで15℃に冷却する。pHを
2N水酸化ナトリウム水溶液で７となし、その後に塩化メ
チレンで抽出する。抽出物を水洗し、乾燥し、減圧下に
濃縮乾固する。残留物をシリカでクロマトグラフイー
し、塩化メチレン−アセトン混合物（95/5）で溶離し、
次いでエタノールで２回結晶化する。2.165gの所期化合
物を得た。
α−（１−プロピニル）−17β−ヒドロキシエストラ−
4,9（11）−ジエン−３−オン 5.9gの工程Ａで得た生成物を59ccのエタノールに溶解し
てなる溶液に24.4ccの2N塩酸を加え、この混合物を１時
間15分還流下にかきまぜ、次いで15℃に冷却する。pHを
2N水酸化ナトリウム水溶液で７となし、その後に塩化メ
チレンで抽出する。抽出物を水洗し、乾燥し、減圧下に
濃縮乾固する。残留物をシリカでクロマトグラフイー
し、塩化メチレン−アセトン混合物（95/5）で溶離し、
次いでエタノールで２回結晶化する。2.165gの所期化合
物を得た。
m.p.＝240℃、〔α〕D＝＋８°±２°（ｃ＝0.5％、エ
タノール） UVスペクトル： max 244nm ▲Ｅ1 1▼＝341 ε＝14300 inf1 270nm ▲Ｅ1 1▼＝89 例7:10β−（２−メチル−２−プロペン−１−イル）−
17α−（１−プロピニル）−17β−ヒドロキシエストラ
−4,9（11）−ジエン−３−オン 工程A:3,3−ビスメトキシ−10β−（２−メチル−２−
プロペン−１−イル）−17α−（１−プロピニル）エス
トラ−９（11）−エン−５α,17β−ジオール ａ） マグネシウム１−クロル−２−メチル−２−プロ
ペン 38.9gのマグネシウム切削片と200ccのテトラヒドロフラ
ンとの混合物に26.8ccの２−クロルプロペンを＋10℃で
４時間15分で加える。２時間かきまぜ、温度を＋20℃に
もたらした後、0.5M/lの濃度のマグネシウム化合物を得
た。
タノール） UVスペクトル： max 244nm ▲Ｅ1 1▼＝341 ε＝14300 inf1 270nm ▲Ｅ1 1▼＝89 例7:10β−（２−メチル−２−プロペン−１−イル）−
17α−（１−プロピニル）−17β−ヒドロキシエストラ
−4,9（11）−ジエン−３−オン 工程A:3,3−ビスメトキシ−10β−（２−メチル−２−
プロペン−１−イル）−17α−（１−プロピニル）エス
トラ−９（11）−エン−５α,17β−ジオール ａ） マグネシウム１−クロル−２−メチル−２−プロ
ペン 38.9gのマグネシウム切削片と200ccのテトラヒドロフラ
ンとの混合物に26.8ccの２−クロルプロペンを＋10℃で
４時間15分で加える。２時間かきまぜ、温度を＋20℃に
もたらした後、0.5M/lの濃度のマグネシウム化合物を得
た。
ｂ） 3,3−ビスメトキシ−10β−（２−メチル−２−
プロペン−１−イル）−17α−（１−プロピニル）エス
トラ−９（11）−エン−５α,17β−ジオール 2/3の3,3−ビスメトキシ−５α,10α−エポキシ−17α
−（１−プロピニル）エストラ−９（11）−エン−17β
−オールと1/3の５β,10β−エポキシドとからなる10g
の化合物を50ccのテトラヒドロフランに溶解してなる溶
液を214ccの上記工程で得たマグネシウム化合物に窒素
雰囲気下にかきまぜながら０℃で15分間で滴下する。温
度を20℃に戻し、20時間かきまぜ続ける。反応混合物を
塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、次いでエチルエーテル
で抽出する。抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗
い、減圧下に濃縮乾固する。残留物をシリカでクロマト
グラフイーし、塩化メチレン−アセトン−トリエチルア
ミン混合物（95−５−0.1）で溶離し、5.5gの所期化合
物を得た。Rf＝0.4。
プロペン−１−イル）−17α−（１−プロピニル）エス
トラ−９（11）−エン−５α,17β−ジオール 2/3の3,3−ビスメトキシ−５α,10α−エポキシ−17α
−（１−プロピニル）エストラ−９（11）−エン−17β
−オールと1/3の５β,10β−エポキシドとからなる10g
の化合物を50ccのテトラヒドロフランに溶解してなる溶
液を214ccの上記工程で得たマグネシウム化合物に窒素
雰囲気下にかきまぜながら０℃で15分間で滴下する。温
度を20℃に戻し、20時間かきまぜ続ける。反応混合物を
塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、次いでエチルエーテル
で抽出する。抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗
い、減圧下に濃縮乾固する。残留物をシリカでクロマト
グラフイーし、塩化メチレン−アセトン−トリエチルア
ミン混合物（95−５−0.1）で溶離し、5.5gの所期化合
物を得た。Rf＝0.4。
工程B:10β−（２−メチル−２−プロペン−１−イル）
−17α−（１−プロピニル）−17β−ヒドロキシエスト
ラ−4,9（11）−ジエン−３−オン 5.4gの工程Ａで得た生成物を54ccのエタノールに溶解し
てなる溶液に25ccの2N塩酸水溶液を窒化雰囲気下にかき
まぜながら加える。還流下に45分間かきまぜ続け、次い
で＋５℃に冷却し、2N水酸化ナトリウム水溶液を加えて
pHを７とした後、塩化メチレンで抽出する。塩化メチレ
ン相を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾燥する。その残
留物をシリカでクロマトグラフイーし、塩化メチレン−
アセトン混合物（95−５）で溶離し、次いでイソプロピ
ルエーテルから２回結晶化し、1.92gの所期化合物を得
た。
−17α−（１−プロピニル）−17β−ヒドロキシエスト
ラ−4,9（11）−ジエン−３−オン 5.4gの工程Ａで得た生成物を54ccのエタノールに溶解し
てなる溶液に25ccの2N塩酸水溶液を窒化雰囲気下にかき
まぜながら加える。還流下に45分間かきまぜ続け、次い
で＋５℃に冷却し、2N水酸化ナトリウム水溶液を加えて
pHを７とした後、塩化メチレンで抽出する。塩化メチレ
ン相を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾燥する。その残
留物をシリカでクロマトグラフイーし、塩化メチレン−
アセトン混合物（95−５）で溶離し、次いでイソプロピ
ルエーテルから２回結晶化し、1.92gの所期化合物を得
た。
Rf＝0.35、m.p.＝133℃ 〔α〕D＝−19°±２°（ｃ＝0.5％、エタノール） 分析：C25H32O2＝364.51 計算:C％:82.37 Ｈ％:8.85 実測： 82.1 9.0 例8:10β−（２−プロピニル）−17α−（１−プロピニ
ル）−17β−ヒドロキシエストラ−4,9（11）−ジエン
−３−オン 工程A:3,3−ビスメトキシ−10β−（２−プロピル）−1
7α−（１−プロピニル）エストラ−９（11）−エン−
５α,17β−ジオール ａ） マグネシウム１−ブロム−２−プロピン 前記の例に記載の方法と類似の方法で実施することによ
り1.55M/lの濃度のマグネシウム化合物の溶液を得た。
ル）−17β−ヒドロキシエストラ−4,9（11）−ジエン
−３−オン 工程A:3,3−ビスメトキシ−10β−（２−プロピル）−1
7α−（１−プロピニル）エストラ−９（11）−エン−
５α,17β−ジオール ａ） マグネシウム１−ブロム−２−プロピン 前記の例に記載の方法と類似の方法で実施することによ
り1.55M/lの濃度のマグネシウム化合物の溶液を得た。
ｂ） 3,3−ビスメトキシ−10β−（２−プロピニル）
−17α−（１−プロピニル）エストラ−９（11）−エン
−５α,17β−ジオール 2/3の3,3−ビスメトキシ−５α,10α−エポキシ−17α
−（１−プロピニル）エストラ−９（11）−エン−17β
−オールと1/3の５β,10β−エポキシドとからなる10g
の化合物を50ccのテトラヒドロフランに溶解してなる溶
液を69ccの工程ａ）におけるように製造したマグネシウ
ム化合物溶液に窒化雰囲気下にかきまぜながら20分間で
加える。温度を20℃に戻しながら２時間40分かきまぜ続
ける。次いで、塩化アンモニウム水溶液中にかきまぜな
がら注ぎ、エチルエーテルで抽出し、有機相を塩化ナト
リウム飽和水で洗い、乾燥し、減圧下に濃縮乾固し、シ
リカでクロマトグラフイーし、塩化メチレン−アセトン
−トリエチルアミン混合物（95−５−0.1）で溶離し、
3.3gの所期化合物を得た。
−17α−（１−プロピニル）エストラ−９（11）−エン
−５α,17β−ジオール 2/3の3,3−ビスメトキシ−５α,10α−エポキシ−17α
−（１−プロピニル）エストラ−９（11）−エン−17β
−オールと1/3の５β,10β−エポキシドとからなる10g
の化合物を50ccのテトラヒドロフランに溶解してなる溶
液を69ccの工程ａ）におけるように製造したマグネシウ
ム化合物溶液に窒化雰囲気下にかきまぜながら20分間で
加える。温度を20℃に戻しながら２時間40分かきまぜ続
ける。次いで、塩化アンモニウム水溶液中にかきまぜな
がら注ぎ、エチルエーテルで抽出し、有機相を塩化ナト
リウム飽和水で洗い、乾燥し、減圧下に濃縮乾固し、シ
リカでクロマトグラフイーし、塩化メチレン−アセトン
−トリエチルアミン混合物（95−５−0.1）で溶離し、
3.3gの所期化合物を得た。
Rf＝0.4、m.p.＝217℃。
工程B:10β−（２−プロピニル）−17α−（１−プロピ
ニル）−17β−ヒドロキシエストラ−4,9（11）−ジエ
ン−３−オン 2.8gの工程Ａで得た生成物を28ccのエタノールに懸濁さ
せたものに13.5ccの2N塩酸水溶液を窒化雰囲気下にかき
まぜながら加える。全体を還流させ、45分間還流下にか
きまぜ、＋５℃に冷却する。pHレベルを2N水酸化ナトリ
ウム水溶液を加えて７となし、次いで塩化メチレンで抽
出し、水洗し、減圧下に濃縮乾固し、残留物をシリカで
クロマトグラフイーし、塩化メチレン−アセトン混合物
（95/5）で溶離し、イソプロピルエーテルから２回結晶
化し、1.336gの所期化合物を得た。
ニル）−17β−ヒドロキシエストラ−4,9（11）−ジエ
ン−３−オン 2.8gの工程Ａで得た生成物を28ccのエタノールに懸濁さ
せたものに13.5ccの2N塩酸水溶液を窒化雰囲気下にかき
まぜながら加える。全体を還流させ、45分間還流下にか
きまぜ、＋５℃に冷却する。pHレベルを2N水酸化ナトリ
ウム水溶液を加えて７となし、次いで塩化メチレンで抽
出し、水洗し、減圧下に濃縮乾固し、残留物をシリカで
クロマトグラフイーし、塩化メチレン−アセトン混合物
（95/5）で溶離し、イソプロピルエーテルから２回結晶
化し、1.336gの所期化合物を得た。
m.p.＝163℃、Rf＝0.37、〔α〕D＝−32°±２°（ｃ＝
0.6％、エタノール）。
0.6％、エタノール）。
UV分析（エタノール） max 240nm ▲Ｅ1 1▼＝467 ε＝16300 例9:10β−〔（２−ピリジニル）チオ〕−17α−（１−
プロピニル）−17β−ヒドロキシエストラ−4,9（11）
−ジエン−３−オン 工程A:3,3−ビスメトキシ−10β−〔（２−ピリジニ
ル）チオ〕−17α−（１−プロピニル）エストラ−９
（11）−エン−５α,17β−ジオール ａ） リチウム誘導体 の製造 17.78gの２−メルカプトピリジンを75ccのテトラヒドロ
フランに溶解してなる溶液に87.5ccの1.6Nブチルリチウ
ムヘキサン溶液を窒化雰囲気下にかきまぜながら−35℃
で30分間で加える。温度０℃に戻しながら１時間かきま
ぜた後、リチウム誘導体の懸濁液を得た。
プロピニル）−17β−ヒドロキシエストラ−4,9（11）
−ジエン−３−オン 工程A:3,3−ビスメトキシ−10β−〔（２−ピリジニ
ル）チオ〕−17α−（１−プロピニル）エストラ−９
（11）−エン−５α,17β−ジオール ａ） リチウム誘導体 の製造 17.78gの２−メルカプトピリジンを75ccのテトラヒドロ
フランに溶解してなる溶液に87.5ccの1.6Nブチルリチウ
ムヘキサン溶液を窒化雰囲気下にかきまぜながら−35℃
で30分間で加える。温度０℃に戻しながら１時間かきま
ぜた後、リチウム誘導体の懸濁液を得た。
ｂ） 3,3−ビスメトキシ−10β−〔（２−ピリジニ
ル）チオ〕−17α−（１−プロピニル）エストラ−９
（11）−エン−５α,17β−ジオール 2/3の3,3−ビスメトキシ−５α,10α−エポキシ−17α
−（１−プロピニル）エストラ−９（11）−エン−17β
−オールと1/3の５β,10β−エポキシドとからなる12g
の化合物を60ccのテトラヒドロフランに溶解してなる溶
液を上で得たリチウム誘導体の懸濁液に０℃で20分間で
加える。温度を20℃に戻しながら２時間30分かきまぜた
後、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液中に導入し、
塩化メチレンで抽出する。抽出物を水洗し、乾燥し、減
圧下に濃縮乾固する。その残留物をシリカでクロマトグ
ラフイーし、シクロヘキサン−酢酸エチル混合物（１−
１）で溶離し、9.6gの所期化合物を得た。
ル）チオ〕−17α−（１−プロピニル）エストラ−９
（11）−エン−５α,17β−ジオール 2/3の3,3−ビスメトキシ−５α,10α−エポキシ−17α
−（１−プロピニル）エストラ−９（11）−エン−17β
−オールと1/3の５β,10β−エポキシドとからなる12g
の化合物を60ccのテトラヒドロフランに溶解してなる溶
液を上で得たリチウム誘導体の懸濁液に０℃で20分間で
加える。温度を20℃に戻しながら２時間30分かきまぜた
後、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液中に導入し、
塩化メチレンで抽出する。抽出物を水洗し、乾燥し、減
圧下に濃縮乾固する。その残留物をシリカでクロマトグ
ラフイーし、シクロヘキサン−酢酸エチル混合物（１−
１）で溶離し、9.6gの所期化合物を得た。
Rf＝0.37（生成物Ｉ）。
IRスペクトル（クロロホルム） ５−ヒドロキシに帰因する3420cm-1の吸収共役形の1573
及び1560cm-1の吸収 に帰因する3603及び2240cm-1の吸収 クロマトグラフイー中に、さらに1.1gの3,3−ビスメト
キシ−10α−〔（２−ピリジニル）チオ〕−17α−（１
−プロピニル）エストラ−９（11）−エン−５β,17β
−ジオールを単離した。
及び1560cm-1の吸収 に帰因する3603及び2240cm-1の吸収 クロマトグラフイー中に、さらに1.1gの3,3−ビスメト
キシ−10α−〔（２−ピリジニル）チオ〕−17α−（１
−プロピニル）エストラ−９（11）−エン−５β,17β
−ジオールを単離した。
Rf＝0.27（生成物II） IRスペクトル（クロロホルム） ５−ヒドロキシに帰因する3440cm-1の吸収 工程B:10β−〔（２−ピリジニル）チオ〕−17α−（１
−プロピニル）−17β−ヒドロキシエストラ−4,9（1
1）−ジエン−３−オン 7.5gの工程Ａで得た生成物（生成物Ｉ）を150ccのエタ
ノールに溶解してなる溶液に30ccの2N塩酸水溶液を加え
る。この混合物を40℃で20時間かきまぜ、次いでpHレベ
ルを重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えて７とする。酢
酸エチルで抽出し、水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固
した後、残留物をシリカでクロマトグラフイーし、塩化
メチレン−アセトン混合物（9/1）で溶離する。エチル
エーテルとともすり砕き、エタノールから結晶化した
後、0.966gの所期化合物を得た。
−プロピニル）−17β−ヒドロキシエストラ−4,9（1
1）−ジエン−３−オン 7.5gの工程Ａで得た生成物（生成物Ｉ）を150ccのエタ
ノールに溶解してなる溶液に30ccの2N塩酸水溶液を加え
る。この混合物を40℃で20時間かきまぜ、次いでpHレベ
ルを重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えて７とする。酢
酸エチルで抽出し、水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固
した後、残留物をシリカでクロマトグラフイーし、塩化
メチレン−アセトン混合物（9/1）で溶離する。エチル
エーテルとともすり砕き、エタノールから結晶化した
後、0.966gの所期化合物を得た。
m.p.＝192℃、Rf＝0.35。
〔α〕D＝＋174.5°（ｃ＝0.4％、エタノール）。
分析：C26H29O2S＝419.50 計算:C％:74.42 Ｈ％:6.96 Ｎ％:3.33 Ｓ％:7.64 実測： 74.2 7.0 3.3 7.5 クロマトグラフイー中にさらに0.6gの17α−（１−プロ
ピニル）エストラ−1,3,5（10）,9（11）−テトラエン
−3,17β−ジオールを単離した。
ピニル）エストラ−1,3,5（10）,9（11）−テトラエン
−3,17β−ジオールを単離した。
Rf＝0.55。
IRスペクトル（クロロホルム） OHに帰因する3600cm-1の吸収 Ｃ≡Ｃの2130cm-1の吸収 Δ９（11）に帰因する1630cm-1の吸収 例10:10β−〔（４−メトキシフエニル）チオ〕−17α
−（１−プロピニル）−17β−ヒドロキシエストラ−4,
9（11）−ジエン−３−オン 工程A:3,3−ビスメトキシ−10β−〔（４−メトキシフ
エニル）チオ〕−17α−（１−プロピニル）エストラ−
９（11）−エン−５α,17β−ジオール ａ） リチウム誘導体 の製造 18.8gのｐ−メトキシベンゼンチオールを75ccのテトラ
ヒドロフランに溶解してなる溶液に73ccの1.6M/lのブチ
ルリチウムヘキサン溶液を窒素雰囲気下に−35℃でかき
まぜながら30分間で加える。かきまぜながら温度を０℃
に戻した後、リチウム誘導体溶液を得た。
−（１−プロピニル）−17β−ヒドロキシエストラ−4,
9（11）−ジエン−３−オン 工程A:3,3−ビスメトキシ−10β−〔（４−メトキシフ
エニル）チオ〕−17α−（１−プロピニル）エストラ−
９（11）−エン−５α,17β−ジオール ａ） リチウム誘導体 の製造 18.8gのｐ−メトキシベンゼンチオールを75ccのテトラ
ヒドロフランに溶解してなる溶液に73ccの1.6M/lのブチ
ルリチウムヘキサン溶液を窒素雰囲気下に−35℃でかき
まぜながら30分間で加える。かきまぜながら温度を０℃
に戻した後、リチウム誘導体溶液を得た。
ｂ） 3,3−ビスメトキシ−10β−〔（４−メトキシフ
エニル）チオ〕−17α−（１−プロピニル）エストラ−
９（11）−エン−５α,17β−ジオール 2/3の3,3−ビスメトキシ−５α,10α−エポキシ−17α
−（１−プロピニル）エストラ−９（11）−エン−17β
−オールと1/3の５β,10β−エポキシドとからなる12g
の化合物を60ccのテトラヒドロフランに溶解してなる溶
液を上で得たリチウム誘導体溶液に０℃で30分にわたり
加える。温度を20℃に戻しながら２時間10分かきまぜた
後、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液に導入し、次
いでエチルエーテルで抽出する。抽出物を水洗し、減圧
下に濃縮乾固し、残留物をシリカでクロマトグラフイー
し、塩化メチレン−アセトン混合物（95/5）で溶離し、
10.2gの所期化合物を得た。Rf＝0.4（生成物Ｉ）。
エニル）チオ〕−17α−（１−プロピニル）エストラ−
９（11）−エン−５α,17β−ジオール 2/3の3,3−ビスメトキシ−５α,10α−エポキシ−17α
−（１−プロピニル）エストラ−９（11）−エン−17β
−オールと1/3の５β,10β−エポキシドとからなる12g
の化合物を60ccのテトラヒドロフランに溶解してなる溶
液を上で得たリチウム誘導体溶液に０℃で30分にわたり
加える。温度を20℃に戻しながら２時間10分かきまぜた
後、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液に導入し、次
いでエチルエーテルで抽出する。抽出物を水洗し、減圧
下に濃縮乾固し、残留物をシリカでクロマトグラフイー
し、塩化メチレン−アセトン混合物（95/5）で溶離し、
10.2gの所期化合物を得た。Rf＝0.4（生成物Ｉ）。
クロマトグラフイー中にさらに3.7gの3,3−ビスメトキ
シ−10β−〔（４−メトキシフエニル）チオ〕−17α−
（１−プロピニル）エストラ−９（11）−エン−５α,1
7β−ジオールを単離した。
シ−10β−〔（４−メトキシフエニル）チオ〕−17α−
（１−プロピニル）エストラ−９（11）−エン−５α,1
7β−ジオールを単離した。
Rf＝0.3（生成物II）。
工程B:10β−〔（４−メトキシフエニル）チオ〕−17α
−（１−プロピニル）−17β−ヒドロキシエストラ−4,
9（11）−ジエン−３−オン 5.5gの工程Ａで得た生成物（生成物Ｉ）を110ccのエタ
ノールに窒化雰囲気下にかきまぜながら導入する。22cc
の2N塩酸水溶液を加え、40℃で20時間かきまぜる。＋５
℃に冷却した後、pHレベルを重炭酸ナトリウム飽和水溶
液を加えて７とする。塩化メチレンで抽出した後、抽出
物を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。残留物を
シリカでクロマトグラフイーし、塩化メチレン−アセト
ン混合物（95/5）で溶離し、次いでエチルエーテルで処
理し、15ccのエタノールと10ccの塩化メチレンとの混合
物より結晶化し、塩化メチレンを蒸留により除去し、次
いで冷却し、分離し、減圧下に乾燥した後、2.290gの所
期化合物を得た。
−（１−プロピニル）−17β−ヒドロキシエストラ−4,
9（11）−ジエン−３−オン 5.5gの工程Ａで得た生成物（生成物Ｉ）を110ccのエタ
ノールに窒化雰囲気下にかきまぜながら導入する。22cc
の2N塩酸水溶液を加え、40℃で20時間かきまぜる。＋５
℃に冷却した後、pHレベルを重炭酸ナトリウム飽和水溶
液を加えて７とする。塩化メチレンで抽出した後、抽出
物を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。残留物を
シリカでクロマトグラフイーし、塩化メチレン−アセト
ン混合物（95/5）で溶離し、次いでエチルエーテルで処
理し、15ccのエタノールと10ccの塩化メチレンとの混合
物より結晶化し、塩化メチレンを蒸留により除去し、次
いで冷却し、分離し、減圧下に乾燥した後、2.290gの所
期化合物を得た。
Rf＝0.27、m.p.＝206℃。
〔α〕D＝＋93°（ｃ＝0.6％、エタノール） UVスペクトル（エタノール） max 234nm ▲Ｅ1 1▼＝532 ε＝23900 inf1 245nm ▲Ｅ1 1▼＝333 ε＝14900 inf1 282nm ▲Ｅ1 1▼＝160 ε＝7200 例11:10β−〔（４−メチルフエニル）メチル）−17α
−（１−プロピニル）−17β−ヒドロキシエストラ−1,
4,9（11）−トリエン−３−オン 1.21gの10β−〔（４−メチルフエニル）メチル〕−17
α−（１−プロピニル）−17β−ヒドロキシエストラ−
4,9（11）−ジエン−３−オン（例４の工程Ｂで得た）
を24ccのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液に1.56
gの無水フエニルセレニン酸を加え、この混合物をかき
まぜながら還流させる。22時間還流し続け、次いで冷却
した後、反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液に＋
５℃で導入する。生じた沈殿を分離し、0.354gの所期化
合物を得た。m.p.＝262℃。
−（１−プロピニル）−17β−ヒドロキシエストラ−1,
4,9（11）−トリエン−３−オン 1.21gの10β−〔（４−メチルフエニル）メチル〕−17
α−（１−プロピニル）−17β−ヒドロキシエストラ−
4,9（11）−ジエン−３−オン（例４の工程Ｂで得た）
を24ccのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液に1.56
gの無水フエニルセレニン酸を加え、この混合物をかき
まぜながら還流させる。22時間還流し続け、次いで冷却
した後、反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液に＋
５℃で導入する。生じた沈殿を分離し、0.354gの所期化
合物を得た。m.p.＝262℃。
母液を酢酸エチルで抽出し、抽出物を濃縮乾固し、シリ
カでクロマトグラフイーし、塩化メチレン−アセトン混
合物（95/5）で溶離し、0.723gの所期化合物を得た。m.
p.＝262℃。
カでクロマトグラフイーし、塩化メチレン−アセトン混
合物（95/5）で溶離し、0.723gの所期化合物を得た。m.
p.＝262℃。
上で得た二つの所期化合物と一緒にし（1.077g）、エタ
ノールと塩化メチレンとの混合物から２回結晶化し、0.
848gの純所期化合物を得た。m.p.＝262℃、Rf＝0.34。
ノールと塩化メチレンとの混合物から２回結晶化し、0.
848gの純所期化合物を得た。m.p.＝262℃、Rf＝0.34。
〔α〕D＝−60°±2.50°（ｃ＝0.5％、クロロホルム） UVスペクトル（エタノール） max 222nm ▲Ｅ1 1▼＝476 ε＝19600 max 241nm ▲Ｅ1 1▼＝330 ε＝13600 inf1 265nm ▲Ｅ1 1▼＝170 ε＝7000 例11:10β−〔（２−フルオルフエニル）メチル〕−17
α−（１−プロピニル）−17β−ヒドロキシエストラ−
4,9（11）−ジエン−３−オン 工程A:3,3−ビスメトキシ−10β−〔（２−フルオルフ
エニル）メチル〕−17α−（１−プロピニル）エストラ
−９（11）−エン−５α,17β−ジオール ａ） 塩化２−フルオルベンジルマグネシウムの製造 8.2gのマグネシウム切削片と30ccのエチルエーテルとの
混合物に0.5ccの塩化２−フルオルベンジルをかきまぜ
ながら加える。反応が開始したならば、40ccの塩化２−
フルオルベンジルを220ccのエチルエーテルに溶解して
なる溶液を温度35℃以下に保ちながら約１時間で滴下す
る。次いで温度を30分間で20℃に戻し、1.25M/lの濃度
のマグネシウム化合物溶液を得た。
α−（１−プロピニル）−17β−ヒドロキシエストラ−
4,9（11）−ジエン−３−オン 工程A:3,3−ビスメトキシ−10β−〔（２−フルオルフ
エニル）メチル〕−17α−（１−プロピニル）エストラ
−９（11）−エン−５α,17β−ジオール ａ） 塩化２−フルオルベンジルマグネシウムの製造 8.2gのマグネシウム切削片と30ccのエチルエーテルとの
混合物に0.5ccの塩化２−フルオルベンジルをかきまぜ
ながら加える。反応が開始したならば、40ccの塩化２−
フルオルベンジルを220ccのエチルエーテルに溶解して
なる溶液を温度35℃以下に保ちながら約１時間で滴下す
る。次いで温度を30分間で20℃に戻し、1.25M/lの濃度
のマグネシウム化合物溶液を得た。
ｂ） 3,3−ビスメトキシ−10β−〔（２−フルオルフ
エニル）メチル〕−17α−（１−プロピニル）エストラ
−９（11）−エン−５α,17β−ジオール 50％の3,3−ビスメトキシ−５α,10α−エポキシ−17α
−（１−プロピニル）エストラ−９（11）−エン−17β
−オール、30％の５β,10β−エポキシド及び20％の3,3
−ビスメトキシ−17α−（１−プロピニル）エストラ−
９（11）−ジエン−17−オールよりなる10gの化合物を5
0ccのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を０℃で9
0ccの上で得たマグネシウム化合物溶液に約25分間で滴
下し、０℃で30分間かきまぜる。温度を１時間30分で周
囲温度に戻した後、反応混合物を塩化アンモニウム水溶
液に導入し、次いでエチルエーテルで抽出する。抽出物
を水洗し、減圧蒸留により濃縮乾固し、残留物をシリカ
でクロマトグラフイーし、塩化メチレン−アセトン−ト
リエチルアミン混合物（95/5/0.1）で溶離し、2.75gの
所期化合物を得た（生成物Ｉ）。
エニル）メチル〕−17α−（１−プロピニル）エストラ
−９（11）−エン−５α,17β−ジオール 50％の3,3−ビスメトキシ−５α,10α−エポキシ−17α
−（１−プロピニル）エストラ−９（11）−エン−17β
−オール、30％の５β,10β−エポキシド及び20％の3,3
−ビスメトキシ−17α−（１−プロピニル）エストラ−
９（11）−ジエン−17−オールよりなる10gの化合物を5
0ccのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を０℃で9
0ccの上で得たマグネシウム化合物溶液に約25分間で滴
下し、０℃で30分間かきまぜる。温度を１時間30分で周
囲温度に戻した後、反応混合物を塩化アンモニウム水溶
液に導入し、次いでエチルエーテルで抽出する。抽出物
を水洗し、減圧蒸留により濃縮乾固し、残留物をシリカ
でクロマトグラフイーし、塩化メチレン−アセトン−ト
リエチルアミン混合物（95/5/0.1）で溶離し、2.75gの
所期化合物を得た（生成物Ｉ）。
Rf＝0.55。
UVスペクトル（エタノール） max 244nm ▲Ｅ1 1▼＝12 max 257nm ▲Ｅ1 1▼＝18 max 263nm ▲Ｅ1 1▼＝24 max 263nm ▲Ｅ1 1▼＝25 クロマトグラフイー中にさらに1.45gの3,3−ビスメトキ
シ−10α−〔（２−フルオルフエニル）メチル〕−17α
−（１−プロピニル）エストラ−９（11）−エン−５
α,17β−ジオール（生成物II）を得た。Rf＝0.40。
シ−10α−〔（２−フルオルフエニル）メチル〕−17α
−（１−プロピニル）エストラ−９（11）−エン−５
α,17β−ジオール（生成物II）を得た。Rf＝0.40。
さらに、クロマトグラフイー中に、3,3−ビスメトキシ
−10β−〔（２−フルオルフエニル）メチル〕−17α−
（１−プロピニル）エストラ−９（11）−エン−５α,1
7β−ジオール（生成物III）よりなる第三画分を得た。
Rf＝0.45。
−10β−〔（２−フルオルフエニル）メチル〕−17α−
（１−プロピニル）エストラ−９（11）−エン−５α,1
7β−ジオール（生成物III）よりなる第三画分を得た。
Rf＝0.45。
工程B:10β−〔（２−フルオルフエニル）メチル〕−17
α−（１−プロピニル）−17β−ヒドロキシエストラ−
4,9（11）−ジエン−３−オン 2.6gの工程Ａで得た生成物Ｉを26ccのエタノールに溶解
してなる溶液に10.8ccの2N塩酸水溶液を40℃で導入す
る。この混合物を２時間還流させ、次いで20℃に冷却
し、過し、イソプロピルエーテルで洗い、乾燥し、1.
6gの粗生成物得、これをシリカでクロマトグラフイーし
て精製し、塩化メチレン−アセトン混合物（95/5）で溶
離し、1.5gの所期化合物を得た。
α−（１−プロピニル）−17β−ヒドロキシエストラ−
4,9（11）−ジエン−３−オン 2.6gの工程Ａで得た生成物Ｉを26ccのエタノールに溶解
してなる溶液に10.8ccの2N塩酸水溶液を40℃で導入す
る。この混合物を２時間還流させ、次いで20℃に冷却
し、過し、イソプロピルエーテルで洗い、乾燥し、1.
6gの粗生成物得、これをシリカでクロマトグラフイーし
て精製し、塩化メチレン−アセトン混合物（95/5）で溶
離し、1.5gの所期化合物を得た。
m.p.＝212℃、Rf＝0.4。
〔α〕D＝＋12.5°±２°（ｃ＝0.5％、クロロホル
ム）。
ム）。
分析：C28H31FO2＝418.53 計算:C％:80.35 Ｈ％:7.46 Ｆ％:4.53 実測： 80.2 7.6 4.6 さらに、クロマトグラフイー中に0.130gの10β−〔（２
−フルオルフエニル）メチル〕−17α−（１−プロピニ
ル）エストラ−９（11）−エン−５α,17β−ジオール
−３−オンを得た。
−フルオルフエニル）メチル〕−17α−（１−プロピニ
ル）エストラ−９（11）−エン−５α,17β−ジオール
−３−オンを得た。
m.p.＝240℃、Rf＝0.25。
例13:10β−フエニルチオ−17α−（１−プロピニル）
−17β−ヒドロキシエストラ−4,9（11）−ジエン−３
−オン 工程A:3,3−ビスメトキシ−10β−フエニルチオ−17α
−（１−プロピニル）エストラ−９（11）−エン−５
α,17β−ジオール ａ） リチウム誘導体 の製造 15ccのチオフエノールを75ccのテトラヒドロフランに溶
解してなる溶液に63ccのブチルリチウムヘキサン溶液
（濃度2.3M/l）を−20℃で導入する。温度を約30分間で
20℃に戻し、チオフエノールのリチウム誘導体を得た。
−17β−ヒドロキシエストラ−4,9（11）−ジエン−３
−オン 工程A:3,3−ビスメトキシ−10β−フエニルチオ−17α
−（１−プロピニル）エストラ−９（11）−エン−５
α,17β−ジオール ａ） リチウム誘導体 の製造 15ccのチオフエノールを75ccのテトラヒドロフランに溶
解してなる溶液に63ccのブチルリチウムヘキサン溶液
（濃度2.3M/l）を−20℃で導入する。温度を約30分間で
20℃に戻し、チオフエノールのリチウム誘導体を得た。
ｂ） 3,3−ビスメトキシ−10β−フエニルチオ−17α
−（１−プロピニル）エストラ−９（11）−エン−５
α,17β−ジオール 50％の3,3−ビスメトキシ−５α−10α−エポキシ−17
α−（１−プロピニル）エストラ−９（11）−エン−17
β−オール、30％の５β,10β−エポキシド及び20％の
3,3−ビスメトキシ−17α−（１−プロピニル）エスト
ラ−５（10）,9（11）−ジエン−17β−オールよりなる
12gの化合物を60ccのテトラヒドロフランに溶解してな
る溶液を上で得たリチウム誘導体に20℃で約30分間にわ
たり導入し、周囲温度で２時間かきまぜる。次いで反応
混合物を塩化アンモニウム水溶液に導入し、エチルエー
テルで抽出する。抽出物を水洗し、減圧蒸留により濃縮
乾固する。残留物をシリカでクロマトグラフイーし、塩
化メチレン−アセトン−トリエチルアミン混合物（95−
５−0.1）で溶離し、7.1gの所期化合物を得た。
−（１−プロピニル）エストラ−９（11）−エン−５
α,17β−ジオール 50％の3,3−ビスメトキシ−５α−10α−エポキシ−17
α−（１−プロピニル）エストラ−９（11）−エン−17
β−オール、30％の５β,10β−エポキシド及び20％の
3,3−ビスメトキシ−17α−（１−プロピニル）エスト
ラ−５（10）,9（11）−ジエン−17β−オールよりなる
12gの化合物を60ccのテトラヒドロフランに溶解してな
る溶液を上で得たリチウム誘導体に20℃で約30分間にわ
たり導入し、周囲温度で２時間かきまぜる。次いで反応
混合物を塩化アンモニウム水溶液に導入し、エチルエー
テルで抽出する。抽出物を水洗し、減圧蒸留により濃縮
乾固する。残留物をシリカでクロマトグラフイーし、塩
化メチレン−アセトン−トリエチルアミン混合物（95−
５−0.1）で溶離し、7.1gの所期化合物を得た。
m.p.＝90-95℃、Rf＝0.45（生成物Ｉ）。
分析：C29H38O4S＝482.688 計算:C％:72.16 Ｈ％:7.93 Ｓ％:6.64 実測： 72.2 8.0 6.5 UVスペクトル（エタノール） inf1 220nm ▲Ｅ1 1▼＝192 ε＝9300 max 267nm ▲Ｅ1 1▼＝56 ε＝2700 クロマトグラフイー中にさらに2.25gの3,3−ビスメトキ
シ−10α−フエニルチオ−17α−（１−プロピニル）エ
ストラ−９（11）−エン−５α,17β−ジオールを得
た。
シ−10α−フエニルチオ−17α−（１−プロピニル）エ
ストラ−９（11）−エン−５α,17β−ジオールを得
た。
Rf＝0.35（生成物II）。
工程B:10β−フエニルチオ−17α−（１−プロピニル）
−17β−ヒドロキシエストラ−4,9（11）−ジエン−３
−オン 5.6gの工程Ａで得た生成物Ｉを56ccのエタノールに溶解
してなる溶液に23ccの2N塩酸水溶液を40℃で導入する。
反応混合物を１時間30分間還流させ、次いで冷却し、重
炭酸ナトリウム飽和水溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出
する。抽出物を水洗し、減圧蒸留により濃縮乾固する。
残留物をシリカでクロマトグラフイーし、塩化メチレン
−アセトン混合物（95/5）で溶離し、イソプロピルエー
テル中でする砕いた後、2.6gの所期化合物を得た。
−17β−ヒドロキシエストラ−4,9（11）−ジエン−３
−オン 5.6gの工程Ａで得た生成物Ｉを56ccのエタノールに溶解
してなる溶液に23ccの2N塩酸水溶液を40℃で導入する。
反応混合物を１時間30分間還流させ、次いで冷却し、重
炭酸ナトリウム飽和水溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出
する。抽出物を水洗し、減圧蒸留により濃縮乾固する。
残留物をシリカでクロマトグラフイーし、塩化メチレン
−アセトン混合物（95/5）で溶離し、イソプロピルエー
テル中でする砕いた後、2.6gの所期化合物を得た。
Rf＝0.4、m.p.＝180℃。
分析：C27H30O2S＝418.603 計算:C％:77.47 Ｈ％:7.22 Ｓ％:7.65 実測： 77.3 7.3 7.5 UVスペクトル（エタノール） max 224nm ▲Ｅ1 1▼＝479 ε＝20,000 max 248nm ▲Ｅ1 1▼＝394 ε＝16,500 inf1 300nm ▲Ｅ1 1▼＝51 ε＝2100 例14:10β−〔（４−ジメチルアミノ）フエニル〕−17
α−（１−プロピニル）−17β−ヒドロキシエストラ−
4,9（11）−ジエン−３−オン 工程A:3,3−エチレンジオキシ−10β−〔（４−ジメチ
ルアミノ）フエニル〕−５α−ヒドロキシエストラ−９
（11）−エン−17−オン 操作はヨーロツパ特許第0,057,115号の実施例７の工程
Ａにおけるように実施する。
α−（１−プロピニル）−17β−ヒドロキシエストラ−
4,9（11）−ジエン−３−オン 工程A:3,3−エチレンジオキシ−10β−〔（４−ジメチ
ルアミノ）フエニル〕−５α−ヒドロキシエストラ−９
（11）−エン−17−オン 操作はヨーロツパ特許第0,057,115号の実施例７の工程
Ａにおけるように実施する。
29gのマグネシウム切削片と50ccのテトラヒドロフラン
との混合物に、200gの臭化ｐ−ジメチルアミノフエニル
を950ccのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を、
温度を35℃に保ちながら、２時間30分で導入する。50℃
に加熱することによつて反応を開始させる。
との混合物に、200gの臭化ｐ−ジメチルアミノフエニル
を950ccのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を、
温度を35℃に保ちながら、２時間30分で導入する。50℃
に加熱することによつて反応を開始させる。
25gの3,3−エチレンジオキシ−5,10−エポキシエストラ
−９−エン−17−オン、500ccのテトラヒドロフラン及
び757mgの塩化第一銅の混合物を５℃に冷却し、上で調
製した臭化４−ジメチルアミノフエニルマグネシウム溶
液を１時間15分で滴下する。
−９−エン−17−オン、500ccのテトラヒドロフラン及
び757mgの塩化第一銅の混合物を５℃に冷却し、上で調
製した臭化４−ジメチルアミノフエニルマグネシウム溶
液を１時間15分で滴下する。
15分間かきまぜた後、これを１の塩化アンモニウム飽
和水溶液中に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出する。抽出
物を塩化アンモニウム飽和溶液、次いで塩化ナトリウム
飽和溶液で洗う。乾燥し、減圧下に乾固した後、46gの
粗生成物を得た。
和水溶液中に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出する。抽出
物を塩化アンモニウム飽和溶液、次いで塩化ナトリウム
飽和溶液で洗う。乾燥し、減圧下に乾固した後、46gの
粗生成物を得た。
この生成物は、主たる化合物として3,3−エチレンジオ
キシ−５α−ヒドロキシ−11β−（ジメチルアミノフエ
ニル）エストラ−９（11）−エン−17−オンを含む。
キシ−５α−ヒドロキシ−11β−（ジメチルアミノフエ
ニル）エストラ−９（11）−エン−17−オンを含む。
シリカでクロマトグラフイーすることにより、下記のRf
値を有する所期化合物を得た。
値を有する所期化合物を得た。
Rf＝0.28（石油エーテル−酢酸エチル5:5） Rf＝0.32（石油エーテル−アセトン8:2） Rf＝0.36（ベンゼン−酢酸エチル8:2） 工程B:3,3−エチレンジオキシ−10β−〔（４−ジメチ
ルアミノ）フエニル〕−17α−（１−プロピニル）エス
トラ−９（11）−エン−５α,17β−ジオール ａ） マグネシウムメチルアセチレン 10ccの1N臭化エチレンマグネシウムエーテル溶液と10cc
のテトラヒドロフランとの混合物中に＋３℃でメチルア
セチレンを１時間吹き込み所望のマグネシウム化合物を
得た。
ルアミノ）フエニル〕−17α−（１−プロピニル）エス
トラ−９（11）−エン−５α,17β−ジオール ａ） マグネシウムメチルアセチレン 10ccの1N臭化エチレンマグネシウムエーテル溶液と10cc
のテトラヒドロフランとの混合物中に＋３℃でメチルア
セチレンを１時間吹き込み所望のマグネシウム化合物を
得た。
ｂ） 3,3−エチレンジオキシ−10β−〔（４−ジメチ
ルアミノ）フエニル〕−17α−（１−プロピニル）エス
トラ−９（11）−エン−５α,17β−ジオール 1.13gの3,3−エチレンジオキシ−10β−〔（４−ジメチ
ルアミノ）フエニル〕−５α−ヒドロキシエストラ−９
（11）−エン−17−オン（工程Ａで製造）を10ccのテト
ラヒドロフランに溶解してなる溶液を上記のマグネシウ
ム化合物溶液に５分間で加える。温度を20℃に戻し、２
時間かきまぜた後、塩化アンモニウム水溶液を加える。
クロロホルムで抽出し、水洗し、減圧蒸留により濃縮乾
固した後、得られた残留物をシリカでクロマトグラフイ
ーし、ベンゼン−酢酸エチル混合物（7/4）で溶離し、
0.295gの所期化合物を得た。
ルアミノ）フエニル〕−17α−（１−プロピニル）エス
トラ−９（11）−エン−５α,17β−ジオール 1.13gの3,3−エチレンジオキシ−10β−〔（４−ジメチ
ルアミノ）フエニル〕−５α−ヒドロキシエストラ−９
（11）−エン−17−オン（工程Ａで製造）を10ccのテト
ラヒドロフランに溶解してなる溶液を上記のマグネシウ
ム化合物溶液に５分間で加える。温度を20℃に戻し、２
時間かきまぜた後、塩化アンモニウム水溶液を加える。
クロロホルムで抽出し、水洗し、減圧蒸留により濃縮乾
固した後、得られた残留物をシリカでクロマトグラフイ
ーし、ベンゼン−酢酸エチル混合物（7/4）で溶離し、
0.295gの所期化合物を得た。
Rf＝0.32（生成物Ｉ）。
クロマトグラフイー中にさらに0.810gの3,3−エチレン
ジオキシ−10β−〔（４−ジメチルアミノ）フエニル〕
−17,17−エチレンジオキシエストラ−９（11）−エン
−５α−オールを得た。m.p.＝212℃（生成物II）。
ジオキシ−10β−〔（４−ジメチルアミノ）フエニル〕
−17,17−エチレンジオキシエストラ−９（11）−エン
−５α−オールを得た。m.p.＝212℃（生成物II）。
工程C:10β−〔（４−ジメチルアミノ）フエニル〕−17
α−（１−プロピニル）−17β−ヒドロキシエストラ−
4,9（11）−ジエン−３−オン 0.295gの工程Ａで得た生成物Ｉを4ccのエタノールに溶
解してなる溶液に0.6ccの2N塩酸水溶液をアルゴンを吹
き込みながら20℃で加え、次いで周囲温度で２時間かき
まぜる。重炭酸ナトリウムを加えてアルカリ性とした
後、塩化メチレンで抽出する。抽出物を水洗し、乾燥
し、減圧蒸留によつて濃縮乾固する。残留物をシリカで
クロマトグラフイーし、ベンゼン−酢酸エチル混合物
（9/1）で溶離し、0.210gの所期化合物を得た。
α−（１−プロピニル）−17β−ヒドロキシエストラ−
4,9（11）−ジエン−３−オン 0.295gの工程Ａで得た生成物Ｉを4ccのエタノールに溶
解してなる溶液に0.6ccの2N塩酸水溶液をアルゴンを吹
き込みながら20℃で加え、次いで周囲温度で２時間かき
まぜる。重炭酸ナトリウムを加えてアルカリ性とした
後、塩化メチレンで抽出する。抽出物を水洗し、乾燥
し、減圧蒸留によつて濃縮乾固する。残留物をシリカで
クロマトグラフイーし、ベンゼン−酢酸エチル混合物
（9/1）で溶離し、0.210gの所期化合物を得た。
Rf＝0.13。
分析：C29H35NO2 429.58 計算:C％:81.08 Ｈ％:8.21 Ｎ％:3.26 実測： 81.1 8.5 3.1 UVスペクトル（エタノール） inf1 246nm ▲Ｅ1 1▼＝510 max 259nm ▲Ｅ1 1▼＝576 ε＝24700 max 297nm ▲Ｅ1 1▼＝61 ε＝2600 例15:17β−ヒドロキシ−10β−〔（４−メチルフエニ
ル）メチル〕−17α−（１−プロピニル）エストラ−4,
6,9（11）−トリエン−３−オン １） 4gの例４で得た17β−ヒドロキシ−10β−〔（４
−メチルフエニル）メチル〕−17α−（１−プロピニ
ル）エストラ−4,9（11）−ジエン−３−オン、80ccの
エタノール、12ccのオルトぎ酸エチル及び16mgのｐ−ト
ルエンスルホン酸の懸濁液を周囲温度で１時間かきま
ぜ、次いで3ccのトリエチルアミンを加える。５分間か
きまぜ続け、次いでこの混合物を100ccの酸性炭酸ナト
リウム水溶液に注ぎ入れ、15分間かきまぜ、次いでジク
ロルメタンで抽出する。
ル）メチル〕−17α−（１−プロピニル）エストラ−4,
6,9（11）−トリエン−３−オン １） 4gの例４で得た17β−ヒドロキシ−10β−〔（４
−メチルフエニル）メチル〕−17α−（１−プロピニ
ル）エストラ−4,9（11）−ジエン−３−オン、80ccの
エタノール、12ccのオルトぎ酸エチル及び16mgのｐ−ト
ルエンスルホン酸の懸濁液を周囲温度で１時間かきま
ぜ、次いで3ccのトリエチルアミンを加える。５分間か
きまぜ続け、次いでこの混合物を100ccの酸性炭酸ナト
リウム水溶液に注ぎ入れ、15分間かきまぜ、次いでジク
ロルメタンで抽出する。
2ccのトリエチルアミンを加えてpHをアルカリ性とな
し、次いで乾燥し、濃縮乾固した後、6.5gの無色油状物
を得た。
し、次いで乾燥し、濃縮乾固した後、6.5gの無色油状物
を得た。
２） 2.64gのクロラニルを５％の水を含む100ccのアセ
トンに溶解してなる溶液に上記油状物を加える。１時間
反応させた後、100ccの10％チオ硫酸ナトリウムと100cc
の酸性炭酸ナトリウム溶液を入れる。１時間かきまぜ、
水性相をジクロルメタンで抽出した後、4.8gの粗生成物
を得、これをシリカでクロマトグラフイーする（溶離
剤：石油エーテル（b.p.＝60〜80℃）−酢酸エチル7:
3）。
トンに溶解してなる溶液に上記油状物を加える。１時間
反応させた後、100ccの10％チオ硫酸ナトリウムと100cc
の酸性炭酸ナトリウム溶液を入れる。１時間かきまぜ、
水性相をジクロルメタンで抽出した後、4.8gの粗生成物
を得、これをシリカでクロマトグラフイーする（溶離
剤：石油エーテル（b.p.＝60〜80℃）−酢酸エチル7:
3）。
3.341gの白色油状物を得、これを酢酸エチルより再結晶
する。結晶化生成物を集め、冷酢酸エチルで、次いで石
油エーテル（b.p.＝60〜80℃）で洗い、50℃で減圧下に
乾燥し、2.142gの所期化合物を得た。
する。結晶化生成物を集め、冷酢酸エチルで、次いで石
油エーテル（b.p.＝60〜80℃）で洗い、50℃で減圧下に
乾燥し、2.142gの所期化合物を得た。
m.p.＝202℃、Rf＝0.17。
分析：C29H32O2＝412.57 計算:C％:84.43 Ｈ％:7.82 実測： 84.7 7.9 例16:17β−ヒドロキシ−６−メチレン−10β−〔（４
−メチルフエニル）メチル〕−17α−プロピニルエスト
ラ−4,9（11）−ジエン−３−オン 102ccのホルムアルデヒドジエチルアセタール、13ccの
オキシ塩化りん及び3gの例４におけるようにして得た化
合物を3.6gの酢酸ナトリウムと102ccのクロロホルムと
からなる溶液に加える。この混合物を80℃に40分間加熱
し、メタノールを含有する氷浴で冷却し、次いで炭酸ナ
トリウムをゆつくりと加え、次いで100ccの水を加え
る。クロロホルムで抽出し、減圧下に濃縮し、シリカで
クロマトグラフイー（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エ
チル８−２）することにより精製し、627mgの所期化合
物を集めた。
−メチルフエニル）メチル〕−17α−プロピニルエスト
ラ−4,9（11）−ジエン−３−オン 102ccのホルムアルデヒドジエチルアセタール、13ccの
オキシ塩化りん及び3gの例４におけるようにして得た化
合物を3.6gの酢酸ナトリウムと102ccのクロロホルムと
からなる溶液に加える。この混合物を80℃に40分間加熱
し、メタノールを含有する氷浴で冷却し、次いで炭酸ナ
トリウムをゆつくりと加え、次いで100ccの水を加え
る。クロロホルムで抽出し、減圧下に濃縮し、シリカで
クロマトグラフイー（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エ
チル８−２）することにより精製し、627mgの所期化合
物を集めた。
m.p.＝188℃（エーテルから結晶化後）。
分析：C30H34O2:426.60 計算:C％84.47 Ｈ％8.03 実測： 84.2 8.1 例17:17β−ヒドロキシ−６−メチレン−10β−〔（４
−メチルフエニル）メチル〕−17α−プロピニルエスト
ラ−4,6,9（11）−トリエン−３−オン 工程A:17β−シアノ−17α−ヒドロキシ−10β−〔（４
−メチルフエニル）メチル〕エストラ−4,9（11）−ジ
エン−３−オン １） 20gの3,3−エチレンジオキシ−５α,10α−エポ
キシ−17α−トリメチルシリルオキシ−17β−シアノエ
ストラ−９（11）−エン（フランス国特許第2,082,129
号に記載のように製造）を100ccのテトラヒドロフラン
に溶解してなる溶液を250ccの＋14℃に冷却したα−ク
ロル−ｐ−キシレンマグネシウムのテトラヒドロフラン
溶液（0.75M）に加える。温度を周囲温度に戻した後、
全体を冷塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、塩化メチレン
で抽出する。乾燥後、溶媒を蒸発させ、37.7gの粗生成
物を回収した。
−メチルフエニル）メチル〕−17α−プロピニルエスト
ラ−4,6,9（11）−トリエン−３−オン 工程A:17β−シアノ−17α−ヒドロキシ−10β−〔（４
−メチルフエニル）メチル〕エストラ−4,9（11）−ジ
エン−３−オン １） 20gの3,3−エチレンジオキシ−５α,10α−エポ
キシ−17α−トリメチルシリルオキシ−17β−シアノエ
ストラ−９（11）−エン（フランス国特許第2,082,129
号に記載のように製造）を100ccのテトラヒドロフラン
に溶解してなる溶液を250ccの＋14℃に冷却したα−ク
ロル−ｐ−キシレンマグネシウムのテトラヒドロフラン
溶液（0.75M）に加える。温度を周囲温度に戻した後、
全体を冷塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、塩化メチレン
で抽出する。乾燥後、溶媒を蒸発させ、37.7gの粗生成
物を回収した。
２） 上記の粗生成物を500ccのエタノールと100ccの5N
塩酸に溶解する。この混合物を１時間加熱還流し、次い
で冷却し、過し、結晶化生成物をエタノールで洗い、
70℃で減圧乾燥する。m.p.＝234℃。
塩酸に溶解する。この混合物を１時間加熱還流し、次い
で冷却し、過し、結晶化生成物をエタノールで洗い、
70℃で減圧乾燥する。m.p.＝234℃。
工程B:17β−シアノ−17α−ヒドロキシ−６−メチレン
−10β−〔（４−メチルフエニル）メチル〕エストラ−
4,9（11）−ジエン−３−オン 9.3gの酢酸ナトリウム、282ccのホルムアルデヒドジエ
チルアセタール、282ccのクロロホルム及び34.5gのオキ
シ塩化りんよりなる溶液に8gの工程Ａで得た生成物を加
える。70℃に45分間加熱した後、混合物を周囲温度に冷
却し、重炭酸ナトリウムの冷飽和水溶液中に注ぎ、45分
間かきまぜ、次いでクロロホルムで抽出する。濃縮乾固
した後、残留物をシリカでクロマトグラフイーし（溶離
剤：シクロヘキサン−酢酸エチル６−４）、残留物をエ
ーテルで処理し、2gの所期化合物を得た。m.p.＝216
℃。
−10β−〔（４−メチルフエニル）メチル〕エストラ−
4,9（11）−ジエン−３−オン 9.3gの酢酸ナトリウム、282ccのホルムアルデヒドジエ
チルアセタール、282ccのクロロホルム及び34.5gのオキ
シ塩化りんよりなる溶液に8gの工程Ａで得た生成物を加
える。70℃に45分間加熱した後、混合物を周囲温度に冷
却し、重炭酸ナトリウムの冷飽和水溶液中に注ぎ、45分
間かきまぜ、次いでクロロホルムで抽出する。濃縮乾固
した後、残留物をシリカでクロマトグラフイーし（溶離
剤：シクロヘキサン−酢酸エチル６−４）、残留物をエ
ーテルで処理し、2gの所期化合物を得た。m.p.＝216
℃。
工程C:17β−シアノ−17α−ヒドロキシ−６−メチル−
10β−〔（４−メチルフエニル）メチル〕エストラ−4,
6,9（11）−トリエン−３−オン 2.5gの上記工程で得た生成物と1.5gの５％パラジウム担
持活性炭を100ccのエタノール中で還流させ、５％のベ
ンジルアルコールを含む100ccのエタノールを２時間で
導入する。反応混合物を冷却し、触媒を過し、溶媒を
減圧下に蒸発させ、その残留物をシリカでクロマトグラ
フイー（溶離剤:n−ヘキサン−酢酸エチル７−３）する
ことにより精製する。2.42gの所期化合物を得る。これ
はそのまま次の工程に用いる。
10β−〔（４−メチルフエニル）メチル〕エストラ−4,
6,9（11）−トリエン−３−オン 2.5gの上記工程で得た生成物と1.5gの５％パラジウム担
持活性炭を100ccのエタノール中で還流させ、５％のベ
ンジルアルコールを含む100ccのエタノールを２時間で
導入する。反応混合物を冷却し、触媒を過し、溶媒を
減圧下に蒸発させ、その残留物をシリカでクロマトグラ
フイー（溶離剤:n−ヘキサン−酢酸エチル７−３）する
ことにより精製する。2.42gの所期化合物を得る。これ
はそのまま次の工程に用いる。
工程D:3,3−エチレンジオキシ−６−メチル−10β−
〔（４−メチルフエニル）メチル〕エストラ−4,6,9（1
1）−トリエン−３−オン 2.4gの上記工程で得た生成物を150ccのベンゼン中で70m
gのｐ−トルエンスルホン酸及び11ccのエチレングリコ
ールとともに４時間加熱還流する。全体を1/4に濃縮
し、この混合物を周囲温度に冷却する。10ccの洗濯ソー
ダと50ccのエタノールを加え、２時間かきまぜる。100c
cの水で希釈し、塩化メチレンで抽出した後、溶媒を除
去し、残留物をシリカでクロマトグラフイー（溶離剤:n
−ヘキサン−酢酸エチル７−３、１％トリエチルアミ
ン）することにより精製し、1.86gの所期化合物を得
た。
〔（４−メチルフエニル）メチル〕エストラ−4,6,9（1
1）−トリエン−３−オン 2.4gの上記工程で得た生成物を150ccのベンゼン中で70m
gのｐ−トルエンスルホン酸及び11ccのエチレングリコ
ールとともに４時間加熱還流する。全体を1/4に濃縮
し、この混合物を周囲温度に冷却する。10ccの洗濯ソー
ダと50ccのエタノールを加え、２時間かきまぜる。100c
cの水で希釈し、塩化メチレンで抽出した後、溶媒を除
去し、残留物をシリカでクロマトグラフイー（溶離剤:n
−ヘキサン−酢酸エチル７−３、１％トリエチルアミ
ン）することにより精製し、1.86gの所期化合物を得
た。
工程E:17β−ヒドロキシ−６−メチル−10β−〔（４−
メチルフエニル）メチル〕−17α−プロピニルエストラ
−4,6,9（11）−トリエン−３−オン 50ccのテトラヒドロフランを17ccのブチルリチウムヘキ
サン溶液（1M/l）に加える。この混合物を−70℃に冷却
し、これにメチルアセチレンを30分間吹き込む。上記工
程で得られた1.5gの生成物を2ccのテトラヒドロフラン
に溶解したものを加える。温度を周囲温度に戻し、混合
物を２時間かきまぜる。次いで反応混合物を冷塩化アン
モニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。濃縮
した後、残留物を2ccの2N塩酸と10ccのエタノールとの
混合物で溶解し、１時間30分かき混ぜる。1.5gの粗生成
物を回収し、シリカでクロマトグラフイーして精製する
（溶離剤:n−ヘキサン−酢酸エチル７−３）。672mgの
所期化合物を単離した。
メチルフエニル）メチル〕−17α−プロピニルエストラ
−4,6,9（11）−トリエン−３−オン 50ccのテトラヒドロフランを17ccのブチルリチウムヘキ
サン溶液（1M/l）に加える。この混合物を−70℃に冷却
し、これにメチルアセチレンを30分間吹き込む。上記工
程で得られた1.5gの生成物を2ccのテトラヒドロフラン
に溶解したものを加える。温度を周囲温度に戻し、混合
物を２時間かきまぜる。次いで反応混合物を冷塩化アン
モニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。濃縮
した後、残留物を2ccの2N塩酸と10ccのエタノールとの
混合物で溶解し、１時間30分かき混ぜる。1.5gの粗生成
物を回収し、シリカでクロマトグラフイーして精製する
（溶離剤:n−ヘキサン−酢酸エチル７−３）。672mgの
所期化合物を単離した。
〔α〕D＝−175°±３°（ｃ＝0.5％ CHCl3） 例18:17β−ヒドロキシ−10β−〔（４−メチルフエニ
ル）メチル〕−17α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニ
ル）エストラ−4,9（11）−ジエン−３−オン 工程A:3,3−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−17
β−シアノ−17α−トリメチルシリルオキシ−10β−
〔（４−メチルフエニル）メチル〕エストラ−９（11）
−エン及び3,3−エチレンジオキシ−５β−ヒドロキシ
−17β−シアノ−17α−トリメチルシリルオキシ−10α
−〔（４−メチルフエニル）メチル〕エストラ−９（1
1）−エンの混合物 ５α,10α−エポキシ異性体と５β,10βエポキシ異性体
との混合物としての37.4gの3,3−エチレンジオキシ−5,
10−エポキシ−17α−トリメチルシリルオキシ−17β−
シアノエストラ−９（11）−エンを用いて例17の工程Ａ
の（１）におけるように実施する。67gの粗製の所期生
成物を異性体混合物の形成で得、これはそのまま次の工
程に用いる。
ル）メチル〕−17α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニ
ル）エストラ−4,9（11）−ジエン−３−オン 工程A:3,3−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−17
β−シアノ−17α−トリメチルシリルオキシ−10β−
〔（４−メチルフエニル）メチル〕エストラ−９（11）
−エン及び3,3−エチレンジオキシ−５β−ヒドロキシ
−17β−シアノ−17α−トリメチルシリルオキシ−10α
−〔（４−メチルフエニル）メチル〕エストラ−９（1
1）−エンの混合物 ５α,10α−エポキシ異性体と５β,10βエポキシ異性体
との混合物としての37.4gの3,3−エチレンジオキシ−5,
10−エポキシ−17α−トリメチルシリルオキシ−17β−
シアノエストラ−９（11）−エンを用いて例17の工程Ａ
の（１）におけるように実施する。67gの粗製の所期生
成物を異性体混合物の形成で得、これはそのまま次の工
程に用いる。
工程B:3,3−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−10
β−〔（４−メチルフエニル）メチル〕エストラ−９
（11）−エン及び3,3−エチレンジオキシ−５β−ヒド
ロキシ−10α−〔（４−メチルフエニル）メチル〕エス
トラ−９（11）−エン−17−オン 58.15gの工程Ａで得た生成物を2.4ccのエタノールに溶
解してなる溶液に70ccの洗濯ソーダを加える。30分かき
まぜ、溶媒を35〜40℃で減圧下に除去し、水を加え、塩
化メチレンで抽出し、有機相を水洗し、次いで塩化ナト
リウム飽和水溶液で洗い、乾燥し、濃縮乾固する。44.4
gの粗生成物を単離した。次いでシリカでクロマトグラ
フイー（溶離剤：石油エーテル（b.p.＝40〜70℃）−酢
酸エチル７−3;1％トリエチルアミン）することによつ
て二つの異性体を分離する。いろいろな画分をイソプロ
ピルエーテルから結晶化させた後、18.6gの５α−ヒド
ロキシ−10β−〔（４−メチルフエニル）メチル〕異性
体及び3.66gの５β−ヒドロキシ−10α−〔（４−メチ
ルフエニル）メチル〕異性体を集めた。
β−〔（４−メチルフエニル）メチル〕エストラ−９
（11）−エン及び3,3−エチレンジオキシ−５β−ヒド
ロキシ−10α−〔（４−メチルフエニル）メチル〕エス
トラ−９（11）−エン−17−オン 58.15gの工程Ａで得た生成物を2.4ccのエタノールに溶
解してなる溶液に70ccの洗濯ソーダを加える。30分かき
まぜ、溶媒を35〜40℃で減圧下に除去し、水を加え、塩
化メチレンで抽出し、有機相を水洗し、次いで塩化ナト
リウム飽和水溶液で洗い、乾燥し、濃縮乾固する。44.4
gの粗生成物を単離した。次いでシリカでクロマトグラ
フイー（溶離剤：石油エーテル（b.p.＝40〜70℃）−酢
酸エチル７−3;1％トリエチルアミン）することによつ
て二つの異性体を分離する。いろいろな画分をイソプロ
ピルエーテルから結晶化させた後、18.6gの５α−ヒド
ロキシ−10β−〔（４−メチルフエニル）メチル〕異性
体及び3.66gの５β−ヒドロキシ−10α−〔（４−メチ
ルフエニル）メチル〕異性体を集めた。
工程C:3,3−エチレンジオキシ−５α,7β−ジヒドロキ
シ−10β−〔（４−メチルフエニル）メチル〕−17α−
〔３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１−プロ
ピル〕エストラ−９（11）−エン及び５β−ヒドロキシ
−10α−〔（４−メチルフエニル）メチル〕異性体 ａ） リチウム誘導体 2.2gのプロパルギルアルコールのテトラヒドロピランエ
ーテルを80ccに溶解してなる溶液を、＋10℃に冷却した
メチルリチウムのエーテル溶液（1.6M/l）に20分間で加
え、次いで温度を周囲温度に戻す。
シ−10β−〔（４−メチルフエニル）メチル〕−17α−
〔３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１−プロ
ピル〕エストラ−９（11）−エン及び５β−ヒドロキシ
−10α−〔（４−メチルフエニル）メチル〕異性体 ａ） リチウム誘導体 2.2gのプロパルギルアルコールのテトラヒドロピランエ
ーテルを80ccに溶解してなる溶液を、＋10℃に冷却した
メチルリチウムのエーテル溶液（1.6M/l）に20分間で加
え、次いで温度を周囲温度に戻す。
ｂ） 874mgの工程Ｂにおけるようにして得た生成物を
上記のリチウム誘導体の懸濁液に加え、周囲温度で７時
間かきまぜる。反応混合物を塩化アンモニウムの冷飽和
水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を塩化ナ
トリウム飽和水溶液で洗い、乾燥し、減圧下に濃縮乾固
する。残留物をシリカでクロマトグラフイー（溶離剤：
シクロヘキサン−酢酸エチル（６−４）、１‰トリエチ
ルアミン）し、860mgの所期化合物を５α−ヒドロキシ
−10β−〔（４−メチルフエニル）メチル〕異性体とし
て、そして80mgの５β−ヒドロキシ−10α−〔（４−メ
チルフエニル）メチル〕異性体を得た。
上記のリチウム誘導体の懸濁液に加え、周囲温度で７時
間かきまぜる。反応混合物を塩化アンモニウムの冷飽和
水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を塩化ナ
トリウム飽和水溶液で洗い、乾燥し、減圧下に濃縮乾固
する。残留物をシリカでクロマトグラフイー（溶離剤：
シクロヘキサン−酢酸エチル（６−４）、１‰トリエチ
ルアミン）し、860mgの所期化合物を５α−ヒドロキシ
−10β−〔（４−メチルフエニル）メチル〕異性体とし
て、そして80mgの５β−ヒドロキシ−10α−〔（４−メ
チルフエニル）メチル〕異性体を得た。
工程D:11β−ヒドロキシ−10β−〔（４−メチルフエニ
ル）メチル〕−17α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニ
ル）エストラ−4,9（11）−ジエン−３−オン 1.7gの上記工程におけるようにして得た５α−ヒドロキ
シ−10β−〔（４−メチルフエニル）メチル〕異性体、
30ccのエタノール及び7.5ccの5N塩酸よりなる溶液を50
℃で１時間加熱する。反応混合物を冷水に注ぎ、濃アン
モニアでアルカリ性となし、酢酸エチルで抽出する。有
機相を水洗し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗
い、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。1.3gの粗生成物を
得、これを塩化メチレンから結晶化する。
ル）メチル〕−17α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニ
ル）エストラ−4,9（11）−ジエン−３−オン 1.7gの上記工程におけるようにして得た５α−ヒドロキ
シ−10β−〔（４−メチルフエニル）メチル〕異性体、
30ccのエタノール及び7.5ccの5N塩酸よりなる溶液を50
℃で１時間加熱する。反応混合物を冷水に注ぎ、濃アン
モニアでアルカリ性となし、酢酸エチルで抽出する。有
機相を水洗し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗
い、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。1.3gの粗生成物を
得、これを塩化メチレンから結晶化する。
m.p.＝213℃。
〔α〕D＝＋13°±１°（ｃ＝１％ CHCl3） 分析：C29H34O3:430.59 計算:C％79.95 Ｈ％7.87 Cl％1.17 実測： 80.0 7.9 1.2 例19:21−クロル−17β−ヒドロキシ−10β−〔（４−
メチルフエニル）メチル〕−19−ノル−17α−プレグナ
−4,9（11）−ジエン−20−イン−３−オン 工程A:3,3−エチレンジオキシ−21−クロル−５α,17β
−ジヒドロキシ−10β−〔（４−メチルフエニル）メチ
ル〕−19−ノル−20−イン−17α−プレグナ−９（11）
−エン ａ） リチウムクロルアセチリドの製造 ５℃に冷却した5.5ccのエーテルに3.3ccの0.003Mフエニ
ルリチウムエーテル溶液を３分間で加え、次いで温度を
10℃以下に保ちながら0.12ccのtrans−1,2−ジクロルエ
チレンを６分間で加える。温度を周囲温度に戻し、混合
物を40分間かきまぜる。
メチルフエニル）メチル〕−19−ノル−17α−プレグナ
−4,9（11）−ジエン−20−イン−３−オン 工程A:3,3−エチレンジオキシ−21−クロル−５α,17β
−ジヒドロキシ−10β−〔（４−メチルフエニル）メチ
ル〕−19−ノル−20−イン−17α−プレグナ−９（11）
−エン ａ） リチウムクロルアセチリドの製造 ５℃に冷却した5.5ccのエーテルに3.3ccの0.003Mフエニ
ルリチウムエーテル溶液を３分間で加え、次いで温度を
10℃以下に保ちながら0.12ccのtrans−1,2−ジクロルエ
チレンを６分間で加える。温度を周囲温度に戻し、混合
物を40分間かきまぜる。
ｂ） 例18の工程Ｂにおけるようにして製造した0.218g
の3,3−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−10β−
〔（４−メチルフエニル）メチル〕エストラ−９（11）
−エン−17−オンを2.2ccのテトラヒドロフランに溶解
してなる溶液を上で得た懸濁液に加え、周囲温度で16時
間かきまぜる。5.5ccの塩化アンモニウム飽和水溶液を
加え、次いで10分間かきまぜ、デカンテーシヨンし、酢
酸エチルで抽出し、有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液
で洗い、乾燥し、蒸発乾固した後、残留物をシリカでク
ロマトグラフイー（溶離剤：石油エーテル（b.p.＝40〜
70℃）−酢酸エチル、１‰トリエチルアミン）し、0.19
4gの所期化合物を単離した。
の3,3−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−10β−
〔（４−メチルフエニル）メチル〕エストラ−９（11）
−エン−17−オンを2.2ccのテトラヒドロフランに溶解
してなる溶液を上で得た懸濁液に加え、周囲温度で16時
間かきまぜる。5.5ccの塩化アンモニウム飽和水溶液を
加え、次いで10分間かきまぜ、デカンテーシヨンし、酢
酸エチルで抽出し、有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液
で洗い、乾燥し、蒸発乾固した後、残留物をシリカでク
ロマトグラフイー（溶離剤：石油エーテル（b.p.＝40〜
70℃）−酢酸エチル、１‰トリエチルアミン）し、0.19
4gの所期化合物を単離した。
工程B:21−クロル−17β−ヒドロキシ−10β−〔（４−
メチルフエニル）メチル〕−19−ノル−17α−プレグナ
−4,9（11）−ジエン−20−イン−３−オン 3.5gの工程Ａにおけるようにして得た生成物と105ccの
エタノールよりなる溶液に42ccの50％塩酸を加える。55
℃で４時間加熱し、反応混合物を冷却し、水を加え、次
いで20ccの濃アンモニアを加え、分離し、水洗し、乾燥
し、50℃で減圧下に濃縮乾固した後、2.62gの所期化合
物を得た。
メチルフエニル）メチル〕−19−ノル−17α−プレグナ
−4,9（11）−ジエン−20−イン−３−オン 3.5gの工程Ａにおけるようにして得た生成物と105ccの
エタノールよりなる溶液に42ccの50％塩酸を加える。55
℃で４時間加熱し、反応混合物を冷却し、水を加え、次
いで20ccの濃アンモニアを加え、分離し、水洗し、乾燥
し、50℃で減圧下に濃縮乾固した後、2.62gの所期化合
物を得た。
m.p.＝254℃。
〔α〕D＝＋13°±１°（ｃ＝１％ CHCl3） 分析：C28H31ClO2:435.01 計算:C％77.31 Ｈ％7.17 Cl％8.14 実測： 77.3 7.3 8.3 本発明の化合物の薬理学的研究 Ｉ） ホルモン受容器に対する本発明の化合物の活性研
究 ウサギの子宮のプロゲストゲン受容器 体重約1kgの未成熟のラビツトに25dのエストラジオール
を皮膚投与する。この処理の５日後に動物を殺し、その
子宮を切除し、秤量し、ポツターのテフロン製ガラスを
用いてTS緩衝溶液（Tris 10mM、サツカロース0.25M、HC
l pH7.4）中で０℃でモホジナイズする（50mlのTSにつ
き1gの組織を使用）。次いでホモジネートを０℃で超遠
心分離する（105,000Gで90分間）。そのようにして得ら
れた上澄液の一定量を一定濃度（Ｔ）のトリチウム化合
物Ｒ（17,21−ジメチル−19−ノル−4,9−プレグナジエ
ン−3,20−ジオン）ととも、濃度を増大させた（０〜2,
500×10-9Ｍ）コールドＲか、又はコールドプロゲステ
ロン、又はコールド被検化合物かのいずれかの存在下
に、０℃で所定の時間（ｔ）インキユベートする。次い
で、結合したトリチウム化Ｒの濃度（Ｂ）をデキストラ
ン−炭素吸着技術により各インキユベートについて測定
する。
究 ウサギの子宮のプロゲストゲン受容器 体重約1kgの未成熟のラビツトに25dのエストラジオール
を皮膚投与する。この処理の５日後に動物を殺し、その
子宮を切除し、秤量し、ポツターのテフロン製ガラスを
用いてTS緩衝溶液（Tris 10mM、サツカロース0.25M、HC
l pH7.4）中で０℃でモホジナイズする（50mlのTSにつ
き1gの組織を使用）。次いでホモジネートを０℃で超遠
心分離する（105,000Gで90分間）。そのようにして得ら
れた上澄液の一定量を一定濃度（Ｔ）のトリチウム化合
物Ｒ（17,21−ジメチル−19−ノル−4,9−プレグナジエ
ン−3,20−ジオン）ととも、濃度を増大させた（０〜2,
500×10-9Ｍ）コールドＲか、又はコールドプロゲステ
ロン、又はコールド被検化合物かのいずれかの存在下
に、０℃で所定の時間（ｔ）インキユベートする。次い
で、結合したトリチウム化Ｒの濃度（Ｂ）をデキストラ
ン−炭素吸着技術により各インキユベートについて測定
する。
ラツトの胸腺のグルココルチコイド受容器 体重160〜200gのスプラーグ−ダウレイEOPS雄ラツトを
副腎切除する。この切除の４〜８日後に動物を殺し、そ
れらの胸腺を切除し、ポツターのポリテトラフルオルエ
チレン製ガラスを用いて緩衝液（Tris 10mM、サツカロ
ース0.25M、ジチオトレイトール2mM、HCl pH7.4）中で
０℃でモホジナイズする（10mlのTSにつき1gの組織）。
次いで、このホモジネートを０℃で超遠心分離する（10
5,000Gで90分間）。そのようにして得られた上澄液の一
定量を一定濃度（Ｔ）のトリチウム化デキサメタゾンと
ともに、濃度を増大させた（０〜2,500×10-9Ｍ）コー
ルドデキサメタゾンか、又はコールド被検化合物かのい
ずれかの存在下に、０℃で所定の時間（ｔ）インキユベ
ートする。次いで、結合したトリチウム化デキサメタゾ
ンの濃度（Ｂ）をデキストラン−炭素吸着技術によつて
各インキユベートについて測定する。
副腎切除する。この切除の４〜８日後に動物を殺し、そ
れらの胸腺を切除し、ポツターのポリテトラフルオルエ
チレン製ガラスを用いて緩衝液（Tris 10mM、サツカロ
ース0.25M、ジチオトレイトール2mM、HCl pH7.4）中で
０℃でモホジナイズする（10mlのTSにつき1gの組織）。
次いで、このホモジネートを０℃で超遠心分離する（10
5,000Gで90分間）。そのようにして得られた上澄液の一
定量を一定濃度（Ｔ）のトリチウム化デキサメタゾンと
ともに、濃度を増大させた（０〜2,500×10-9Ｍ）コー
ルドデキサメタゾンか、又はコールド被検化合物かのい
ずれかの存在下に、０℃で所定の時間（ｔ）インキユベ
ートする。次いで、結合したトリチウム化デキサメタゾ
ンの濃度（Ｂ）をデキストラン−炭素吸着技術によつて
各インキユベートについて測定する。
相対的結合親和力の計算 相対的結合親和力（RLA）の計算は受容器の全てについ
て同等である。
て同等である。
次の二つの曲線、即ち、コールド参照ホルモンの濃度の
対数関数としての結合トリチウム化ホルモンの割合
（％）B/T及びコールド被検化合物の濃度の対数関数と
してのB/Tを描く。
対数関数としての結合トリチウム化ホルモンの割合
（％）B/T及びコールド被検化合物の濃度の対数関数と
してのB/Tを描く。
次いで、方程式 〔ここで でのトリチウム化ホルモンのインキユベーシヨン中に結
合したこのトリチウム化ホルモンの百分率（％）、 の存在下に濃度（Ｔ）でのトリチウム化ホルモンのイン
キユベーシヨン中に結合したこのトリチウム化ホルモン
の百分率（％）〕 の直線を決める。
合したこのトリチウム化ホルモンの百分率（％）、 の存在下に濃度（Ｔ）でのトリチウム化ホルモンのイン
キユベーシヨン中に結合したこのトリチウム化ホルモン
の百分率（％）〕 の直線を決める。
次いで直線Ｉ50と両曲線との交点から、受容器に対する
トリチウム化ホルモンの結合を50％まで抑止するコール
ド参照ホルモン（CH）及びコールド被検化合物（CX）の
濃度を評価することができる。
トリチウム化ホルモンの結合を50％まで抑止するコール
ド参照ホルモン（CH）及びコールド被検化合物（CX）の
濃度を評価することができる。
被検化合物の相対的結合親和力（RLA）は次の方程式 から決められる。
下記の結果が得られた。
結論 例１、４、７、10及び12の化合物はグルココルチコイド
受容器に対して非常に著しい親和力を示すとともにプロ
ゲストゲン受容器に対する活性は無視できるほどであ
る。
受容器に対して非常に著しい親和力を示すとともにプロ
ゲストゲン受容器に対する活性は無視できるほどであ
る。
上で得られた結果から、本発明の化合物はグルココルチ
コイドの作動質又は拮抗質活性を示すが黄体ホルモン様
活性又は抗黄体ホルモン様活性が除かれていると結論で
きる。
コイドの作動質又は拮抗質活性を示すが黄体ホルモン様
活性又は抗黄体ホルモン様活性が除かれていると結論で
きる。
II） 抗グルココルチコイド活性 用いた方法は、マウスの胸腺細肪についてダウセ氏他に
よりモレキユラー・フアルマコロジー（Molecular Phas
macolgy）13、948-955（1977）に記載の方法〔“グルコ
コルチコイドと胸腺細肪に対する効果との関係”〕から
発展させたものである。
よりモレキユラー・フアルマコロジー（Molecular Phas
macolgy）13、948-955（1977）に記載の方法〔“グルコ
コルチコイドと胸腺細肪に対する効果との関係”〕から
発展させたものである。
副腎切除したラツトの胸腺細肪をいろいろな濃度の被検
化合物の存在又は不存在下に５×10-8Ｍのデキサメタゾ
ンを含有する栄養媒体中で37℃で３時間インキユベート
する。トリチウム化ウリジンを加え、インキユベーシヨ
ンを１時間続ける。インキユベートを冷却し、次いで５
％トリクロル酢酸溶液で処理し、ホワツトマンペーパー
CF/R）で過し、５％トリクロル酢酸溶液で３回洗う。
フイルター上に保持された放射能を決定する。
化合物の存在又は不存在下に５×10-8Ｍのデキサメタゾ
ンを含有する栄養媒体中で37℃で３時間インキユベート
する。トリチウム化ウリジンを加え、インキユベーシヨ
ンを１時間続ける。インキユベートを冷却し、次いで５
％トリクロル酢酸溶液で処理し、ホワツトマンペーパー
CF/R）で過し、５％トリクロル酢酸溶液で３回洗う。
フイルター上に保持された放射能を決定する。
グルココルチコイド、特にデキサメタゾンはトリチウム
化ウリジンの取り込みを抑止する。例１、４、７、10及
び12の化合物はこの効果を抑止する。
化ウリジンの取り込みを抑止する。例１、４、７、10及
び12の化合物はこの効果を抑止する。
次の結果が得られた。
結論 被検化合物は非常に著しい抗グルココルチコイド活性を
示すが、多くはグルココルチコイド活性が除かれてい
る。
示すが、多くはグルココルチコイド活性が除かれてい
る。
製薬組成物 下記の処方に相当する錠剤を調製した。
例１の化合物 ……50mg 補助剤 ……１錠120mgとするに要する量 （タルク、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｊ 7/00 9051−4Ｃ 9/00 9051−4Ｃ 43/00 9051−4Ｃ (72)発明者 ダニエル・フイリベール フランス国ラ・バレンヌ・サン・イレー ル、リユ・シユバリエ、16
Claims (9)
- 【請求項１】次の一般式Ｉ 〔ここで、 （ａ） Ｘはメチレン基を表わし且つＲは置換されてい
てもよいフェニル若しくはピリジル基又は置換されてい
てもよいビニル若しくはエチニル基を表わすか、或るい
は （ｂ） Ｘは硫黄原子又は単結合を表わし且つＲは置換
されていてもよいフェニル又はピリジル基を表わし、 Ｒ2はメチル又はエチル基を表わし、 Ｒ3は多くとも８個の炭素原子を有する置換されていて
もよいアルキル、アルケニル又はアルキニル基を表わ
し、 Ｒ4は水素原子又はアシル基を表わし、 （Ｒ6はα及び（又は）β位の水素原子又はメチル基を
表わす） （Ｒ6は水素原子又はメチル基を表わす） 又は を表わし、 １（２）位置の点線は第二の炭素−炭素結合が存在する
可能性を示す〕 の化合物。 - 【請求項２】Ｒが１〜４個の炭素原子を有するアルキル
若しくはアルコキシ基、ハロゲン原子又はアミノ若しく
はジアルキルアミノ基で置換されていてもよいフェニル
基か、或るいはピリジル基かのいずれかを表わすことを
特徴とする特許請求の範囲第１項記載の一般式Ｉの化合
物。 - 【請求項３】Ｒが表わすことのできる置換されていても
よいビニル又はエチニル基が、ビニル又は式 のメチルビニル基か、或るいは１〜４個の炭素原子を有
するアルキル基、フェニル基、エステル化されていても
よいカルボキシル基、ヒドロキシメチル基又は保護若し
くはアルキル化されていてもよいアミノ基によって置換
されていてもよいエチニル基かのいずれかを表わすこと
を特徴とする特許請求の範囲第１項記載の一般式Ｉの化
合物。 - 【請求項４】化合物名が下記のいずれかである特許請求
の範囲第１項記載の一般式Ｉの化合物： 10β−ベンジル−17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロ
ピニル）エストラ−4,9（11）−ジエン−３−オン、 17β−ヒドロキシ−10β−〔（４−メチルフェニル）メ
チル〕−17α−（１−プロピニル）エストラ−4,9（1
1）−ジエン−３−オン、 10β−（２−メチル−２−プロペン−１−イル）−17α
−（１−プロピニル）−17β−ヒドロキシエストラ−4,
9（11）−ジエン−３−オン、 10β−〔（４−メトキシフェニル）チオ〕−17α−（１
−プロピニル）−17β−ヒドロキシエストラ−4,9（1
1）−ジエン−３−オン、 10β−〔（２−フルオルフェニル）メチル〕−17α−
（１−プロピニル）−17β−ヒドロキシエストラ−4,9
（11）−ジエン−３−オン。 - 【請求項５】次の一般式Ｉ′ 〔ここで、 （ａ） Ｘはメチレン基を表わし且つＲは置換されてい
てもよいフェニル若しくはピリジル基又は置換されてい
てもよいビニル若しくはエチニル基を表わすか、或るい
は （ｂ） Ｘは硫黄原子又は単結合を表わし且つＲは置換
されていてもよいフェニル又はピリジル基を表わし、 Ｒ2はメチル又はエチル基を表わし、 Ｒ3は多くとも８個の炭素原子を有する置換されていて
もよいアルキル、アルケニル又はアルキニル基を表わ
し、 Ｒ4は水素原子又はアシル基を表わし、 １（２）及び９（11）位置の点線は第二の炭素−炭素結
合が存在する可能性を示す〕 の化合物を製造するにあたり、次式II （ここで、Ｒ2及びＲ3は上で記載の意味を有し、Ｋはケ
トン官能基の保護基を表わし、Ｒ′4は水素原子又はヒ
ドロキシル基の保護基を表わす） の化合物を式Ｒ−Ｘ-Li（Ｒ及びＸは上で記載の意味を
有する）のリチウム化合物か或るいは式Ｒ−Ｘ′−Mg-H
al（Ｒは上で記載の意味を有し、Ｘ′はメチレン基又は
単結合を表わし、Halはハロゲン原子を表わす）のマグ
ネシウム化合物かのいずれかで処理して次式III の化合物を得、この化合物を酸で処理して次式IV の化合物を得、この化合物の基Ｒ′4がアシル基と異な
るヒドロキシル基の保護基を表わすときは該化合物を基
Ｒ′4のための解裂剤で処理して次式ＩA の化合物を得るか、或るいは式IVの化合物をオルトぎ酸
アルキルで、次いで脱水素剤で、最後に必要ならば基
Ｒ′4がアシル基と異なるヒドロキシル基の保護基を表
わすときは基Ｒ′4のための解裂剤で処理して次式ＩB の化合物を得、 所望ならば、前記の式ＩA及びＩBの化合物を脱水素剤で
処理して１（２）位置に不飽和を含有するこれらの対応
化合物を得、そして所望ならば式ＩA及びＩBの化合物並
びに１（２）位置に不飽和を含有するこれらの対応化合
物をアシル化剤で処理することを特徴とする一般式Ｉ′
の化合物の製造方法。 - 【請求項６】次式VI （Ｒ2は特許請求の範囲第５項記載の意味を有し、Ｋは
ケトン官能基の保護基を表わし、Ｋ1は保護されていて
もよいケトン官能基を表わす） の化合物を式Ｒ−Ｘ-Li（Ｒ及びＸは特許請求の範囲第
５項記載の意味を有する）のリチウム化合物か或るいは
式Ｒ−Ｘ′−Mg-Hal（Ｒは特許請求の範囲第５項記載の
意味を有し、Ｘ′はメチレン基又は単結合を表わし、Ha
lはハロゲン原子を表わす）のマグネシウム化合物で処
理して次式VII の化合物を得、この化合物を、基Ｋ1が17位置のケト基
の保護基を表わすときは基Ｋ1の解裂剤で、次いで式Ｒ3
-Mg-Hal1（Ｒ3は特許請求の範囲第５項記載の意味を有
し、Hal1はハロゲン原子を表わす）のマグネシウム化合
物又は式Ｒ3-Li（Ｒ3は特許請求の範囲第５項記載の意
味を有する）のリチウム化合物で処理して次式IIIA の化合物を得、この化合物を酸で処理して特許請求の範
囲第５項記載のような式ＩAの化合物を得、この化合物
を場合により17β位置のヒドロキシル基の保護反応に付
して式IVの化合物を得ることを特徴とする特許請求の範
囲第５項記載の方法。 - 【請求項７】次の一般式Ｉ″ 〔ここで、 （ａ） Ｘはメチレン基を表わし且つＲは置換されてい
てもよいフェニル若しくはピリジル基又は置換されてい
てもよいビニル若しくはエチニル基を表わすか、或るい
は （ｂ） Ｘは硫黄原子又は単結合を表わし且つＲは置換
されていてもよいフェニル又はピリジル基を表わし、 Ｒ2はメチル又はエチル基を表わし、 Ｒ3は多くとも８個の炭素原子を有する置換されていて
もよいアルキル、アルケニル又はアルキニル基を表わ
し、 Ｒ4は水素原子又はアシル基を表わし、 （Ｒ6はα及び（又は）β位の水素原子又はメチル基を
表わす） （Ｒ6は水素原子又はメチル基を表わす） 又は を表わし、 １（２）位置の点線は第二の炭素−炭素結合が存在する
可能性を示す〕 の化合物を製造するにあたり、次式II （ここで、Ｒ2及びＲ3は上で記載の意味を有し、Ｋはケ
トン官能基の保護基を表わし、Ｒ′4は水素原子又はヒ
ドロキシル基の保護基を表わす） の化合物を式Ｒ−Ｘ-Li（Ｒ及びＸは上で記載の意味を
有する）のリチウム化合物か或るいは式Ｒ−Ｘ′−Mg-H
al（Ｒは上で記載の意味を有し、Ｘ′はメチレン基又は
単結合を表わし、Halはハロゲン原子を表わす）のマグ
ネシウム化合物かのいずれかで処理して次式III の化合物を得、この化合物を酸で処理して次式IV の化合物を得、式IVの化合物を６位置のメチレン基導入
剤で処理して次式Ｖ の化合物を得、必要ならばこの化合物の基Ｒ′4がアシ
ル基と異なるヒドロキシル基の保護基を表わすときは該
化合物を基Ｒ′4のための解裂剤で処理して次式ＩC の化合物を得るか、或るいは式Ｖの化合物を （ａ） 水素化剤及び場合によりエピ化剤で、次いで基
Ｒ′4がアシル基と異なるヒドロキシル基の保護基を表
わすときは基Ｒ′4のための解裂剤で処理して次式ＩD の化合物を得るか、又は （ｂ） 異性化剤で処理して、基Ｒ′4がヒドロキシル
基を表わすときは基Ｒ′4のための解裂剤で処理した後
に、次式ＩE の化合物を得、そして所望ならば、前記の式ＩC、ＩD及
びＩEの化合物を脱水素剤で処理して１（２）位置に不
飽和を含有するこれらの対応化合物を得、そして所望な
らば式ＩC、ＩD及びＩEの化合物並びに１（２）位置に
不飽和を含有するこれらの対応化合物をアシル化剤で処
理することを特徴とする一般式Ｉ″の化合物の製造方
法。 - 【請求項８】次の一般式ＩA 〔ここで、Ｘ及びＲは、 （ａ） Ｘはメチレン基を表わし且つＲが置換されてい
てもよいフェニル若しくはピリジル基か又は置換されて
いてもよいビニル若しくはエチニル基を表わすか、或る
いは （ｂ） Ｘは硫黄原子又は単結合を表わし且つＲが置換
されていてもよいフェニル又はピリジル基を表わす ようなものであり、 Ｒ2はメチル又はエチル基を表わし、 Ｒ3は多くとも８個の炭素原子を有する置換されていて
もよいアルキル、アルケニル又はアルキニル基を表わ
す〕 の化合物を製造するにあたり、次式VI （Ｒ2は上で記載の意味を有し、Ｋはケトン官能基の保
護基を表わし、Ｋ1は保護されていてもよいケトン官能
基を表わす） の化合物を式Ｒ−Ｘ-Li（Ｒ及びＸは上で記載の意味を
有する）のリチウム化合物か或るいは式Ｒ−Ｘ′−Mg-H
al（Ｒは上で記載の意味を有し、Ｘ′はメチレン基又は
単結合を表わし、Halはハロゲン原子を表わす）のマグ
ネシウム化合物で処理して次式VII の化合物を得、式VIIの化合物を酸で処理して次式VIII の化合物を得、この式VIIIの化合物を基Ｋ1がケトン官
能基の保護基を表わすときは基Ｋ1の解裂剤で、３位置
のケトン官能基のブロッキング剤で、次いで式Ｒ3-Mg-H
al1（Ｒ3は上で記載の意味を有し、Hal1はハロゲン原子
を表わす）のマグネシウム化合物で処理して、３位置の
ケトン官能基を脱ブロッキングした後、式ＩAの化合物
を得ることを特徴とする一般式ＩAの化合物の製造方
法。 - 【請求項９】次の一般式Ｉ 〔ここで、 （ａ） Ｘはメチレン基を表わし且つＲは置換されてい
てもよいフェニル若しくはピリジル基又は置換されてい
てもよいビニル若しくはエチニル基を表わすか、或るい
は （ｂ） Ｘは硫黄原子又は単結合を表わし且つＲが置換
されていてもよいフェニル又はピリジル基を表わし、 Ｒ2はメチル又はエチル基を表わし、 Ｒ3は多くとも８個の炭素原子を有する置換されていて
もよいアルキル、アルケニル又はアルキニル基を表わ
し、 Ｒ4は水素原子又はアシル基を表わし、 （Ｒ6はα及び（又は）β位の水素原子又はメチル基を
表わす） （Ｒ6は水素原子又はメチル基を表わす） 又は を表わし、 １（２）位置の点線は第二の炭素−炭素結合が存在する
可能性を示す〕 の化合物からなるグルココルチコイド活性阻害剤。
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