JPH08501529A - 皮膚透過薬剤投与緩和のグリセリン使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 皮膚透過薬剤投与の初期バースト効果を緩和し、また薬剤適用箇所または要治療箇所何れかへの薬剤適用の持続期間に亘って比較的維持された率での皮膚／粘膜への薬剤投与を維持するために皮膚透過／粘膜透過薬剤投与方式はグリセリンを使用する。薬剤組成物は経皮吸収可能な薬剤の有効量と薬剤の皮膚透過投与を緩和し維持するに有効な量のグリセリンを含有する。この方式はまた薬剤組成物を皮膚／粘膜に対して薬剤転移関係に維持する手段を含む。要治療箇所に適用される場合には組成物はゲル、クリーム、外用水薬または軟膏であることが好ましい。薬剤適用箇所に適用される場合には組成物は接着剤によって薬剤適用箇所に保持されるマトリックスまたは液体保蔵当て物のような装置内に含有される。薬剤組成物は約０．１乃至５０体積パーセント間の量のグリセリンを含有してもよい。

Description

【発明の詳細な説明】 皮膚透過薬剤投与緩和のグリセリン使用発明の分野 この発明は全体的に皮膚または粘膜を含む生物学的膜を通過する薬剤投与を緩 和し、調整しまたは制御する方法に関する。より詳細にはこの発明は皮膚透過ま たは粘膜透過薬剤投与方式での所期適用持続期間に亘ってより均一な薬剤浸透を 維持しつつ初期高薬剤投与率を低下せしめるためのグリセリンの使用に関する。 従って、この発明は、浸透促進剤を含むまたは含まない、各種皮膚透過／粘膜透 過投与組成物と併用されるグリセリンによって薬剤浸透を緩和する方法を含む。発明の背景 現今採用されている薬剤の経口投与は多くの理由によって望ましくないもので ある。まず第１に、短い半減期の薬剤では頻度の高い投与を必要とし（１日に付 き２乃至４回）、これは好ましくない受診苦痛を結果する。第２に、薬剤の短い 血しょう半減期及び頻度の高い薬剤投与養生法は血しょう濃度変化グラフに「ピ ーク」及び「ヴァリー」を結果し、これは薬剤投与期間の終期に向かう治療効果 の消失と同様にピーク濃度に伴う逆の副作用の可能性を高める。第３に、経口投 与に伴う潜在的な肝臓の初回パス新陳代謝は薬剤の不十分な対生体有効性を結果 する可能性がある。即ち、そのような薬剤に対する効率的で持続性のある皮膚透 過薬剤投与システムまたは方式は現今の経口養生法よりも数段と優れている。 薬剤の皮膚透過投与は従来の経口投与に比べて多くの利点を提供する。皮膚透 過方式の利点には、便宜的で中断されない治療、改良された患者の受診対応、（ 皮膚からのシステムの除去による）治療の可逆性、「肝臓の初回パス」効果の除 去、特定薬剤の血液濃度に関する高度の制御、及び副作用の結果的減少が含まれ る。 皮膚透過方式は、多くの利点を有しているが、よく知られた皮膚の防護特性の 故に、ほとんどの薬剤に於いてこの投薬様式への適合は不可能である。傷のない 皮膚を通過して外部から移動しようとする分子はまず角質層及びその表面に存在 する物質を透過しなければならない。分子は次に生体表皮、乳頭真皮、そして毛 細血管壁を透過し、全身的循環にと到達しなければならない。その過程に於いて 前記組織の各々は同一分子の浸透に対し異なる抵抗を示す。しかしながら、局部 的組成物即ち皮膚透過投与薬剤の吸収に対して最大の障壁となるのは角質層であ る。角質層は、皮膚の外側角層であり、脂質領域によって分離された稠密なケラ チン化した細胞の残滓の複合構造である。口腔または胃の粘膜に比べて、角質層 は外部分子に対する浸透性は非常に低い。 皮膚を通過する薬剤の透過流量は、（ａ）抵抗（拡散係数）または（ｂ）作用 力（角質層内での薬剤の可溶性及び その結果の拡散勾配）の何れかを変更することによって増加することができる。 これらの要因の１以上の変更を目的として多くの促進剤組成物が開発され、当業 界に於いて知られている。例えば、米国特許第４，００６，２１８号、第３，５ ５１，１５４号及び第３，４７２，９３１号の明細書には、各々角質層を介する 局部適用薬剤の吸収の促進を目的としてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジ メチルホルムアミド（ＤＭＦ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）の 使用が記載されている。プロピレングリコールモノラウラート及びメチルラウラ ートに対するジエチレングリコールモノエチルまたはモノメチルエーテルよりな る促進剤の組合せが、プロゲストーゲン及びエストロゲンのようなステロイドの 皮膚透過投与を促進するものとして米国特許第４，９７３，４６８号明細書に開 示されている。グリセリンモノラウラートとエタノールとよりなる薬剤の皮膚透 過投与用二重促進剤が米国特許第４，８２０，７２０号明細書に示されている。 米国特許第５，００６，３４２号明細書は、脂肪酸エステルまたはＣ₂乃至Ｃ₄ア ルカンジオールの脂肪族アルコールエーテルよりなる皮膚透過薬剤投与用の多数 の促進剤を列挙しており、このエステル／エーテルの各脂肪酸／アルコール部分 は約８乃至２２炭素原子である。 薬剤が皮膚透過投与に適合し得る場合であっても、薬剤投与の過程に於いて多 くの問題が生じる。そのような問題 の１つは「バースト（ｂｕｒｓｔ）効果」として知られている。皮膚透過／粘膜 透過投与方式が皮膚に適用されると、当初非常に高い薬剤投与量が投与され、適 当な血しょうレベルに到達した期間の後急激に低下し水準以下となる。このバー スト効果は様々な要因によって生起する。その原因の１つは皮膚透過方式それ自 体にある。皮膚透過投与方式が生物学的膜に適用された当初に於いてその方式内 に非常に高い潜在的作用力が存在している。時間の経過と共にその方式は薬剤及 び／または促進剤を失い、従って潜在作用力も減少し、より少ない薬剤投与を結 果する。 この明細書に記載の発明は、グリセリンを皮膚透過配合に添加すると、薬剤適 用の所期持続期間に亘ってより一層均一な薬剤浸透を維持しつつ、薬剤の初期投 与量を効果的に減少し、従って初期「バースト効果」を減少または除去するとい う、グリセリンに関する発見に基づいてこの課題の解決を提供する。 グリセリンは、米国特許第４，６８７，４８１号明細書に教示のように軟化薬 として業界に於いて知られており、また米国特許第４，８５５，２９４号明細書 に教示されるように抗炎症剤として知られている。しかしながら本出願人は、グ リセリンがこの明細書に於いて記載の様式にて治療薬剤の初期の急激な投与量、 即ちバースト効果を阻止しまたは減少せしめるように機能する特性についての業 界での教示については全く認識していない。事実、米国特許第 ４，８５５，２９４号明細書には、ある場合には、グリセリンは皮膚の組織を通 過する薬剤の時間平均透過流量率に対して無効果であると教示されている。発明の要約 従って、適用投薬量を問題となるほどには低下させずに投薬方式の所期持続期 間に亘ってより一層均一な薬剤浸透を維持しつつ皮膚透過／粘膜透過薬剤投与方 式に伴う初期バースト効果を低下せしめる方法を提供することがこの発明の第１ の目的である。 浸透流量緩和剤としてまた比較的に一様な投与量変化の維持剤としてグリセリ ンを含有する、選択された薬剤の皮膚透過／粘膜透過適用の組成物を提供するこ とが更にこの発明の他の目的である。 この発明の１つの特徴として、初期投与の緩和により皮膚透過投薬方式でのバ ースト効果を低下せしめ、また薬剤投与の所期持続期間に亘ってより一層均一な 薬剤浸透を維持する方法を提供する。この方法は選択された薬剤との組合せに於 いて、もし使用する場合には浸透促進剤との組合せに於いて皮膚の所定領域への グリセリン有効量の適用を含む。適用される組成物には、接着剤、軟膏、促進剤 、担体、媒体及び同等物のような他の皮膚透過方式成分と組み合わせたグリセリ ンを含むことができる。その組成物にはまた薬剤及び／または浸透促進剤と他の 皮膚透過方式成分の混合物を含有することができる。 この発明は全ての種類の薬剤に対して有効であることが分かったが、一方全て の薬剤がグリセリンの存在に対して同一様式の反応を示さないことも分かった。 従って、この発明は特に薬剤浸透促進剤と併用されたときにそうであるが全体的 に皮膚透過投与方式での初期バースト効果を低下せしめ、かつ薬剤適用の所期持 続期間に亘ってより一層均一な薬剤浸透を維持することに向けられている。投与 方式でのグリセリンの組合せは特定の形式または組成に限定されない。液体保蔵 型またはマトリックス型である投与当て物またはクリーム、ゲル、または軟膏の ような非固定自由形状での皮膚適用薬剤の簡易適用は全てこの発明の範囲内であ る。限定は、その組成物が所期使用のために有効でなければならないということ のみである。詳細な説明 下記定義はこの発明の記述に有用であり説明繰り返しの必要を除去するであろ う。 この明細書に於いて「浸透促進」とは、生物学的膜（即ち、皮膚または粘膜） の薬剤に対する浸透性の増加、即ち生物学的膜を通過する薬剤浸透率の増加に関 する。そのような浸透促進剤の使用によって生ずる促進された浸透は、例えば、 拡散セル装置を使用して動物または人間の皮膚を介する薬剤拡散率を計測するこ とによって観察することができる。この拡散セルはメリット（Ｍｅｒｒｉｔｔ） 等によるディフュージョン・アパラタス・フォー・スキン・ペ ニテュレイション（Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ｆｏｒ Ｓｋｉ ｎ Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ、Ｊ．ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓ ｅ）１（１９８４）ｐｐ．１６１−１６２に記載されている。 「皮膚透過」投与により、本出願人は、皮膚透過（または「経皮」）と粘膜透 過適用の両者、即ち皮膚または粘膜組織を介する薬剤通過投与を含むように企図 している。即ち、用語「皮膚透過」と「粘膜透過」とは、特に限定の無い限り、 置き換え可能な用語として使用されている。同様に、用語「皮膚」、「真皮」、 「表皮」、「粘膜」及び同等物は特に限定の無い限り、置き換え可能に使用され る。 「要治療箇所」によっては、病理部分、不快部分、感染部分、炎症部分または 外傷部分の局部領域及びその直近周囲領域を意味する。 「薬剤適用箇所」によっては、耳の後ろ、腕の上、背中、胃、脚、足の甲、等 である、当て物または包帯のような機械的支持薬剤放出装置を使用したまたは使 用しない局部薬剤適用に適合する位置を意味する。 「バースト（Ｂｕｒｓｔ）効果」とは、皮膚透過／粘膜透過投与方式の初期薬 剤適用後に於ける高い薬剤投与量であって、後の期間にはより低い薬剤投与量が 追従し、著しい非均一薬剤投与量変化をもたらす現象をいう。 この明細書に於いて使用される「担体」または「媒体」とは、皮膚透過薬剤適 用に適し、毒性が無く、組成物中の 他の成分と有害な様式にて相互作用することの無い、例えば任意の液状ゲル、溶 剤、液体希釈液、接着剤、または同等物である当業界に知られたそのような物質 を含む搬送材料をいう。ある場合には溶剤として機能する担体は、この発明の組 成物に好ましい形態を付与するために使用される。限定する趣旨ではないが、そ の例には、水、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、鉱油、シリコー ン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、液状砂糖、ワックス 、石油ゼリー及びポリアクリル酸エステルを伴う各種の他の油及び重合材質、シ リコーン、天然ゴム及び合成ゴムまたは他の接着剤が含まれる。 用語「薬剤」によっては、「要治療箇所」に対する局部的適用によってまたは 「薬剤適用箇所」からの所望の目標領域へ向けての全身的投与により所望の生物 学的または薬学的効果を生ずる、皮膚透過または粘膜透過投与に適合した化学物 質または化合物を意味する。そのような物質には通常皮膚のような人体表面を介 して投与される広範囲の化合物が含まれる。全体的に、この発明は、抗生物質及 び抗ウィルス薬剤のような抗菌剤、鎮痛剤及び鎮痛化合、食欲抑制剤（ａｎｏｒ ｅｘｉｃｓ）、止しゃ薬、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗片頭痛調合剤、抗動作 病剤（ａｎｔｉｍｏｔｉｏｎ ｓｉｃｋｎｅｓｓ ａｇｅｎｔｓ）、抗嘔吐剤、 抗腫瘍剤、抗パーキンソン症候群薬剤、止痒薬、抗精神病薬、下熱薬、胃腸及び 泌尿器のコリン抑制剤を含む鎮 痙薬、交感神経興奮剤、キサンチン誘導体、カルシウムチャネル遮断薬を含む心 臓血管調合剤、β−遮断薬、抗不整脈薬、抗高血圧剤、利尿薬、冠状、末梢及び 脳を含む血管拡張剤、咳及び風邪調合剤を含む中枢神経系興奮剤、充血緩和剤、 診断薬、ホルモン、免疫抑制剤、筋肉弛緩剤、副交感神経作用遮断剤、副交感神 経刺激興奮剤、精神興奮剤、鎮静剤及び精神安定剤を含む主要な治療分野での全 ての治療薬剤を含み、上記具体例に限定されるものではない。 薬剤の「有効」量とは、所望の局部的または全身的効果を提供するのに十分で はあるが有害ではない化合物の量を意味する。この明細書に於いて使用される浸 透促進剤の「有効」量とは、膜浸透性に所望の増加をもたらし、従って、薬剤の 所望の透過深さ、投与率及び量をもたらすように選択された量を意味する。グリ セリンの「有効」量によっては、特定の薬剤投与方式に於いて方式からの比較的 均一な薬剤投与が追従する初期バースト効果の所望の緩和を達成するに効率的で あることが判明した量を意味する。 「方式（ｓｙｓｔｅｍ）」、「薬剤投与方式」、「皮膚透過投与方式」等によ っては、薬剤組成物を例えば皮膚または粘膜である表皮に対して薬剤転移関係に 維持する手段に含まれ、またはこの手段に伴われる、担体、促進剤、グリセリン 及び他の成分を含む薬剤組成物の単位投薬形態を意味する。そのような手段は、 全身的投与を目的として薬剤適用箇所への継続的薬剤適用のため皮膚に対して保 持す るための決められた外形を有する当て物または他の装置とすることができ、また はクリーム、ゲル、軟膏及び同等物のような、要治療箇所に直接適用し得る非固 定自由形状に配合することができる。好ましくは、使用されるこの手段は、マト リックスまたは液体保蔵型当て物のような装置である。 「薬剤組成物」、「薬剤／促進剤組成物」または同様の用語によっては、「担 体」または「媒体」、浸透促進剤、賦形剤、または他の添加剤と組み合わせて皮 膚透過投与される薬剤を含有する調合された組成物を意味する。この発明は、浸 透促進剤の存在を伴いまたは伴わないでのグリセリンのモジュレータ及び維持剤 としての使用に適用し得ることから、用語「薬剤組成物」とは、そのような使用 が特に排除されない限り、促進剤を含有する配合を含むものとして考えられる。 この発明の好実施例に於いて、グリセリンは、皮膚透過投与された薬剤の初期 バースト効果を低下させる一方、皮膚透過方式の薬剤適用の持続期間に亘ってよ り一層均一な薬剤浸透率を維持するために使用される。この方法は、薬剤投与組 成物の適用前または薬剤組成物の適用と同時に行われるグリセリンによる皮膚の 処理を含む。グリセリンは薬剤組成物投与の直前に適用しても良い。この好実施 例に於いて、選択的に、皮膚透過投与される薬剤組成物はグリセリンの有効量を 含有するように配合される。付加的に、 上述したように薬剤組成物は１以上の担体、媒体または賦形剤、及び皮膚化学及 び化粧品軟膏または他の調合剤に於いて通常採用される各種の薬剤及び成分を含 んでも良い。例としては芳香、パシファイヤー、防腐剤、酸化防止剤、ゲル化剤 、緩和剤、油、安定剤、着色剤及び同等物があるが、これに限定されない。 浸透促進剤の存在を伴ってまたは伴わないでグリセリンの有効量を含有するよ うに皮膚透過投与薬剤組成物を配合した好実施例に於いて、各種薬剤と使用され た場合の促進剤成分の比率は、使用に於いて典型的なものとなる。言い換えれば 、薬剤及び／または促進剤の特定の量は臨界的なものではなく、この発明の一部 を構成するものではない。「有効量」を構成するグリセリンの量は、グリセリン が混合される配合の形式に依拠しつつ、例えば促進剤の存在を伴いまたは伴わな いで、マトリックス接着剤内に混入され、または液体保蔵部内に入れられ、ゲル 化剤を伴いまたは伴わないで、等の形式に依拠して通常体積を基礎にして１．０ ％乃至５０％の範囲内である。 最大グリセリン濃度は第１にその機能性によって指示される。例えば、薬剤、 グリセリン、促進剤（使用した場合）と他の成分をマトリックス／接着剤装置内 に配合した場合、グリセリンの高濃度を保ち、かつマトリックスの接着性能を保 持することは困難である。一方、液体保蔵型の装置に使用した場合には、あまり にも高いグリセリンの濃度が各 種成分の相分離を生起してまたはゲル化剤を妨害し、これによりゲル化配合また は軟膏は生地に於いて粘質となり製造が困難となる。これらの理由により薬剤組 成物中のグリセリンの全濃度は約５０体積％を越えない。マトリックス／接着剤 装置への配合の場合、グリセリン含有量は好ましくは薬剤組成物／接着剤組合体 の約２０体積％を越えない。最も好ましくは、マトリックス／接着剤配合は約０ ．５体積％と１０体積％の間のグリセリンを含有する。最低グリセリン濃度も機 能性によって指示されるであろう。上述のバースト効果を防止し、ある程度一定 に基礎づけられた皮膚透過薬剤を維持するためには十分なグリセリンが存在しな ければならない。ある場合には、０．１体積％程度の少量にて十分である。液体 保蔵型装置内に配合された場合には、グリセリン含有量は、マトリックス当て物 に於けるよりも広範な適用可能性を有する。液体保蔵装置内でのグリセリン含有 量は、好ましくは約１体積％と５０体積％の間で変更することができる。 これらの組成物における他の成分の相対量を広範囲に変更しうることを当業者 は理解されるであろう。例えば、所定の組成物内に存在する薬剤の量は、これに 限定はされないが、処置される病気または状況、薬剤の性質、薬剤の効能、所望 の効果、可能な逆作用、薬剤のコスト及び有効性、薬剤の可溶性、及び患者と医 師の特定の知識内の他の要因を含む各種の要因に依存する。組成物内に存在する 促進剤 の量もまた例えば所望の経皮浸透の深さ、促進剤中への薬剤の可溶性、特定の促 進剤の効力、等の多くの要因に依拠する。 この発明は、任意の適合可能な薬剤組成物中へのグリセリンの使用に向けられ たものであるが、促進剤を含有する組成物中にグリセリンを配合することが好ま しい。この発明はすべての促進剤組成物との使用に適するものであるが、より好 ましい促進剤組成物がある。それらは、全体的に有機溶剤と細胞包被不整序化（ ｃｅｌｌ−ｅｎｖｅｌｏｐｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｉｎｇ）化合物とこれらの混合 物よりなる群から選ばれた１以上の成員である。水も存在しうる。好ましい細胞 包被不整序化化合物は、イソプロピルミリステイト（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ｍｙ ｒｉｓｔａｔｅ）、メチルラウラート（ｍｅｔｈｙｌ ｌａｕｒａｔｅ）、オレ イン酸、オレイルアルコール、グリセリンモノオレアート、グリセリンジオレア ート、グリセリントリオレアート、グリセリンモノステアラート、グリセリンモ ノラウラート、プロピレングリコールモノラウラート及びソルビタン（ｓｏｒｂ ｉｔａｎ）モノー、ジー及びトリ−エステル及びこれらの混合物からなる群から 選ばれた成員である。好ましい溶剤は、Ｃ₂またはＣ₃アルコール、とＣ₃または Ｃ₄ジオール、ＤＭＳＯ、ＤＭＡ、ＤＭＦ、１−ｎ−ドデシル−シクラザシクロ −ヘプタン−２−ワン（１−ｎ−ｄｏｄｅｃｙｌ−ｃｙｃｌａｚａｃｙｃｌｏ− ｈｅｐｔａｎ−２−ｏ ｎｅ）、Ｎ−メチルピロリドン（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ） 、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリドン、トリアセチン、炭酸プロピレン及 びジメチルイソソルバイド（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ）及びこ れらの混合物からなる群から選ばれた成員である。エタノール、プロパノール及 びイソプロパノールは溶剤として特に好ましい。所望ならば、水を、細胞包被不 整序化化合物、溶剤またはこれらの混合物の何れかに添加する。ある場合には化 合物は細胞包被不整序化化合物と溶剤の両者とすることが出来る。従ってこの発 明の範囲を逸脱することなく一つのカテゴリーから他のカテゴリーへの変更が可 能である。 この発明の適用方法は限定内に於いて変更可能であるが、通常の「バースト」 効果を回避した緩和された率によって薬剤投与が開始された皮膚または他の組織 への選択された薬剤組成物の適用及び所望の薬学的または生物学的効果を提供す るために十分な期間に亘って比較的維持された率を継続することは必須である。 「要治療箇所」への適用の場合、その方法にはゲル、外用水薬、クリーム、軟膏 または同等物を含んでも良い。他の箇所への全身投与のために「薬剤適用箇所」 に適用された場合には、この方法は例えば米国特許第３、７４２、９５１号、第 ３、７９７、４９４号、第４、５６８、３４３号または第４、８４９、２２４号 に教示されるような薬剤投与方式装置の使用を含んで も良い。上述したように、グリセリンは、薬剤／促進剤組成物と併用されるのが 好ましい。しかしながらこれはまた皮膚透過方式の前方式適用に適用しまたは接 着剤内に混入することも出来る。 好ましい薬剤投与装置は二つの形式を含む。第１のものはグリセリンが接着剤 層中に混入されたマトリックス配合である。 第２の形式は保蔵部が投与されるべき薬剤とグリセリンの組合体を含有する液 体保蔵装置である。液体保蔵部は促進剤を含有しまたは含有せずまたは促進剤と 上記の他の成分を含有しまたは含有しない態様にて構成する。保蔵部は液体形式 とすることができ、または液体は鉱油、石油ゼリー及び各種水性ゲル化薬剤及び 親水性ポリマーのような薬剤によってゲル化または稠密化することが出来る。上 記の液体保蔵部またはマトリックス装置は、薬剤適用箇所に於いて皮膚と接触せ しめられ、適当な接着剤によってその薬剤適用箇所の皮膚の上に保持される。薬 剤促進剤組成物は、皮膚に直接接触する保蔵部床を形成する浸透可能膜を介して 皮膚に適用される。 この明細書で説明した皮膚透過薬剤投与緩和のためのグリセリン使用は、皮膚 適用配合のためにグリセリンを添加する従来技術目的での特徴事項ではない。従 ってこの発明は新規でありグリセリンの使用に関する従来技術の開示からは予測 することの出来ない効果をもたらす。 この発明は、特定好実施例に関連して説明されるが、それは説明を意図したも のであり、この発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。この発 明に係わる他の特徴は当業者には明白であろう。 実験的皮膚透過流量研究 改良型フランツ非被覆型浸透セル（ｍｏｄｉｆｉｅｄＦｒａｎｚ ｎｏｎ−ｊ ａｃｋｅｔｅｄ ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ ｃｅｌｌｓ）を用いて生体外での人の 死体の皮膚透過流量研究が行われた。セルの温度は、セルを攪拌モジュール上に 位置づけた水浴内に設置することによって３２℃に維持された。表皮膜は、クリ ングマンエンドクリストファーの熱分離方法（Ｋｌｉｎｇｍａｎ ａｎｄ Ｃｈ ｒｉｓｔｏｐｈｅｒ、Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．８８：７０２（１９６３） ）によって人の死体の全表皮から分離され、これは全層表皮の６０℃の熱に対す る６０分間の露出を含み、この時間の後角質層及び表皮の一部（表皮膜）は真皮 から静かにはがされた。表皮膜は切断され、角質層がドナー（ｄｏｎｏｒ）区画 に向いた状態にて浸透セルの２個の半体の間に設置された。拡散セルはレシーバ （ｒｅｃｅｉｖｅｒ）区画内の０．０２％（ｗ／ｖ）アジ化ナトリウム溶液によ って一晩３２℃にて水和するように処理された。翌朝の試験用配合物は角質層上 に設置された。薬剤の沈降条件を確保するため、適当なレシーバ溶液が、表皮の 真皮側に接触してレシーバ区画内に入れられた。所定の 見本採取時間ごとに、レシーバ区画の内容物は見本採取され、薬剤濃度を決定す るためＨＰＬＣによって分析された。 期間内透過流量（μｇ／ｃｍ²／ｈｒ）は、特定の時間間隔（時）に亘って投 与された累積量（μｇ／ｃｍ²）における増分変化に基礎を於いて計算された。例１ クロニジンは、主に、αアゴニストとして作用し、またこれは抗高血圧症薬剤 である。イミダゾリン誘導体の化学名は、２、６−ジクロロ−Ｎ−２−イミダゾ リジニルイデネベンゼンアミン（２、６−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−Ｎ−２−ｉｍｉｄ ａｚｏｌｉｄｉｎｙｌｉｄｅｎｅｂｅｎｚｅｎａｍｉｎｅ）であり、商品名ＣＡ ＴＡＰＲＥＳＳにて商業的に入手可能である。ＣＡＴＡＰＲＥＳＳ方式は、２種 の不活性接着剤マトリックス方式と共に前述のごとくに試験された。一方のマト リックスは、ミズーリ州セントルイスのモノサント・ケミカル・カンパニイ（Ｍ ｏｎｏｓａｎｔｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）によって商品名Ｇｅｌ ｖａ ７３７（以下に於いて「Ｇ７３７」という）として製造され販売されてい る溶剤を基礎とするポリアクリル酸エステル接着剤を使用し、他方のマトリック スは、ミシガン州ミットランドのダウ・コーニング・コーポレイション（Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｒｐ．）によって商品名Ｂｉｏ−ＰＳＡ Ｘ７−４３０ ２（以下に於いて「Ｘ７−４３０２」という）として製造され販売されている溶 剤を基礎とするシリコーン接着剤を使用した。 マトリックス配合は以下のように調製された。既知重量のＧ７３７またはＸ７ −４３０２接着剤溶液が計量されてシンチレーション薬瓶内に入れられた。表１ に示す所要最終乾燥薄膜組成物を生成するために、予め決められた量の薬剤及び ／またはグリセリンが該溶液内に混入された。次にシンチレーション薬瓶には蓋 が堅く閉じられ、パラフィルムにて密封され、そして全ての成分が溶解するまで 数時間に亘って回転させられた。次にこの溶液のほぼ４ｍｌがリリースライナー （ｒｅｌｅａｓｅ ｌｉｎｅｒ）上に分配され、そして１０ｍｉｌギャップのキ ャスティングナイフ（ｃａｓｔｉｎｇ ｋｎｉｆｅ）によって型どり成形された 。次に溶剤の蒸発を目的としてその型どり成形されたものは１５分間に亘って対 流オーブン内にて７０℃の温度で乾燥され、ほぼ２．０ｍｉｌの厚さの乾燥薄膜 を生じた。次にゴムローラを用いて裏打ち用薄膜がその乾燥された接着剤薄膜に 積層された。このマトリックス積層体が皮膚透過流量研究の実施のために利用さ れた。レシーバ区画は０．０２％ ＮａＮ₃を含有する０．０６７Ｍ ＮａＨ₂Ｐ Ｏ₄によって充填された。 この皮膚透過流量実験の結果は表１に示されている。ＣＡＴＡＰＲＥＳＳ当て 物は、初期１２時間の間に於いて高いバースト効果を示している。グリセリンを 伴わないマトリックス方式もまたバースト効果を示しているが、グリセ リンを伴う方式では初期期間に於いては低い透過流量率を示し４８時間に亘るよ り一定な薬剤浸透がこれに追従している。全ての方式に於いて４８時間に亘って 投与されるクロニジンの累積量は事実上同一である。 前述の結果は促進剤を含有しないマトリックス型での配合の例示である。グリ セリンを含まない配合では明白に「バースト」効果を示すが、グリセリンの少量 の添加によって明白にバースト効果を緩和し、グリセリンが存在しない場合より もより一層一定なレベルでのクロニジンの投与率を維持している。例２ プロゲステロンは自然に発生する女性ステロイドホルモンである。その分子量 は３１４．４である。 プロゲステロン組成物は、エタノール、水、グリセリンモノオレアート（ＧＭ Ｏ）、及びメチルラウラート（ＭＬ）を促進剤として使用しグリセリンを含有す る基礎配合を除 く全ての成分と共に表３に示す変化量にて配合された。配合は、典型例として表 ３からの第２の組成物を使用して調製された。まず、０．１５グラムのプロゲス テロンが、２．８ｍｌ Ｈ₂Ｏ、 ３．０ｍｌ グリセリン、０．１ｍｌＧＭＯ 、０．１ｍｌ メチルラウラート、及び６．０ｍｌ ＥｔＯＨにより調合された 混合溶液に添加された。この薬剤溶液混合物には薬剤が溶解するまで超音波処理 が加えられた。次の工程として、前記溶液に０．１５ｇのＣａｒｂｏｐｏｌ １ ３４２が添加され、ついで６６ｕｌ ２ＮＮａＯＨの添加が行われた。その結果 生成混合物はバーティシャ（ｖｉｒｔｉｓｈｅａｒ）ホモジナイザーを用いて均 質化された。この方法に於いて表２に示す他の配合を調製するうえでの唯一の変 数は、水と使用されるグリセリンの量に於いてである。 所定期間内透過流量は前述のように評価され、その結果は表２に示されている 。セルの受容器側に使用されるレシーバ溶液は０．０１％の硫酸ゲンタマイシン を伴う３％牛アルブミンであった。 初期期間（０−３ｈ）内での期間内透過流量は、グリセリンを含まない配合よ りもグリセリンを含有する配合のほうが低い。初期期間内における透過流量低下 の程度は、また配合内でのグリセリンの濃度の関数である。グリセリンを含有す る配合は全て９−２４ｈの期間内に於いてグリセリンを含有しない配合よりも高 い透過流量を達成し、従って２４時間に亘って投与される薬剤の累積量は全ての 配合に於いて多少類似したものとなっている。例３ テステステロンは自然に発生する男性ステロイドホルモンであり、欠乏すると 性機能不全を生起する。天然のテストステロンは、包括的前全身的新陳代謝のゆ えに経口投与することが出来ない。現在的にテストステロン欠乏症状を処理する ための最も効率的で安全な方法は、深層筋肉内注射によって２週間間隔で与えら れる２００ｍｇ投与量の合成テストステロンエステル、例えばエナント酸テスト ステロン及びテストステロンシピオナート（ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ ｃｙｐ ｉｏｎａｔｅ）の投与である。当業者は、 皮膚透過によって投与された場合のテストステロンのほうが従来技術方法よりも 優れていることを認めるであろう。皮膚透過投与方式の手段によってテストステ ロンの投与の試みが行われた場合、薬剤は非常に高い初期バースト効果を示し、 これはテストステロン欠乏症の処置の公知様式に於いて便宜的なものではない。 グリセリンがテストステロン配合に添加された場合、初期バースト効果は低下せ しめられ、薬剤投与持続期間に亘ってより一定のレベルの薬剤投与が確保される 。 テストステロン組成物は、促進剤方式としてエタノール、水、グリセリンモノ オレアート（ＧＭＯ）及びメチルラウラート（ＭＬ）を使用して表３によって示 されるようなグリセリンの変更量を含有する全ての配合と共に調合された。 配合は典型例として表３からの第２の組成を利用して調製された。まず、０． １０グラムのテストステロンが、１．５ｍｌ Ｈ₂Ｏ、３．０ｍｌ グリセリン 、０．２５ｍｌＧＭＯ、０．１ｍｌメチルラウラート、及び５．０ｍｌＥｔＯＨ を含有する混合溶液に添加された。この薬剤溶液混合物には、薬剤が溶解するま で超音波処理が加えられた。次の工程に於いて前記溶液に０．３０ｇのＣａｒｂ ｏｐｏｌ １３４２が添加され、続いて１３２ｕｌの２Ｎ ＮａＯＨの添加が行 われた。その結果生成混合物はバーティシャーホモジナイザーを用いて均質化さ れた。この方法に於いて表３に示される他の配合の調製での唯一の変数は水と 使用されるグリセリンの量に於いてである。 透過流量指数は前述のように３％牛アルブミンと０．０１％硫酸ゲンタマイシ ンとを含有するセルの受容器側でのレシーバ溶液によって評価され、そしてその 結果は表３に示されている。 表３はテストステロンの２４時間の期間に亘る透過流量率に対するグリセリン の濃度増加効果を示す。グリセリンの増加する量の添加は漸進的に初期期間（０ −３ｈｒｓ）内での透過流量を低下させるが、高グリセリン配合は最終期間（１ ２−２４ｈｒｓ）に対し高い透過流量を結果し、従って全ての配合は２４時間に 亘り投与される薬剤累積量に関して均等となる。 前記の例は、この発明の適用に於いて採用され得る薬剤または皮膚透過配合の 例示的なものである。この発明は、グリセリンの添加及び／または使用が皮膚透 過薬剤投与に伴う「バースト」効果を緩和し、またグリセリンが存在しない場合 に経験されるよりもより一層安定した率での皮膚透過薬剤投与を維持するという 発見に向けられている。従 って、特定の薬剤及び／または配合は、それらがグリセリンと適合し得る限りに おいて臨界的なものではない。この明細書に於いて示される指針内に於いて最適 な配合を得るための一定量の実験は当業者によって容易に実行することが出来る 。従って、この発明は特許請求の範囲及びその機能的均等事項によってのみ限定 される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 パテル、ディネッシュ・シー アメリカ合衆国ユタ州84107・マレー・サ ウスメドウクレストドライブ 5839 (72)発明者 ベンカテシュワラン、スリニバサン アメリカ合衆国ユタ州84108・ソルトレイ クシティー・エマーソンアベニュー 2411

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．初期薬剤投与を緩和し、薬剤適用の持続期間に亘って比較的維持された率に て皮膚への薬剤投与を維持する皮膚透過適用のための薬剤投与方式であって： （ａ）経皮的に吸収可能な薬剤の有効量と前記薬剤の皮膚透過投与を緩和し維 持するに有効な量のグリセリンとを含有する薬剤組成物、及び （ｂ）皮膚に対し前記薬剤組成物を薬剤転移関係に維持する手段とよりなる薬 剤投与方式。 ２．前記薬剤組成物が約０．１乃至５０体積％間のグリセリンを含有する請求項 １に記載の薬剤投与方式。 ３．前記薬剤組成物と前記薬剤組成物を維持する手段とが単一の配合内に組合さ れている請求項２に記載の薬剤投与方式。 ４．前記配合は要治療箇所への適用に適する非固定自由形状であり、ゲル、外用 水薬、クリーム及び軟膏からなる群から選ばれた成員である請求項３に記載の薬 剤投与方式。 ５．前記薬剤組成物が追加的に浸透促進剤の有効量を含有する請求項４に記載の 薬剤投与方式。 ６．前記浸透促進剤が有機溶剤及び細胞包被不整序化化合物及びこれらの混合物 からなる群から選ばれた成員である請求項５に記載の薬剤投与方式。 ７．前記有機溶剤はＣ₂またはＣ₃アルコール、及びＣ₃またはＣ₄ジオール、ＤＭ ＳＯ、ＤＭＡ、ＤＭＦ、１−ｎ−ドデ シル−シクラザシクロ−ヘプタン−２−ワン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−（２ −ヒドロキシエチル）ピロリドン、トリアセチン、炭酸プロピレン及びジメチル イソソルバイド及びこれらの混合物からなる群から選ばれた成員であり、そして 前記細胞包被不整序化化合物はイソプロピルミリステイト、メチルラウラート、 オレイン酸、オレイルアルコール、グリセリンモノオレアート、グリセリンジオ レアート、グリセリントリオレアート、グリセリンモノステアラート、グリセリ ンモノラウラート、プロピレングリコールモノラウラート及びソルビタンエステ ル及びこれらの混合物からなる群から選ばれた成員である請求項６に記載の薬剤 投与方式。 ８．前記有機溶剤がＣ₂またはＣ₃アルコールである請求項７に記載の薬剤投与方 式。 ９．前記方式は薬剤適用箇所に適用するための決められた外形の装置を含み、皮 膚に対して薬剤組成物を薬剤転移関係に維持する前記手段は接着剤である請求項 ２に記載の薬剤投与方式。 １０．前記装置は、前記薬剤組成物と前記接着剤とが組合されたマトリックス／ 接着剤当て物である請求項９に記載の薬剤投与方式。 １１．前記薬剤組成物接着剤組合体のグリセリン含有量は約０．１体積％と２０ 体積％の間である請求項１０に記載の薬剤投与方式。 １２．前記薬剤組成物接着剤組合体は追加的に浸透促進剤の有効量を含有する請 求項１１に記載の薬剤投与方式。 １３．前記浸透促進剤は有機溶剤及び細胞包被不整序化化合物及びこれらの混合 物からなる群から選ばれた成員である請求項１２に記載の薬剤投与方式。 １４．前記有機溶剤は、Ｃ₂またはＣ₃アルコール、及びＣ₃またはＣ₄ジオール、 ＤＭＳＯ、ＤＭＡ、ＤＭＦ、１−ｎ−ドデシル−シクラザシクロ−ヘプタン−２ −ワン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリドン、ト リアセチン、炭酸プロピレン及びジメチルイソソルバイド及びこれらの混合物か らなる群から選ばれた成員であり、そして前記細胞包被不整序化化合物はイソプ ロピルミリステイト、メチルラウラート、オレイン酸、オレイルアルコール、グ リセリンモノオレアート、グリセリンジオレアート、グリセリントリオレアート 、グリセリンモノステアラート、グリセリンモノラウラート、プロピレングリコ ールモノラウラート及びソルビタンエステル及びこれらの混合物からなる群から 選ばれた成員である請求項１３に記載の薬剤投与方式。 １５．薬剤組成物接着剤組合体のグリセリン含有量が約０．５体積％と１０体積 ％の間である請求項１０に記載の薬剤投与方式。 １６．前記薬剤がクロニジンである請求項１５に記載の薬剤投与方式。 １７．前記装置が液体保蔵型当て物であり、前記薬剤組成物が前記液体保蔵部内 に含まれる請求項９に記載の薬剤投与方式。 １８．前記薬剤組成物が追加的に浸透促進剤の有効量を含有する請求項１７に記 載の薬剤投与方式。 １９．前記浸透促進剤が有機溶剤及び細胞包被不整序化化合物及びこれらの混合 物からなる群から選ばれた成員である請求項１８に記載の薬剤投与方式。 ２０．前記有機溶剤が、Ｃ₂またはＣ₃アルコール、及びＣ₃またはＣ₄ジオール、 ＤＭＳＯ、ＤＭＡ、ＤＭＦ、１−ｎ−ドデシル−シクラザシクロ−ヘプタン−２ −ワン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリドン、ト リアセチン、炭酸プロピレン及びジメチルイソソルバイド及びこれらの混合物か らなる群から選ばれた成員であり、そして前記細胞包被不整序化化合物は、イソ プロピルミリステイト、メチルラウラート、オレイン酸、オレイルアルコール、 グリセリンモノオレアート、グリセリンジオレアート、グリセリントリオレアー ト、グリセリンモノステアラート、グリセリンモノラウラート、プロピレングリ コールモノラウラート及びソルビタンエステル及びこれらの混合物からなる群か ら選ばれた成員である請求項１９に記載の薬剤投与方式。 ２１．前記薬剤組成物のグリセリン含有量が約１．０体積％と５０体積％の間で ある請求項１７に記載の薬剤投与方 式。 ２２．溶剤がＣ₂またはＣ₃アルコールである請求項２０に記載の薬剤投与方式。 ２３．薬剤がプロゲステロンである請求項２１に記載の薬剤投与方式。 ２４．薬剤がテストステロンである請求項２１に記載の薬剤投与方式。 ２５．皮膚に薬剤投与方式を接触せしめることにより皮膚への皮膚透過薬剤投与 を緩和し投与箇所への薬剤適用持続期間に亘って皮膚への皮膚透過薬剤投与を比 較的維持された率に保持する方法であって： （ａ）経皮的に吸収可能な薬剤の有効量と前記薬剤の皮膚透過投与を緩和し維 持するに有効な量のグリセリンとを含有する薬剤組成物、及び （ｂ）前記皮膚に対し前記薬剤組成物を薬剤転移関係に維持する手段とからな る方法。 ２６．前記薬剤組成物が約０．１乃至５０体積％間のグリセリンを含有する請求 項２５に記載の方法。 ２７．前記薬剤組成物と前記薬剤組成物を維持する手段とが単一の配合内に組合 されている請求項２６に記載の方法。 ２８．前記投与箇所は要治療箇所であり、前記配合は、ゲル、外用水薬、クリー ム及び軟膏からなる群から選ばれた成員のような非固定自由形状である請求項２ ７に記載の方法。 ２９．前記薬剤組成物が追加的に浸透促進剤の有効量を含有する請求項２８に記 載の方法。 ３０．前記浸透促進剤は有機溶剤及び細胞包被不整序化化合物及びこれらの混合 物からなる群から選択された成員である請求項２９に記載の方法。 ３１．前記有機溶剤は、Ｃ₂またはＣ₃アルコール、Ｃ₃またはＣ₄ジオール、ＤＭ ＳＯ、ＤＭＡ、ＤＭＦ、１−ｎ−ドデシル−シクラザシクロ−ヘプタン−２−ワ ン、Ｎ−メチルピロリドン及びＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリドン、トリ アセチン、炭酸プロピレン及びジメチルイソソルバイド及びこれらの混合物から なる群から選ばれた成員であり、そして前記細胞包被不整序化化合物はイソプロ ピルミリステイト、メチルラウラート、オレイン酸、オレイルアルコール、グリ セリンモノオレアート、グリセリンジオレアート、グリセリントリオレアート、 グリセリンモノステアラート、グリセリンモノラウラート、プロピレングリコー ルモノラウラート及びソルビタンエステル及びこれらの混合物からなる群から選 ばれた成員である請求項３０に記載の方法。 ３２．前記有機溶剤はＣ₂またはＣ₃アルコールである請求項３１に記載の方法。 ３３．前記投与箇所は薬剤適用箇所であり、前記薬剤投与方式は決められた外形 の装置よりなり、皮膚に対し前記薬剤組成物を薬剤転移関係に維持する前記手段 は接着剤であ り、前記薬剤適用箇所への薬剤適用の持続期間の間前記薬剤投与方式は前記接着 剤によって前記皮膚の特定の領域に接着される請求項２６に記載の方法。 ３４．前記装置は前記薬剤組成物と前記接着剤とが組合されたマトリックス／接 着剤当て物である請求項３３に記載の方法。 ３５．前記薬剤組成物接着剤組合体のグリセリン含有量が約０．１体積％と２０ 体積％の間である請求項３４に記載の方法。 ３６．前記薬剤組成物接着剤組合体が追加的に浸透促進剤の有効量を含有する請 求項３５に記載の方法。 ３７．前記浸透促進剤が有機溶剤及び細胞包被不整序化化合物及びこれらの混合 物からなる群から選ばれた成員である請求項３６に記載の方法。 ３８．前記有機溶剤がＣ₂またはＣ₃アルコール、及びＣ₃またはＣ₄ジオール、Ｄ ＭＳＯ、ＤＭＡ、ＤＭＦ、１−ｎ−ドデシル−シクラザシクロ−ヘプタン−２− ワン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリドン、トリ アセチン、炭酸プロピレン及びジメチルイソソルバイド及びこれらの混合物から なる群から選ばれた成員であり、そして前記細胞包被不整序化化合物がイソプロ ピルミリステイト、メチルラウラート、オレイン酸、オレイルアルコール、グリ セリンモノオレアート、グリセリンジオレアート、グリセリントリオレアート、 グリセリンモノステアラ ート、グリセリンモノラウラ−ト、プロピレングリコールモノラウラート及びソ ルビタンエステル及びこれらの混合物からなる群から選ばれた成員である請求項 ３７に記載の方法。 ３９．薬剤組成物接着剤組合体のグリセリン含有量が約０．５体積％と１０体積 ％の間である請求項３４に記載の方法。 ４０．前記薬剤がクロニジンである請求項３８に記載の方法。 ４１．前記装置は液体保蔵型当て物であり、前記薬剤組成物は、前記液体保蔵部 内に含有される請求項３３に記載の方法。 ４２．前記薬剤組成物が追加的に浸透促進剤の有効量を含有する請求項４１に記 載の方法。 ４３．前記浸透促進剤が有機溶剤及び細胞包被不整序化化合物及びこれらの混合 物からなる群から選ばれた成員である請求項４２に記載の方法。 ４４．前記有機溶剤は、Ｃ₂またはＣ₃アルコール、及びＣ₃またはＣ₄ジオール、 ＤＭＳＯ、ＤＭＡ、ＤＭＦ、１−ｎ−ドデシル−シクラザシクロ−ヘプタン−２ −ワン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリドン、ト リアセチン、炭酸プロピレン及びジメチルイソソルバイド及びこれらの混合物か らなる群から選ばれた成員であり、そして前記細胞包被不整序化化合物はイソプ ロピルミリステイト、メチルラウラート、オレイン酸、オレイ ルアルコール、グリセリンモノオレアート、グリセリンジオレアート、グリセリ ントリオレアート、グリセリンモノステアラート、グリセリンモノラウラート、 プロピレングリコールモノラウラート及びソルビタンエステル及びこれらの混合 物からなる群より選ばれた成員である請求項４３に記載の方法。 ４５．前記薬剤組成物のグリセリン含有量は約１．０体積％と５０体積％の間で ある請求項４１に記載の方法。 ４６．前記溶剤は、Ｃ₂またはＣ₃アルコールである請求項４４に記載の方法。 ４７．前記薬剤はプロゲステロンである請求項４５に記載の方法。 ４８．前記薬剤はテストステロンである請求項４５に記載の方法。