JPS63218630A - 経皮吸収促進剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は経皮吸収製剤に含有される薬物の吸収性を向上
させる経皮吸収促進剤に関する。

（従来の技術） 全身もしくは局部での薬効を得るために、経皮吸収製剤
を用い、薬物（生理活性物質）を皮膚を介して吸収させ
ることが行われている。この経皮投与法は、従来の経口
投与法に比べて利点が多い。例えば、薬物を経口投与す
ると、腸で吸収された薬物は肝臓へ循環して代謝を受け
るため、その薬効を発揮する前にかなりの量が分解され
てしまう。これに対して、経皮投与法では、吸収された
薬物は体内の初回循環時に肝臓を通過しない。

そのため、肝臓での代謝により薬効が大幅に減じるとい
うことがない。非ステロイド系抗炎症剤を経口投与する
と胃腸障害を生じやすいが、経皮投与ではこのような胃
腸障害が生じにくい。薬物の吸収性をコントロールすれ
ば、薬物が短時間に大量に吸収されるために起こる副作
用を軽減することが可能となる。長時間にわたり一定の
血中濃度を維持できれば薬物の投与回数を減らすことも
できる。

しかし、経皮吸収製剤を用いて薬物を投与しても、該薬
物が皮膚を透過しにくく生体利用率（バイオアベイラビ
リティ）が低い場合が多い。これに対して、経皮吸収製
剤の剤形の改良、薬物を含有する基剤の改良、経皮吸収
促進剤の添加などの研究が行われている。これらのうち
、剤形の改良および基剤の改良という手段により、含有
される薬物の種類によってはある程度の効果が得られる
が画期的な吸収作用の向上は期待できない。そのため、
もっばら薬物の経皮吸収性を高める経皮吸収促進剤の研
究が進められている。

薬物の経皮吸収にあたっては、皮膚表面に存在する角質
層が体内へ異物が侵入するのを防ぐバリアー機能を有す
るため、該薬物が皮膚を通して吸収されないのがその主
な原因と考えられる。そのため、角質層のバリアー機能
を弱めて充分な量の薬物を吸収させるための吸収促進剤
が使用されている。経皮吸収促進剤として知られている
化合物のうち１例えば、サリチル酸、尿素、ジメチルス
ルホキシドは角質を溶解することが知られているが、こ
れらを添加しても薬物の経皮吸収性は必ずしも良好では
ない。プロピレングリコール、グリセリン、ピロリドン
カルボン酸ソーダなどは角質層に水分を保持させ得るが
、薬物吸収促進効果がほとんど認められない。上記化合
物の他、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸イソプ
ロピルなどの有機酸エステル類；ラウリル硫酸ナトリウ
ム。

ポリオキシエチレン−２０−ソルビタンモノラウレート
などの界面活性剤；チオグリセロール、尿素Ｋ１体また
はピロリドン型化合物とハロゲン化炭化水素などとの混
合物（特開昭６０−１３７２０号公報）；チオグリコー
ル酸カルシウム（特開昭６０−１１４３１号公報）；ｌ
−置換アザシクロアルヵン−２−オン（特公昭６０−３
７０９２号公報）なども知られている。しかしこれらの
吸収促進剤を用いても皮膚を通しての薬物の吸収量は必
ずしも充分であるとはいえず、そのため実用的な薬理効
果が得られない場合が多い。上記促進剤のうちには、悪
臭の原因となったり化合物自体が皮膚を刺激し紅斑やが
ぶれの原因となることもある。さらに液体の吸収促進剤
のうち強力な溶剤としての作用を有するものは１合成樹
脂を溶解させる場合もある。そのため接触する製剤容器
、衣類、装身具などから刺激物質を溶出し、これが皮膚
かぶれの原因となることもある。このように、経皮吸収
製剤の薬物を効果的に吸収させて充分な薬理効果を与え
、かつ皮膚に対して安全性の高い経皮吸収促進剤はいま
だ得られていないのが現状である。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明は上記従来の欠点を解決するものであり。

その目的とするところは、経皮吸収製剤に含有される薬
物を効果的に皮膚を通じて吸収させて充分な薬理効果を
与え、かつ皮膚に対する刺激性がなく生体に対して安全
な経皮吸収促進剤を提供することにある。本発明の他の
目的は、基剤や薬物を変性させることのない経皮吸収促
進剤を提供することにある。

（問題点を解決するための手段） 発明者らは、従来、経皮吸収促進剤として用いられてき
た界面活性剤の作用に注目し、その副作用を低減させる
ことを目的に、生化学の分野で用いられる各種ノニオン
系界面活性剤、特に膜蛋白質溶解剤のスクリーニングを
行った。その結果。

特定のタイプのグルコース誘導体が経皮吸収促進剤とし
て有用であることを見出した。本発明の経皮吸収促進剤
は１次式（Ｉ）で示されるｎ−オクチル−β−０−（チ
オ）−グルコピラノシドでなり、そのことにより上記目
的が達成される：Ｈ ここで、Ｘは０またはＳ　；Ｒはｎ−オクチル基を示す
。

本発明において９例えば「経皮吸収促進剤」は「経粘膜
吸収促進剤」をも包含していう。このように、「経皮」
とは、「皮膚を介する」ことのみならず「粘膜（口腔粘
膜、眼粘膜、鼻腔粘膜など）を介する」ことをも包含す
る。

本発明の経皮吸収促進剤は、上記式で示され。

ＸがＯの化合物は、ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラ
ノシド（ＯＧ）であり、ＸがＳの化合物は。

ｎ−オクチル−β−Ｄ−チオグルコピラノシド（ＯＴＧ
）である。

上記吸収促進剤を用いた経皮吸収促進剤中に。

該促進剤は０．１〜３０重量％の割合で含有される。

この割合は、軟膏剤、クリーム製剤、液剤などでは製剤
全体に対する含有量を示し、テープ製剤やパップ荊など
の貼付剤では、薬物含有層に対する含有量を示す。後述
の薬物含有量についても同様である。吸収促進剤の量が
過少であると薬物の吸収促進効果が得られない。過剰で
あっても薬物の吸収性はそれ以上向上しないばかりか、
基剤との相溶性が悪化する場合もある。

使用される薬物（生理活性物質）は経皮投与により生体
膜を透過しうるものであればよく、特に限定されない。

例えば、消炎鎮痛剤、ホルモン剤。

消毒殺菌剤、抗ヒスタミン剤、抗真菌剤、ビタミン剤、
吸斂剤、紫外線吸収荊、金属イオン封鎖荊。

催眠・鎮静剤、向精神・抗てんかん剖、抗パーキンソン
病剤９強心剤、抗不整脈剤、抗狭心症剤。

抗高血圧剤、鎮痒剤、引赤発泡剤、皮膚軟化剤。

発汗防止・防臭剤１頭髪用剤がある。

上記薬物のうち消炎鎮痛剤としては、アミノ安息香酸エ
チル、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸プロカ
イン、リドカイン、サリチル酸メチル、グアイアズレン
、グアイアズレンスルホン酸ナトリウム、アルミニウム
クロロヒドロキシアラントイネート、ペンダザック、イ
ンドメサシン。

グリチルレチン酸、グリチルリチン酸、ブフエキサマッ
ク、デキストラン、硫酸ナトリウム、クロタミトン、フ
ルフェナム酸ブチル、アラントイン。

アロエ末、イクタモール、グリチルリチン酸ジカリウム
、グリチルリチン酸モノアンモニウム、β−グリチルレ
チン酸、ステアリン酸グリチルレチニル、グリチルレチ
ン酸ステアリル、ヒノキチオールなどがある。

ホルモン剤とてしては、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロ
コルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、フルオシノロンア
セトニド、ピバル酸フルメタシン。

フルオシノニド、フルオロメソロン、プロピオン酸ベク
ロメタゾン、デキサメタシン、デキサメタシンリン酸ナ
トリウム、酢酸デキサメタシン、フルドロキシコルチド
、吉草酸ベタメタシン、ジプロピオン酸ベタメタシン、
ドリアムシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチル
プレドニゾロン。

酢酸メチルプレドニゾロン、吉草酸ジフルコルトロン、
プロピオン酸クロベタゾール、アムシノニド、ハルジノ
ニド、吉草酸酢酸プレドニゾロン。

醋酸プロピオン酸ヒドロコルチゾンなどの副腎皮質ホル
モン：インシュリン、エストラジオール。

エストロン、エチニルエストラジオール、ジエチルスチ
ルベストール、ヘキセストロール、プロスタグランジン
類などのその他のホルモン剤がある。

消毒殺菌剤としては、フェノール、レゾルシン。

サリチル酸、ヘキサクロロフェン、マーキュロクローム
、チメロサール、アクリノール、ヨウ素。

塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ペニシリ
ンＶ、ベンザペニシリンＧ、ストレプトマイシン、クロ
ラムフェニコール、テトラサイクリン、塩酸テトラサイ
クリン、エリスロマイシン。

フラジオマイシン、硫酸フラジオマイシン、バシトラシ
ン、塩酸オキシテトラサイクリン、硫酸カナマイシン、
カナマイシン、クロロマイセチン。

ポリミキシンＢ、ニトロフラゾン、過マンガン酸カリウ
ム、ホウ酸、ホウ砂、安息香酸、安息香酸ナトリウム、
サリチル酸ナトリウム、ソルビン酸。

ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナト
リウム、バラオキシ安息香酸エチル、バラオキシ安息香
酸ブチル、バラオキシ安息香酸プロピル、バラオキシ安
息香酸メチル、イソプロピルメチルフェノール、クレゾ
ール、クロルキシレノール、チモール、バラクロルフェ
ノール、ｉ元素１０１号、感光素２０１号、クロラミン
Ｔ、チアントール、塩化リゾチーム、塩酸クロルヘキシ
ジン。

グルコン酸クロルヘキシジン、トリクロロカルバニリド
、３−トリフルオルメチル−４，４°−ジクロ口カルバ
ニリド、ヘキサクロロフェンなどがある。

抗ヒスタミン剤としては、塩酸イソチベンジル。

ジフェニルイミダゾール、硫酸クレミゾール、ジフェン
ヒドラミン、ラウリル硫酸ジフェンヒドラミン、マレイ
ン酸クロルフェニラミンなどが；抗真苗剤としては、ク
リサロピン、ウンデシレン酸。

ウンデシレン酸亜鉛、ペンタクロルフェノール。

酢酸フェニル水銀、チメロサール、トリコマイシン、ト
ルナフテート　フェニルヨードウンデジノエート、クロ
トリマゾール、ハロプロジン、バリオチン、ビロールニ
ドリン、シンカニン、ナイスクチン、エキサラミド、シ
クロピロクス・オラミン、硝酸ミコナゾール、硝酸エコ
ナゾール、硝酸イソコナゾールなどがある。

ビタミン剤としては、レチノール、酢酸レチノール、パ
ルミチン酸レチノール、デヒドロレチノール、エルゴカ
ルシフェロール、ｄ！−α−トコフェＯ−ル、　酢酸Ｊ
−α−トコフェロール、コハク酸〃−α−トコフェロー
ルカルシウム、ユビキノン、フィトナジオン、メナキノ
ン、メナジオン。

チアミン塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンリン酸塩、
リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド。

リボフラビン酪酸エステル、塩酸ピリドキシン。

５゛−リン酸ピリドキサール、シカプリル酸ピリドキシ
ン、シバルミチン酸ピリドキシン、トリパルミチン酸ピ
リドキシン、ジアノコバラミン、ヒドロキシコバラミン
、デオキシアデノシルコバラミン、メチルコバラミン、
ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ベンジル、
パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、バ
ントテニルアルコール、ジカルボエトキシバントテン酸
エチルエステル・プロピレングリコール液、アセチルバ
ントテニルエチルエーテル、バントテニルエチルエーテ
ル、ビオチン、葉酸、コリン、イノシトール、アスコル
ビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ステアリン酸アス
コルビル、パルミチン酸アスコルビル、シバルミチン酸
アスコルビルなどがある。

吸斂剤としては、酸化亜鉛、カラミン、硫酸アルミニウ
ム、酢酸鉛２次硝酸ビスマス、次没食子酸ヒスマス、タ
ンニン酸、塩化酸化ジルコニウム。

アラントインクロルヒドロキシアルミニウム、アラント
インジヒドロキシアルミニウム、アルミニウムヒドロキ
シクロライド、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化第二
鉄、カラミン、塩化性臭化アルミニウム、アルミニウム
フェノルスルホン酸。

アルミニウムナフタリンスルホン酸、硫酸アルミニウム
カリウム、パラフェノールスルホン酸亜鉛などがある。

紫外線吸収剤としては、ウロカニン酸、４−メトキシケ
イ皮酸−２−エトキシエチル、パラアミノ安息香酸エチ
ル、２−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）ベン
ゾトリアゾール、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾ
フェノンなどが；金属イオン封鎖剤としては、エデト酸
二ナトリウム。

クエン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン
酸ナトリウム、グルコン酸などがある。催眠・鎮静剤と
しては、バルビタール、チオペンクール、抱水クロラー
ル、臭化カリウムなどが；向精神・抗てんかん剤として
は、クロルプロマジン。

レセルピン、クロルジアゼポキシドなどが；抗パーキン
ソン病剤としては、クロルゾキサゾン、レボドパなどが
；強心剤としては、ジギトキシン。

ジゴキシンなどが；抗不整脈剤としては、塩酸ブロカイ
ンアミド、塩酸プロプラノール、塩酸リドカイン、塩酸
インデノロールなどが；抗狭心剤としては、ジピリダモ
ール、亜硝酸アミル、ニトログリセリン、硝酸イソソル
ビドなどが；抗高血圧剤としては、レセルピン、硫酸グ
アネチジンなどが；鎮痒剤としては、イクタモール、モ
クタール。

カンフル、チモール、ジフェンヒドラミン、クロルフェ
ニラミン、塩酸プロメタシン、Ｎ−エチル−〇−クロト
ノトルイジンなどが；引赤発泡剤としては、カンタリス
、トウガラシチンキ、イクタモール、テレピン油１次没
食子酸ビスマスなどが；皮膚軟化剤としては、精製硫黄
、沈降硫黄、サリチル酸、尿素などが；発汗防止・防臭
剤としては。

塩化アルミニウム、硫酸アルミニウム、酢酸アルミニウ
ム、フェノールスルホン酸アルミニウム。

過ホウ酸ナトリウムなどが；頭髪用剤としては。

二硫化セレン、臭化アルキルイソキノリニウム。

ジンクピリチオン、ビフェナミン、チアントール。

カンタリスチンキ、ショウキョウチンキ、トウガラシチ
ンキ、臭素酸カリウム、臭素酸ナトリウム。

塩化カルプロニウム、塩化アセチルコリン、塩化ピロカ
ルビン、ビタミンＡ油などがある。これら薬物の配合量
は、薬物の種類、製剤の使用目的などにより異なるが２
通常、薬物は製剤中に０．０１〜３０重量％の割合で含
有される。

本発明の経皮吸収促進剤を利用して種々の経皮吸収製剤
が調製される。例えば、支持体表面に粘着性を有する薬
物含有層が形成されたテープ製剤やバッチ剤、支持体表
面に比較的粘着性に乏しい薬物含有層が形成されたパッ
プ剤などの貼付剤；軟膏剤やクリーム製剤；液剤（懸濁
液剤を含む）などがある。上記製剤のうちテープ製剤や
パッチ剤の薬物含有層に用いられる基剤としては、アク
リル酸エステルを（共）重合成分とする（共）重合体、
天然ゴム、合成イソプレンゴム、スチレン−ブタジェン
ゴム、ポリイソブチレン、スチレン−イソプレン共重合
体、ポリビニルエーテル、シリコンゴムなどが用いられ
る。粘着性を付与するため必要に応じて粘着付与樹脂が
利用される。それには、ロジン、ロジン誘導体、ポリテ
ルペン樹脂。

クマロン−インデン樹脂１石油系樹脂、テルペンフェノ
ール樹脂などがある。さらに必要に応じて薬物含有層中
には液状ポリブテン、鉱油、ラノリン、液状ポリイソプ
レン、液状ポリアクリレートなどの可塑剤；充填剤；老
化防止剤などが含有される。

パップ剤の薬物含有層を形成する基剤としては。

アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、コーンスターチ、ト
ラガントガムなどの天然ポリマー；セルロース誘導体（
例えばメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース
、カルボキシメチルセルロース）、デンプン誘導体（デ
ンプン分解物を含む；例えば、デキストリン、カルボキ
シメチルデンプン）などの天然ポリマーから誘導される
ポリマー；ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナト
リウム、メトキシエチレン−無水マレイン酸共重合体。

ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドンなどの合成
ポリマーがある。薬物含有層には上記基剤以外に保湿剤
としてグリセリン、プロピレングリコールなどの多価ア
ルコールや精製水が含有される。その他、必要に応じて
無機充填剤（カオリン。

ベントナイト、亜鉛華、二酸化チタンなど）；粘度調整
剤；架橋剤；老化防止剤などが含有される。

貼付剤（テープ製剤、パップ荊、パッチ剤など）の支持
体としては、貼付剤に通常利用される支持体が用いられ
る。このような支持体の素材としては、酢酸セルロース
、エチルセルロース、ポリエチレンテレフタレート、酢
酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ナイロン、エチレン−
酢酸ビニル共重合体、可塑化ポリ塩化ビニル、ポリウレ
タン、ポリエチレン、ポリ塩化ビニリデン、アルミニウ
ムなどがある。これらは９例えば、単層のシート（フィ
ルム）や二枚以上の積層（ラミネート）体として用いら
れる。アルミニウム以外の素材は織布や不織布として利
用してもよい。

貼付剤を得るには２例えば、上記基剤に薬物および吸収
促進剤、さらに必要に応じて粘着付与剤。

可塑剤、保湿剤、充填剤などを加えて混合し、離型紙上
に塗布して薬物含有層を形成し、これを支持体表面へ積
層・密着させる。離型紙は貼付剤の使用時に剥離される
。上記薬物と吸収促進剤とを含有する混合液を直接支持
体表面に塗布してもよい。

得られた貼付剤のうち基剤用ポリマーとして非水溶性ポ
リマー、例えばアクリル系ポリマーを用いたものは２通
常、薬物含有層自体が粘着性を有する。これに対して、
水溶性ポリマーを用いた場合は９通常、薬物含有層には
粘着性がなく、パップ剤の形態の貼付剤となる。

軟膏剤、クリーム製剤の基剤の主成分はミツロウ、油脂
、ラノリン、白色ワセリン、パラフィン。

プラスチベース、ゼレン５０Ｗ（商品名）、高級脂肪酸
、高級アルコール、マクロゴール、カルボキシビニルポ
リマーなどである。この他、必要に応じて脂溶性溶解剤
、精製水、水溶性溶解剤、安定化剤、　ｐＨ調整剤など
が用いられる。上記脂溶性溶解剤としては、流動パラフ
ィン、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル
などが、水溶性溶解剤としては、アルコール（例えばエ
タノール）。

多価アルコール（例えばグリセリン）などが用いられる
。軟膏剤やクリーム製剤を得るには１例えば上記基剤、
薬物、経皮吸収促進剤、さらに必要に応じて精製水、水
溶性溶解剤、　ｐＨｔＰ］整剤などを加えて均一に混合
する。

液剤の場合には、精製水、エタノール、グリコール類、
トラガント、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ゼ
ラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス等の混合溶液が用いられる。これら混合溶液に薬物、
経皮吸収促進剤、および必要に応じて安定剤などを加え
て液剤（懸濁剤を含む）が調製される。

（作用） 本発明の経皮吸収促進剤を含む製剤を皮膚表面に密着さ
せると、含有される薬物が容易に皮膚を通して吸収され
る。その詳細な機構は不明であるが、その−因として、
吸収促進剤が皮膚の細胞の細胞膜に作用してそのバリヤ
ー性を下げるためと考えられる。そのため１通常、薬物
を透過しにくい皮膚表面の角質層をも透過するので含有
される薬物が容易に皮膚を通して吸収されると考えられ
る。従来の経皮吸収促進剤を含む製剤を用いた場合には
、皮膚の状態の個体差により含有される薬物の吸収性に
大きなバラツキがあったが９本発明の経皮吸収促進剤を
使用することによりこのような個体差も小さくなる。

本発明の経皮吸収促進剤を含む製剤を用いると必要な薬
効を得るのに充分な量の薬物が容易に吸収されるため、
従来のように大量の薬物を製剤中に含有させる必要がな
い。つまり、薬物のバイオアベイラビリティが高い。こ
のような吸収促進効果は従来の吸収促進剤を用いたとき
よりもはるかに高い。さらに９本発明に用いる吸収促進
剤は皮膚に対する刺激性がなく人体への安全性が高い。

含有される薬物を変性させることもない。特に。

本発明の吸収促進剤は、従来、膜蛋白質の熔解剤として
用いられていることからも理解されるように、蛋白質を
失活させることがほとんどない。そのため１例えば蛋白
質やポリペプチドでなる薬物を含む製剤に好適に用いら
れる。

（実施例） 以下に本発明を実施例につき説明する。

実施汎土 難吸収性薬物のモデルとして６−カルボキシフルオレセ
イン（ＣＦ）を用い、この化合物の皮膚透過性および吸
収性に対する本発明の経皮吸収促進剤の影響を調べた。

経皮吸収促進剤としては、　　ｎ　−オクチル−β−Ｄ
−グルコピラノシド（ＯＧ）を用いた。まず、　ＣＦ　
（イーストマンコダック社製）をリン酸緩衝液（ｐＨ７
，４）にＯ，Ｑ２ｗ／ｖ％となるように溶解させた。こ
れにＯＧ　（和光純薬社製）を所定の濃度となるように
溶解させ被検溶液とした。この被検溶液を用い、下記方
法により　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ薬物透過性試験およびｉｎ
　ｖｉｖｏ　（ラット）薬物吸収試験を行った。ＯＧ濃
度をＯｗ／ｖ％（コントロール）０．３ｗ／ν％および
１．５ｗ／ｖ％とし、各試験項目により適当なＯＧｆ’
ｊｌ、度の被検溶液を選択した。それぞれの試験結果を
第１図（ａ）および（ｂ）に示す。

ｉｎ　ｖｉｔｒｏ薬物透過性試験法：開口径が２５龍の
フランツ形拡散セルを準備する。フランツ形拡散セルの
レセプタ一部の外壁部には３７℃の温水を循環させてレ
セプタ一部の温度を一定に保つ。Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラ
ット（体重１８０〜２００ｇ）の脱毛処理した腹部の表
皮を摘出し。

これをセルに装着する。皮膚とレセプター液面との間に
気泡が入らないように注意してレセプタ一部にレセプタ
ー液（ｐＨ７，２の生理食塩水）を満たす。装置のドナ
ー側に被検溶液０．３ｍｌを滴下し、レセプター相のＣ
Ｆ濃度を経時的に螢光光度法により測定する。

１ｎｖｉｖｏ（ラット）薬物吸収性試験：　Ｗｉｓｔａ
ｒ系ラット（体重２００〜２５０　ｇ　）の腹部を試験
開始２４時間前に除毛しておく。被検溶液１０Ｔｎｌを
、　Ｊ、　Ｐｈａｒｎ＋、　Ｄｙｎ、、　　７６４８〜
６５５　（Ｉ９８４）に記載のガラスチャンバー（ｉ、
ｄ、　３　ｃｍ）に入れ。

このチャンバーを上記ラットの除毛皮膚に装着し、チャ
ンバー中の被検溶液をラットの皮膚に接触させる。経時
的に採血し、血中のｃｐ濃度および蛋白質濃度を測定す
る。

第１図から、　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ薬物透過性試験（第１
図（ａ））では、　ｏｔ４度が０．３ｗ／ｖ％以上の場
合に（ＣＦの吸収性に顕著な効果が認められることがわ
かる。

１ｎｖｉｖｏ（ラット）薬物吸収性試験においては。

ｏｃ＞７４度が１．５ｗ／ｖ％の場合の血中ＣＦ濃度は
、後述の比較例１に示される公知の吸収促進剤（Ｉ−ド
デシルアザシクロへブタン−２−オン（Ａｚｏｎｅ）お
よびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油誘導体（）ＩＣＯ
−６０））を併用（それぞれ２．Ｏｗ／ｖ％および３．
Ｏｗ／ｖ％）したときとほぼ同等の効果が得られた。こ
のように、公知の経皮吸収促進剤よりも少量で効果が得
られる。さらに、ガラスチャンバー中の被験溶液に溶出
する蛋白質の量は後述の比較例１とほぼ同等（Ｉ５μｇ
以下）であることから皮膚に対する安全性も確認される
。

１崖拠叉 ＯＧの代わりにｎ−オクチル−β−Ｄ−チオグルコピラ
ノシド（ＯＴＧ）を用いたこと以外は実施例１に準じて
試験を行った。その結果を第２図（ａ）および（ｂ）に
示す。１ｎｖｉｖｏ（ラット）薬物吸収性試験において
は、　　ＯＴＧ：ａ度が１．５ｗ／ν％の場′合の血中
ＣＦ濃度は、後述の比較例１に示される公知の吸収促進
剤（ＡｚｏｎｅおよびＨＣＯ−６０）を併用（それぞれ
２．〇−／シ％および３．Ｏｗ／ｖ％）したときとほぼ
同等の効果が得られた。このように、公知の経皮吸収促
進剤よりも少量で効果が得られる。

比較炎上 ＯＧの代わりに１−ドデシルアザシクロへブタン−２−
オン（Ａｚｏｎｅ　　；　Ａｚと略）およびポリオキシ
エチレン硬化ヒマシ油誘導体（ＨＣＯ−６０）　　（い
ずれも界面活性剤の一種）を用いたこと以外は実施例１
に準じて試験を行った。その結果を第３図（ａ）および
伽）に示す。

実施■ユ （Ａ）テープ製剤の調製ニアクリル酸２工チルヘキシル
４０モル％、アクリル酸ブチル５０モル％およびビニル
ピロリドン１０モル％からなる共重合体を２５重量％の
割合で含有する酢酸エチル溶液を調製した。この溶液に
共重合体（固形分）１００重量部に対して、薬物として
インドメタシン８重量部。

経皮吸収促進剤としてＯＧ３重量部を添加して充分に混
合した。これを片面がシリコーン処理されたポリエチレ
ンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルム（剥離紙）上に乾
燥後の厚さが６０μ■となるように塗布し、７０℃のギ
アオーブンで２０分間乾燥した。

得られた粘着剤層表面に支持体としてポリエチレンフィ
ルムをラミネートしたテープ製剤を得た。

上記剥離紙は使用時に剥離除去される。

（Ｂ）テープ製剤の性能評価：（Ａ）項で得られたテー
プ製剤２０１１ｍφをヌードマウスの表皮に貼付し。

実施例１に準じて、　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ薬物透過性試験
を行なった。２４時間後にレセプター液をサンプリング
し、逆相系カラムを用いた高速液体クロマトグラフィに
より薬物濃度を測定し、薬物透過率を算出した。薬物透
過率は２５％であった。

次に、（Ａ）項で得られたテープ製剤を用い、ｉｎνｉ
ｖｏで家兎による薬物吸収性の評価を行った。その結果
を表１に示す。試験法は次のとおりである。

１ｎｖｉｖｏ（家兎）薬物吸収性評価：貼付剤を６０ｃ
ｎ！の大きさに裁断し、これを日本白色家兎（ａ）の脱
毛した背部の皮膚表面に貼付した。経時的に家兎の耳介
静脈から採血し、遠心分離を行って血漿を得る。これを
逆相系カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーにか
け薬物濃度を測定する。

止較■叉 経皮吸収促進剤（ＯＧ）を添加しないこと以外は実施例
３と同様にテープ製剤の調製を行った。これを用いて実
施例３と同様の方法で評価を行った。

２４時間後の薬物透過率は２．８％であった。ｉｎ　ｖ
ｉｖ。

（家兎）薬物吸収性試験の結果を表１に示す。

表１ （＾）軟膏の調製：マクロゴール４０００　６０重量部
およびマクロゴール１５００　４０重量部の混合物にニ
フェジビン（薬物）１０重量部、　ＯＴＧ　６重量部を
添加し、８０℃にて充分に混合して軟膏を得た。

（Ｂ）軟膏の性能評価二本実施例（Ａ）項で得られり軟
膏４０■をポリエチレンフィルム（２０ｕφ）に均一に
塗布した。この軟膏塗布フィルムをヌードマウスの表皮
に貼付し、実施例３（Ｂ）項に準じてｉｎ　ｖｉｔｒｏ
薬物透過性試験を行った。２４時間後の薬物透過率は５
．４％であった。

次に２本実施例（八）項で得られた軟膏５００■を家兎
（雄）の脱毛した背部の皮膚表面（４０８１１）に塗布
し、経時的に採血して血液中の薬物濃度をガスクロマト
グラフィー（ＥＣＤ）により測定した。このような１ｎ
ｖｉｖｏ（家兎）薬物吸収性試験の結果を表２に示す、
上記各試験においてはニフェジピンの分解を阻止するた
め、その操作を遮光下で行った。

几較±１ 経皮吸収促進剤（ＯＴＧ）を添加しないこと以外は実施
例４と同様に軟膏の調製を行った。これを用いて実施例
４と同様の方法で評価を行った。２４時間後の薬物透過
率は０．１５％であった。１ｎｖｉｖｏ（家兎）薬物吸
収性試験の結果を表２に示す。

（以下余白） 実新１１足 （八）液剤の調製：インシュリンを２００／ｍｌの割合
で、そしてＯＧを０．５ｗ／ｖ％の割合で０．ＯＩＭ　
リン酸緩衝液に溶解させて液剤を調製した。

（Ｂ）液剤の性能評価二本実施例（Ａ）項で得られた液
剤０．２−をＨＩＲＡＩらの方法（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉ
ｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃｓ、　　７　　（Ｉ９８１）　３１７〜３２５）に
従って、ラット（体重２５０ｇ；試験前に２０時間絶食
させる）の鼻粘膜に投与した。ラット血中のグルコース
の濃度の変化（液剤投与時のグルコース濃度を１００％
とする）を表３に示す。

几較炭↓ ＯＧを含有しないこと以外は実施例５と同様の液剤を調
製し、その性能評価を同様の方法で行った。

その結果を表３に示す。

表３ 表３から、実施例５においては、血糖値の低下が認めら
れ、これはインシュリンが効果的に経粘膜吸収される結
果であると考えられる。

（発明の効果） このように、ｎ−オクチル−β−０−（チオ）グルコピ
ラノシドが経皮吸収促進剤として有用で、あることが見
い出された。このような吸収促進剤を含有する経皮吸収
製剤は、薬物の経皮吸収性に極めて優れる。そのため、
必要な薬理効果を得るために従来のように大量の薬物を
製剤中に含有させる必要がない。用いられる吸収促進剤
は皮膚や粘膜に対する刺激性がないため、長時間貼付し
てもかぶれが生じない。薬物を変質させることもない。

さらに、吸収促進剤が原因となって薬物が析出したり、
テープ製剤の粘着物性が低下することもない。このよう
な製剤では９種々の薬物を経皮吸収させることができる
。そのため、含有される薬物の種類により各種の医療用
に利用されうる。

４、　′　　の　　　なｉ゛ 第１図および第２図は１本発明の経皮吸収促進剤を用い
たときのｉｎ　ｖｉｔｒｏ薬物透過性試験およびｉｎ　
ｖｉｖｏ薬物吸収性試験の結果を示すグラフ、そして第
３図は従来の経皮吸収促進剤を用いたときのｉｎ　ｖｉ
ｔｒｏ薬物透過性試験およびｉｎ　ｖｉｖｏ薬物吸収性
試験の結果を示すグラフである。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式（ I ）で示されるｎ−オクチル−β−Ｄ−（
   チオ）−グルコピラノシドでなる経皮吸収促進剤： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ここで、ＸはＯまたはＳ；Ｒはｎ−オクチノ基を示す。