JPS6316394B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なマイカミノシル タイロノライ
ド誘導体、さらに詳しくは、一般式 〔式中、Ｒは水酸基、ハロゲン原子、または式

【式】（式中、R₁およびR₂は同一また は異なつて水素原子、低級アルキル基、アリール
基、アラルキル基または炭素数５〜10個のシクロ
アルキル基を表わす。またR₁とR₂は互いに結合
して炭素数３〜20個のアルキレン基を形成しても
よい。）で示される基を表わす。〕 で示される19−デカルボニル−4′−デオキシマイ
カミノシル タイロノライド誘導体に関する。 前記における低級アルキル基は炭素数１〜６個
の直鎖状または分枝状のアルキル基を意味し、た
とえばメチル基、エチル基、イソプロピル基、ブ
チル基、ヘキシル基等である。またハロゲン原子
の例としては、塩素原子、ヨウ素原子、臭素原子
等が、アリール基の例としては、フエニル基、ナ
フチル基等が、アラルキル基の例としてはベンジ
ル基、フエネチル基、フエニルプロピル基等が挙
げられる。 本発明化合物はすぐれた抗菌活性、特にグラム
陰性菌に対して強い抗菌力を示し、抗菌剤として
有用な化合物である。 本発明者等はマクロライド系化合物について鋭
意研究した結果、マイカミノシル タイロノライ
ドの4′位を脱オキシ化し、19位を脱カルボニル化
した化合物およびさらに22位にハロゲン原子また
はアミノ系置換基を付けた化合物がすぐれた抗菌
活性を有することを見い出し本発明を完成するに
至つた。 本発明化合物は次の方法によつて製造すること
ができる。 第１製法 一般式〔〕においてＲが水酸基である化合物
は構造式 で示される4′−デオキシ マイカミノシル タイ
ロノライドにクロロトリス（トリフエニルホスフ
イン）ロジウム〔C₆H₅）₃P〕₃RhClを作用させて
製造することができる。 この反応はベンゼン、トルエン、キシレン等の
有機溶媒中で、室温または加温下に、好ましくは
窒素気流下で行うのが好ましい。 第２製法 一般式〔〕においてＲがハロゲン原子である
化合物は第１製法で得られる構造式 で示される19−デカルボニル−4′−デオキシマイ
カミノシル タイロノライドをハロゲン化するこ
とによつて製造することができる。 このハロゲン化は塩素、臭素、ヨウ素、四塩化
炭素、四臭化炭素、四ヨウ化炭素等のハロゲン化
剤を用いて、室温または冷却下、好ましくは氷冷
下で行うのが好ましい。トリフエニルホスフイン
および必要によりピリジンなどの塩基の添加は反
応を促進する上で好ましい。これらの添加剤の中
には溶媒を兼ねることができるものがあるが、必
要により、ピリジン、アセトニトリル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンなどの溶媒を単独または
適宜混合して使用してもよい。 第３製法 一般式〔〕においてＲが式

【式】で 示される基である化合物は第２製法で得られる構
造式 （式中、Ｘはハロゲン原子を表わす。） で示される19−デカルボニル−22，4′−ジデオキ
シ−22−ハロゲノ マイカミノシル タイロノラ
イドと一般式 で示されるアミンとを反応させることによつて製
造することができる。 この反応はテトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド等の有機溶媒中で、室温または加
温下に行うのが好ましい。 次に本発明を参考例（出発物質の製造）および
実施例によつてさらに詳細に説明する。 参考例 １ (a) マイカミノシル タイロノライド825mgを8.3
mlの無水エタノールに溶かし、氷冷下で撹拌し
ながら、無水ｐ−トルエンスルホン酸356mgを
加え、室温に戻した後、20分間反応させた。反
応液を再度氷冷し、トリエチルアミン0.3mlを
加えた後、減圧濃縮した。残留物を41mlのクロ
ロホルムに溶かし、10mlの飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液および
水で各１回洗浄し、クロロホルム層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を
40ｇのシリカゲルカラム上溶媒系クロロホルム
−メタノール（７：１）にてクロマト処理を行
い、マイカミノシル タイロノライド ジエチ
ルアセタールを得た。収量852mg（収率92％） (b) 上記(a)の生成物510mgを2.6mlのアセトニトリ
ルに溶かし、室温で撹拌しながら無水酢酸0.16
mlを加え、30分間反応させた。反応液を濃縮
し、トルエンでよく共沸し、過剰の無水酢酸お
よび酢酸を除去した後、50mlのクロロホルムに
溶かし、25mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
および水で各１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧濃縮して、2′，4′−ジ−Ｏ−ア
セチル マイカミノシル タイロノライド ジ
エチルアセタールを得た（定量的）。 (c) 上記(b)の生成物574mgを無水塩化メチレン
11.5mlに溶かし、氷冷下撹拌しながら、ジイソ
プロピルエチルアミン590mgを加えた後、クロ
ロメチルメチルエーテル367mgを加え、室温に
戻し、１日反応させた。反応液を29mlの飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液中に注加し、クロロホ
ルム10mlで反応容器を洗いながら、その中に加
え、抽出した。さらに10mlのクロロホルムで２
回抽出をくり返し、クロロホルム層を合わせ、
15mlの飽和塩化ナトリウム水溶液および水で各
１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧濃縮して、３，23−ジ−Ｏ−メトキシメチル
−2′，4′−ジ−Ｏ−アセチル マイカミノシル
タイロノライド ジエチルアセタールを得た
（定量的）。 (d) 上記(c)の生成物641mgを30mlのメタノールに
溶解後、50℃で一夜反応させると、2′，4′位の
アセチル基が脱離され、３，23−ジ−Ｏ−メト
キシメチル マイカミノシル タイロノライド
ジエチルアセタールが得られた。収量509mg
（収率88％）。 (e) 前記(d)の生成物489mgを9.8mlの無水ピリジン
に溶解後、−40℃で撹拌しながら、ベンジルス
ルホニルクロリド185mgをゆつくり加え（約５
分間）、２時間反応させた。次いで−40℃のま
ま水0.02mlを加え、室温で30分間反応させ、過
剰のベンジルスルホニルクロライドを分解し、
減圧濃縮後、トルエンでよくピリジンを共沸し
た。反応液を25mlのクロロホルムに溶かし、10
mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化
ナトリウム水溶液および水で各１回洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、
３，23−ジ−Ｏ−メトキシメチル−4′−Ｏ−ベ
ンジルスルホニル マイカミノシル タイロノ
ライド ジエチルアセタールを得た。この物質
は不安定であるのでこのまま次の反応を行つ
た。収率約80％ (f) 上記(e)の生成物588mgを12mlの無水メチルエ
チルケトンに溶かし、ヨウ化ナトリウム145mg
を加え、密栓し、80℃で20分間反応させた。反
応終了後、析出した固体をグラスフイルターで
過し、アセトンで固体を数回洗浄した後、減
圧濃縮した。残留物にクロロホルム20mlを加え
ると、再度沈澱が生じたのでこれもグラスフイ
ルターで過し、固体をクロロホルムで数回洗
浄後、クロロホルム層を８mlの飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、0.1Mチオ硫酸ナトリウム水
溶液および水で各１回洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を25ｇの
シリカゲルカラム上溶媒系シクロヘキサン−ア
セトン（７：３）にてクロマト処理を行い、
３，23−ジ−Ｏ−メトキシメチル−4′−デオキ
シ−4′−ヨード マイカミノシル タイロノラ
イド ジエチルアセタノールを得た。収量452
mg (g) 上記(f)の生成物452mgを９mlの無水ベンゼン
に溶かし、水素化トリｎ−ブチルスズ445mg、
次いで反応開始剤であるα，α′−アゾビスイソ
ブチロニトリル8.2mgを加え、窒素気流下、密
栓し、80℃で２時間反応させた。反応液を減圧
濃縮し、40ｇのシリカゲルカラム上溶媒系シク
ロヘキサン−アセトン（４：１）で展開し、ト
リｎ−ブチルスズ化合物を溶出（250ml流す）
した後、系をクロロホルム−メタノール（９：
１）に変換し、クロマト処理を行い、３，23−
ジ−Ｏ−メトキシメチル−4′−デオキシ マイ
カミノシル タイロノライド ジエチルアセタ
ールを得た。収量311mg（収率82％） (h) 上記(g)の生成物45.5mgを0.23mlのジオキサン
に溶かし、10％トリフルオロ酢酸水溶液2.3ml
を加え、室温で２日間反応を行つた。次いで炭
酸水素ナトリウム301mgをゆつくり加えて中和
し、１mlのクロロホルムで３回抽出した。クロ
ロホルム層を合わせ、１mlの飽和塩化ナトリウ
ム水溶液および水で各１回洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧濃縮した。４ｇのシリ
カゲルを溶媒系クロロホルム−メタノール−濃
アンモニア水（30：１：0.1）にて充填したカ
ラム上、同じ系で残留物を入れた後、系をクロ
ロホルム−メタノール−濃アンモニア水（８：
１：0.1）に変換しクロマト処理を行い、4′−
デオキシ マイカミノシル タイロノライドを
得た。収量26.0mg（収率73％） 理化学的性状

【表】

【表】 (ii) 赤外線吸収スペクトル（KBr） WN（cm^-1） 2960 −CH₃ 2930 −CH₂− 1730 −COO− 1680 ＞Ｃ＝Ｏ 1590 −Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｃ− (iii) 無色無定形固体（アセトン−ｎ−ヘキサンよ
り精製） (iv) 元素分析値（C₃₁N₅₁NO₉として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 64.00 8.84 2.41 実験値 63.72 8.81 2.21 (v) 〔α〕²⁵ _D−12（c1.2、CHCl）₃ (vi) 紫外線吸収スペクトルλ^MeOH _nax282.5（ε＝
21000） (vii) Rf0.39 ワコーゲルＢ−５（商品名） クロロホルム−メタノール（６：１） 実施例 １ 4′−デオキシ マイカミノシル タイロノライ
ド344mgを8.6mlの無水ベンゼンに溶かし、窒素気
流中、クロロトリス（トリフエニルホスフイン）
ロジウムを懸濁させ、80℃で12時間撹拌しながら
加温した。反応液を過し、液1N塩酸９mlで
３回抽出し、さらに水層を10％水酸化ナトリウム
水溶液で塩基性にして、10mlのクロロホルムで３
回抽出した。クロロホルム層を合わせ、10mlの飽
和硫酸ナトリウム水溶液で３回洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物を
溶媒系クロロホルム−メタノール（10：１）を用
いてシリカゲルカラムで精製し、19−デカルボニ
ル−4′−デオキシ マイカミノシル タイロノラ
イドを得た。収量166.1mg（収率51％） アセトン−ｎ−ヘキサンより再結晶 理化学的性状

【表】 (ii) 赤外線吸収スペクトル（KBr） WN（cm^-1） 帰 属 2970 −CH₃ 2940 −CH₂− 1700 −COO− 1675 ＞Ｃ＝Ｏ 1590 −Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｃ− (iii) 無色プリズム晶（アセトン−ｎ−ヘキサンよ
り再結晶） (iv) 融点181−183℃ (v) 元素分析値（C₃₀H₅₁NO₈・H₂Oとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 63.02 9.34 2.45 実験値 62.95 9.14 2.34 (vi) 〔α〕²⁵ _D＋35゜（c1.0、CHCl₃） (vii) 紫外線吸収スペクトルλ^MeOH _nax282nｍ（ε＝
23000） 実施例 ２ 実施例１で得られた19−デカルボニル−4′−デ
オキシ マイカミノシル タイロノライド88.7mg
を無水ピリジン4.4mlに溶かし、トリフエニルホ
スフイン92.2mgを加え、氷冷下に撹拌しながら四
ヨウ化炭素91.3mgを加え、氷冷下90分間撹拌し
た。反応液にメタノール0.06mlを加えて反応を停
止した後、溶媒を留去した。（トルエンでピリジ
ンを数回共沸して除去した。）残留物をクロロホ
ルムに溶かし、不溶物を去した後、クロロホル
ム層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、0.1Mチ
オ硫酸ナトリウム水溶液および飽和硫酸ナトリウ
ム水溶液で各１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を留去した。残留物を溶媒系クロロ
ホルム−メタノールを用いてシリカゲルカラムで
精製し、19−デカルボニル−22，4′−デオキシ−
22−ヨード マイカミノシル タイロノライドを
得た。収量94.4mg（収率89％） アセトン−ｎ−ヘキサンより再結晶 理化学的性状

【表】 (ii) 赤外線吸収スペクトル（KBr） WN（cm^-1） 帰 属 2970 −CH₃ 2940 −CH₂− 1710 −COO− 1680 ＞Ｃ＝Ｏ 1590 −Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｃ− (iii) 無色針状晶（アセトン−ｎ−ヘキサンより再
結晶） (iv) 融点209−210℃ (v) 元素分析値（C₃₀H₅₀NO₇Iとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｉ(%) 計算値 54.30 7.59 2.11 19.12 実験値 54.58 7.51 2.31 19.25 (vi) 〔α〕²⁵ _D＋97゜（c1.0、CHCl₃） (vii) 紫外線吸収スペクトルλ^MeOH _nax282nｍ（ε＝
24000） 実施例 ３ 実施例２で得られた19−デカルボニル−22，
4′−ジデオキシ−22−ヨード マイカミノシル
タイロノライド63.6mgを1.3mlの無水アセトニト
リルに溶かし、約4Mジメチルアミン−アセトニ
トリル溶液を0.24ml加えた。密栓を施し、80℃で
30分間加温した後、さらに0.24mlの前記溶液を加
え、30分間加温した。溶媒を留去した後、残留物
をクロロホルムに溶かし、クロロホルム層を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和炭硫ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を留去した。残留物を溶媒系クロロホル
ムメタノール−28％アンモニア水溶液（25：１：
0.1）を用いてシリカゲルカラムで精製し、19−
デカルボニル−22，4′−ジデオキシ−22−ジメチ
ルアミノ マイカミノシル タイロノライドを得
た。収量47.8mg（収率86％） 理化学的性状

【表】

【表】 (ii) 赤外線吸収スペクトル（KBr） WN（cm^-1） 帰 属 2980 −CH₃ 2950 −CH₂− 1730 −COO− 1680 ＞Ｃ＝Ｏ 1595 −Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｃ− (iii) 無色無定形固体（アセトン−ｎ−ヘキサンよ
り再結晶） (iv) 元素分析値（C₃₂H₅₆N₂O₇として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 66.18 9.72 4.82 実験値 65.94 9.43 4.60 (v) 〔α〕²⁵ _D＋74゜（c1.0、CHCl₃） (vi) 紫外線吸収スペクトルλ^MeOH _nax283nｍ（ε＝
22000） 実施例 ４ 19−デカルボニル−22，4′−ジデオキシ−22−
ヨード マイカミノシル タイロノライド78.5mg
を1.6mlの無水アセトニトリルに溶かし、ジイソ
ブチルアミン76mgを加え、80℃で２日間加温し
た。溶媒を留去した後、残留物を４mlのクロロホ
ルムに溶かし、クロロホルム層を２mlの飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物
を溶媒系クロロホルム−メタノール−28％アンモ
ニア水溶液（25：１：0.1）を用いてシリカゲル
カラムで精製し、19−デカルボニル−22，4′−ジ
デオキシ−22−ジイソブチルアミノ マイカミノ
シル タイロノライドを得た。収量59.5mg（収率
76％） 理化学的性状

【表】 (ii) 赤外線吸収スペクトル（KBr） WN（cm^-1） 帰 属 2980 −CH₃ 2950 −CH₂− 1730 −COO− 1680 ＞Ｃ＝Ｏ 1595 −Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｃ− (iii) 元素分析値（C₃₆H₆₈N₂O₇として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 68.64 10.31 4.21 実験値 68.52 10.21 4.33 (iv) 〔α〕²³ _D＋55゜（c1.0、CHCl₃） (v) 紫外線吸収スペクトルλ^MeOH _nax285nｍ（ε＝
23000） 実施例 ５ 19−デカルボニル−22，4′−ジデオキシ−22−
ヨード マイカミノシル タイロノライド82.5mg
を1.7mlの無水アセトニトリルに溶かし、ピペリ
ジン52.3mgを加え、80℃で60分間加温した。溶媒
を留去した後、残留物を４mlのクロロホルムに溶
かし、２mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を留去した。残留物を溶媒系クロロホルム−メ
タノール−28％アンモニア水溶液（25：１：0.1）
を用いてシリカゲルカラムで精製し、19−デカル
ボニル−22，4′−ジデオキシ−22−ピペリジノ
マイカミノシル タイロノライドを得た。収量
70.7mg（収率92％） 理化学的性状

【表】 (ii) 赤外線吸収スペクトル（KBr） WN（cm^-1） 帰 属 2980 −CH₃ 2950 −CH₂− 1730 −COO− 1680 ＞Ｃ＝Ｏ 1600 −Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｃ− (iii) 無色固体 (iv) 元素分析値（C₃₅H₆₀N₂O₇として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 67.71 9.74 4.51 実験値 67.65 9.62 4.66 (v) 〔α〕²² _D＋42゜（c1.0、CHCl₃） (vi) 紫外線吸収スペクトルλ^MeOH _nax284nｍ（ε＝
25000） 実施例 ６ 19−デカルボニル−22，4′−ジデオキシ−22−
ヨード マイカミノシル タイロノライド84mgを
1.7mlの無水アセトニトリルに溶かし、Ｎ−メチ
ルシクロヘキシルアミン72mgを加え、80℃で４時
間加温した。溶媒を留去した後、残留物を５mlの
クロロホルムに溶かし、２mlの飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液および水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物を溶媒系
クロロホルム−メタノール−28％アンモニア水溶
液（25：１：0.1）を用いてシリカゲルカラムで
精製し、19−デカルボニル−22，4′−ジデオキシ
−22−（Ｎ−メチルシクロヘキシルアミノ）マイ
カミノシル タイロノライドを得た。 収量77.7mg（収率92％） 理化学的性状

【表】

【表】 (ii) 赤外線吸収スペクトル（KBr） WN（cm^-1） 帰 属 2980 −CH₃ 2950 −CH₂− 1730 −COO− 1680 ＞Ｃ＝Ｏ 1600 −Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｃ− (iii) 無色固体 (iv) 元素分析値（C₃₇H₆₅N₂O₇として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 68.49 9.94 4.32 実験値 68.27 9.83 4.51 (v) 〔α〕²² _D＋77゜（c1.0、CHCl₃） (vi) 紫外線吸収スペクトルλ^MeOH _nax284nｍ（ε＝
25000） 実施例 ７ 19−デカルボニル−22，4′−ジデオキシ−22−
ヨード マイカミノシル タイロノライド94.3mg
を２mlの無水アセトニトリルに溶かし、Ｎ−メチ
ルベンジルアミン86mgを加え、80℃で３時間加温
した。溶媒を留去した後、残留物を５mlのクロロ
ホルムに溶かし、２mlの飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を留去した。残留物を溶媒系クロロ
ホルム−メタノール−28％アンモニア水溶液
（25：１：0.1）を用いてシリカゲルカラムで精製
し、19−デカルボニル−22，4′−ジデオキシ−22
−（Ｎ−メチルベンジルアミノ）マイカミノシル
タイロノライドを得た。収量81mg（収率87％） 理化学的性状

【表】 (ii) 赤外線吸収スペクトル（KBr） WN（cm^-1） 帰 属 2980 −CH₃ 2950 −CH₂− 1730 −COO− 1680 ＞Ｃ＝Ｏ 1595 −Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｃ− (iii) 無色固体 (iv) 元素分析値（C₃₈H₆₀N₂O₇として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 69.48 9.21 4.26 実験値 69.20 9.11 4.32 (v) 〔α〕²³ _D＋32゜（c1.0、CHCl₃） (vi) 紫外線吸収スペクトルλ^MeOH _nax284nｍ（ε＝
26000）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、Ｒは水酸基、ハロゲン原子、または
   【式】（式中、R₁およびR₂は同一また は異つて水素原子、低級アルキル基、アリール
   基、アラルキル基または炭素数５〜10個のシクロ
   アルキル基を表わす。またR₁とR₂は互いに結合
   して炭素数３〜20個のアルキレン基を形成しても
   よい。）で示される基を表わす。〕 で示される19−デカルボニル−4′−デオキシ マ
   イカミノシル タイロノライド誘導体。