JPS63107995A

JPS63107995A - ヌクレオシド類縁体

Info

Publication number: JPS63107995A
Application number: JP62222178A
Authority: JP
Inventors: トーマス　アンソニー　クレニットスカイ; ジャネット　リットスター　ライドアウト; ジョージ　ウオルター　コスザルカ
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1986-09-08
Filing date: 1987-09-07
Publication date: 1988-05-12
Also published as: FI873857A0; DK464687D0; EP0260852A2; HU200190B; DK464687A; US4780452A; ZA876673B; HUT46033A; AU7812387A; FI873857A; EP0260852A3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、医薬として有用な化合物、これらの化付物の
合成、これらの化合物を含有する医薬組成物およびこの
ような組成物の製造、ならびにこれらの化合物の医薬と
しての使用に関する。

本発明は、式（Ｄ〔式中　ＨＡは水素、ハロ、０１〜４アルキル、０１〜
４アルコキシ、Ｃ０ＯＲ’　（Ｒ’は水素もしくは０１
〜４アルキルである）またはトリフルオロメチルであり
：Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は互いに同種または異種であっ
て、水素、ヒドロキシ、０ＣＯＲ７（Ｒ７は水素、ｃｌ
　＋４ア／ｌ／Ａ−ル、置換されていてもよいフェニル
である）またはハロであり；Ｒ６は水素、ＣＯＲ’、０
３〜６シクロアルキルまたは０１〜４アルキルもしくは
アルケニルであり：またＲ２はホスフェート基であって
もよい〕で示される化合物、およびその医薬的に許容さ
れる塩が、鎮痛活性を有することを兜見して完成された
。これらの化合物はさらに、種々の８厩の抗炎症、解熱
、抗高血圧および血管拡張活性を有する。これらの化合
物の一部はまた、抗原虫作用および抗ウィルス作用も示
す。

式（Ｉ）の化合物中、式（ＩＡ）Ｃ式中、Ｒｋｌは水素またはハロであり　Ｈｌは式（Ｉ
）において定義したとおりである）で示される化合物が
好ましい。

鎮痛剤および／まｆこは抗炎症剤としてとくに好ましい
化合物は、Ａ、７−アニリノ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−６Ｈ
−イミダｆｃ４，５−ｂ″ｌざリジンＢ、　　７−アニ
リツー６−（５−クロロ−５−デオキシ−β−Ｄ−リボ
フラノシル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−１）〕ビリシ
ンｃ、７−アニリツー３−（５−？オキシ−β−ツーリボ
フラノシル）−６Ｈ−イミダ・戸〔４，５−ｂ）ピリジ
ンＤ、　　７−７ニリノー６−（５−フルオロ−５＝？オ
キシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−イミダゾ［４
，ｂ−ｂ：ざリジンである。

式ＣＩ）の化合物は、アセタミノフエンおよびアラキト
ネートシクロオキシｒカーゼ（ＡＡＯＯ）インヒビター
の鎮涌、抗炎症２よび解熱活性を有する。

しかしながら、式（Ｉ）の化合物はｉｎ　Ｖｉｔｒｏま
たはｅｘ　ｖｉｖｏではＡＡＯＯを阻害しない。式（Ｉ
）の化合物はＡＡＯＯインヒビターの投与に伴う胃障害
および血小板障害を生じない。

式（１）の化合物は、ヒトを甘めた哨乳類動物において
、頭痛、歯痛、一般的歯科処置、口腔および一般外科処
置につぐ疼痛、月経困難、筋痛、切除不能な癌の疼痛、
関節および末梢神経疾患、慢性関節リウマチ、リウマチ
注を椎炎、骨関節炎、痛風性関節炎およびその他の関節
炎症状、発熱症状、ならびに疼痛、炎症および発熱に伴
う他の症状に対し、痛みの除去、治療または予防に鎮痛
剤として、また炎症または発熱の除去、治療または予防
に解熱剤として使用できる。これらの化合物はまた、高
血圧症およびうつ血性心不全の治療にも用いることがで
きる。

上述の症状に使用する場合の活性化合′ａ丁なわち式Ｃ
Ｉ）の化合物の必要数は、もちろん、投与経路、式（Ｉ
）の特定の化合物、治療する症状、′ｆｆ３僚を受ける
動物等によって変動し、最長的には医師または獣医師の
判断に従うものである。しかしながら、哨乳類動物に幻
する活性化合物の鎮痛適切用量は一体型１時あたり０．
０１〜１．ＱＯ’Ｗｖ好ましくは０．０２〜０．２０η
／ゆのＱ囲であり、ヒトの患者の場合の通常には１日り
、１０ｒｎｇ／ｋｇ体恵である。

所望用ｍは適当な間隔ｆｆ置いて１日に２回から４回に
分割して服用させるのが好ましい。すなわち、１日３回
に分版の場合、１回装置はＯ，００３３〜０．３３ｑ／
ｋｇ体重の範囲であり、ヒトの患者の場合の通装置は０
．０３３　ｔＩ！ｇ／ｋｇ体重である。鎮痛、抗炎症お
よび解熱用量は抗高血圧作用を生じる用量よりも低い。

式（Ｉ）の化合物、活性化合物は、原料化学物質のまま
単独で投与することもできるが、活性化合物な医薬組成
物として与えることが好ましい。本発明の組成物は、動
物用の場合もヒト川の場合も、活性化合物と１種もしく
は２種以上の医薬的に許容されるその担体および所望に
より任意の他の治療用活性成分から構成される。担体は
、組成物中の他の成分と適合性を有するという意味と、
服用者に対し有害でないという意味で医薬的に許容され
るものでなければならない。他の治療用活性成分には、
他の鎮痛剤（とくに中枢作用性鎮痛剤、たとえばコディ
ン）、他の抗炎症剤、他の解熱剤、または他の抗高血圧
剤が包含される。

医薬組成物は、経口、経直腸、局所、または非経口（皮
下、筋肉内および静脈内）投与に適した組成物を包含す
る。

この組成物は単位用量剤型とするのが便利であり、薬学
の領域においてよく知られた任意の方法によって製造で
きる。いずれの方法も、活性化合’ｔ７”ａｊ％１種も
しくは２種以上の補助成分から構成さｎる担体と配合す
る工程を包含する。−投に、医薬組成物は、活性化合物
を液体担体もしくは微粉末固体またはその両者と均一か
つ緊密に配合し、ついで必安に応じてその生成物を所望
の組成物に金型することによって製造さｎる。

経口投与に適した本発明の組成物は、既装置の活性化合
′Ｓを富有１−るカプセル、カシュー、碗削もしくはロ
ーゼンシのような不運絖単立として、粉末もしくは顆粒
として、またはシロップ、エリキシール、エマルジョン
もしくは水薬のような水性もしくは非水注液体中の懸濁
液として提供される。活性化合物はまた、丸薬、舌氏剤
またはペーストとすることもできる。

錠剤は、所望により１種もしくは２棟以上の補助成分を
用い、圧縮または成型することによって製造できる。圧
縮錠剤は、活性化合物を粉末もしくは顆粒のような流動
性の剤型とし、これを所望により結合剤、滑沢剤、不活
性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合し、適当な装
置で圧縮して製造される。成型錠剤は、粉末化した活性
化合物と任意の適当な担体との混合吻を適当な装置で成
型することにより製造される。

シロップは、活性化合物ヲ、糖たとえば蔗糖の濃厚水浴
液に添７ＩＩ］することによって製造できる。

この溶液にはさらに任意の補助成分を添７１０すること
もできる。補助成分としては、フレーバー、糖の結晶化
を遅延させる成分または他の成分の溶解性な増大させる
成分子ことえはグリセロールもしくはンルビトールを挙
げることができる。

経直腸投与用の組成物は、慣用の担体たとえばココア脂
を用いた坐剤として提供される。

非経口投与に適当な組成物としては、好ましくは投与対
象の血液と等張注にした活性化合物の滅菌水性製剤が便
利である。

上述の成分のほかに、本発明の医薬組成物には、希釈剤
、緩衝剤、フレーバー、結合剤、界面活性剤、増粘剤、
滑沢剤、防腐剤（抗酸化剤を言む）等から選ばれる１種
もしくは２種以上の補助成分なさらに卯えることができ
る。

式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）で示される化合物を、適当なりボフラノシルまたはりボ
フラノシル酵導体供与体と、適当な酵素の存在下に酵素
的に反応させることによって製造できる。

このような酵素的方法としては、式（Ｉ）の化合物をそ
の適当な遊離塩基から、ホスホリラーゼ型酵素を用い、
たとえばＴ、Ａ−Ｋｒｅｎｉｔｓｌｃｙ、　Ｇ、Ｂ、１
ｌｉｏｎ。

Ｒ，Ａ、　５ｔｒｅｌｉｔｚ、　Ｇ、Ｈ，Ｈｌｔｃｈｉ
ｎｇｓ：　Ｊ、　Ｂ１０１．Ｃ！ｈ１３ｍ、１２４２　
：　２６７Ｓ〜２６８２　（１９６７）、米国特許第４
．３４７．３１５号および米国特許第４，３８１，３４
４号に記載されているような本技術分野において公知の
方法によって製造する方法が包含される。

別法として、リボシド化は、ドイツ特許公告第２．２０
９．０７８号に開示されているような微生物法によって
も達成できる。この場合、Ｑは水素であり、リボシド供
与系は、Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｒｉｕｍ。

Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ、　Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅ
ｒｉｕｍまたはＭｉｃｒｏ−ｃｏｃｃｕｓ　＠のバクテ
リアとグルコース包有培地からなる。

基Ｒ２，Ｒ５およびＲｏがアシルオキシ基をもっ式（Ｉ
）の化合物を所望の場合は、その位置にヒドロキシ基を
有する相当する出発化合物を慣用方法に従い、たとえば
無水酢酸またはベンゾイルクロライ−のよっなアシル化
剤と反応させる。アシル化は多くの場合、他の工程の前
に行っても後に行ってもよい。

一方、式（ＩＩ）の化合物は、式（ｍ）の化合物を式（
ＩＶ）のアミンを必要に応じて加圧、７ＪＯ温下に反応
させて製造することができる。

式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物のＮ−オキ
サイド、丁なわち式（ＶＡ）の化合物を１）ＱＣｆ３と
反応させて得られる。式（ＶＡ）のＮ−オキサイドは式
（Ｖ）の化合物を、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩素化浴
媒ま１こは酢酸とメチレンクロライドのような混合浴媒
中過酸化水系またはｍ−クロロ過安息香酸で処理するこ
とにより得られる。

式（Ｖｌ）の化合物を、オルトヤ酸エチルと酸性条件下
に縮合させると式（Ｖ）の化合物が生成する。

式ＣＩ）の化合物は、過剰のアニリン、一般には３当量
もしくはそれ以上を、７−クロロ−３−β−Ｄ−リボフ
ラノシルー３Ｈ−イミダゾ〔４，５〜ｂ〕゛ビリシンと
、適当な浴媒たとえば水中、フラスコまたは耐圧容器内
で、２７０＆下たとえば１００〜１６０°Ｃにおいて反
応させることにより、化学的に合成することができる。

７−クロロ−３−、＆−Ｄ−リボフラノシルー６Ｈ〜イ
ミタソ［４，５−ｂ”）ピリジンは本明細書に述べた酵
素法まｆ二は本技術分野において開示さｎている方法［
Ｔ。

エｔｏｈ、Ｔ、Ｂｕｇａｗａｒａ　　＆　Ｙ、Ｍｉｚｕ
ｎｏ　　：　　Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓａｎｄ　Ｎｕｃ
ｌｅｏｔｌｃＬｅｓ、１　　：　　１　７０〜１　９０
（１９８０）：に、Ｂ、ｄｅＨｏｏｓ　　＆　　Ｃ，Ａ
、Ｓａｌｅｍｉｎｋ　　：　　Ｒｅｃ、ｔｒａｖ＋ｃｈ
ｉｎ、、９０　　：　　６５４〜６６２Ｃ１９７１＞　
　：、ｒ。

Ａ、ＭＯｎｔｇＯｍｅｒｙ　＆　Ｋ、Ｈｅｗａｏｎ　　
：　　Ｊ、Ｍａｄ、ＣｈｅＩＱ、。

９：３５４〜３５７（１９６６））によって製造できる
。

その他の化学的方法には、本明細書に述べた酵素法また
は本技術分野において公知の方法（Ｔ。

工ｔｏｈ、　Ｔ、　Ｓｕｇａｗａｒａ、　Ａ、　Ｎｏｍ
ｕｒａ　＆　Ｙ、　Ｍｉｚｕｎｏ。

Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ　ａｎｄ　Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄ
ｅｓ、　２：　３８７〜３９７　（１９８３）　：　Ｊ
、Ｅ、　Ｓｃｈｅｌｌｉｎｇ　＆　Ｃ，Ａ。

Ｓａｌｅｍｉｎｋ　：　、Ｈｅｃ、　ｔｒａｖ、　ｃｈ
ｉｎ、、　９１　：　６５０〜６５６（１９７２＞　：
１ｂｉａ−ｔ　９４：１５３〜１５　６　（１９７５ン
　　：　　Ｂ　、Ｌ、　　ｃｌｉｎｅ、　　　Ｒ，Ｐ、
　　ＰＡｎＺｉＯ＆＆　Ｌ、Ｂ、Ｔｏｗｎｓｅｎｄ　：
　Ｊ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｈｅｍ、、　１５　：８６９〜
８４７（１９７８）、あるいは例１２に示した方法に従
って合成される５、７−ゾクｌ：１ｃ１−３−β−Ｄ−
リボフラノシルー６Ｈ−イミダゾＣｄ、５−　ｂ〕ピリ
ジンを便用する方法がある。

７−クロロ残基は、適当な浴媒中、高＠（１３０〜１８
０′Ｃ）での反応により、アニリノ基で置換される。ま
た、このヌクレオシドの２’、　３’、　５’〜トリー
〇−アセチル化誘導体なアニリンと反応させ、残ったア
シル基は本技術分野において公知の方法たとえば低温で
メタノール性アンモニアまたはアルコキシドで加水分解
して除去できる。５−クロロ置換基は還元的に、たとえ
ばパラジウム黒と水素ガスを用いた水鶏添加により除去
される。

別の合成方法には、５−クロロ−７−アニソツー３Ｈ−
イミダｒｃ４．５−１））ビリシンを便用する方法があ
る。この異項環をヌクレオシド前駆体たとえば１．２．
３．５−テトラ−０−アセチル−β−Ｄ−リボフラノー
スまたは１−０−アセチル−２，３，５−トリー〇−ペ
ン・ｌイル−！−Ｄ−リボフラノースと融合させ０とア
シル化誘導体が得られる。アシル基と５−ハｒ：１置換
基は上述のようにして除去される。、筐たジ置換ヌクレ
オシドを本明細書に述べた酵素的方法によって合成する
ことができ、５−ハロ置換基は還元的に除去される。

式（Ｉ）の化合物のＢｌがホスフェート基である場合に
は、これは、その位置にヒｆロキシ基を有する相当する
化合物に、従来のホスホリル化剤たとえばトリエチルホ
スフェートのようナトリアルキルホスフエートレ、オキ
シバロケ９ン化リンタトえばホスホリルクロライＶとと
もに用いてホスホリルすることによって導入できる。こ
の方法を用いるときは、リボース残基の２′−および６
′−位の保護な％適当な条件を柑いてこｎらの２つの位
置のみを保朧するかまたは２／−、３／−および５′−
位を保護しついで５′−位を選択的に悦保８する方法の
いずれかによって行うのが有利である。後者の方法は、
まず５′−位を嵩の大きい基たとえばトリチル基または
ｔ−ブチルジメチルシリル基で保護し、ついで２′−２
よび６′−位を常法によって保賎し、最後Ｋ　ｓ／−位
を脱保護するのが容易である。ホスホリル化故に２′−
訃よび６′−立を税保護丁れば所望の化合物が得られる
。

上述のように２′−訃よび６′−位を保護するよりモ、
トリアルキルホスフェート（好ましくはトリエチルホス
フェート）および痕跡の水の存在下に、約０℃またはそ
れ以下の温度でホスホリルクロライドを使用する方が好
ましい。これにより５′−ホスホノシクロリゾートが生
成し、これをわずかに塩基性の−で水と処理すると５′
−ホスフェートにＤ口承分解される。

式（Ｉ）　ｂｒホスフェート置換化合物の塩は、ホスフ
ェート誘導体と適当な塩基ン水性メジウム中で反応させ
る常法によって得られる。

医薬に使用する場合、式（Ｉ）の化合物の塩は、薬理学
的にもまた医薬的にも許容される塩でなければならない
が、医薬的に許容されない塩も、遊離の活性化合物また
は医薬的に許容される塩の製造に使用することが可能で
あり、本発明の範囲から除外されるものではない。

薬理学的にも医薬的にも許容される塩は、たとえば、塩
酸、臭化水素殴、硫咳、硝酸、リン酸、サリチルｍ、ｐ
−トルエンスルホン収、酒石酸、クエン酸、メタンスル
ホン酸、マレイン酸、ヤ酸、マロン酸、コハク酸、イセ
チオン酸、ラクトビオン酸、ナフタレン−２−スルホン
酸、エタンスルホン酸、スルファム酸およびベンゼンス
ルホン酸から製造できる塩を挙げることができるが、こ
れらに限定されるものではない。

次に本発明を以下の実施例によってさらに詳細に例示す
るが、これはいかなる意味においても本発明を限定する
ものではない。実施例中、温度はすべて摂氏で表示する
。

ウリジン（５０ミリモル、１２．３＃）と７−アニソツ
ー６Ｈ−イミダ・戸［４，５−ｂ）ピリジン（３６ミリ
モル、７−０！！　ンを７，６　ｍｙ　ＫＸＨｘＰＯ４
（Ｐｌ（８，０）　６５ｍ１ＶＣ懸陶した。攪拌後、こ
の懸濁液の一ヲ、水酸化カリウムによってｐｉ−１６，
６〜７．４に調整し１こ。次に、大腸菌から精製した酵
素触媒、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（１３，０
００工、σ、）およびウリジンホスホリラーゼ（６３５
工、σ、　）　［Ｋｒｅｎｉｔｓｋｙほか：　Ｂｉｏｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ、　２Ｑ　：３６１５（１９８１）お
よび米国特許４３８１．３４４号〕を加え、懸濁液を３
８℃で５日間攪拌した。

反応混合物を濾過した。固体を水洗し、メタノール２５
０Ｉ１１７！に懸濁し、煮沸し、熱時濾過した。濾液を
乾燥し、室温において水で抽出した。洗浄した固体中の
生成物を沸騰水から数回再結晶してさらに精製した。分
析的に純粋な７−アニリノ−６−β−Ｄ−リボフラノシ
ル−３Ｈ−イミダゾ〔４゜５−ｂ〕ビリシン（６０ミリ
モル、１０．４６．９）、融点１８９℃が得られた。使
用された７−アニリノ−６Ｈ−イミダゾＣ４，５−１）
）ピリジンの麓に対する収率は９１チであった。

元素分析”　Ｃ１７ＪＢＮ４０４として計算値；Ｃ！５
９．６４．Ｈ５，３０，Ｎ１６．３６．分析値：０５９
．６０．Ｈ５，３４，Ｎ１６−３３方法Ａニアークロロー６Ｈ−イミダゾ［４，５−１））ビリシン
（１６１，９７ミリモル）ｖｃアニリン（２００ｍ、２
．１モル）を加えた。生、成した混合物を窒素雰囲気下
、１６０℃に２４時間加熱した。

冷却した混合物にベンゼンを７１０え、沈殿を濾過した
。固体を水に浴解し、Ｉ　Ｎ　ＮａＯＨを７１０え−を
９とした。沈殿を濾過し、　ＥｔＯＨから再結晶（活性
炭で脱色）すると７−アニリノ−３Ｈ−イミダ１戸［４
，５−１））ビリシン７．２　ｇ（３５％）が得られた
。融点２５１〜２５２℃ 元素分析：　０１ｚＨ１ｏＮ４として計算値：　Ｃ！　
６　Ｂ、５６゜Ｈ４，７９，Ｎ２６．６５．分析１直：
０６Ｂ、５Ｄ。

Ｈ４，８１、Ｎ　２６．６２方法Ｂ＝水６００ｍｔ中、７−クロロ−６Ｈ−イミダゾ［４，５
−１））ピリジン水和物（２０＃、１１７ミリモル〕、
アニリン（１１，５＆、　　１２４ミリモル）およびｐ
−）ルエンスルホン散水、ＴＯＷ（０，５，９，２，６
ミｌＪモル）の混合物を還流温度に２４時間７１０熱し
た。この溶液を減圧下に蒸発乾固した。

残留物を水にｔａ　ｍし、Ｉ　Ｎ　ＮａＯＨ’ａ’　７
１０えてｐＨを９とした。沈殿を濾過し、水で洗ひする
と、生成物２４．５＆（９８，５％）が得られた。融点
２４９〜２５０℃ 元素分析：　０１２Ｈ１ＯＮ４　・ｌ／６　Ｈ２０とし
て計算値；０６７．５９．Ｈ４，８９，Ｎ　２６．２８
．分析値：Ｃ６７，６０，Ｈ４，７８，Ｎ２６−５０７
−（２−クロロアニリノ）−６Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ）ピリジン・０．５Ｈツ（０，１９，９゜０．４７ミ
リモル）をビス（２−メトキシエチル）エーテル７．５
−にＤ口え、１００℃に１０分間加熱し、ついで室温に
冷却した。ウリジン（０，７，９゜２．８７ミリモル）
の水浴液（１０ｍ）を８口え、−を跳水ぼ化アンモニウ
ムで７．５に調整しγこ。水２．８ｔｄｌｆｌにプリン
ヌクレオシドホスホリラーゼ（ａ、１３５ｊｌＬＵ）、
ウリジンホスホリラーゼ（１，１４０単位）およびＫＸ
ＨＸＰＯ４（［１，２８ミリモル、ｐ）ｉ’７．０）を
とり、水性エーテル浴液と合した。

６日間６５°Ｃに放置したのち、反応混合物を濾過し、
濾液な、陰イオン交換樹脂（ＡＧ−１、０Ｈ−）を充填
し、水／メタノール混合＊（７０／３０：Ｖ／ｖ　）で
予め平衡化したカラム（２，５Ｘ　７ｃｒｒｔ　）に適
用した。生成物をこの溶媒混合物で溶出すると、ＴＬＣ
！　（セルロース／水）でＲｆ　［０，４７を示した。

溶媒を真空下に除去し、生成物をｎ−プロパツール／水
混合物（３０／７０　；　ｖ／ｖ）　１５−に溶解し、
予めｎ−プロパツール／水混合物で平衡化したポリアク
リルアミｖｒル（Ｐ−２＞充填カラム（２−５Ｘ　９０
ｃｍ　）を用いクロマトグラフィーに付した。この混合
物で生成物を浴出し、溶媒を除去すると、７−（２−ク
ロロアニリノ）−６−β−Ｄ−リボ７ラノシルー６Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ〕ビリシンの半水和＊０．１６３
■が得られた。

融点１３５’Ｃ元素分析：Ｃ１フＨ１フ（ＪＮ、Ｏ，・ΣＨ２０として
計算１；０５２．９２．ｍ４．７０．Ｎ１４．５２．’
Ｊ９．１９゜分析値；Ｃ５３，１０，Ｈ４，７３，Ｎ１
４．５２゜Ｃｌ３．１９ −Ｄ−リゴフラノシルー６Ｈ−イミダｒ［４，５例２の
方法で製造された７−（６−クロロアニリノツー６Ｈ−
イミダゾ［４，５−１）’）ビリミシン（０−７１！、
　２．８６ミリモル〕、ウリジン（１，０５，Ｖ、　４
．２９ミリモル）およびＫｘＨＸＰＯ４（０，１ミリモ
ル〕を含有する水性懸濁液を、ＫＯＨでｐ）１７．２に
調整した。ウリジンホスホリラーゼ（６６０単位）およ
びプリンヌクレオシドホスホリラーゼ（８００単位）を
例２と同様にして卯えた。反応温度は３７℃に維持した
。

７日目にプリンヌクレオシドホスホリラーゼをさらに１
，０００単位加え、ついで１６日目にウリジンホスホリ
ラーゼ９００単位およびプリンヌクレオシドホスホリラ
ーゼｉ、ｏｏｏ単位を卯えた。

１６日目にウリシン２ミリモル（０，５、Ｍ　）？７Ｊ
［＋えた。１９日目にＫｘＨｘＰ０４５０　ｍｌ　（０
，５ミリモル、ｐＨ７，０）を７１０えて、反応液の容
址な増量させた。

２３日目にビス（２−メトキシエチル）エーテル（５０
ｔｎｔ）を８口え、ｐＨを酢酸で７．１に調姫した。

さらに６日間６７℃に置いたのち、反応混合物を濾過し
た。沈殿なｎ−プロパツール／水混合物（３０／　７０
　；　”／ｖ　）　１６５ｔｄＶＣ溶解し、予め水とメ
タノールの混合物（１０／　９０　：　Ｖｖ　）で平衡
化したＡＧ　−１（ＯＨ−）カラム（２，５Ｘ　７．５
儂）に適用した。反応混合物の濾液なメタノール５〇−
の添加後同じ方法で処理した。浴出液を合し、真空中で
乾燥した。生成した固体なｎ−プロパツール／水混合物
（３０／　７０　：　’／ｖ　）　３５−に溶解し、こ
れをポリアクリルアミｖｒル（Ｐ−２）を充填し、ｎ−
プロパツールと水の混合物で予め平衡化したカラム（５
Ｘ　９０　ｃＩｒＬ）に適用した。浴出し、溶媒を除去
すると、７−（２−クロロアニリノ）−３−β−Ｄ−リ
ボフラノシルー６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ〕ビリシン
［１，３７１，７が得られた。融点２Ｌ１７℃ 元素分析二Ｃ１７Ｈ１）ＣＪＮ、Ｏ，として計算１直：
０　！５４．１９　、ｆ（４，５５，Ｎ１４．８７．　
Ｃｌ３．４１　。

分析値；　Ｃ５４，１２，Ｈ４，５６，Ｎ１４．８６゜
（４９，４９例５：　　７−（４−クロロアニリノ）−６−１列２０
方法によって製造した７−（４−クロロアニリノ）−３
Ｈ−イミダψ（４，５−ｂ〕ピリジン（０，７７ｇ、３
．１６ミリモル）とウリジン（２，５Ｍ、　１０．２５
ミリモル）をビス（２−メトキシエチル）エーテル７０
ｍ７！中に溶解した。この溶液なＫｘＨＸＰＯ，（１，
３ミリモル、Ｓ７．４）の水浴液（１３０ｖ）に加えた
。ついで、ウリシンホスホリラーゼ（９５０単位）およ
びプリンヌクレオシドホスホリラーゼ（９００単位）を
例２と同様にして８０え、絶えず攪拌しながら温度を６
７゛ｃに保持した。１４日後に反応混合物を濾過し、濾
液な予メ水ト）　ｌ’　／−ル（７）混合￥１ＩＩ（７
Ｌｌ　／　３０　：　’７ｖ）で平衡化したＡＧ　−１
（ＯＨ−）カラム（２−５Ｘ１３α）に適用した。生成
物をこの溶媒で溶出した。

溶媒を真空中で蒸発させたのち、生成物を水とｎ−７’
　ａ　ハ／　−ｋ　（７）　混合物（７Ｄ　／　３０　
＊　ｖ／ｖ　）　’溶解し、ポリアクリルアミドダル＜
ｐ−２）上りロマトグラフイーに付した。セルロース上
水でのＴＬＯにより生成物のみをざむ分画（Ｒｆ　＝　
０．１７）を合し、溶媒を真空中で除去すると、７−（
４−クロロアニリノ）−６−β−Ｄ　”’　リｆ７ラノ
シルー３Ｈ−イミダ・戸［４，５−ｂ〕ピリジン０．５
６４　ｊ！が得られた。収率４６．９％、融点２１５℃ 元素分析：ＣｌフＨ１フ（：、！Ｎ、０４として計算値
：Ｃｌ５４．１９．　Ｈ４，５５，Ｎ１４．８７．Ｃｌ
９．４１　。

分析値ｃ　５４．３５　、Ｈ４，７６、Ｎ１４．６２゜
ユ９．３０７−アニリノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−１）］ピリジ
ン（０，８＆　、　３．７ミリモルンおよび５′−りａ
　ｏ　−５’−デオキシウリジン（１５Ｉｌ、５．７ミ
リモル）を１０　ｍＭＫｚＨｚＰＯ４（ｐＨ７，４）　
１０　ａｄ中に合した。予め大腸菌からｎｌ製したウリ
シンホスホリラーゼ（３１５単位）とプリンヌクレオシ
ドホスホリラーゼ（１，８００単（ｉ＞を加え、反応混
合物を６５℃で攪拌した。４日後、さらにウリシンホス
ホリラーゼ８４単位およびリン酸塩緩衝液１００−を卯
えた。２１日後に、粒子を源泉し、沸騰エタノールから
再結晶すると、７−アニリツー３−（５−りｃｉミロ−
−デオキシ−β−Ｄ−りざフラノシル）−３Ｈ−イミダ
ゾＣ４，５−１）］ピリジン０．９８２．９（７２％）
が得られた。融点１９５°Ｃ（分解）元素分析：　ｃｌ、フＨ１７巴Ｎ４０３として計算値；
０５６．３３．Ｈ５，２５，Ｎ１４．６０．分析値：（
３５６，２０，Ｈ５，２１、Ｎ１４．５０７−アニソツ
ー６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ：１ビリシン（０，８＆
、　３．７７ミリモル）および５′−デオキシウリジン
（２，９，０，８７ミリモル）を１０　ｍＭ　（１）　
ＫＸＨＸＰＯ４（Ｍ　７．４　）と０．０４　％カリウ
ムアシドの浴液１０−に７１１１えた。混合したのち、
　゛ウリジンホスホリラーゼ１８０単位およびプリンヌ
クレオシドホスホリラーゼ１．８００単位を加えた。反
応混合物を３５°Ｃで６日間絶えず攪拌した。

固体を濾葉し、沸騰エタノールから再結晶すると、７−
アニリツー３−（５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシ
ル）−３Ｈ−イミダ１戸［４，５−１）］ピリジン０．
９４３　ｇが得られた。これは収率７７チに相当した。

融点２１９°Ｃ元素分析二〇エフＨ１８Ｎ４０３として計算４１＠：（
！６２．５７．Ｈ５，５６，Ｎ１７．１７．分析値；（
１！６２．４３．　Ｈ５−６０，Ｎ１７．１２７−クロ
ロ−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ）ピリジン（０，０１
３モル、２＆）とウリジン（０，０１４モル、３．４．
Ｖ）を０．０１Ｍリン酸カリウム（ｐ）１７．４　）　
３２．３−に懸濁した。酵素触媒、プリンヌクレオシド
ホスホリラーゼ（９７０単位）とウリジンホスホリラー
ゼ（１５０単位）を卯え、懸濁液を６７℃で２日間攪拌
した。反応混合物を濾過し、濾液を凍結乾燥した。残留
物を６回アセトンで抽出した。これらの濾液を合し、溶
媒を真空中で除去した。凍結乾燥粉末な２回アセトンで
、１回メタノールで抽出した。これらの濾液をメタノー
ルによる抽出液と合した。これらの濾液な上記からの抽
出液と合し、溶媒を真空下に除去した。

この粉末を３０％ｎ−ＰｒｏＨ／水（ｖ／ｖ）　１５０
　ｒｎｔに溶解し、Ｐ−２樹脂な言む７．５Ｘ９Ｏｃｍ
カラム上クロマトグラフィーに付した。生成物を富む分
画を集め、真空中で乾燥すると、分析的に純粋な、−ｔ
！＃Ｏ−ス上（ＮＨ４）２８０４：Ｉ　Ｍ　Ｎａ０ＡＣ
：　１−Ｐｒ０Ｈ（７９：１９：２）で展開した場合の
Ｒｆｆｕｆ　Ｏ，２５の７−クロロ−６−β−Ｄ−リボ
フラノシル）−６Ｈ−イミダゾＣ４，５−ｂ）ピリジン
１．４ｙが得られた。融点１９８”Ｃ：σＶλｍａｘ　
ｎｍ　（”　Ｉ　Ｆ”）、ｐＨ１：　２８１．２８４，
２５０．ｐｔｌｌ　３　：２７９゜２５７　；　ＮＭＲ
（Ｍθ２ＳＯ−α６）６８．８０　（８，Ｉ　Ｈ。

Ｈ２）、８−３４　　（ｄ、Ｉ　　Ｈ，Ｉ＝５−２７　
、Ｈ５）、７−４９（ｅＬ、　　Ｉ　　Ｈ，Ｊ　＝５．
２６．　　Ｈ６）、　　６．０７　（ｄ、ＩＨ。

””５−５８＊　　Ｈ１’Ｌ　　４．５　（ｂ、Ｉ　　
Ｈ，Ｈ２’Ｌ　　４．１’　　ｂ＋　　’　Ｈｅ　　”
３’Ｌ　　４−０　（ｂ、　　Ｉ　　Ｈ，Ｈ４’Ｌ　　
３−５（ｂｅ　　２　Ｈｅ　　Ｈ５’）元素分析：　Ｃ１１Ｈ１２ｃＪ−Ｎｓｏ４アニリン（１
−６＃、　１７．５ミリモル）および７−クロロ−６−
β−Ｄ−リボフラノシルー３Ｈ−イミダ・戸［：４．５
−ｂｌピリジン１．０　！！（３，５ミリモル）を水１
００−に＠濁し、油浴で１００℃に２日間加熱した。油
浴の温度を１６０°Ｃに上け、反応を２日曲続けたのち
、２当筐のアニリンを加えた。Ｄａ熱１０日目に５当量
のアニリンを卯え、反応乞さらに６時間続けた。混合物
を真空中で濃縮すると暗色の油状物が得られた。シリカ
ケ９ル上、０ＨＣＬ３／　０Ｈ３０Ｈ（９：　１　）を
用いて２Ｌ！ｌ！！ｌクロマトグラフイーを行うと、は
ぼ純粋な７−アニソツー６−β−Ｄ−リボフラノシル）
−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ）ピリジンが得られた。

これをメタノールから２回に分けて結晶化した。総収址
０．３０７ｇ、１８％、融点１８６〜１８７’ＣつＮＭ
Ｒ，ＵＶおよびＨＰＩ、Ｏの保持時間は酵素的に製造し
た生成物と同一であった。

元素分析：Ｃ１フＨ１８Ｎ４０４として計算値：Ｃ５９
，６４，Ｈ５，３０，Ｎ１６．３７　：分析値：０５９
．５６．Ｈ５，３１、Ｎ１６．３６の塩７−アニソツー６−β−Ｄ−リボフラノシル−３Ｈ−イ
ミダ・戸ｃ４．ｓ−ｂ：ぎリジン１．０ｙ（２，９ミリ
モル〕を温メタノール５００ｍｔＶＣ溶解し、これに指
定の酸３．０ミリモルを卯えて以下の塩を生成させた。

この＠液を窒素気瀧下、室温で一夜攪拌した。浴媒を真
空中で除去すると固体が得られ、これを指示したように
処理した。

塩酸塩・二水和物：酸はジオキサン中４Ｎ爵液として加
えた。淡黄色の固体を乾燥した。収量１．１６　ｇ（２
，８ミリモル、９６％）、融点１１８〜１２０°Ｃ！、
１７０℃で分解元素分析：　Ｃ１７Ｊ８Ｎ、０４−Ｈ（Ｊ　−２Ｈ２０
として、計算値：　Ｃ４９−２２，Ｈ５，５９，Ｎ１３
．５１　。

’Ｊ　ＥＬ５５　、分析値；　ｃＡ９．２１　、Ｈ５，
５８゜Ｎ　１３．５０　、　（４８，６０メタンスルホン酸塩・１．５水利物：反応混合物から得
られた褐色の固体をエーテル中に懸濁し、濾別した。こ
の操作をくり返し、生成物を乾燥した。収量０．７５．
９（１，６ミリモル、５５．６％ン。

吸温性が高い、、融点１６５°Ｃ（分解）。

元素分析＝Ｃ１フＨ１８Ｎ４０４°Ｃヨ４Ｓ０３゛１・
５Ｈ２０として一計算値：　０４６．４５．Ｈ５，４１
，１１２，０４゜Ｓ６．８９　、分析値：　ａ　４６．
２５　、　Ｈ５，３５。

Ｎ１１．９１　、　ｓ６．８２スルファミル酸塩：反応混合物から得られた淡緑色の固
体を冷メタノールおよびアセトンで洗浄し、乾燥した。

収量１．１２　ｊ！　（２−５ミリモル、８８％）、融
点１６０〜１６２°Ｃ元素分析：Ｃ１フＨ１８Ｎ、Ｏ，・ＮＨ２ＳＯ３Ｈとし
て計算値：Ｃ４６−４６ｅ　　Ｈ４，８２，Ｎ１　５．
９４．ｓ　　７．３（Ｌ分析値ａ４６．２６．Ｈ４，８
５，Ｎ１５．８５゜８　７．２　４一リボフラノシルー６Ｈ−イミダ１戸Ｃ４，５−１）］
ぎりシン０．１．９　（０，２９ミリモル）とＬ（十）
−酒石ｆｉＯ−０４４，ｌｉ＋（０，２９ミｌＪモル）
を水２５０−中に混合し、浴液が生成するまで４０°Ｑ
　Ｋ　７１０温した。水をＸ２１２中で除去し、残留物
を無水エタノールに取った。少量の不浴物質を濾去し、
エタノールを真空中で除去すると白色の固体０．０５５
　、Ｖが得られた。収率６８．５％、融点１９４〜１９
５’Ｃ（分解）。

元素分析：Ｃ１フＨ１８Ｎ４０４・０４Ｈ６０，として
、計算逼；０５１．２２．Ｈ４，９１，Ｎ１１．３３．
分析１直；０５１．１９．　ＨＬ９６．Ｎ１１．４４ノ
ー３−β−Ｄ−リボフラノシルー６Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｂ〕ピリジン３．０　＆　（８−７６ミリモル）と
Ｌ（＋）−酒石酸２．６３．９　（１７，５２ミリモル
）の混合物を、水８０ローとエタノール４〇−の混合物
に溶解した。得られた溶液を６日間で凍結乾燥して乾燥
させた。

元素分析：　（’１ｙＨ１ａＮ４０４・Ｈ２０４Ｈｔｓ
Ｏｓとして計算値：ｃ４５．２１＋　Ｈ４，９２，Ｈ８
，４４，分析値：（！４５．５０．　Ｈ４，８１、Ｈ８
，１５７−アニソツー６−β−Ｄ−リボフラノシル−６
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｋｌピリジン（５，０，９，１
４，５ミリモル）をビリシン５０−に溶解し、この溶液
を０°Ｃに冷却した。浴液を窒素気流下に攪拌しながら
、無水酢酸（１０，８ｒｄ、１１４．５ミリモル）を１
５分を要して部類した。全体を５　”Ｃで２４時間攪拌
した。浴液を６００−の氷および水に庄いた。水性混合
物をクロロホルム５００−で抽出し、クロロホルム分画
を２０％炭酸水素ナトリウム１００−で２回、水１ｏｏ
ｔＲｔで１回洗浄し、乾燥し、濾過し、クロロホルムを
減圧下に蒸発させた。収量６．０　、Ｖ　、　１２．８
ミリモル、８８％、融点６６〜６８℃。ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）　：　８．４５δ（ｓ。

Ｉ　　Ｈ，Ｈ２）、　　８．０３　　（ｄ、　　Ｉ　　
Ｈ，、Ｔ＝５．６６Ｈｚ。

Ｈｓ）ｅ　　６−８９　（ｄ＊　　Ｉ　　Ｈ−Ｊ　＝５
−７５　、Ｈ６）−６−３０（ｄ、Ｉ　　Ｈ＊　　Ｊ　
＝５−３８　Ｈ２＋　　”１’　）　−２−１５−２，
０５，２，０２（ｓ、　　９　Ｈ，３０Ｈ３）元素分析
：　０２３Ｈ２４Ｎ４０フとして計算値：　０５８．９
７゜Ｈ５，１６，Ｎ１１．９６．分析［；０５８．６９
゜Ｈ５，２１、Ｎ１　１．９４リジン５．７−ジクｃｒ　ａ　−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ
〕ピリジン（０，００５３モル、１．０．９）とウリジ
ン（０−００７９５モル、１．９１’）をリン酸カリウ
ム（０，０１Ｍ％ｐｉ−１７）２０−に０．０４％カリ
ウムアジドとともに＠濁した。触媒、プリンヌクレオシ
ドホスホリラーゼ（１，９００単位）およびウリシンホ
スホリラーゼ（１，３００単位）を７１０え、懸濁液を
６５°Ｃで１０日間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾
塊を沸謹メタノールに溶解した。濾過後、容量を水で２
倍に希釈し、真空中４０００で１／４容に濃縮した。生
成した沈殿を濾葉すると、分析的に純粋な５，７−ジク
ロｅｒ−３−β−り一リボフラノシルー６Ｈ−イミダゾ
［４，５−１）］ビリシン１．３　Ｊ　（０，００３７
モル）が得られた。

融点１５６〜１５８℃、圓λ、ａｘｎｍ　（ａ　Ｘ　１
０−３）、ｐｉ−１１、１０％ｚｔｏａ　：　１８７　
（８，２）　、　−２５６（４，２）、ｐｉ（１３，１
０％ＥｔＯＨ：　２８９　（８−７）。

２６０　（５，０’）　：　（α〕。＝−１５，６（０
＝０．５゜ＤＭＦ　）、　ＮＭＲ（ＭＣ！２８０−ｄ６
）δ８．８５（８，ＩＨ。

Ｈ２Ｃ７，６８（ｓ、　Ｉ　Ｈ，Ｈ６Ｃ５，９９（ｄ＋
ＩＨ＊、Ｔ＝５．４９１　Ｈ１’）１５．０　（ｍ、　
Ｉ　Ｈ，Ｈ２’Ｌ　４．５（ｍ、　ＩＨ，Ｈ３’Ｌ　４
．０（ｍ、　ＩＨ，Ｈ，’）、　３．５＜　ｂ＋　１　
ａ　＋　Ｈ５’　＞元素分析：　ａ１１Ｈ１１Ｎ３ｏ４ｃｚ２・１．７Ｈ２
０リジン５．７−ジクロロ−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ〕ピリ
ジン（５＆、２６．７ミリそル）と１．２゜３．５−テ
トラ−０−アセチル−β−Ｄ−リボフラノース（８，４
４，９，２６，７ミリモル）を、乳鉢と乳棒で緊密に混
合し、１００ｍのフラスコに取った。フラスコを真空下
に置き、予めｉｓｓ’ｃに８日熱した油浴中に浸漬した
。、５時間後に７ラスコを取り出し、内容物を冷却して
ｃＨｃｆ３５　Ｄ−を７）０えた。飽和炭酸水素ナトリ
ウムを７７１１え、４乞分離した。０Ｈ（Ｊ３溶液を硫
酸ナトＩＪウム上で乾課し、濾過し、真空中で溶媒を除
去して油状物とした。

油状物をシリカデルに成層させ、こｎｖシリカｒルのカ
ラムに載せた。０ＨＣｆ３／ＥｔＯＡＣ（２：　１．１
．５１りオよびＣＨＣＪ−３７Ｆ２ｔＯＡＣ（１：　１
．１１！　）で浴出し、適当な分画な濃縮すると、トＩ
Ｊ−０−アセチル化ヌクレオシド８．８９　、！１’が
得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：　８．８１δ（８＋　Ｉ
　ＨＩ　Ｈ２）１７−７２Ｃｓ、　Ｉ　Ｈ，Ｈ６）、６
−３１　（ｄ、　Ｉ　Ｈ，Ｊ”　５．１４　Ｈ２＊　Ｈ
１’　Ｌ　２．１２−２−０５．２−００（８＋　９　
Ｈ、５０Ｈ３）。未反応５．７−ジクロロー３Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｂ〕ピリジン（１，０９＆、５．８ミリ
モル）はクロマトグラフィーによって回収された。

トリー０−アセチル化物質（０，８，９、Ｌ８ミリモル
）の一部を、予めアンモニアで飽和させたメタノール５
０ｆｎｔｌＣ７ＪＯえ、室温で３時間攪拌した。

溶媒と過剰のアンモニアを真空中で除去し、残留物をシ
リカデル上りロマトグラフィーによって精製した。ＣＨ
ＣＪ３／ＣＨ３０Ｈ（９：　１　）で浴出し、適当な分
画を合し、溶媒を除去すると、５，７−ジクロロ−６−
β−Ｄ　−ＩＪ　ｇフラノシル−３Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｂ〕ピリジン０．３１　、Ｖ　（１ミリモル）が−
水和物として得られる。融点１４８〜１５０’Ｃ（文献
埴：１５５〜１５６℃：　Ｂ、ＩＪ。

（１！１ｉｎｅほか：　Ｊ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｈｅｍ、
、　１５　：　８３９〜８４７．１９７８：１３７〜１
３８℃；Ｔ、工ｔｏｈほか：　Ｈｕｃｌｅｏｔｌｄｅｓ
　＆　Ｎｕｃ１０８１ａｅ８　、２：　３８７〜３９７
．１９８３）。２４ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　８．
４９δ（８＊　Ｈ２Ｃ７−６７（θ＋　”６）　＊　ｂ
−９９（ｄｔＪ’ｓ　Ｊ　＝　５．５０　Ｈｚ）元素分析：　０１１Ｈ１ｘｌＪｓＯ４ＣＪ２・Ｈｚ０と
して、計算値：Ｃ！３９．［］７．　Ｎ３．８７．　Ｎ
１２．４３．（Ｊ２０．９７　、分析値：０３９．０６
．Ｎ３．９４．Ｎ１２．３６．Ｃｕ２Ｏ，９７ツークロロ−６Ｈ−イミダゾ［４，５−１））ぎリジン
（１５ｇ、９７．７ミリモル）を氷酢酸１５〇−に浴解
し、ｍ−クロロ過安息香酸＜２６ｙ。

１６１ミリモル）を少量ずつ攪拌下に加えた。

１２時間後、固体を単離し、エーテルで洗浄した。

固体を熱エタノール４００−に懸濁し、攪拌し、単離し
た。生成物、７−クロロ−６Ｈ−イミダ・戸［４，５−
１）：〕ピリジン−４−オキサイドを真空中で乾燥した
。収ｔ１４．９８ｇ（８，８３ミリモル、９０．４％）
、融虱２００℃（分解）元素分析：　０６Ｈ、ＣＪＮ３０として計算値：　Ｃ４
２，５０゜Ｈｚ、３８．ＩＪ２４．７８．（Ｊ２０．９
１　、分析値ｃ４２．２３．Ｈ２，３９，Ｎ２４．７０
．Ｃ’２２０．７３７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，
５−１）：ざリジン−４−オキサイド（１５ｇ、８８．
５ミリモル）とオキシ塩化リン６００７を窒素気流中、
１１０℃に加熱した。４時間後、過剰のオキシ塩化リン
を真空中で除去した。残留物を水に浴解し、この溶液に
水酸化アンモニウム水溶液を７１０えて中和した。懸濁
液を冷却し、固体を単離した。乾燥後、生成物５．７−
ジクロロ−６Ｈ−イミダゾＣ４，５−ｂ］ピリジン１　
［１，５、！ｉ’　（５４，５ミリモル、６１．６％）
が得られた。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：８．５８δ
（ｅｒ　Ｉ　ＨＴ　Ｈｚ）＋　７−８５　（ｓｗ　Ｉ　
Ｈ＋Ｈ５）元素分析：　Ｃ６ａ３Ｎ３ｃＪ２−０−２５　Ｈ２Ｏと
して計算値：０３７．４３．　Ｈｌ、８３．　Ｎ２１．
８３．Ｃ２０６，８３、分析１直：　０３７．３９．Ｈ
ｌ、８りＩＮ　２１．８５．０１３６．７１ジンシー　４５−ｂ　ビリも乙５．７−ジクロロ−６Ｈ−イミダψ（４，５−ｂ）ｖリ
ジン（４，４ｇ、２３．３ミリモル）を窒素気流下、ア
ニリン５０−とともに１３５℃に加熱した。４８時間後
に反応混合物を冷却し、メタノール５０−で希釈した。

５−クロロ−７−アニリノ−６Ｈ−イミダ・戸［４，５
−１））ピリジンを単離し、メタノールで洗浄した。乾
燥した固体は４．８ｇあった。収！１９．６ミリモル、
８４％。融点〉６００℃：　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
　：　９．２３δ（日。

ＩＨ，ＮＨ−アニリノ）Ｉ　８．２４（Ｓ、　ＩＨ，Ｈ
ｚ）１７．４４〜７．３７　（ｒｎ、　５Ｈ，芳香り、
６．６９（ａ、　Ｉ　Ｈ，Ｎ５）。

元素分析：　０１２Ｈ９Ｎ４（Ｊとして計算１直：０５
８．９１゜Ｎ３−７１　、　Ｎ２２．９０．ｃＪ１４．
４９．分析１１ｉＴ　：Ｃ５８−８７，Ｎ３．７５．Ｎ
２２’、８８．（ＪＩ　Ｃ４３ピリジン１．２．３．５−テトラ−０−アセチル−β−Ｄ−リボ
フラノース（５，２＆、　１６ミリモル）と７−アニリ
ノ−５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ〔４゜５−ｂ〕ピリジ
ン（４，０ｇ、１６ミリモル）の緊密な混合物にヨウ累
の結晶を１個７１０えたのち、混合物を真空中で１５５
℃に加熱した。２時間後に、冷却した反応混合物をメタ
ノール中に懸濁し、濾過して未反応異項環化合物（２，
２９ｆｉ　＞を除去した。濾液を真空中で蒸発乾固し、
予めアンモニアを飽和したメタノールの過剰濾で処理し
た。シリカデル上フラッシュクロマトグラフィーに付し
く残留物をシリカゾルに吸着させて、カラムの上方に置
く）、クロロホルム／メタノール（２０：１、Ｖ／ｖ）
で溶出し、各課を除去することによって１製すると、７
−アニソツー５−クロロ−６−β−Ｄ−りざフラノシル
−６Ｈ−イミダゾ〔４゜５−ｂ〕ピリジン１．２２　、
Ｖ　（３，２ミリモル）が得られた。収率４６．８％、
融点１５７〜１６０℃、σＶｍａｘ（ｎｍ）、ｐＨ１：
　３０７　（’　１５．７００　）−阻１３：２５０ｓ
ｈ（１９，９００）、３００（ｔｌ　９、Ａ　００　）
、　ＮＭＲ＜ＤＭｓｏ−４６）：　９．４２δ（８゜Ｉ
Ｈ，ＮＨ）１　８．５０（８，１！（、Ｈ２）、　　７
．４３〜７．１２（ｍ、５Ｈ，フェニル）、６．７１（
ｓ。

Ｉ　　　Ｈ、Ｈ５ン、　　　５．９　３　　（ｄ、　　
　Ｉ　　Ｈ，Ｊ＝５．９７　　Ｈｚ。

Ｈ１′）元素分析：Ｃ１フＨ１フＮ　４　ＣＪＯ４として計算値
：ｏ　５４．１９　、　Ｈ４，５５，Ｎ　１４．８７．
　（Ｊ９．４１　。

分析値：　ａ　５３．９６ｔ　Ｈ４，６０，Ｎ１４．８
２゜（Ｊ９．３３５−クロロ−７−アニリノ−３−β−Ｄ−リボフラノシ
ル−３Ｈ−イミダ１戸［４，５−ｂ〕ビリシン（０，１
０４，Ｓ＋、　０．２８ミリモル）を、１０％パラジウ
ム黒０．１，９言有の水１５０Ｗ１ｔに浴解し、この浴
液をＰａｒｒｉｆｉ甲、４５　ｐｓｉで１２０時間水素
添加した。触媒を濾去し、水でよく洗浄した。

水性の濾液を真空中で乾点し、残留物を最小門の沸謄水
から再結晶すると、逆相ＨＰＬＯにおける保持時間から
明らかな７−アニリノ−６−β−Ｄ−リボフラノシル−
３１１−イミダｒ［４，５−１））ぎリジｙ１３ｖが得
られた。σＶｍａｚ　（ｎｍ）　ｐＨ１：３０４　、　
ｐｌ”１１３　：　３０１　　：　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−４，）　　：９．０６δ（Ｂ　、　　１Ｈ＊　　ＮＨ
Ｌ　　ｓ、４３　（’　ｗ　　１　”＋Ｈ２）−７−９
７（ｄ、　　Ｉ　Ｈ，Ｊ＝５．６６Ｈｚ、　　Ｈ５）。

７．４０〜７．０７（ｍ、５Ｈ，フェニｌ’）、６．８
８（ｄ、Ｉ　　Ｈ，Ｊ＝５．８３Ｈｚ、Ｈ，）、５．９
７　（（１゜Ｉ　　Ｈ、Ｊ　＝６−３２　Ｈ２＊　　Ｈ
ｌ”元素分析二Ｃ１〕Ｈ１８１”４０４として計算値；
０５９．６４．Ｈ５，３０，Ｎ１６−３７．分析値：Ｃ
５９−３７，Ｈ５，３６，Ｎ１６．２５Ｋｏｓｔｅｒほ
か：　Ｆｅｄ、　Ｐｒｏｃ、、　１８　：　４１２（１
９５９）、Ｖｉｎｅｇａｒほか：　Ｈａｎｄｂｏｏｋ　
ｏｆＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｙ、　５　Ｑ　−２，ｃｈ。

２６　、　Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌｌｌＬｍｍａｔｏｒｙ　
　Ｄｒｕｇ８．　Ｊ、Ｒ，Ｖａｎｅ　＆Ｓ、Ｈ，Ｆｅｒ
ｒｅｉｒａ　Ｑ　（１９７８）　Ｉｃ　記載されている
方法な…いマウスとラットで酢酸ライジング試験を行い
、式（Ｉ）の化合物の緩和な鎮痛活性を明らかにした。

化合物Ａ（７−アニリノ−６−β−Ｄ−リボフラノシル
−３Ｈ−イミダ１戸Ｃ４，５−ｂ〕ピリジン）およびア
スピリン、ＡＡＣＯインヒビターの間の比較結果を第１
表に示す。

新トリゾシン痛覚過敏試験（ＮＴＨＡ）感度のよい鎮痛
試験に新トリプシン痛覚過敏試験（ＮＴＨＡ）がある。

試験開始時に、各ラットの一方の後肢にトリジシン２５
０μｇを注射する。

６０分後に各薬剤な経口投与する。薬剤投与１時間後に
、３０ゆの力に対する各ラットの感受性を鯛べた。ラッ
ト群の平均疼痛スコアが各課対照群に対して５０％に低
下する用敏を、化合物のＫＤ５Ｑとする（第１表）。

この鎮痛試験は、ラットにおけるアジュバント関節炎の
発症に伴い、病理学的に誘発される疼痛および苦痛な、
化合物が低減させる能力を測定する。慢性炎症下肢に痛
覚過敏が発生したのちに、化合物を投与した（（Ｈａｐ
ｅｔｏｌａ、　Ｒ，１，ほか：Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｋｘｐ、　Ｔｈｅｒ、、　２１
４　：　１６〜２６゜１９８０）。炎症のある痛覚過敏
下肢に一定の憬械力を適用し、応答潜時の増大を薬剤に
よって誘発された鎮痛の指標として用いた（第１表）。

例１７：　抗炎症活性Ｖｉｎｅｇａｒほか：　ｐｒｏｃ、ｓｏｃ、　ＥＸｐ、
　ＢｘｏｘｏＭａｄ、。

１５１　：５５４６（１９７６）に記載された方法に従
い、化合物Ａ（例１６参照）の急性抗炎症活性を公知の
抗炎症剤、すなわちアスピリンおよびアセタミノフエン
とラットで比較した。各薬剤処理群について平均３時間
浸出液容量を測定し、各課対照群に対する阻害率チから
、６時間浸出容量を５０％低下させるのに必要な用址Ｅ
Ｄ５ｏを求めた（第２表）第２表　急性抗炎症活性試験（ＣＰＡ）結果は丁べてＫ
Ｄ５ｏ■；／′Ｋｇ（経口）で示す。動物数は１０を越
えているアスピリン　　　　　　２８±６．２アセタミノフエン　　１７２±２２．４体ｍ１８０±２
０．？の雌性Ｌｅｗ１　ａラットｔｃｈａｒ１ａｓ　Ｈ
ｌｖｅｒ　Ｂｒｅｅｄｉｎｇ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅ
ｓから購入して、本研究に使用した。１．０＋ｖのＭ、
ｂｕｔ７ｒｉｃｕｍ（加熱死菌、Ｄｉｆｃｏ　Ｌａｂｏ
ｒａｔｏｒｉｅｓ、　Ｄｅｔｒｏｉｔ。

Ｍｉｃｈｉｇａｎ）　１．ＯｑヲｆｆＷｊ’ル鉱油ｏ、
ｉ　０　ｔｄヲ皮円内注射て、アジュバント誘発多関節
炎を起こした。

多関節炎の強度は、０ｕｒｒｅｙ、　Ｈ，Ｘｓ、とｚｌ
ｆｆ、Ｎ、（Ｊ。

、ｉｘｐ、Ｍｅｄ、、　１２７　：　１８５〜２０３％
　１９６８）の方法を一部Ｖｉｎｅｇａｒほか（Ｊ、工
ｍｍｕｎｏｐｈａｒｍ、。

１：４９７〜５２１Ｆ、１９７９）が改良した概括評価
法によって判定した。薬剤は、感作の日に、１４日間持
続放出ペレットを皮下に移植して投与した。感作後１６
日目に、関節のスコアから多関節炎の重症度を評価した
。陽性コントロールトシては抗炎産性ステロイド、プレ
ーニンロンを便用した。化合物Ａ９■／障／日およびプ
レドニソロン０．２５１１Ｉｇ／に９／日により、概括
関節炎関節スコアは５０％以上低下した。

例１８：　解熱活性酵母銹宛発熱試験ｆｉ　（Ｋｈａｌｉｌｉ−Ｖａｒａｓ
ｔｅｈほか：Ａｒｃｈ、工ｎｔ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｄ
ｙｎ、、　２１９　：　１４９〜１５９．１９７６）Ｋ
よって、上述の化合物Ａ１および公知の解熱剤の解熱活
性を、ラットで真べた。結果を第３表に示す。

第３表酵母発熱ラットの解熱活性試験結果結果はすべてＥＤ５Ｑ　（η／Ｋｇ、経口）である動物
数は１０な越えている化合物Ａは、７−アニソツー６−β−Ｄ−リボフラノシ
ル−６Ｈ−イミダ・戸１ｍ４．５−１））ビリシンであ
るＡ、カプセル成　分　　　　　　　　　　１力プセル中言址■化合物
Ａ　　　　　　　　　　　　３０．０乳糖　　　　　　
　　　　　　１７４．０トーモロコシデンプン　　　　
　　　　　１７４．０ステアリン９　　　　　　　　　
　２．０微粉化した活性化合物を、粉末化した賦形剤、
乳糖、トーモロコシデンゾンおよびステアリン酸と混合
し、ゼラチンカプセルに光填する。

３０錠剤成　分　　　　　　　　１錠中含址■ 化合物Ａ　　　　　　　　　　３０．０乳糖　　　　　
　　　　　　１２５．０トーモロコシデンゾン　　　　
　　　　５０．０ポリビニルピロリドン　　　　　　　
　　　６．０ステアリン酸　　　　　　　　　１．０ス
テアリン酸マグネシウム　　　　　　　　１．０比合物
Ａを微粉末化し、粉末にした賦形剤、乳糖、トーモロコ
シデンプン、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグ
ネシウムおよびステアリン酸と緊密に混合した。混合物
を王権して、錠剤を形成させる。

Ｃ０坐剤成　分　　　　　　　　１坐剤中言址■化合′ｖ！Ｊ１
００．０ココア脂またはＷｅｃｏｂθｅ基剤　　　　　２．０ｗ
５ｃｏｂｅｅは水素添加カルざン酸の商品名である。

僻１２０：　貴注４性化合物Ａ、７−アニリツー６−β−Ｄ−リボフラノシル
−６Ｈ−イミダ１戸［４，５−１））ピリジンの、ｃｈ
ａｒ４．θｓ　Ｒ１ｖθｒ　ＣＤラットにおける経口Ｌ
Ｄ５０は、雌雄とも１００■／象以上であった。

この値は、治療範囲より十分高い。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ＾１は水素、ハロ、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル
、トリフルオロメチル、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシまた
は式ＣＯＯＲ＾４（Ｒ＾４は水素もしくはＣ＿１＿〜＿
４アルキルである）で示される基であり；Ｒ＾２、Ｒ＾５およびＲ＾６は互いに同種または異種で
あつて、独立に水素、ハロもしくはヒドロキシであるか
；あるいは、Ｒ＾５およびＲ＾６は独立に上に定義した基
を表すほかに式−ＯＣＯＲ＾７（Ｒ＾７は水素、Ｃ＿１
＿〜＿４アルキル、またはハロ、Ｃ＿１＿〜＿４アルキ
ルおよびトリフルオロメチルより選ばれる１種もしくは
２種以上の基で置換されていてもよいフェニルである）
で示される基であつてもよく；あるいは、Ｒ＾２はホスフェート基または式−ＯＣＯＲ
＾７（式中Ｒ＾７は先に定義したとおりである）で示さ
れる基であつてもよく；Ｒ＾３は水素、式ＣＯＲ＾４（式中Ｒ＾４は先に定義し
たとおりである）で示される基、Ｃ＿１＿〜＿４アルキ
ルまたはＣ＿３＿〜＿６シクロアルキルである〕で示さ
れる化合物、またはその医薬的に許容される塩
（２）Ｒ＾１が水素またはハロ、Ｒ＾３が水素、Ｒ＾５
およびＲ＾６はいずれもヒドロキシである特許請求の範
囲第１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され
る塩
（３）Ｒ＾１が水素またはハロ、Ｒ＾２が水素、ヒドロ
キシまたはハロ、Ｒ＾５およびＲ＾６はいずれもヒドロ
キシであるかいずれも式−ＣＯＯＲ＾７（Ｒ＾７はＣ＿
１＿〜＿４アルキルである）で示される基である特許請
求の範囲第１項に記載の化合物、またはその医薬的に許
容される塩
（４）７−アニリノ−３−（５−クロロ−５−デオキシ
−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−イミダゾ〔４，５
−ｂ〕ピリジン；７−アニリノ−３−（５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンおよ
び７−アニリノ−３−（５−フルオロ−５−デオキシ−β
−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ
〕ピリジンより選ばれる特許請求の範囲第１項に記載の化合物、ま
たはその医薬的に許容される塩
（５）７−アニリノ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−３
Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンである特許請求の
範囲第１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容さ
れる塩
（６）特許請求の範囲第１項に記載の式（ I ）の化合
物を含有することを特徴とするヒト等の哺乳類動物の疾
病または疾病症状の予防または治療用の医薬組成物
（７）鎮痛剤、抗炎症剤、解熱剤、抗高血圧剤、血管拡
張剤、抗原虫剤または抗ウイルス剤である特許請求の範
囲第６項に記載の医薬組成物