JP2687209B2 - １０位置に置換基を持つ新ステロイドの製造用中間体 - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 【０００１】 【産業上の利用分野】本発明は、１０位置に置換基を持
つ新ステロイドの製造用中間体に関する。 【０００２】 【発明の概要】本発明の主題は、一般式Ｉ 【化３】 ［ここで、Ｘ及びＹは、（ａ）Ｘがメチレン基を表わし
且つＲが置換されていてもよい炭素環式若しくは複素環
式アリール基か又は置換されていてもよいビニル若しく
はエチニル基を表わすか、或るいは（ｂ）Ｘが硫黄原子
又は単結合を表わし且つＲが置換されていてもよい炭素
環式又は複素環式アリール基を表わすようなものであ
り、Ｒ₂ はメチル又はエチル基を表わし、Ｒ₃ は多くと
も８個の炭素原子を有する置換されていてもよいアルキ
ル、アルケニル又はアルキニル基を表わし、Ｒ₄ は水素
原子又はアシル基を表わし、 【化４】 （Ｒ₆ はα及び（又は）β位の水素原子又はメチル基を
表わす） （ｂ） 基 【化５】 （Ｒ₆ は水素原子又はメチル基を表わす）又は （ｃ） 基 【化６】 を表わし、 １（２）位置の点線は第二の炭素−炭素結合が存在する
可能性を示す］の化合物の製造用中間体にある。 【０００３】即ち、本発明は、新規工業用化合物として
の一般式Ａ 【化７】 ［ここで、Ｘ、Ｒ及びＲ_２は上で記載の意味を有し、Ｋ
はケタール、チオケタール、オキシム又はアルコキシム
から選択されるケトン官能基の保護基を表わし、Ｋ_２は
ケタール、チオケタール、オキシム又はアルコキシムか
ら選択されるケトン官能基の保護基か或いは基 【化８】（Ｒ_３は上で記載の意味を有し、ヒドロキシル基は保護
されていてもよい）を表わす］の化合物に関する。 【０００４】 【発明の具体的な説明】Ｒのうちでも、特に、フェニル
又はナフチルのような炭素環式アリール基をあげること
ができる。複素環式アリール基としては、窒素、酸素又
は硫黄原子のうちから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を
含有する５又は６員環の基があげられる。５員環の基と
しては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、
チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリ
ル、トリアゾリル、オキサジアゾリル又はテトラゾリル
基があげられる。６員環の基としては、ピリジニル、ピ
ラジニル又はピリミジニル基があげられる。 【０００５】Ｒが表わすことのできる炭素環式又は複素
環式アリール基並びにビニル又はエチニル基は、下記の
列挙から選ばれる１個又は２個以上の置換基で置換され
ていてよい。メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、ｔ−ブチルのような１〜４個の炭素原子を
有するアルキル基；メトキシ、エトキシ、プロピルオキ
シ、ブトキシ又はｔ−ブトキシのような１〜４個の炭素
原子を有するアルコキシ基；メチルチオ、エチルチオ、
プロピルチオ又はブチルチオのような１〜４個の炭素原
子を有するアルキルチオ基；ビニル又はアリルのような
アルケニル基；エチニル、プロパルギル又は１−プロピ
ニルのようなアルキニル基；ふっ素、塩素、臭素又はよ
う素のようなハロゲン原子；トリフルオルメチルのよう
なハロゲノアルキル基；アミノ、保護されたアミノ、メ
チルアミノ又はジメチルアミノのようなモノアルキルア
ミノ又はジアルキルアミノ基；保護されていてもよいヒ
ドロキシル、メルカプト、カルボキシル、エステル化若
しくは塩形成されたカルボキシル、カルバモイル又はニ
トロ基；アミノ、モノアルキルアミノ又はジメチルアミ
ノエチルのようなジアルキルアミノアルキル基；カルボ
キシメチルのようなカルボキシアルキル基；ヒドロキシ
メチルのようなヒドロキシアルキル基。Ｒが表わすこと
のできるビニル又はエチニル基は、それ自体、上記の列
挙のうちから選ばれる炭素環式又は複素環式アリール基
で置換されていてよい。 【０００６】Ｒ₃ が表わすことのできるアルキル、アル
ケニル又はアルキニル基は、好ましくは上記の列挙のう
ちから選ばれる。Ｒ₃ は、特にプロピニルのようなアル
キニル基を表わすことができる。Ｒ₄ が表わすことがで
きるアシル基は、好ましくは、アセチル、プロピオニ
ル、ベンゾイルのようなカルボン酸の残基である。 【０００７】特に、本発明の主題は、Ｒが表わすことの
できる置換されていてもよい炭素環式若しくは複素環式
アリール基が、１〜４個の炭素原子を有するアルキル若
しくはアルコキシ基、ハロゲン原子又はアミノ若しくは
ジアルキルアミノ基で置換されていてもよいフェニル基
か、或るいはピリジル基かのいずれかを表わすことを特
徴とする前記の一般式Ａの化合物にある。 【０００８】また、さらに詳しくは、本発明の主題は、
Ｒが表わすことのできる置換されていてもよいビニル又
はエチニル基が、ビニル又は式−Ｃ（ＣＨ₃ ）＝ＣＨ₂
のメチルビニル基か、或るいは１〜４個の炭素原子を有
するアルキル基、フェニル基、エステル化されていても
よいカルボキシル基、ヒドロキシメチル基又は保護若し
くはアルキル化されていてもよいアミノ基によって置換
されていてもよいエチニル基かのいずれかを表わすこと
を特徴とする前記の一般式Ａの化合物にある。 【０００９】保護されたアミノ基は、トリチルアミノ基
又はビストリメチルシリルアミノ基のうちから選ばれ
る。エステル化されたカルボキシル基は、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニ
ル基であってよい。モノアルキル化又はジアルキル化さ
れたアミノ基は、好ましくはメチルアミノ又はジメチル
アミノ基である。 【００１０】前記の式Ａの化合物は、次式II 【化９】 （ここで、Ｒ₂ 及びＲ₃ は上で示した意味を有し、Ｋは
ケトン官能基の保護基を表わし、Ｒ'₄は水素原子又はヒ
ドロキシル基の保護基を表わす）の化合物を式Ｒ−Ｘ−
Ｌｉ（Ｒ及びＸは上で示した意味を有する）のリチウム
化合物か或るいは式Ｒ−Ｘ’−Ｍｇ−Ｈａｌ（Ｒは上で
示した意味を有し、Ｘ’はメチレン基又は単結合を表わ
し、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）のマグネシウム化
合物かのいずれかで処理して次式III 【化１０】 の化合物を得ることからなる方法により製造される。 【００１１】この式III の化合物を酸で処理して次式IV 【化１１】 の化合物を得、この化合物の基Ｒ'₄がアシル基と異なる
ヒドロキシル基の保護基を表わすときは該化合物を基
Ｒ'₄のための解裂剤で処理して次式Ｉ_A 【化１２】 の化合物を得、そして（ｉ） 所望ならば、式IVの化合
物をオルトぎ酸アルキルで、次いで脱水素剤で、最後に
必要ならば基Ｒ'₄がアシル基と異なるヒドロキシル基の
保護基を表わすときは基Ｒ'₄のための解裂剤で処理して
次式Ｉ_B 【化１３】 の化合物を得、（ii） 所望ならば、式IVの化合物を６
位置のメチレン基導入剤で処理して次式Ｖ 【化１４】 の化合物を得、必要ならばこの化合物の基Ｒ'₄がアシル
基と異なるヒドロキシル基の保護基を表わすときは該化
合物を基Ｒ'₄のための解裂剤で処理して次式Ｉ_C 【化１５】 の化合物を得るか、或いは式Ｖの化合物を （ａ） 水素化剤及び場合によりエピ化剤で、次いで基
Ｒ'₄がアシル基と異なるヒドロキシル基の保護基を表わ
すときは基Ｒ'₄のための解裂剤で処理して次式Ｉ_D 【化１６】 の化合物を得るか、又は （ｂ） 異性化剤で処理して、基Ｒ'₄がヒドロキシル基
を表わすときは基Ｒ'₄のための解裂剤で処理した後に、
次式Ｉ_E 【化１７】 の化合物を得、そして(iii) 所望ならば、前記の式Ｉ
_A 、Ｉ_B 、Ｉ_C 、Ｉ_D 及びＩ_E の化合物を脱水素剤又は
脱水素できる微生物で処理して１（２）位置に不飽和を
含有するこれらの対応化合物を得、そして所望ならば式
Ｉ_A 、Ｉ_B 、Ｉ_C 、Ｉ_D 及びＩ_E の化合物並びに１
（２）位置に不飽和を含有するこれらの対応化合物をア
シル化剤で処理することにより一般式Ｉの化合物を製造
することができる。 【００１２】Ｋが表わすことのできるケトン官能基の保
護基は、ケタール、チオケタール、オキシム又はアルコ
キシムである。ビスメトキシのようなケタール又はエチ
レンジオキシのような環状ケタールが好ましくは用いら
れる。これらの基は酸性媒体中で除去される。式Ｒ−Ｘ
−Ｌｉのリチウム化合物は、好ましくは、式Ｒ−ＸＨ化
合物にブチルリチウムを作用させることによってその場
で製造される。この反応は、好ましくは、テトラヒドロ
フラン又はエチルエーテルのような無水の有機溶媒又は
溶媒混合物中で低温で行われる。 【００１３】マグネシウム化合物の作用は、通常の条件
で行われる。マグネシウム化合物は金属マグネシウムに
対応するハロゲン化物を作用させることによりその場で
製造することができる。操作は、有機マグネシウム化合
物の塩化物又は臭化物で行うことができ、そして反応は
テトラヒドロフラン又はエチルエーテルのような無水有
機溶媒中で行われる。 【００１４】分子を脱水するのに用いられる酸は、好ま
しくは塩酸水溶液である。操作は、エタノールのような
水混和性溶媒中で行うことができる。 【００１５】Ｒ'₄が表わすことのできる１７位置のヒド
ロキシル基の保護基は、通常用いられる基の中から選ぶ
ことができる。例えば、テトラヒドロピラニル又はｔ−
ブチル基、アセチル、クロルアセチル又はトリフルオル
アセチルのようなアシル基があげられる。アシル化され
ていない基の除去は通常の方法によって行うことができ
る。操作は、好ましくは、酸性媒体中で行うことができ
る。式III の化合物を式IVの化合物に変換するのに要す
る酸処理により基Ｒ'₄の同時除去も行うことができる。 【００１６】式IVの化合物を式Ｉ_B の化合物に転化する
のに用いられるオルトぎ酸アルキルは、好ましくはオル
トぎ酸エチルである。そして、操作は、ｐ−トルエンス
ルホン酸のような酸の存在下で行われる。中間体として
次式 【化１８】 の化合物が得られる。脱水剤（これはクロラニル又はＤ
ＤＱ即ち２，３−ジクロル−５，６−ジシアノベンゾキ
ノンであってよい）を反応させるのはこれらの中間体化
合物についてである。 【００１７】式IVの化合物から式Ｖ又はＩ_C の化合物の
製造はリービッヒ・アンナーレン・デル・フェミー(Lie
bigs Ann.Chem.) １９８３、ｐ．７１２−７１３又はシ
ンセシス(Synthesis) １９８２、ｐ．３４−４０に記載
の操作方法に従って行うことができる。前記の製造方法
の好ましい方法では、式IVの化合物はホルムアルデヒド
ジメチルアセタール又はジエチルアセタール及び酢酸ナ
トリウムの存在下に塩化ホスホリルで処理される。この
操作はクロロホルムのような溶媒中で行われる。 【００１８】式Ｖの化合物から式Ｉ_D の化合物への水素
化及び要すれば行われるエピ化は、通常の条件下で行わ
れる。この操作は、例えば、触媒の存在下に水素ガスに
よって行うことができる。式Ｖの化合物から式Ｉ_E の化
合物への異性化は、テトラヘドロン(Tetrahedron) ２
０、５９７（１９６４）又は２１、１６１９（１９６
５）に記載の方法に従って行うことができる。この方法
は、シクロヘキセンの存在下でパラジウム担持炭を用い
る。また、式IVの化合物から式Ｉ_E の化合物への変換
は、式Ｖの化合物を中間で単離することなく、クロロホ
ルム中で酢酸ナトリウムの存在下に式IVの化合物に塩化
ホスホリル及び酢酸メトキシメチルを作用させることに
よって直接行うことができる［アンナーレン・デル・ヘ
ミー(Ann.Chem.) １９８３、ｐ．７１２］。 【００１９】式Ｉ_A 、Ｉ_B 、Ｉ_C 、Ｉ_D 及びＩ_E の化合
物に作用させる脱水素剤は、好ましくはセレニン酸無水
物である。しかし、クロラニル又はＤＤＱのようなベン
ゾキノン誘導体も用いることができる。最後に、バクテ
リアのアンスロバクター・シンプレックス(Anthrobacte
r simplex)のような微生物も用いることができる。この
場合の操作は緩衝水性媒体中で行われる。最終生成物に
場合によって行うアシル化は通常の方法によって行われ
る。酸無水物又はハロゲン化物も用いることができる。 【００２０】また、前記一般式Ａの化合物は、次式VI 【化１９】 （Ｒ₂ は上で示した意味を有し、Ｋはケトン官能基の保
護基を表わし、Ｋ₁ は保護されていてもよいケトン官能
基を表わす）の化合物を式Ｒ−Ｘ−Ｌｉ（Ｒ及びＸは上
で示した意味を有する）のリチウム化合物か或るいは式
Ｒ−Ｘ’−Ｍｇ−Ｈａｌ（Ｒは上で示した意味を有し、
Ｘ’はメチレン基又は単結合を表わし、Ｈａｌはハロゲ
ン原子を表わす）のマグネシウム化合物で処理して次式
VII 【化２０】 の化合物を得、この化合物を（ｉ） 基Ｋ₁ が１７位置
のケト基の保護基を表わすときは基Ｋ₁ の解裂剤で、次
いで式Ｒ₃ −Ｍｇ−Ｈａｌ₁ （Ｒ₃ は上で示した意味を
有し、Ｈａｌ₁ はハロゲン原子を表わす）のマグネシウ
ム化合物又は式Ｒ₃ −Ｌｉ（Ｒ₃ は上で示した意味を有
する）のリチウム化合物で処理し次式III_A 【化２１】 の化合物を得ることからなる方法によって製造すること
ができる。 【００２１】この式III_Aの化合物を酸で処理して前記し
たような式Ｉ_A の化合物を得、この化合物を場合により
１７β位置のヒドロキシル基の保護反応に付し、そのよ
うにして得られた式Ｉ_A 又はIVの化合物を前記した方法
によって処理して式Ｉ_B 、Ｉ_C 、Ｉ_D 及びＩ_E の化合物
並びにこれらに対応する１（２）位置に不飽和を有する
化合物を得るか、或るいは（ii） 式VII の化合物を酸
で処理して次式VIII 【化２２】 の化合物を得、この式VIIIの化合物を （ａ） オルトぎ酸アルキルで、次いで脱水素剤で処理
して次式IX 【化２３】 の化合物を得るか、又は （ｂ） ６位置のメチレン基導入剤で処理して次式Ｘ 【化２４】 の化合物を得、次いで式Ｘの化合物を脱水素剤及び要す
ればエピ化剤で処理して次式XI 【化２５】 の化合物を得るか又は式Ｘの化合物を異性化剤で処理し
て次式XII 【化２６】 の化合物を得、そして式VIII、IX、Ｘ、XI及びXII を要
すれば基Ｋ₁ がケトン官能基の保護基を表わすときは基
Ｋ₁ のための解裂剤で、３位置のケトン官能基のブロッ
キング剤で、次いで式Ｒ₃ −Ｍｇ−Ｈａｌ₁ （Ｒ₃ は前
記した意味を有し、Ｈａｌ₁ はハロゲン原子を表わす）
のマグネシウム化合物で処理して、３位置のケトン官能
基を脱ブロッキングした後、前記したような式Ｉ_A 、Ｉ
_B 、Ｉ_C 、Ｉ_D 及びＩ_E の化合物をそれぞれ得、これら
の化合物を前記した方法により対応する１（２）位置に
不飽和を含有する化合物に変換し、そしてこれらを要す
ればアシル化することによって一般式Ｉの化合物を製造
することができる。 【００２２】Ｋ₁ の意味としては、基Ｋについて前記し
たものがあげられる。また、Ｋ₁ が基 【化２７】 （Ｒ₅ は水素原子、トリメチルシリル基又はアシル基を
表わす）を表わす化合物を好ましくは用いることができ
る。 【００２３】式VIの化合物に対する式Ｒ−Ｘ−Ｌｉのリ
チウム化合物又は式Ｒ−Ｘ’−Ｍｇ−Ｈａｌのマグネシ
ウム化合物の作用は、式IIの化合物に対する作用につい
て前記した条件と同じ条件で行われる。式VII 及びVIII
の化合物について行われるその他の反応についても同じ
である。式Ｉ_A の化合物の１７位置での場合により行う
保護反応は通常の反応で行われる。例えば、ハロゲン化
ｔ−ブチル、酸無水物又はジヒドロフランを用いること
ができる。 【００２４】１７位置のケトン官能基を保護し得る基Ｋ
₁ の場合により行う解裂反応は、通常の条件で行われ、
その操作は好ましくは酸加水分解によって行われる。３
位置のケトン官能基の場合により行うブロッキング反応
も通常の条件で行われる。好ましくは、前記したケター
ル基のいずれも用いられる。 【００２５】式Ｉの化合物は薬理学的観点から特に有益
な化合物である。特に、それらは以下に示す試験結果の
ように顕著な抗グルココルチコイド活性を持っている。
したがって、式Ｉの化合物は、主として、グルココルチ
コイドの副作用をなくすための薬剤として用いることが
できる。また、これらの化合物は、グルココルチコイド
の分泌過多に帰因する問題、特に一般に老令化、さらに
詳しくは高血圧、緑内障、アテローム性動脈硬化症、骨
多孔症、糖尿病、肥満症、免疫低下及び不眠症の治療に
用いることができる。また、式Ｉのある種の化合物はグ
ルココルチコイド性を示し、したがって炎症反応の治療
に用いることができる。それらは局部炎症反応、例え
ば、水腫、皮膚病、そう痒症、各種形態の湿疹及び日光
光斑などの治療に、或るいはリューマチ性又は関節炎性
の炎症の発現の治療に用いることができる。 【００２６】式II又はVIの出発物質は知られているもの
であり、又はフランス国特許第２，４２３，４８６号及
び同２，５２２，３２８号並びにヨーロッパ特許第０，
０５７，１１５号に記載の方法によって製造することが
できる。 【００２７】 【実施例】下記の実施例は本発明を例示するものであっ
て、これを何ら制限するものではない。 【００２８】例１：１０β−ベンジル−１７β−ヒドロ
キシ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−４，９
（１１）−ジエン−３−オン工程Ａ ：１０β−ベンジル−３，３−エチレンビスオキ
シ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−９（１１）
−エン−５α，１７β−ジオール ａ） 塩化ベンジルマグネシウムの製造 ４２．６ｇのα−クロルトルエンを２２０ｃｃのテトラ
ヒドロフランに溶解してなる溶液を８．２ｇのマグネシ
ウムと３９ｃｃのテトラヒドロフランとの混合物中に温
度を３０〜３５℃の間に保ちながら２５分間で導入す
る。マグネシウムの反応は、最初に数ｃｃを導入した後
に、２ｃｃの１，２−ジブロムエタンマグネシウムエー
テル溶液を添加することによって開始される。次いで、
反応混合物を窒素下にかきまぜながら２０℃に戻し、
０．５Ｍ／ｌの濃度の溶液を得た。 【００２９】ｂ） 上記のａ）に示したように製造し且
つ予め０℃に冷却した６０ｃｃの塩化ベンジルマグネシ
ウムのエーテル溶液に、３．７ｇの３，３−エチレンビ
スオキシ−５α，１０α−エポキシ−１７−（１−プロ
ピニル）エストラ−９（１１）−エン−１７β−オール
を２０ｃｃのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液
を、温度を＋５〜＋８℃に保ちながら滴下し、反応混合
物を０℃で３０分間かきまぜ、次いでその温度を２０℃
に戻した後、３時間かきまぜ続け、次いで３７０ｃｃの
氷水と３７ｇの塩化アンモニウムとの混合物に注ぎ入れ
る。これを１５分間かきまぜ、水性相をデカンテーショ
ンした後、残留物をエチルエーテルで抽出し、有機相を
水洗し、乾燥し、次いで減圧下に濃縮乾固する。８．１
ｇの粗生成物を得、これをシリカでクロマトグラフィー
し、１ 0/00 のトリエチルアミンを含む塩化メチレン・
アセトン混合物で溶離する。２．４３５ｇの所期化合
物、次いで１．０３２ｇの１０α−ベンジル異性体を得
た。所期の１０β異性体の分析用試料は次のように得
た。４４０ｍｇを７ｃｃのイソプロピルエーテルと２ｃ
ｃの塩化メチレンとの混合物に還流下に溶解し、この溶
液を熱濾過し、小容積に濃縮する。３時間２０℃に放置
し、次いで分離し、１ｃｃのイソプロピルエーテルで２
回洗った後、生成物を乾燥し、そしてこの方法で３４２
ｍｇの純生成物を得た。 ｍ．ｐ．＝２００℃、［α]_D＝−４．４５°±２°（ｃ
＝０．５％、クロロホルム）。分析 ：Ｃ₃₀Ｈ₃₈Ｏ₄ ＝４６２．６３５ 計算：Ｃ％：７７．８９ Ｈ％：８．２８ 実測： ７７．９ ８．３ 【００３０】工程Ｂ：１０β−ベンジル−１７β−ヒド
ロキシ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−４，９
（１１）−ジエン−３−オン ２．０７ｇの工程Ａで得た生成物、６．２ｃｃの９５°
エタノール及び２．０７ｇのスルホン酸樹脂の混合物を
窒素雰囲気下に２時間加熱還流する。樹脂を濾過し、９
５°エタノールですり砕く。溶液を減圧下に濃縮乾固す
る。得られた生成物（１．９７ｇ）をシリカでクロマト
グラフィーする（溶離剤：塩化メチレン−アセトン９−
１）。１．２４ｇの１０β−ベンジル−５α，１７β−
ジヒドロキシ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−
９（１１）−エン−３−オンを集める。この生成物の
１．０８ｇを１０．８ｃｃのエタノールに溶解してなる
溶液を４０℃となし、次いで５．４ｃｃの２Ｎ塩酸を一
度に加える。この混合物を窒素雰囲気下にかきまぜなが
ら６０℃に６時間３０分加熱する。次いで２０℃に冷却
し、１５ｃｃの酸性炭酸ナトリウム飽和水溶液を加え
る。次いで１５ｃｃの塩化メチレンを加え、水性相をデ
カンテーションし、残留物を塩化メチレンで抽出する。
有機相を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固し、１．０
４ｇの生成物を得、これをシリカでクロマトグラフィー
する（溶離剤：塩化メチレン−アセトン９５−５）。９
３２ｍｇの所期生成物を集める。この生成物を次のよう
に結晶化する。まず、７ｃｃのイソプロピルエーテルと
８ｃｃの塩化メチレンに還流下に溶解し、熱濾過し、小
容積まで濃縮する。２０℃で３時間放置し、分離し、
０．７ｃｃのイソプロピルエーテルで洗った後、９０２
ｍｇの所期化合物を得た。 ｍ．ｐ．＝２１７℃。 ［α]_D＝＋１６．５°±２℃（ｃ＝０．７％、クロロホ
ルム）ＵＶスペクトル （エタノール） ｉｎｆｌ ２１５ｎｍ Ｅ¹ ₁＝３６５ ｍａｘ ２４４ｎｍ Ｅ¹ ₁＝３３２ ε＝１３３０
０ ｉｎｆｌ ３１１ｎｍ Ｅ¹ ₁＝２ 【００３１】例２：１７β−ヒドロキシ−１０β−
［（２−メチルフェニル）メチル］−１７α−（１−プ
ロピニル）エストラ−４，９（１１）−ジエン−３−オ
ン工程Ａ ：３，３−ビスメトキシ−１０β−［（２−メチ
ルフェニル）メチル］−１７α−（１−プロピニル）エ
ストラ−９（１１）−エン−５α，１７β−ジオール ａ） α−クロル−ｏ−キシレンマグネシウム ２０ｃｃのエチルエーテルと０．２ｃｃのα−クロル−
ｏ−キシレンを５．５ｇのマグネシウム切削片に窒素雰
囲気下にかきまぜながら加える。次いで、３２ｃｃのα
−クロル−ｏ−キシレンを２５０ｃｃのエーテルに溶解
してなる溶液を温度を３５℃に保つようにして１時間で
滴下する。１時間かきまぜた後、０．５Ｍ／ｌの濃度の
溶液を得た。 【００３２】ｂ） ５０％の３，３−ビスメトキシ−５
α，１０α−エポキシ−１７α−（１−プロピニル）エ
ストラ−９（１１）−エン−１７β−オール、３０％の
３，３−ビスメトキシ−５β，１０β−エポキシ−１７
α−（１−プロピニル）エストラ−９（１１）−エン−
１７β−オール及び２０％の３，３−ビスメトキシ−１
７α−（１−プロピニル）エストラ−５（１０），９
（１１）−ジエン−１７β−オールよりなる１０ｇの化
合物を３０ｃｃのテトラヒドロフランに溶解してなる溶
液を２１５ｃｃの上で製造したマグネシウム誘導体に温
度を２０℃に保ちながら２０分間で加える。これを２時
間かきまぜ続け、次いで１００ｇの塩化アンモニウムを
１リットルの水に溶解してなる溶液にかきまぜながら注
ぐ。１５分間激しくかきまぜ、デカンテーションした後
に、水性相をエーテルで抽出する。有機相を水洗し、乾
燥し、濾過し、減圧下に濃縮乾固し、クロマトグラフィ
ーする（溶離剤：塩化メチレン−アセトン９５−５、ト
リエチルアミン１％）。２．３ｇの所期化合物を得た。
Ｒｆ＝０．５。分析 ：Ｃ₃₁Ｈ₄₂Ｏ₄ ＝４７８．６８ 計算：Ｃ％：７７．７８ Ｈ％：８．８４ 実測： ７７．７ ９．１ 【００３３】工程Ｂ：１７β−ヒドロキシ−１０β−
［（２−メチルフェニル）メチル］−１７α−（１−プ
ロピニル）エストラ−４，９（１１）−ジエン−３−オ
ン ２．５ｇの工程Ａで得た生成物を２５ｃｃの９６°エタ
ノールに溶解してなる溶液を４０℃に加熱し、９．６ｃ
ｃの２Ｎ塩酸を一度に加える。４５分間加熱還流した
後、所期生成物が結晶化する。周囲温度に冷却し、生成
物を濾過し、イソプロピルエーテルで洗った後、１．６
ｇの所期生成物を得、これを２０ｃｃのイソプロピルエ
ーテルと１５ｃｃの塩化メチレンとの加熱混合物に溶解
する。不純物を濾過し、濾液を周囲温度で結晶化させ
る。濾過し、洗浄し、乾燥した後、１．４ｇの所期化合
物を得た。 ｍ．ｐ．＝２２０℃、Ｒｆ＝０．５（塩化メチレン：９
５、アセトン：５）。分析 ：Ｃ₂₉Ｈ₃₄Ｏ₂ ＝４１４．５６ 計算：Ｃ％：８４．０２ Ｈ％：８．２６ 実測： ８４．２ ８．４ 【００３４】例３：１０β−［（２−クロルフェニル）
メチル］−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プロピ
ニル）エストラ−４，９（１１）−ジエン−３−オン工程Ａ ：３，３−ビスメトキシ−１０β−［（２−クロ
ルフェニル）メチル］−１７α−（１−プロピニル）エ
ストラ−９（１１）−エン−５α，１７β−ジオール ａ） 塩化ｏ−クロルベンジルマグネシウム ２．０５ｇのマグネシウム切削片、７ｃｃのエーテル及
び０．２ｃｃの塩化ｏ−クロルベンジルの混合物に０．
２ｃｃの１，２−ジブロムエタンを添加することによっ
て反応を開始させる。次いで、１０．５ｇの塩化ｏ−ク
ロルベンジルを６１ｃｃのエーテルに溶解してなる溶液
を３３〜３５℃より高くしないように４５分間で滴下す
る。０．９Ｍ／ｌの濃度の溶液を得た。 【００３５】ｂ） ５４ｃｃの上記のようにして得たマ
グネシウム化合物を０℃に冷却し、６．０５ｇの３，３
−ビスメトキシ−５α，１０α−エポキシ−１７α−
（１−プロピニル）エストラ−９（１１）−エン−１７
β−オール（５β，１０β−エポキシドも含む）を３３
ｃｃのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を２５分
間で加える。この混合物を０℃〜５℃で１時間放置し、
次いで周囲温度にもたらす。４０ｇの塩化アンモニウム
を含有する４００ｃｃの冷水上に注ぎ入れ、１５分間か
きまぜ、デカンテーションし、エーテルで抽出し、水洗
し、乾燥し、分離し、次いで乾固させ、１２ｇの生成物
を得、これをシリカに通して精製し、塩化メチレン−ア
セトン混合物（９５：５）で溶離する。３．４ｇの所期
化合物を得た。 Ｒｆ＝０．５５。 【００３６】工程Ｂ：１０β−［（２−クロロフェニ
ル）メチル］−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プ
ロピニル）エストラ−４，９（１１）−ジエン−３−オ
ン ２．７ｇの工程Ａで得た生成物を２７ｃｃの９６°エタ
ノールに溶解してなる溶液を４０℃に加熱し、１０．８
ｃｃの２Ｎ塩酸を一度に加える。これを４５分間加熱還
流し、次いで周囲温度に冷却する。結晶化生成物を濾過
し、３０ｃｃのアルコールと１０ｃｃの水とからなる混
合物で洗う。乾燥した後、１．８ｇの所期生成物を得
た。この生成物を４０ｃｃのイソプロピルエーテルと２
０ｃｃの塩化メチレンとの混合物に加熱溶解し、熱いう
ちに分離し、次いで周囲温度で３時間結晶化させる。濾
過し、イソプロピルエーテルで洗い、乾燥した後、１．
６５ｇの所期化合物を得た。 ｍ．ｐ．＝２０１℃、［α]_D＝＋３６°±２°（ｃ＝
０．６％、クロロホルム）。ＵＶスペクトル （エタノール） ｉｎｆｌ ２１８ｎｍ Ｅ¹ ₁＝４０２ ε＝１８８０
０ ｍａｘ ２４３ｎｍ Ｅ¹ ₁＝３０２ ε＝１４１０
０ ｉｎｆｌ ２７５ｎｍ Ｅ¹ ₁＝４０ 【００３７】例４：１７β−ヒドロキシ−１０β−
［（４−メチルフェニル）メチル］−１７α−（１−プ
ロピニル）エストラ−４，９（１１）−ジエン−３−オ
ン工程Ａ ：３，３−ビスメトキシ−１０β−［（４−メチ
ルフェニル）メチル］−１７α−（１−プロピニル）エ
ストラ−９（１１）−エン−５α，１７β−ジオール ａ） 塩化ｐ−メチルベンジルマグネシウム ４．１ｇのマグネシウム切削片、１４ｃｃのエーテル及
び０．２ｃｃの塩化ｐ−メチルベンジルの混合物に０．
２ｃｃの１，２−ジブロムエタンを加えることによって
反応を開始させる。温度が３０〜３５℃に上昇するが、
次いで２３ｃｃの塩化ｐ−メチルベンジルを１８０ｃｃ
のエーテルに溶解したものを１時間で滴下する。次いで
これを周囲温度でかきまぜながら１時間放置し、０．５
Ｍ／ｌのの濃度の溶液を得た。 【００３８】ｂ） 次いで、１０ｇの３，３−ビスメト
キシ−５α，１０α−エポキシ−１７α−（１−プロピ
ニル）エストラ−９（１１）−エン−１７β−オール
（５β，１０β−エポキシドを含む）を５０ｃｃのテト
ラヒドロフランに溶解してなる溶液を上記のように製造
した２１５ｃｃのマグネシウム化合物に２０〜２５分間
で滴下する。これを周囲温度でかきまぜながら１時間半
放置し、次いで１００ｇの塩化アンモニウムを含有する
１リットルの水に注ぐ。１５分間かきまぜた後、有機相
をデカンテーションし、次いでエーテルで抽出し、有機
相を水洗し、乾燥し、濾過し、次いで減圧下に乾固させ
る。２５ｇの粗生成物を得、これをシリカでクロマトグ
ラフィーし、１％のトリエチルアミンを含む塩化メチレ
ン−アセトン混合物（９５−５）で溶離する。５．４ｇ
の所期化合物を得た。 Ｒｆ＝０．４、ｍ．ｐ．＝１７０℃。分析 ：Ｃ₃₁Ｈ₄₂Ｏ₄ ＝４７８．６８ 計算：Ｃ％：７７．７８ Ｈ％：８．８４ 実測： ７７．９ ８．９ 【００３９】工程Ｂ：１７β−ヒドロキシ−１０β−
［（４−メチルフェニル）メチル］−１７α−（１−プ
ロピニル）エストラ−４，９（１１）−ジエン−３−オ
ン ４．６ｇの工程Ａで得た生成物を４６ｃｃの９６°エタ
ノールに溶解してなる溶液を４０℃に加熱し、次いで１
９ｃｃの２Ｎ塩酸を一度に加える。これを４５分間加熱
還流し、次いで周囲温度に冷却する。結晶化生成物を濾
過し、最小量のエタノール−水混合物（４５：２０）で
洗う。減圧乾燥した後、所期生成物を得、これを１００
ｃｃのイソプロピルエーテル−塩化メチレン混合物（１
−１）より熱間で再結晶することによって精製する。不
純物を濾過し、３／４まで濃縮し、次いで周囲温度で３
時間放置し、最終的に２．６ｇの所期化合物を得た。 ｍ．ｐ．＝２２０℃、Ｒｆ＝０．５（塩化メチレン−ア
セトン（９５：５）−トリエチルアミン１ 0/00 ） ［α]_D＝＋１８°±１°（ｃ＝１％、クロロホルム）ＵＶスペクトル （エタノール） ｍａｘ ２２２ｎｍ Ｅ¹ ₁＝４２５ ε＝１７６００ ｍａｘ ２４０ｎｍ Ｅ¹ ₁＝３０２ ε＝１２５００ 【００４０】例５：１０β−（２−プロペニル）−１７
α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシエストラ
−４，９（１１）−ジエン−３−オン工程Ａ ：３，３−ビスジメトキシ−１０β−（２−プロ
ペニル）−１７α−（１−プロピニル）エストラ−９
（１１）−エン−５α，１７β−ジオール ａ） 塩化アリルマグネシウム ８．５１ｇのマグネシウム切削片と８５ｃｃのエチルエ
ーテルとの混合物に、３．１４ｃｃの塩化アリルを１７
０ｃｃのエチルエーテルに溶解してなる溶液の数ｃｃを
加える。反応が開始したならば、この溶液の残部を＋５
℃で４５分間で加え、そして２０℃で１時間３０分かき
まぜる。０．９Ｍ／ｌの濃度のマグネシウム化合物の溶
液を得た。 【００４１】ｂ） ３，３−ビスメトキシ−１０β−
（２−プロペニル）−１７α−（１−プロピニル）エス
トラ−９（１１）−エン−５α，１７β−ジオール ２／３の３，３−ビスメトキシ−５α，１０α−エポキ
シ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−９（１１）
−エン−１７β−オールと１／３の５β，１０β−エポ
キシドとからなる１０ｇの化合物を５０ｃｃのテトラヒ
ドロフランに溶解してなる溶液を１１８ｃｃの工程Ａに
おけるように製造したマグネシウム化合物溶液にかきま
ぜながら３０分間で滴下する。２０℃で１時間かきま
ぜ、２０℃で１６時間放置した後、反応混合物を塩化ア
ンモニウム水溶液中に注ぎ、次いでエチルエーテルで抽
出する。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗い、乾
燥し、減圧下に濃縮乾固する。その残留物をシリカでク
ロマトグラフィーして精製し、１ 0/00 のトリエチルア
ミンを含む塩化メチレン−アセトン混合物（９５−５）
で溶離し、５．５ｇの所期化合物を得た。Ｒｆ＝０．４
５。 【００４２】工程Ｂ：１０β−（２−プロペニル）−１
７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシエスト
ラ−４，９（１１）−ジエン−３−オン ５．５ｇの３，３−ビスメトキシ−１０β−（２−プロ
ペニル）−１７α−（１−プロピニル）エストラ−９
（１１）−エン−５α，１７β−ジオール（工程Ａで製
造）を５５ｃｃのエタノールに溶解してなる溶液に２
６．４ｃｃの２Ｎ塩酸を加える。この混合物を窒素雰囲
気下に４５分間かきまぜ、＋５℃に冷却し、次いで２Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ７となす。塩化メ
チレンで抽出した後、有機相を水洗し、乾燥し、減圧下
に濃縮乾固する。その残留物をシリカでクロマトグラフ
ィーして精製し、塩化メチレン−アセトン混合物（９５
／５）で溶離し、３ｇの粗生成物を得、これをすり砕
き、次いでイソプロピルエーテルより結晶化することに
よって精製し、２．７５６ｇの所期化合物を得た。 ｍ．ｐ．＝１３８℃、［α]_D＝＋２０．５°±１．５°
（ｃ＝０．８％、エタノール）。ＵＶスペクトル （エタノール） ｍａｘ ２４２−２４３ｎｍ Ｅ¹ ₁＝４２９ ε＝１
５０００ 【００４３】例６：１０β−［（４−フルオルフェニ
ル）メチル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−
ヒドロキシエストラ−４，９（１１）−ジエン−３−オ
ン工程Ａ ：３，３−ビスメトキシ−１０β−［４−フルオ
ルフェニルメチル］−１７α−（１−プロピニル）エス
トラ−９（１１）−エン−５α，１７β−ジオール ａ） マグネシウム４−フルオルクロルトルエン ２３．８ｃｃの４−フルオルクロルトルエンを１１５ｃ
ｃのエチルエーテルに溶解してなる溶液を、８．５１ｇ
のマグネシウム切削片と８５ｃｃのエチルエーテルとの
混合物に３時間１５分で滴下する。温度を３３℃以下に
保ちながら、さらに２時間かきまぜ続け、温度を２０℃
に戻し、１．１Ｍ／ｌの濃度のマグネシウム化合物溶液
を得た。 【００４４】ｂ） ３，３−ビスメトキシ−１０β−
［（４−フルオルフェニル）メチル］−１７α−（１−
プロピニル）エストラ−９（１１）−エン−５α，１７
β−ジオール ２／３の３，３−ビスメトキシ−５α，１０α−エポキ
シ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−９（１１）
−エン−１７β−オールと１／３の５β，１０β−エポ
キシドとからなる１０ｇの化合物を５０ｃｃのテトラヒ
ドロフランに溶解してなる溶液を９８ｃｃの工程ａ）に
おけるように調製したマグネシウム化合物溶液に１３℃
で１５分間で加える。２０℃で１５分間かきまぜた後、
反応混合物を塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、エチル
エーテルで抽出し、減圧蒸留によって濃縮乾固する。そ
の残留物をシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレ
ン−アセトン−トリエチルアミン混合物（９５／５／
０．１）で溶離し、５．９ｇの所期化合物を得た。Ｒｆ
＝０．４。 【００４５】工程Ｂ：１０β−［（４−フルオルフェニ
ル）メチル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−
ヒドロキシエストラ−４，９（１１）−ジエン−３−オ
ン ５．９ｇの工程Ａで得た生成物を５９ｃｃのエタノール
に溶解してなる溶液に２４．４ｃｃの２Ｎ塩酸水溶液を
加え、この混合物を１時間１５分還流下にかきまぜ、次
いで１５℃に冷却する。ｐＨを２Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液で７となし、その後に塩化メチレンで抽出する。抽
出物を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。残留物
をシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン−アセ
トン混合物（９５／５）で溶離し、次いでエタノールで
２回結晶化する。２．１６５ｇの所期化合物を得た。 ｍ．ｐ．＝２４０℃、［α]_D＝＋８°±２°（ｃ＝０．
５％、エタノール）。ＵＶスペクトル ： ｍａｘ ２４４ｎｍ Ｅ¹ ₁＝３４１ ε＝１４３００ ｉｎｆｌ ２７０ｎｍ Ｅ¹ ₁＝８９ 【００４６】例７：１０β−（２−メチル−２−プロペ
ン−１−イル）−１７α−（１−プロピニル）−１７β
−ヒドロキシエストラ−４，９（１１）−ジエン−３−
オン工程Ａ ：３，３−ビスメトキシ−１０β−（２−メチル
−２−プロペン−１−イル）−１７α−（１−プロピニ
ル）エストラ−９（１１）−エン−５α，１７β−ジオ
ール ａ） マグネシウム１−クロル−２−メチル−２−プロ
ペン ３８．９ｇのマグネシウム切削片と２００ｃｃのテトラ
ヒドロフランとの混合物に２６．８ｃｃの２−クロルプ
ロペンを＋１０℃で４時間１５分で加える。２時間かき
まぜ、温度を＋２０℃にもたらした後、０．５Ｍ／ｌの
濃度のマグネシウム化合物を得た。 【００４７】ｂ） ３，３−ビスメトキシ−１０β−
（２−メチル−２−プロペン−１−イル）−１７α−
（１−プロピニル）エストラ−９（１１）−エン−５
α，１７β−ジオール ２／３の３，３−ビスメトキシ−５α，１０α−エポキ
シ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−９（１１）
−エン−１７β−オールと１／３の５β，１０β−エポ
キシドとからなる１０ｇの化合物を５０ｃｃのテトラヒ
ドロフランに溶解してなる溶液を２．１４ｃｃの上記工
程で得たマグネシウム化合物に窒素雰囲気下にかきまぜ
ながら０℃で１５分間で滴下する。温度を２０℃に戻
し、２０時間かきまぜ続ける。反応混合物を塩化アンモ
ニウム水溶液に注ぎ、次いでエチルエーテルで抽出す
る。抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗い、減圧下
に濃縮乾固する。残留物をシリカでクロマトグラフィー
し、塩化メチレン−アセトン−トリエチルアミン混合物
（９５−５−０．１）で溶離し、５．５ｇの所期化合物
を得た。Ｒｆ＝０．４。 【００４８】工程Ｂ：１０β−（２−メチル−２−プロ
ペン−１−イル）−１７α−（１−プロピニル）−１７
β−ヒドロキシエストラ−４，９（１１）−ジエン−３
−オン ５．４ｇの工程Ａで得た生成物を５４ｃｃのエタノール
に溶解してなる溶液に２５ｃｃの２Ｎ塩酸水溶液を窒素
雰囲気下にかきまぜながら加える。還流下に４５分間か
きまぜ続け、次いで＋５℃に冷却し、２Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液を加えてｐＨを７とした後、塩化メチレンで
抽出する。塩化メチレン相を水洗し、乾燥し、減圧下に
濃縮乾固する。その残留物をシリカでクロマトグラフィ
ーし、塩化メチレン−アセトン混合物（９５−５）で溶
離し、次いでイソプロピルエーテルから２回結晶化し、
１．９２ｇの所期化合物を得た。 Ｒｆ＝０．３５、ｍ．ｐ．＝１３３℃ ［α]_D＝−１９°±２°（ｃ＝０．５％、エタノール）分析 ：Ｃ₂₅Ｈ₃₂Ｏ₂ ＝３６４．５１ 計算：Ｃ％：８２．３７ Ｈ％：８．８５ 実測： ８２．１ ９．０ 【００４９】例８：１０β−（２−プロピニル）−１７
α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシエストラ
−４，９（１１）−ジエン−３−オン工程Ａ ：３，３−ビスメトキシ−１０β−（２−プロピ
ニル）−１７α−（１−プロピニル）エストラ−９（１
１）−エン−５α，１７β−ジオール ａ） マグネシウム１−ブロム−２−プロピン 前記の例に記載の方法と類似の方法で実施することによ
り１．５５Ｍ／ｌの濃度のマグネシウム化合物の溶液を
得た。 【００５０】ｂ） ３，３−ビスメトキシ−１０β−
（２−プロピニル）−１７α−（１−プロピニル）エス
トラ−９（１１）−エン−５α，１７β−ジオール ２／３の３，３−ビスメトキシ−５α，１０α−エポキ
シ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−９（１１）
−エン−１７β−オールと１／３の５β，１０β−エポ
キシドとからなる１０ｇの化合物を５０ｃｃのテトラヒ
ドロフランに溶解してなる溶液を６９ｃｃの工程ａ）に
おけるようにして製造したマグネシウム化合物溶液に窒
素雰囲気下にかきまぜながら２０分間で加える。温度を
２０℃に戻しながら２時間４０分かきまぜ続ける。次い
で、塩化アンモニウム水溶液中にかきまぜながら注ぎ、
エチルエーテルで抽出し、有機相を塩化ナトリウム飽和
水で洗い、乾燥し、減圧下に濃縮乾固し、シリカでクロ
マトグラフィーし、塩化メチレン−アセトン−トリエチ
ルアミン混合物（９５−５−０．１）で溶離し、３．３
ｇの所期化合物を得た。 Ｒｆ＝０．４、ｍ．ｐ．＝２１７℃。 【００５１】工程Ｂ：１０β−（２−プロピニル）−１
７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシエスト
ラ−４，９（１１）−ジエン−３−オン ２．８ｇの工程Ａで得た生成物を２８ｃｃのエタノール
に懸濁させたものに１３．５ｃｃの２Ｎ塩酸水溶液を窒
素雰囲気下にかきまぜながら加える。全体を還流させ、
４５分間還流下にかきまぜ、＋５℃に冷却する。ｐＨレ
ベルを２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて７となし、
次いで塩化メチレンで抽出し、水洗し、減圧下に濃縮乾
固し、残留物をシリカでクロマトグラフィーし、塩化メ
チレン−アセトン混合物（９５／５）で溶離し、イソプ
ロピルエーテルから２回結晶化し、１．３３６ｇの所期
化合物を得た。 ｍ．ｐ．＝１６３℃、Ｒｆ＝０．３７、［α]_D＝−３２
°±２°（ｃ＝０．６％、エタノール）。ＵＶ分析 （エタノール） ｍａｘ ２４０ｎｍ Ｅ¹ ₁＝４６７ ε＝１６３００ 【００５２】例９：１０β−［（２−ピリジニル）チ
オ］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキ
シエストラ−４，９（１１）−ジエン−３−オン工程Ａ ：３，３−ビスメトキシ−１０β−［（２−ピリ
ジニル）チオ］−１７α−（１−プロピニル）エストラ
−９（１１）−エン−５α，１７β−ジオールａ） 次
式のリチウム誘導体の製造 【化２８】 １７．７８ｇの２−メルカプトピリジンを７５ｃｃのテ
トラヒドロフランに溶解してなる溶液に８７．５ｃｃの
１．６Ｎブチルリチウムヘキサン溶液を窒素雰囲気下に
かきまぜながら−３５℃で３０分間で加える。温度を０
℃に戻しながら１時間かきまぜた後、リチウム誘導体の
懸濁液を得た。 【００５３】ｂ） ３，３−ビスメトキシ−１０β−
［（２−ピリジニル）チオ］−１７α−（１−プロピニ
ル）エストラ−９（１１）−エン−５α，１７β−ジオ
ール ２／３の３，３−ビスメトキシ−５α，１０α−エポキ
シ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−９（１１）
−エン−１７β−オールと１／３の５β，１０β−エポ
キシドとからなる１２ｇの化合物を６０ｃｃのテトラヒ
ドロフランに溶解してなる溶液を上で得たリチウム誘導
体の懸濁液に０℃で２０分間で加える。温度を２０℃に
戻しながら２時間３０分かきまぜた後、反応混合物を塩
化アンモニウム水溶液中に導入し、塩化メチレンで抽出
する。抽出物を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固す
る。その残留物をシリカでクロマトグラフィーし、シク
ロヘキサン−酢酸エチル混合物（１−１）で溶離し、
９．６ｇの所期化合物を得た。Ｒｆ＝０．３７（生成物
Ｉ）。ＩＲスペクトル （クロロホルム） 【００５４】５−ヒドロキシに帰因する３４２０ｃｍ^-1
の吸収共役系の１５７３及び１５６０ｃｍ^-1の吸収に帰
因する３６０３及び２２４０ｃｍ^-1の吸収 【化２９】 クロマトグラフィー中に、さらに１．１ｇの３，３−ビ
スメトキシ−１０α−［（２−ピリジニル）チオ］−１
７α−（１−プロピニル）エストラ−９（１１）−エン
−５β，１７β−ジオールを単離した。 Ｒｆ＝０．２７（生成物II）ＩＲスペクトル （クロロホルム） ５−ヒドロキシに帰因する３４４０ｃｍ^-1の吸収 【００５５】工程Ｂ：１０β−［（２−ピリジニル）チ
オ］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキ
シエストラ−４，９（１１）−ジエン−３−オン ７．５ｇの工程Ａで得た生成物（生成物Ｉ）を１５０ｃ
ｃのエタノールに溶解してなる溶液に３０ｃｃの２Ｎ塩
酸水溶液を加える。この混合物を４０℃で２０時間かき
まぜ、次いでｐＨレベルを重炭酸ナトリウム飽和水溶液
を加えて７とする。酢酸エチルで抽出し、水洗し、乾燥
し、減圧下に濃縮乾固した後、残留物をシリカでクロマ
トグラフィーし、塩化メチレン−アセトン混合物（９／
１）で溶離する。エチルエーテルとともにすり砕き、エ
タノールから結晶化した後、０．９６６ｇの所期化合物
を得た。 ｍ．ｐ．＝１９２℃、Ｒｆ＝０．３５。 ［α]_D＝＋１７４．５°（ｃ＝０．４％、エタノール）分析 ：Ｃ₂₆Ｈ₂₉ＮＯ₂ Ｓ＝４１９．５０ 計算：Ｃ％：74.42 Ｈ％：6.96 Ｎ％：3.33 Ｓ％：7.64 実測： 74.2 7.0 3.3 7.5 クロマトグラフィー中にさらに０．６ｇの１７α−（１
−プロピニル）エストラ−１，３，５（１０），９（１
１）−テトラエン−３，１７β−ジオールを単離した。 Ｒｆ＝０．５５。ＩＲスペクトル （クロロホルム） ＯＨに帰因する３６００ｃｍ^-1の吸収 Ｃ≡Ｃの２１３０ｃｍ^-1の吸収 Δ９（１１）に帰因する１６３０ｃｍ^-1の吸収 【００５６】例１０：１０β−［（４−メトキシフェニ
ル）チオ］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒ
ドロキシエストラ−４，９（１１）−ジエン−３−オン工程Ａ ：３，３−ビスメトキシ−１０β−［（４−メト
キシフェニル）チオ］−１７α−（１−プロピニル）エ
ストラ−９（１１）−エン−５α，１７β−ジオール ａ） 次式のリチウム誘導体の製造 【化３０】 １８．８ｇのｐ−メトキシベンゼンチオールを７５ｃｃ
のテトラヒドロフランに溶解してなる溶液に７３ｃｃの
１．６Ｍ／ｌのブチルリチウムヘキサン溶液を窒素雰囲
気下に−３５℃でかきまぜながら３０分間で加える。か
きまぜながら温度を０℃に戻した後、リチウム誘導体溶
液を得た。 【化３１】 【００５７】ｂ） ３，３−ビスメトキシ−１０β−
［（４−メトキシフェニル）チオ］−１７α−（１−プ
ロピニル）エストラ−９（１１）−エン−５α，１７β
−ジオール ２／３の３，３−ビスメトキシ−５α，１０α−エポキ
シ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−９（１１）
−エン−１７β−オールと１／３の５β，１０β−エポ
キシドとからなる１２ｇの化合物を６０ｃｃのテトラヒ
ドロフランに溶解してなる溶液を上で得たリチウム誘導
体溶液に０℃で３０分にわたり加える。温度を２０℃に
戻しながら２時間１０分かきまぜた後、反応混合物を塩
化アンモニウム水溶液に導入し、次いでエチルエーテル
で抽出する。抽出物を水洗し、減圧下に濃縮乾固し、残
留物をシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン−
アセトン混合物（９５／５）で溶離し、１０．２ｇの所
期化合物を得た。Ｒｆ＝０．４（生成物Ｉ）。クロマト
グラフィー中にさらに３．７ｇの３，３−ビスメトキシ
−１０α［（４−メトキシフェニル）チオ］−１７α−
（１−プロピニル）エストラ−９（１１）−エン−５
β，１７β−ジオールを単離した。Ｒｆ＝０．３（生成
物II）。 【００５８】工程Ｂ：１０β−［（４−メトキシフェニ
ル）チオ］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒ
ドロキシエストラ−４，９（１１）−ジエン−３−オン ５．５ｇの工程Ａで得た生成物（生成物Ｉ）を１１０ｃ
ｃのエタノールに窒素雰囲気下にかきまぜながら導入す
る。２２ｃｃの２Ｎ塩酸水溶液を加え、４０℃で２０時
間かきまぜる。＋５℃に冷却した後、ｐＨレベルを重炭
酸ナトリウム飽和水溶液を加えて７とする。塩化メチレ
ンで抽出した後、抽出物を水洗し、乾燥し、減圧下に濃
縮乾固する。残留物をシリカでクロマトグラフィーし、
塩化メチレン−アセトン混合物（９５／５）で溶離し、
次いでエチルエーテルで処理し、１５ｃｃのエタノール
と１０ｃｃの塩化メチレンとの混合物より結晶化し、塩
化メチレンを蒸留により除去し、次いで冷却し、分離
し、減圧下に乾燥した後、２．２９０ｇの所期化合物を
得た。 Ｒｆ＝０．２７、ｍ．ｐ．＝２０６℃。 ［α]_D＝＋９３°（ｃ＝０．６％、エタノール）ＵＶスペクトル （エタノール） ｍａｘ ２３４ｎｍ Ｅ¹ ₁＝５３２ ε＝２３９００ ｉｎｆｌ ２４５ｎｍ Ｅ¹ ₁＝３３３ ε＝１４９００ ｉｎｆｌ ２８２ｎｍ Ｅ¹ ₁＝１６０ ε＝７２００ 【００５９】例１１：１０β−［（４−メチルフェニ
ル）メチル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−
ヒドロキシエストラ−１，４，９（１１）−トリエン−
３−オン １．２１ｇの１０β−［（４−メチルフェニル）メチ
ル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキ
シエストラ−４，９（１１）−ジエン−３−オン（例４
の工程Ｂで得た）を２４ｃｃのテトラヒドロフランに溶
解してなる溶液に１．５６ｇの無水フェニルセレニン酸
を加え、この混合物をかきまぜながら還流させる。２２
時間還流し続け、次いで冷却した後、反応混合物を重炭
酸ナトリウム飽和水溶液に＋５℃で導入する。生じた沈
殿を分離し、０．３５４ｇの所期化合物を得た。ｍ．
ｐ．＝２．６２℃。母液を酢酸エチルで抽出し、抽出物
を濃縮乾固し、シリカでクロマトグラフィーし、塩化メ
チレン−アセトン混合物（９５／５）で溶離し、０．７
２３ｇの所期化合物を得た。ｍ．ｐ．＝２６２℃。上で
得た二つの所期化合物と一緒にし（１．０７７ｇ）、エ
タノールと塩化メチレンとの混合物から２回結晶化し、
０．８４８ｇの純所期化合物を得た。ｍ．ｐ．＝２６２
℃、Ｒｆ＝０．３４。 ［α]_D＝−６０°±２．５０°（ｃ＝０．５％、クロロ
ホルム）ＵＶスペクトル （エタノール） ｍａｘ ２２２ｎｍ Ｅ¹ ₁＝４７６ ε＝１９６００ ｍａｘ ２４１ｎｍ Ｅ¹ ₁＝３３０ ε＝１３６００ ｉｎｆｌ ２６５ｎｍ Ｅ¹ ₁＝１７０ ε＝７０００ 【００６０】例１２：１０β−［（２−フルオルフェニ
ル）メチル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−
ヒドロキシエストラ−４，９（１１）−ジエン−３−オ
ン工程Ａ ：３，３−ビスメトキシ−１０β−［（２−フル
オルフェニル）メチル］−１７α−（１−プロピニル）
エストラ−９（１１）−エン−５α，１７β−ジオール ａ） 塩化２−フルオルベンジルマグネシウムの製造 ８．２ｇのマグネシウム切削片と３０ｃｃのエチルエー
テルとの混合物に０．５ｃｃの塩化２−フルオルベンジ
ルをかきまぜながら加える。反応が開始したならば、４
０ｃｃの塩化２−フルオルベンジルを２２０ｃｃのエチ
ルエーテルに溶解してなる溶液を温度を３５℃以下に保
ちながら約１時間で滴下する。次いで温度を３０分間で
２０℃に戻し、１．２５Ｍ／ｌの濃度のマグネシウム化
合物溶液を得た。 【化３２】 【００６１】ｂ） ３，３−ビスメトキシ−１０β−
［（２−フルオルフェニル）メチル］−１７α−（１−
プロピニル）エストラ−９（１１）−エン−５α，１７
β−ジオール ５０％の３，３−ビスメトキシ−５α，１０α−エポキ
シ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−９（１１）
−エン−１７β−オール、３０％の５β，１０β−エポ
キシド及び２０％の３，３−ビスメトキシ−１７α−
（１−プロピニル）エストラ−９（１１）−ジエン−１
７−オールよりなる１０ｇの化合物を５０ｃｃのテトラ
ヒドロフランに溶解してなる溶液を０℃で９０ｃｃの上
で得たマグネシウム化合物溶液に約２５分間で滴下し、
０℃で３０分間かきまぜる。温度を１時間３０分で周囲
温度に戻した後、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液
に導入し、次いでエチルエーテルで抽出する。抽出物を
水洗し、減圧蒸留により濃縮乾固し、残留物をシリカで
クロマトグラフィーし、塩化メチレン−アセトン−トリ
エチルアミン混合物（９５／５／０．１）で溶離し、
２．７５ｇの所期化合物を得た（生成物Ｉ）。 Ｒｆ＝０．５５。ＵＶスペクトル （エタノール） Ｍａｘ ２４４ｎｍ Ｅ¹ ₁＝１２ Ｍａｘ ２５７ｎｍ Ｅ¹ ₁＝１８ Ｍａｘ ２６３ｎｍ Ｅ¹ ₁＝２４ Ｍａｘ ２６３ｎｍ Ｅ¹ ₁＝２５ 【００６２】クロマトグラフィー中にさらに１．４５ｇ
の３，３−ビスメトキシ−１０α−［（２−フルオルフ
ェニル）メチル］−１７α−（１−プロピニル）エスト
ラ−９（１１）−エン−５β，１７β−ジオール（生成
物II）を得た。Ｒｆ＝０．４０。さらに、クロマトグラ
フィー中に、３，３−ビスメトキシ−１０β−［（２−
フルオルフェニル）メチル］−１７α−（１−プロピニ
ル）エストラ−９−エン−５α，１７β−ジオール（生
成物III)よりなる第三画分を得た。Ｒｆ＝０．４５。 【００６３】工程Ｂ：１０β−［（２−フルオルフェニ
ル）メチル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−
ヒドロキシエストラ−４，９（１１）−ジエン−３−オ
ン ２．６ｇの工程Ａで得た生成物Ｉを２６ｃｃのエタノー
ルに溶解してなる溶液に１０．８ｃｃの２Ｎ塩酸水溶液
を４０℃で導入する。この混合物を２時間還流させ、次
いで２０℃に冷却し、濾過し、イソプロピルエーテルで
洗い、乾燥し、１．６ｇの粗生成物を得、これをシリカ
でクロマトグラフィーし、塩化メチレン−アセトン混合
物（９５／５）で溶離し、１．５ｇの所期化合物を得
た。 ｍ．ｐ．＝２１２℃、Ｒｆ＝０．４。 ［α]_D＝＋１２．５°±２°（ｃ＝０．５％、クロロホ
ルム）。分析 ：Ｃ₂₈Ｈ₃₁ＦＯ₂ ＝４１８．５３ 計算：Ｃ％：８０．３５ Ｈ％：７．４６ Ｆ％：４．５３ 実測： ８０．２ ７．６ ４．６ さらに、クロマトグラフィー中に０．１３０ｇの１０β
−［（２−フルオルフェニル）メチル］−１７α−（１
−プロピニル）エストラ−９（１１）−エン−５α，１
７β−ジオール−３−オンを得た。 ｍ．ｐ．＝２４０℃、Ｒｆ＝０．２５。 【００６４】例１３：１０β−フェニルチオ−１７α−
（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシエストラ−
４，９（１１）−ジエン−３−オン工程Ａ ：３，３−ビスメトキシ−１０β−フェニルチオ
−１７α−（１−プロピニル）エストラ−９（１１）−
エン−５α，１７β−ジオール ａ） 次式のリチウム誘導体の製造 【化３３】 １５ｃｃのチオフェノールを７５ｃｃのテトラヒドロフ
ランに溶解してなる溶液に６３ｃｃのブチルリチウムヘ
キサン溶液（濃度２．３Ｍ／ｌ）を−２０℃で導入す
る。温度を約３０分間で２０℃に戻し、チオフェノール
のリチウム誘導体を得た。 【００６５】ｂ） ３，３−ビスメトキシ−１０β−フ
ェニルチオ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−９
（１１）−エン−５α，１７β−ジオール ５０％の３，３−ビスメトキシ−５α，１０α−エポキ
シ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−９（１１）
−エン−１７β−オール、３０％の５β，１０β−エポ
キシド及び２０％の３，３−ビスメトキシ−１７α−
（１−プロピニル）エストラ−５（１０），９（１１）
−ジエン−１７β−オールよりなる１２ｇの化合物を６
０ｃｃのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を上で
得たリチウム誘導体に２０℃で約３０分間にわたり導入
し、周囲温度で２時間かきまぜる。次いで反応混合物を
塩化アンモニウム水溶液に導入し、エチルエーテルで抽
出する。抽出物を水洗し、減圧蒸留により濃縮乾固す
る。残留物をシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチ
レン−アセトン−トリエチルアミン混合物（９５−５−
０．１）で溶離し、７．１ｇの所期化合物を得た。 ｍ．ｐ．＝９０−９５℃、Ｒｆ＝０．４５（生成物
Ｉ）。分析 ：Ｃ₂₉Ｈ₃₈Ｏ₄ Ｓ＝４８２．６８８ 計算：Ｃ％：７２．１６ Ｈ％：７．９３ Ｓ％：６．６４ 実測： ７２．２ ８．０ ６．５ＵＶスペクトル （エタノール） ｉｎｆｌ ２２０ｎｍ Ｅ¹ ₁＝１９２ ε＝９３００ Ｍａｘ ２６７ｎｍ Ｅ¹ ₁＝５６ ε＝２７００ クロマトグラフィー中にさらに２．２５ｇの３，３−ビ
スメトキシ−１０α−フェニルチオ−１７α−（１−プ
ロピニル）エストラ−９（１１）−エン−５β，１７β
−ジオールを得た。 Ｒｆ＝０．３６（生成物II）。 【００６６】工程Ｂ：１０β−フェニルチオ−１７α−
（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシエストラ−
４，９（１１）−ジエン−３−オン ５．６ｇの工程Ａで得た生成物Ｉを５６ｃｃのエタノー
ルに溶解してなる溶液に２３ｃｃの２Ｎ塩酸水溶液を４
０℃で導入する。反応混合物を１時間３０分還流させ、
次いで冷却し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液に注ぎ、塩
化メチレンで抽出する。抽出物を水洗し、減圧蒸留によ
り濃縮乾固する。残留物をシリカでクロマトグラフィー
し、塩化メチレン−アセトン混合物（９５／５）で溶離
し、イソプロピルエーテル中ですり砕いた後、２．６ｇ
の所期化合物を得た。 Ｒｆ＝０．４、ｍ．ｐ．＝１８０℃。分析 ：Ｃ₂₇Ｈ₃₀Ｏ₂ Ｓ＝４１８．６０３ 計算：Ｃ％：７７．４７ Ｈ％：７．２２ Ｓ％：７．６５ 実測： ７７．３ ７．３ ７．５ＵＶスペクトル （エタノール） Ｍａｘ ２２４ｎｍ Ｅ¹ ₁＝４７９ ε＝２０，０
００ Ｍａｘ ２４８ｎｍ Ｅ¹ ₁＝３９４ ε＝１６，５
００ ｉｎｆｌ ３００ｎｍ Ｅ¹ ₁＝５１ ε＝２，１０
０ 【００６７】例１４：１０β−［（４−ジメチルアミ
ノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β
−ヒドロキシエストラ−４，９（１１）−ジエン−３−
オン工程Ａ ：３，３−エチレンジオキシ−１０β−［（４−
ジメチルアミノ）フェニル］−５α−ヒドロキシエスト
ラ−９（１１）−エン−１７−オン 操作はヨーロッパ特許第０，０５７，１１５号の実施例
７の工程Ａにおけるように実施する。２９ｇのマグネシ
ウム切削片と５０ｃｃのテトラヒドロフランとの混合物
に、２００ｇの臭化ｐ−ジメチルアミノフェニルを９５
０ｃｃテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を、温度
を３５℃に保ちながら、２時間３０分で導入する。５０
℃に加熱することによって反応を開始させる。２５ｇの
３，３−エチレンジオキシ−５，１０−エポキシエスト
ラ−９−エン−１７−オン、５００ｃｃのテトラヒドロ
フラン及び７５７ｍｇの塩化第一銅の混合物を５℃に冷
却し、上で調製した臭化４−ジメチルアミノフェニルマ
グネシウム溶液を１時間１５分で滴下する。 【００６８】１５分間かきまぜた後、これを１リットル
の塩化アンモニウム飽和水溶液中に注ぎ、次いで酢酸エ
チルで抽出する。抽出物を塩化アンモニウム飽和溶液、
次いで塩化ナトリウム飽和溶液で洗う。乾燥し、減圧下
に乾固した後、４６ｇの粗生成物を得た。この生成物
は、主たる化合物として３，３−エチレンジオキシ−５
α−ヒドロキシ−１１β−（ジメチルアミノフェニル）
エストラ−９（１１）−エン−１７−オンを含む。シリ
カでクロマトグラフィーすることにより、下記のＲｆ値
を有する所期化合物を得た。 Ｒｆ＝０．２８（石油エーテル−酢酸エチル５：５） Ｒｆ＝０．３２（石油エーテル−アセトン８：２） Ｒｆ＝０．３６（ベンゼン−酢酸エチル８：２） 【００６９】工程Ｂ：３，３−エチレンジオキシ−１０
β−［（４−ジメチルアミノ）フェニル］−１７α−
（１−プロピニル）エストラ−９（１１）−エン−５
α，１７β−ジオール ａ） マグネシウムメチルアセチレン １０ｃｃの１Ｎ臭化エチルマグネシウムエーテル溶液と
１０ｃｃのテトラヒドロフランとの混合物中に＋３℃で
メチルアセチレンを１時間吹き込み、所望のマグネシウ
ム化合物を得た。 ｂ） ３，３−エチレンジオキシ−１０β−［（４−ジ
メチルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニ
ル）エストラ−９（１１）−エン−５α，１７β−ジオ
ール １．１３ｇの３，３−エチレンジオキシ−１０β−
［（４−ジメチルアミノ）フェニル］−５α−ヒドロキ
シエストラ−９（１１）−エン−１７−オン（工程Ａで
製造）を１０ｃｃのテトラヒドロフランに溶解してなる
溶液を上記のマグネシウム化合物溶液に５分間で加え
る。温度を２０℃に戻し、２時間かきまぜた後、塩化ア
ンモニウム水溶液を加える。クロロホルムで抽出し、水
洗し、減圧蒸留により濃縮乾固した後、得られた残留物
をシリカでクロマトグラフィーし、ベンゼン−酢酸エチ
ル混合物（７／４）で溶離し、０．２９５ｇの所期化合
物を得た。 Ｒｆ＝０．３２（生成物Ｉ）。 クロマトグラフィー中にさらに０．８１０ｇの３，３−
エチレンジオキシ−１０β−［（４−ジメチルアミノ）
フェニル］−１７，１７−エチレンジオキシエストラ−
９（１１）−エン−５α−オールを得た。ｍ．ｐ．＝２
１２℃（生成物II）。 【００７０】工程Ｃ：１０β−［（４−ジメチルアミ
ノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β
−ヒドロキシエストラ−４，９（１１）−ジエン−３−
オン ０．２９５ｇの工程Ａで得た生成物Ｉを４ｃｃのエタノ
ールに溶解してなる溶液に０．６ｃｃの２Ｎ塩酸水溶液
をアルゴンを吹き込みながら２０℃で加え、次いで周囲
温度で２時間かきまぜる。重炭酸ナトリウムを加えてア
ルカリ性とした後、塩化メチレンで抽出する。抽出物を
水洗し、乾燥し、減圧蒸留によって濃縮乾固する。残留
物をシリカでクロマトグラフィーし、ベンゼン−酢酸エ
チル混合物（９／１）で溶離し、０．２１０ｇの所期化
合物を得た。 Ｒｆ＝０．１３。分析 ：Ｃ₂₉Ｈ₃₅ＮＯ₂ ４２９．５８ 計算：Ｃ％：８１．０８ Ｈ％：８．２１ Ｎ％：３．２６ 実測： ８１．１ ８．５ ３．１ＵＶスペクトル （エタノール） ｉｎｆｌ ２４６ｎｍ Ｅ¹ ₁＝５１０ ｍａｘ ２５９ｎｍ Ｅ¹ ₁＝５７６ ε＝２４７０
０ ｍａｘ ２９７ｎｍ Ｅ¹ ₁＝６１ ε＝２６００ 【００７１】例１５：１７β−ヒドロキシ−１０β−
［（４−メチルフェニル）メチル］−１７α−（１−プ
ロピニル）エストラ−４，６，９（１１）−トリエン−
３−オン １） ４ｇの例４で得た１７β−ヒドロキシ−１０β−
［（４−メチルフェニル）メチル］−１７α−（１−プ
ロピニル）エストラ−４，９（１１）−ジエン−３−オ
ン、８０ｃｃのエタノール、１２ｃｃのオルトぎ酸エチ
ル及び１６ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸の懸濁液を周
囲温度で１時間かきまぜ、次いで３ｃｃのトリエチルア
ミンを加える。５分間かきまぜ続け、次いでこの混合物
を１００ｃｃの酸性炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、
１５分間かきまぜ、次いでジクロルメタンで抽出する。
２ｃｃのトリエチルアミンを加えてｐＨをアルカリ性と
なし、次いで乾燥し、濃縮乾固した後、６．５ｇの無色
油状物を得た。 【００７２】２） ２．６４ｇのクロラニルを５％の水
を含む１００ｃｃのアセトンに溶解してなる溶液に上記
油状物を加える。１時間反応させた後、１００ｃｃの１
０％チオ硫酸ナトリウムと１００ｃｃの酸性炭酸ナトリ
ウム溶液を入れる。１時間かきまぜ、水性相をジクロル
メタンで抽出した後、４．８ｇの粗生成物を得、これを
シリカでクロマトグラフィーする（溶離剤：石油エーテ
ル（ｂ．ｐ．＝６０〜８０℃）−酢酸エチル７：３）。
３．３４１ｇの白色油状物を得、これを酢酸エチルより
再結晶する。結晶化生成物を集め、冷酢酸エチルで、次
いで石油エーテル（ｂ．ｐ．＝６０〜８０℃）で洗い、
５０℃で減圧下に乾燥し、２．１４２ｇの所期化合物を
得た。 ｍ．ｐ．＝２０２℃、Ｒｆ＝０．１７。分析 ：Ｃ₂₉Ｈ₃₂Ｏ₂ ：４１２．５７ 計算：Ｃ％：８４．４３ Ｈ％：７．８２ 実測： ８４．７ ７．９ 【００７３】例１６：１７β−ヒドロキシ−６−メチレ
ン−１０β−［（４−メチルフェニル）メチル］−１７
α−プロピニルエストラ−４，９（１１）−ジエン−３
−オン １０２ｃｃのホルムアルデヒドジエチルアセタール、１
３ｃｃのオキシ塩化りん及び３ｇの例４におけるように
して得た化合物を３．６ｇの酢酸ナトリウムと１０２ｃ
ｃのクロロホルムとからなる溶液に加える。この混合物
を８０℃に４０分間加熱し、メタノールを含有する氷浴
で冷却し、次いで炭酸ナトリウムをゆっくりと加え、次
いで１００ｃｃの水を加える。クロロホルムで抽出し、
減圧下に濃縮し、シリカでクロマトグラフィー（溶離
剤：シクロヘキサン−酢酸エチル８−２）することによ
り精製し、６２７ｍｇの所期化合物を集めた。 ｍ．ｐ．＝１８８℃（エーテルから結晶化後）。分析 ：Ｃ₃₀Ｈ₃₄Ｏ₂ ：４２６．６０ 計算：Ｃ％：８４．４７ Ｈ％：８．０３ 実測： ８４．２ ８．１ 【００７４】例１７：１７β−ヒドロキシ−６−メチレ
ン−１０β−［（４−メチルフェニル）メチル］−１７
α−プロピニルエストラ−４，６，９（１１）−トリエ
ン−３−オン工程Ａ ：１７β−シアノ−１７α−ヒドロキシ−１０β
−［（４−メチルフェニル）メチル］エストラ−４，９
（１１）−ジエン−３−オン １） ２０ｇの３，３−エチレンジオキシ−５α，１０
α−エポキシ−１７α−トリメチルシリルオキシ−１７
β−シアノエストラ−９（１１）−エン（フランス国特
許第２，０８２，１２９号に記載のように製造）を１０
０ｃｃのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を２５
０ｃｃの＋１４℃に冷却したα−クロル−ｐ−キシレン
マグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（０．７５Ｍ）
に加える。温度を周囲温度に戻した後、全体を冷塩化ア
ンモニウム水溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。乾
燥後、溶媒を蒸発させ、３７．７ｇの粗生成物を回収し
た。２） 上記の粗生成物を５００ｃｃのエタノールと
１００ｃｃの５Ｎ塩酸に溶解する。この混合物を１時間
加熱還流し、次いで冷却し、濾過し、結晶化生成物をエ
タノールで洗い、７０℃で減圧乾燥する。ｍ．ｐ．＝２
３４℃。 【００７５】工程Ｂ：１７β−シアノ−１７α−ヒドロ
キシ−６−メチレン−１０β−［（４−メチルフェニ
ル）メチル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−３−
オン ９．３ｇの酢酸ナトリウム、２８２ｃｃのホルムアルデ
ヒドジエチルアセタール、２８２ｃｃのクロロホルム及
び３４．５ｇのオキシ塩化りんよりなる溶液に８ｇの工
程Ａで得た生成物を加える。７０℃に４５分間加熱した
後、混合物を周囲温度に冷却し、重炭酸ナトリウムの冷
飽和水溶液中に注ぎ、４５分間かきまぜ、次いでクロロ
ホルムで抽出する。濃縮乾固した後、残留物をシリカで
クロマトグラフィーし（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸
エチル６−４）、残留物をエーテルで処理し、２ｇの所
期化合物を得た。ｍ．ｐ．＝２１６℃。 【００７６】工程Ｃ：１７β−シアノ−１７α−ヒドロ
キシ−６−メチル−１０β−［（４−メチルフェニル）
メチル］エストラ−４，６，９（１１）−トリエン−３
−オン２．５ｇの上記工程で得た生成物と１．５ｇの５
％パラジウム担持活性炭を１００ｃｃのエタノール中で
還流させ、５％のベンジルアルコールを含む１００ｃｃ
のエタノールを２時間で導入する。反応混合物を冷却
し、触媒を濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させ、その残留
物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル７−３）することにより精製する。２４
２ｇの所期化合物を得る。これはそのまま次の工程に用
いる。 【００７７】工程Ｄ：３，３−エチレンジオキシ−６−
メチル−１０β−［（４−メチルフェニル）メチル］エ
ストラ−４，６，９（１１）−トリエン−１７−オン ２．４ｇの上記工程で得た生成物を１５０ｃｃのベンゼ
ン中で７０ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸及び１１ｃｃ
のエチレングリコールとともに４時間加熱還流する。全
体を１／４に濃縮し、この混合物を周囲温度に冷却す
る。１０ｃｃの洗濯ソーダと５０ｃｃのエタノールを加
え、２時間かきまぜる。１００ｃｃの水で希釈し、塩化
メチレンで抽出した後、溶媒を除去し、残留物をシリカ
でクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン−酢酸エ
チル７−３、１％トリエチルアミン）することにより精
製し、１．８６ｇの所期化合物を得た。 【００７８】工程Ｅ：１７β−ヒドロキシ−６−メチル
−１０β−［（４−メチルフェニル）メチル］−１７α
−プロピニルエストラ−４，６，９（１１）−トリエン
−３−オン ５０ｃｃのテトラヒドロフランを１７ｃｃのブチルリチ
ウムヘキサン溶液（１Ｍ／ｌ）に加える。この混合物を
−７０℃に冷却し、これにメチルアセチレンを３０分間
吹き込む。上記工程で得られた１．５ｇの生成物を２ｃ
ｃのテトラヒドロフランに溶解したものを加える。温度
を周囲温度に戻し、混合物を２時間かきまぜる。次いで
反応混合物を冷塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸
エチルで抽出する。濃縮した後、残留物を２ｃｃの２Ｎ
塩酸と１０ｃｃのエタノールとの混合物で溶解し、１時
間３０分かきまぜる。１．５ｇの粗生成物を回収し、シ
リカでクロマトグラフィーして精製する（溶離剤：ｎ−
ヘキサン−酢酸エチル７−３）。６７２ｍｇの所期化合
物を単離した。 ［α]_D＝−１７５°±３°（ｃ＝０．５％ ＣＨＣｌ
₃ ） 【００７９】例１８：１７β−ヒドロキシ−１０β−
［（４−メチルフェニル）メチル］−１７α−（３−ヒ
ドロキシ−１−プロピニル）エストラ−４，９（１１）
−ジエン−３−オン工程Ａ ：３，３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ
−１７β−シアノ−１７α−トリメチルシリルオキシ−
１０β−［（４−メチルフェニル）メチル］エストラ−
９（１１）−エン及び３，３−エチレンジオキシ−５β
−ヒドロキシ−１７β−シアノ−１７α−トリメチルシ
リルオキシ−１０α−［（４−メチルフェニル）メチ
ル］エストラ−９（１１）−エンの混合物 ５α，１０α−エポキシ異性体と５β，１０β−エポキ
シ異性体との混合物としての３７．４ｇの３，３−エチ
レンジオキシ−５，１０−エポキシ−１７α−トリメチ
ルシリルオキシ−１７β−シアノエストラ−９（１１）
−エンを用いて例１７の工程Ａの（１）におけるように
実施する。６７ｇの粗製の所期生成物を異性体混合物の
形で得、これはそのまま次の工程に用いる。 【００８０】工程Ｂ：３，３−エチレンジオキシ−５α
−ヒドロキシ−１０β−［（４−メチルフェニル）メチ
ル］エストラ−９（１１）−エン及び３，３−エチレン
ジオキシ−５β−ヒドロキシ−１０α−［（４−メチル
フェニル）メチル］エストラ−９（１１）−エン−１７
−オン ５８．１５ｇの工程Ａで得た生成物を２．４ｃｃのエタ
ノールに溶解してなる溶液に７０ｃｃの洗濯ソーダを加
える。３０分かきまぜ、溶媒を３５〜４０℃で減圧下に
除去し、水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機相を水
洗し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗い、乾燥
し、濃縮乾固する。４４．４ｇの粗生成物を単離した。
次いでシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：石油エー
テル（ｂ．ｐ．＝４０〜７０℃）−酢酸エチル７−３；
１％トリエチルアミン）することによって二つの異性体
を分離する。いろいろな画分をイソプロピルエーテルか
ら結晶化させた後、１８．６ｇの５α−ヒドロキシ−１
０β−［（４−メチルフェニル）メチル］異性体及び
３．６６ｇの５β−ヒドロキシ−１０α−［（４−メチ
ルフェニル）メチル］異性体を集めた。 【００８１】工程Ｃ：３，３−エチレンジオキシ−５
α，１７β−ジヒドロキシ−１０β−［（４−メチルフ
ェニル）メチル］−１７α−［３−（２−テトラヒドロ
ピラニルオキシ）−１−プロピニル］エストラ−９（１
１）−エン及び５β−ヒドロキシ−１０α−［（４−メ
チルフェニル）メチル］異性体 ａ） リチウム誘導体 ２．２ｇのプロパルギルアルコールのテトラヒドロピラ
ンエーテルを８０ｃｃに溶解してなる溶液を、＋１０℃
に冷却したメチルリチウムのエーテル溶液（１．６Ｍ／
ｌ）に２０分間で加え、次いで温度を周囲温度に戻す。 【００８２】ｂ） ８７４ｍｇの工程Ｂにおけるように
して得た生成物を上記のリチウム誘導体の懸濁液に加
え、周囲温度で７時間かきまぜる。反応混合物を塩化ア
ンモニウムの冷飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出す
る。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗い、乾燥
し、減圧下に濃縮乾固する。残留物をシリカでクロマト
グラフィー（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル（６
−４）、１ 0/00 トリエチルアミン）し、８６０ｍｇの
所期化合物を５α−ヒドロキシ−１０β−［（４−メチ
ルフェニル）メチル］異性体として、そして８０ｍｇの
５β−ヒドロキシ−１０α−［（４−メチルフェニル）
メチル］異性体を得た。 【００８３】工程Ｄ：１７β−ヒドロキシ−１０β−
［（４−メチルフェニル）メチル］−１７α−（３−ヒ
ドロキシ−１−プロピニル）エストラ−４，９（１１）
−ジエン−３−オン １．７ｇの上記工程におけるようにして得た５α−ヒド
ロキシ−１０β−［（４−メチルフェニル）メチル］異
性体、３０ｃｃのエタノール及び７．５ｃｃの５Ｎ塩酸
よりなる溶液を５０℃で１時間加熱する。反応混合物を
冷水に注ぎ、濃アンモニアでアルカリ性となし、酢酸エ
チルで抽出する。有機相を水洗し、次いで塩化ナトリウ
ム飽和水溶液で洗い、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。
１．３ｇの粗生成物を得、これを塩化メチレンから結晶
化する。ｍ．ｐ．＝２１３℃。 ［α]_D＝＋１３°±１°（ｃ＝１％ ＣＨＣｌ₃ ）分析 ：Ｃ₂₉Ｈ₃₄Ｏ₃ ：４３０．５９ 計算：Ｃ％：７９．９５ Ｈ％：７．８７ Ｃｌ％：１．１７ 実測： ８０．０ ７．９ １．２ 【００８４】例１９：２１−クロル−１７β−ヒドロキ
シ−１０β−［（４−メチルフェニル）メチル］−１９
−ノル−１７α−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−
２０−イン−３−オン工程Ａ ：３，３−エチレンジオキシ−２１−クロル−５
α，１７β−ジヒドロキシ−１０β−［（４−メチルフ
ェニル）メチル］−１９−ノル−２０−イン−１７α−
プレグナ−９（１１）−エン ａ） リチウムクロルアセチリドの製造 ５℃に冷却した５．５ｃｃのエーテルに３．３ｃｃの
０．００３Ｍフェニルリチウムエーテル溶液を３分間で
加え、次いで温度を１０℃以下に保ちながら０．１２ｃ
ｃのｔｒａｎｓ−１，２−ジクロルエチレンを６分間で
加える。温度を周囲温度に戻し、混合物を４０分間かき
まぜる。 【００８５】ｂ） 例１８の工程Ｂにおけるようにして
製造した０．２１８ｇの３，３−エチレンジオキシ−５
α−ヒドロキシ−１０β−［（４−メチルフェニル）メ
チル］エストラ−９（１１）−エン−１７−オンを２．
２ｃｃのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を上で
得た懸濁液に加え、周囲温度で１６時間かきまぜる。
５．５ｃｃの塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、次い
で１０分間かきまぜ、デカンテーションし、酢酸エチル
で抽出し、有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗い、
乾燥し、蒸発乾固した後、残留物をシリカでクロマトグ
ラフィー（溶離剤：石油エーテル（ｂ．ｐ．＝４０〜７
０℃）−酢酸エチル、１ 0/00 トリエチルアミン）し、
０．１９４ｇの所期化合物を単離した。 【００８６】工程Ｂ：２１−クロル−１７β−ヒドロキ
シ−１０β−［（４−メチルフェニル）メチル］−１９
−ノル−１７α−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−
２０−イン−３−オン ３．５ｇの工程Ａにおけるようにして得た生成物と１０
５ｃｃのエタノールよりなる溶液に４２ｃｃの５０％塩
酸を加える。５５℃で４時間加熱し、反応混合物を冷却
し、水を加え、次いで２０ｃｃの濃アンモニアを加え、
分離し、水洗し、乾燥し、５０℃で減圧下に濃縮乾固し
た後、２．６２ｇの所期化合物を得た。 ｍ．ｐ．＝２５４℃。 ［α]_D＝＋１３°±１°（ｃ＝１％ ＣＨＣｌ₃ ）分析 ：Ｃ₂₈Ｈ₃₁ＣｌＯ₂ ：４３５．０１ 計算：Ｃ％：７７．３１ Ｈ％：７．１７ Ｃｌ％：８．１４ 実測： ７７．３ ７．３ ８．３ 【００８７】本発明の化合物の薬理学的研究 Ｉ） ホルモン受容器に対する本発明の化合物の活性研
究 ウサギの子宮のプロゲストゲン受容器 体重約１ｋｇの未成熟のラビットに２５ｇのエストラジ
オールを皮膚投与する。この処理の５日後に動物を殺
し、その子宮を切除し、秤量し、ポッターのテフロン製
ガラスを用いてＴＳ緩衝溶液（Ｔｒｉｓ １０ｍＭ、サ
ッカロース ０．２５Ｍ、ＨＣｌ ｐＨ７．４）中で０
℃でホモジナイズする（５０ｍｌのＴＳにつき１ｇの組
織を使用）。次いでホモジネートを０℃で超遠心分離す
る（１０５，０００Ｇで９０分間）。そのようにして得
られた上澄液の一定量を一定濃度（Ｔ）のトリチウム化
合物Ｒ（１７，２１−ジメチル−１９−ノル−４，９−
プレグナジエン−３，２０−ジオン）ととも、濃度を増
大させた（０〜２，５００×１０^-9Ｍ）コールドＲか、
又はコールドプロゲステロン、又はコールド被検化合物
かのいずれかの存在下に、０℃で所定の時間（ｔ）イン
キュベートする。次いで、結合したトリチウム化Ｒの濃
度（Ｂ）をデキストラン−炭素吸着技術により各インキ
ュベートについて測定する。 【００８８】ラットの胸腺のグルココルチコイド受容器 体重１６０〜２００ｇのスプラーグ−ダウレイＥＯＰＳ
雄ラットを副腎切除する。この切除の４〜８日後に動物
を殺し、それらの胸腺を切除し、ポッターのポリテトラ
フルオルエチレン製ガラスを用いて緩衝液（Ｔｒｉｓ
１０ｍＭ、サッカロース ０．２５Ｍ、ジチオトレイト
ール２ｍＭ、ＨＣｌ ｐＨ７．４）中で０℃でホモジナ
イズする（１０ｍｌのＴＳについて１ｇの組織）。次い
で、このホモジネートを０℃で超遠心分離する（１０
５，０００Ｇで９０分間）。そのようにして得られた上
澄液の一定量を一定濃度（Ｔ）のトリチウム化デキサメ
タゾンとともに、濃度を増大させた（０〜２，５００×
１０^-9Ｍ）コールドデキサメタゾンか、又はコールド被
検化合物かのいずれかの存在下に、０℃で所定の時間
（ｔ）インキュベートする。次いで、結合したトリチウ
ム化デキサメタゾンの濃度（Ｂ）をデキストラン−炭素
吸着技術によって各インキュベートについて測定する。 【００８９】相対的結合親和力の計算 相対的結合親和力（ＲＬＡ）の計算は受容器の全てにつ
いて同等である。次の二つの曲線、即ち、コールド参照
ホルモンの濃度の対数関数としての結合トリチウム化ホ
ルモンの割合（％）Ｂ／Ｔ及びコールド被検化合物の濃
度の対数関数としてのＢ／Ｔを描く。 次いで、方程式Ｉ₅₀＝（（Ｂ／Ｔ）_max ＋（Ｂ／Ｔ）
_min ）／２ ［ここで（Ｂ／Ｔ）_max ＝濃度（Ｔ）でのトリチウム化
ホルモンのインキュベーション中に結合したこのトリチ
ウム化ホルモンの百分率（％）、（Ｂ／Ｔ）_min ＝大過
剰のコールドホルモン（２，５００×１０^-9Ｍ）の存在
下に濃度（Ｔ）でのトリチウム化ホルモンのインキュベ
ーション中に結合したこのトリチウム化ホルモンの百分
率（％）］の直線を決める。次いで直線Ｉ₅₀と両曲線と
の交点から、受容器に対するトリチウム化ホルモンの結
合を５０％まで抑止するコールド参照ホルモン（ＣＨ）
及びコールド被検化合物（ＣＸ）の濃度を評価すること
ができる。被検化合物の相対的結合親和力（ＲＬＡ）は
次の方程式 ＲＬＡ＝１００（ＣＨ）／（ＣＸ） から決められる。下記の結果が得られた。 【００９０】 【表１】 【００９１】結論 例１、４、７、１０及び１２の化合物はグルココルチコ
イド受容器に対して非常に著しい親和力を示すとともに
プロゲストゲン受容器に対する活性は無視できるほどで
ある。上で得られた結果から、本発明の化合物はグルコ
コルチコイドの作動質又は拮抗質活性を示すが黄体ホル
モン様活性又は抗黄体ホルモン様活性が除かれていると
結論できる。 【００９２】II） 抗グルココルチコイド活性 用いた方法は、マウスの胸腺細胞に次いでダウセ氏他に
よりモレキュラー・ファルマコロジー(Molecular Phasm
acolgy) １３、９４８−９５５（１９７７）に記載の方
法［“グルココルチコイドと胸腺細胞に対する効果との
関係”］から発展させたものである。副腎切除したラッ
トの胸腺細胞をいろいろな濃度の被検化合物の存在又は
不存在下に５×１０^-8Ｍのデキサメタゾンを含有する栄
養媒体中で３７℃で３時間インキュベートする。トリチ
ウム化ウリジンを加え、インキュベーションを１時間続
ける。インキュベートを冷却し、次いで５％トリクロル
酢酸溶液で処理し、ホワットマンペーパーＣＦ／Ｒ）で
濾過し、５％トリクロル酢酸溶液で３回洗う。フィルタ
ー上に保持された放射能を決定する。グルココルチコイ
ド、特にデキサメタゾンはトリチウム化ウリジンの取り
込みを抑止する。例１、４、７、１０及び１２の化合物
はこの効果を抑止する。次の結果が得られた。 【００９３】 【表２】 【００９４】結論 被検化合物は非常に著しい抗グルココルチコイド活性を
示すが、多くはグルココルチコイド活性が除かれてい
る。製薬組成物 下記の処方に相当する錠剤を調製した。 例１の化合物………………………………………………………………５０ｍｇ 補助剤…………………………………………１錠１２０ｍｇとするに要する量 （タルク、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/565 ＡＡＥ Ａ６１Ｋ 31/565 ＡＡＥ ＡＢＤ ＡＢＤ ＡＢＥ ＡＢＥ ＡＢＬ ＡＢＬ ＡＢＸ ＡＢＸ ＡＣＮ ＡＣＮ ＡＤＰ ＡＤＰ ＡＤＴ ＡＤＴ 31/58 ＡＢＵ 31/58 ＡＢＵ (72)発明者 ダニエル・フイリベール フランス国ラ・バレンヌ・サン・イレー ル、リュ・シュバリエ、16

Claims (1)

1. (57)【特許請求の範囲】 １． 次の一般式Ａ 【化１】 ［ここで、Ｘ及びＲは、 （ａ）Ｘがメチレン基を表わし且つＲが置換されていて
   もよい炭素環式若しくは複素環式アリール基か又は置換
   されていてもよいビニル若しくはエチニル基を表わす
   か、或るいは （ｂ）Ｘが硫黄原子又は単結合を表わし且つＲが置換さ
   れていてもよい炭素環式又は複素環式アリール基を表わ
   すようなものであり、 Ｒ_２はメチル又はエチル基を表わし、 Ｋはケタール、チオケタール、オキシム又はアルコキシ
   ムから選択されるケトン官能基の保護基を表わし、Ｋ_２
   はケタール、チオケタール、オキシム又はアルコキシム
   から選択されるケトン官能基の保護基か或いは基 【化２】 （Ｒ_３は多くとも８個の炭素原子を有する置換されてい
   てもよいアルキル、アルケニル又はアルキニル基を表わ
   し、ヒドロキシル基は保護されていてもよい）を表わ
   す］の化合物。