[go: up one dir, main page]

JPS6234037B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPS6234037B2
JPS6234037B2 JP54120902A JP12090279A JPS6234037B2 JP S6234037 B2 JPS6234037 B2 JP S6234037B2 JP 54120902 A JP54120902 A JP 54120902A JP 12090279 A JP12090279 A JP 12090279A JP S6234037 B2 JPS6234037 B2 JP S6234037B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
formula
carbazole
same
hydrogen atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
JP54120902A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS5545679A (en
Inventor
Bisanyu Emiru
Deikuroku Kureeru
Ribaru Kurisuchian
Tanburen Pieru
Uendoren Furansowaazu
Shibieru Aren
Montanieru Ryuku
Kuroodo Sheruman Jan
Guriesu Jakeren
Ridero Rozetsute
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ANBAARU AJANSU NASHIONARU DO BARORIZASHION DO RA RUSHERUSHU
Original Assignee
ANBAARU AJANSU NASHIONARU DO BARORIZASHION DO RA RUSHERUSHU
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ANBAARU AJANSU NASHIONARU DO BARORIZASHION DO RA RUSHERUSHU filed Critical ANBAARU AJANSU NASHIONARU DO BARORIZASHION DO RA RUSHERUSHU
Publication of JPS5545679A publication Critical patent/JPS5545679A/ja
Publication of JPS6234037B2 publication Critical patent/JPS6234037B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/72—Hydrazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は１位に種々の置換基を有する新規なピ
リド〔４・３−ｂ〕カルバゾール（エリプチシ
ン）誘導体、それ自体新規な方法により製造され
るピリド〔４・３−ｂ〕カルバゾールからその誘
導体を製造する方法、およびその誘導体の少くと
も１種を活性成分とする白血病および腫瘍の治療
剤に関するものである。 近年、抗腫瘍活性が認められたエリプチシンお
よびその誘導体に関する多数の研究が行われてい
る。従来からピリド〔４・３−ｂ〕カルバゾール
（エリプチシン）を製造する種々の方法が知られ
ている。１例として「シンセシス（Synthesis）」
1977年、第437頁に記載されている文献を挙げる
ことができる。しかし、活性の一層大きい新規な
化合物を見出すこと、あるいは新規な製造方法を
開発することはなお望ましいことである。 従つて、本発明は、次の一般式： 〔式中のR1はＹ−（CH2）o−NR4R5基（ただし、Ｙ
は単結合または
【式】基を示し、R4および R5は同一または異なる基で、水素原子またはア
ルキル基好ましくは低級アルキル基を示し、ｎは
１〜10の数を示す）または R2は水素原子、低級アルキル基、またはアル
キル置換基が低級アルキル基であるアルアルキル
基、R3は水素原子または−CH3基を示す〕で表わ
されることを特徴とする１位をポリアミン鎖で置
換した新規なピリド〔４・３−ｂ〕カルバゾール
（エリプチシン）誘導体に関するものである。 ここに「低級アルキル基」と称するのは、次
式： ＣxＨ2x+1 （式中のｘは１〜４の数を示す）で表わされる炭
化水素基、例えば、メチル基、エチル基、ブチル
基またはプロピル基を意味するものとする。 また、本発明は上記誘導体を、現在薬剤として
許容できる塩を形成するために使用されている無
機または有機の酸で処理することにより得た上記
誘導体の薬剤として許容できる塩に関するもので
ある。 また、本発明は１−クロル−ピリド〔４・３−
ｂ〕カルバゾールを使用して式（）で表わされ
る新規な化合物を製造する方法に関するものであ
る。 本発明の方法は次の反応式で表わされる一連の
工程からなる。 以下にこれらの各工程について説明する。 第１工程 この工程では次式： （式中のR2は上述のものと同一のものを示す）で
表わされるフエニルジアゾニウムクロリド（４位
が置換されているもの）と、１位にアミン置換基
を有するシクロヘキセン、例えば、次式： （式中のR3は上述のものと同一のもの、すなわ
ち、Ｈ原子またはCH3基を示す）で表わされる１
−Ｎ−モルホリノ−シクロヘキセンとを反応させ
る。 この反応に関しては、酸性媒質中で亜硝酸ナト
リウムのような亜硫酸塩と４位を−OR2基で置換
されたフエニルアミンとを反応させることにより
ジアゾニウム塩をその場で製造するのが有利であ
る。この反応は常温より低い温度、例えば、約０
℃で行う。次いで同一反応媒質中で１位にアミン
置換基を有するシクロヘキセンと反応させること
ができる。 １−Ｎ−モルホリノ−シクロヘキセン、１−Ｎ
−ピペリジノ−シクロヘキセンまたは１位がアミ
ン環で置換されている他のシクロヘキセンを使用
する。このようにして、シクロヘキサン−１・２
−ジオンのモノアリールヒドラゾン（上述の反応
式中の式１で表わされる化合物）を得る。 第２工程 この第２工程では、第１工程で得た次式： （式中のR2およびR3は上述のものと同一のものを
示す）で表わされるモノアリールヒドラゾンを強
酸媒質中で加熱下のインドール化により転化す
る。反応温度は選定した媒質によつて左右される
が、普通約80〜200℃である。溶媒媒質中で操作
する場合には、溶媒の還流温度、例えば、エタノ
ールの場合には約80℃、あるいは水の場合には
100℃に近い温度で操作することができる。 このようにして、１−オキソ−１・２・３・４
−テトラヒドロ−カルバゾール（上述の反応式中
の式２で表わされる化合物）を得る。 第３工程 この第３工程では、第２工程で得た次式： （式中のR2およびR3は上述のものと同一のものを
示す）で表わされる１−オキソ−１・２・３・４
−テトラヒドロ−カルバゾールを強塩基の存在下
にギ酸エチルによりアシル化して１−オキソ−２
−ヒドロキシメチレン−１・２・３・４−テトラ
ヒドロ−カルバゾール（上述の反応式中の式３で
表わされる化合物）を得る。 強塩基としては、水素化ナトリウム、ナトリウ
ムエトキシドまたは有機化学反応に普通に使用さ
れる同様な強塩基を使用することができる。反応
温度は使用する塩基によつて左右される。温度を
上昇すると、反応速度が増大する。 第４工程 この第４工程では、次式： （式中のR2およびR3は上述のものと同一のものを
示す）で表わされる１−オキソ−２−ヒドロキシ
メチレン−１・２・３・４−テトラヒドロ−カル
バゾールを適当なハロゲン化アルキル、好ましく
は沃化イソプロピルによりエステル化する。この
反応は塩基性媒質（例えば、炭酸カリウム）中ま
たは非プロトン溶媒（例えば、ジメチルホルムア
ミド）中で良好に進行する。この反応は冷温下、
例えば、約０〜５℃で開始させ、次いで常温で終
了させることができる。 このようにして、１−オキソ−２−アルコキシ
メチレン−３・４−ジヒドロ−カルバゾール、特
に１−オキソ−２−イソプロポキシメチレン−
３・４−ジヒドロ−カルバゾール（上述の反応式
中の式４で表わされる化合物）を得る。 第５工程 この第５工程では、第４工程で得た次式： （式中のR2およびR3は上述のものと同一のものを
示す）で表わされる１−オキソ−２−イソプロポ
キシメチレン−３・４−シヒドロ−カルバゾール
を４モル当量のメチルリチウムで処理し、次いで
酸加水分解およびアルカリ性加水分解を順次行
う。後者は常温で行う。メチルリチウムとの反応
および酸加水分解は冷温、例えば、約０℃で行う
のが最良である。このようにして、１−メチル−
２−ホルミル−３・４−ジヒドロ−カルバゾール
（上述の反応式中の式５で表わされる化合物）を
得る。 第６工程 この第６工程では、第５工程で得た次式： （式中のR2およびR3は上述のものと同一のものを
示す）で表わされる１−メチル−２−ホルミル−
３・４−ジヒドロ−カルバゾールをパラジウム木
炭または一層好ましくは二酸化マンガンで処理し
て出発化合物の芳香族化を達成し、上述の反応式
中の式６で表わされるアルデヒドを得る。 この反応は溶媒媒質、例えば、ベンゼン溶媒中
で約70〜120℃の温度で行う。ベンゼンの場合に
は還流温度、すなわち、約80℃で操作することが
できる。 第７工程 この第７工程では、第６工程で得た次式： （式中のR2およびR3は上述のものと同一のものを
示す）で表わされるアルデヒドをマロン酸で処理
してアクリル酸（上述の反応式中の式７で表わさ
れる化合物）を生成する。この反応は触媒量のピ
ペリジンの存在下に加熱して行うのが好ましい。
沸騰ピリジン中で操作するのが有利である。 第８工程 この第８工程では、第７工程で得た次式： （式中のR2およびR3は上述のものと同一のものを
示す）で表わされるアクリル酸を混合無水物とし
て知られている技術により、クロルギ酸エチルで
処理し、次いでアジ化ナトリウムで処理し、かく
して対応するアジ化物（上述の反応式中の式８で
表わされる化合物）を得る。この反応はアセトン
のような溶媒媒質中で冷温において行う。 第９工程 この第９工程では、第８工程で得た次式： （式中のR2およびR3は上述のものと同一のものを
示す）で表わされるアジ化物を加熱下に、好まし
くは沸騰温度において、ジフエニルエーテルで処
理して１・２−ジヒドロ−１−オキソ−５−メチ
ル−ピリド〔４・３−ｂ〕カルバゾール（上述の
反応式中の式９で表わされる化合物）を得る。 第10工程 この第10工程では、第９工程で得た次式： （式中のR2およびR3は上述のものと同一のものを
示す）で表わされる１・２−ジヒドロ−１−オキ
ソ−５−メチル−ピリド〔４・３−ｂ〕カルバゾ
ールを加熱下に、好ましくは沸騰温度において、
オキシ塩化リンで処理して１−クロル−５−メチ
ル−９−アルコキシ−ピリド〔４・３−ｂ〕カル
バゾール（上述の反応式中の式10で表わされる化
合物）を得る。 第11工程 この第11工程では、第10工程で得た次式： （式中のR2およびR3は上述のものと同一のものを
示す）で表わされる１−クロル−５−メチル−９
−アルコキシ−ピリド〔４・３−ｂ〕カルバゾー
ルを次式： NH2−R1 （式中のR1は上述のものと同一のものを示す）で
表わされるアミンと反応させる。アミンによる置
換は加熱下、好ましくは温度100〜200℃で特に好
ましくは還流状態のアミン中で行うのが有利でで
ある。また式10で表わされるカルバゾールはそれ
自体新規な化合物である。本発明の上記誘導体の
薬剤として許容できる塩は、塩酸、臭化水素酸、
コハク酸、乳酸、酢酸、マレイン酸、リン酸およ
びかかる塩を形成するために普通に使用されてい
る他の酸のような適当な酸を使用して、従来方法
で得ることができる。 上述の反応式中の式６で表わされるアルデヒド
官能基を有するカルバゾールも新規な化合物で、
この化合物は有機合成に価値ある生成物である。
例えば、かかるカルバゾールは、「Indian
Journal of Chemistry」ｌp247（1963）に記載
されている技術により種々のエリプチシン誘導体
を製造する際に使用することができる。更に、か
かるカルバゾールは「J.Am.Chem.Soc.」
（1962）84p94に記載されている技術によりオリ
バシン誘導体を製造する際に使用することができ
る。 かかるカルバゾールの代表的な例は後述する
（実施例６：化合物6a、6bR3＝Ｈの場合、および
化合物6c、6dR3＝CH3の場合）。 後述の実施例では本発明のいくつかの代表的な
化合物により本発明の製造方法を例示する。先
ず、上述の反応式を参照して、種々の実施例で行
つた反応を説明する。 ４−メトキシ−フエニル−ジアゾニウムおよび
４−ベンジルオキシ−フエニル−ジアゾニウムは
それぞれ０℃において１−Ｎ−モルホリノ−シク
ロヘキセンおよび４−メチル−１−Ｎ−モルホリ
ノシクロヘキセンと反応して、シクロヘキサン−
１・２−ジオンおよび４−メチル−シクロヘキサ
ン−１・２−ジオンのモノアリールヒドラゾン
（化合物1a、1b、1c、1d）を生成する。 かかるアリールヒドラゾン〔化合物１（ａ〜
ｄ）〕から出発して、順次次の化合物を製造す
る。 １−オキソ−１・２・３・４−テトラヒドロ−
６−アルコキシ−カルバゾール〔化合物２（ａ〜
ｄ）〕、この化合物は「J.Proc.Roy.Soc.N.S.
Wales」66p516（1933）記載の技術によりフイツ
シヤ法によつてインドール化を行い、上述の化合
物を転化することにより生成する。 −１−オキソ−２−ヒドロキシメチレン−１・
２・３・４−テトラヒドロ−６−アルコキシ−カ
ルバゾール（化合物３）、この化合物は「J.Am.
Chem.Soc.」（1962）84p94記載の技術により水素
化ナトリウムの存在下に化合物２をギ酸エチルで
アシル化することにより生成する。 −１−オキソ−２−イソプロポキシ−メチレン
−１・２・３・４−テトラヒドロ−６−アルコキ
シ−カルバゾール（化合物４）、この化合物は
「J.Am.CHem.Soc.」（1962）84p94記載の技術に
類似した技術によりジメチルホルムアミド中の炭
酸カリウムの存在下に化合物３を沃化イソプロピ
ルでエステル化することにより生成する。 −１−メチル−２−ホルミル−３・４−ジヒド
ロ−６−アルコキシ−カルバゾール（化合物
５）、この化合物は化合物４を４モル当量のメチ
ルリチウムにより転化し、次いで酸媒質中で加水
分解することにより生成する。 −１−メチル−２−ホルミル−６−アルコキシ
−カルバゾール（化合物６）、この化合物は化合
物５を二酸化マンガンで芳香族化することにより
生成する。 アルデヒド６からのピリド〔４・３−ｂ〕カル
バゾールの環Ｄの形成は「Helv.Chem.Acta.」
（1969）52p1755記載の条件下に３工程で行う。
すなわち、マロン酸を化合物６（ａ〜ｄ）と反応
させてアクリル酸７（ａ〜ｄ）を生成し、このア
クリル酸を混合無水物法(11)により対応するアジ化
物８（ａ〜ｄ）に転化し、沸騰ジフエニルエーテ
ル(10)中でこの化合物から１・２−ジヒドロ−１−
オキソ−ピリド〔４・３−ｂ〕カルバゾール９
（ａ〜ｄ）を生成し、この化合物を沸騰オキシ塩
化リンと反応させることにより１−クロル−５−
メチル−９−アルコキシ−ピリド〔４・３−ｂ〕
カルバゾール10（ａ〜ｄ）を容易に生成すること
ができる。 １−クロル−５−メチル−９−アルコキシ−ピ
リド〔４・３−ｂ〕カルバゾール10（ａ〜ｄ）を
第１または第２アミンで置換して所望の誘導体11
〜28を生成する。 ２種のベンジルオキシル化誘導体10bおよび
10dは、メトキシル化および水酸化誘導体の生物
学的作用を比較研究するために製造した。実際
に、その置換誘導体24および25は、パラジウム木
炭上で水素化することにより、化合物29および30
に定量的にベンジル化される。 次の第１表に実施例の化合物におけるR1、R2
およびR3の意味をまとめた。
【表】
【表】 化合物21は本発明の化合物の一般的な定義に入
らない。また薬理試験からこの化合物は細胞毒性
（cytotoxic）を示さないことが分つた。 以下の実施例では、融点（未補正）をコフラー
（Kofler）加熱ベンチで測定するか、あるいは加
熱板顕微鏡を使用して測定した。IRスペクトル
はパーキンエルマー（Perkin Elmer）ダブルビ
ーム分光光度計21型で記録した。特記しない限
り、NMRスペクトルは日立−パーキンエルマー
装置を使用して60MHzで記録した。他のもの
は、テトラメチルシランを内部標準（internal
reference）として使用し、（CD3）2SOに溶解した
溶液中でバリアン（Varian）XL100装置により記
録した。符号ａを付けた化合物はR2＝CH3および
R3＝Ｈに相当する。符号ｂを付けた化合物はR2
＝CH2−φおよびR3＝Ｈに相当する。符号ｃを付
けた化合物はR2＝R3＝CH3に相当する。符号ｄ
を付けた化合物はR2＝CH2−φおよびR3＝CH3に
相当する。 本発明を次の実施例について説明する。 実施例 １ （４−メトキシ−フエニル）ヒドラゾン：化合
物1aおよび1c ｐ−アニジシン（123ｇ、１モル）と濃塩酸
（172ml、２モル）とを混合し、ｐ−アニシジンが
完全に溶解するまでかきまぜ、次いで氷400ｇを
添加した。この混合物の温度を５℃以下に維持
し、かきまぜをつづけ、次いで亜硝酸ナトリウム
（69ｇ、１モル）を最小量の水に溶解した溶液を
滴下した。３℃以下においてこの全体のかきまぜ
を継続し、次いで化合物1aの場合にはR2＝CH3お
よびR3＝Ｈ、また化合物1Cの場合にはR2＝CH3
およびR3＝CH3に相当する所望のエナミン（１モ
ル）を、それぞれ乾燥ジパーオキシダイズド・ジ
オキサン（diperoxidized dioxane）（400ml）に
溶解して添加した。かきまぜを１時間続けてこの
混合物を常温に戻した。生成した沈殿を別し、
水洗し、次いでエタノールで洗浄した。生成した
赤色固形物を再び沸騰エタノール１に溶解し、
冷却後別し、乾燥して赤レンガ色の結晶を得
た。 （４−ベンジルオキシ−フエニル）ヒドラゾ
ン：化合物1bおよび1d 微粉末状４−ベンジルオキシ−アニリン塩酸塩
（235.5ｇ、１モル）をＮ−塩酸500ml中に懸濁し
た。生成した混合物を０℃に冷却し、次いで1aお
よび1cを製造する場合と同様な条件下に亜硝酸ナ
トリウムおよび所望のエナミン（１−Ｎ−モルホ
リノシクロヘキセンまたは４−メチル−１−Ｎ−
モルホリノ シクロヘキセン）で順次処理した。 化合物1a、1b、1cおよび1dの特性を第２表に
示した。
【表】 実施例 ２ １−オキソ−１・２・３・４−テトラヒドロ−
６−アルコキシ−カルバゾール：化合物2a、
2b、2cおよび2d 純硫酸ｄ＝1.84（196ｇ、２モル）を無水エタ
ノール（2.5）に添加した。生成した溶液を撹
拌下に維持し、次いで実施例１で得たヒドラゾン
の１種（１モル）を１回に添加した。この全体を
還流下に２〜４時間、すなわちシリカゲル板上に
おける出発化合物に相当する着色が完全に消失す
るまで加熱し、次いで冷却した。生成した沈殿を
別し、母液を800mlに濃縮し、水で２とし、
かきまぜながら一夜静置して黒色の粘稠な油状物
のほかに付加的な少量の所望のケトンを得た。固
形物全体をエタノールで洗浄し、次いで第３表に
示す溶媒で再結晶した。また第３表には生成物の
特性を示した。
【表】
【表】 実施例 ３ １−オキソ−２−ヒドロキシメチレン−１・
２・３・４−テトラヒドロ−６−アルコキシ
カルゾール：化合物3a、3b、3cおよび3d 冷却装置およびかきまぜ装置を取付けた４三
口フラスコに実施例２で得た化合物２の１種（１
モル）およびギ酸エチル（1300ml、大過剰）を導
入し、次いで油中の50％水素化ナトリウム（48
ｇ、２モル）を緩徐に添加した。発熱反応が起
り、この結果ギ酸エチルが還流状態になつた。30
分間かきまぜた後、再度水素化ナトリウム48ｇを
添加し、反応を更に30分続けた。この反応混合物
を冷却し、氷水2.5中に注ぎ、生成した混合物
を塩酸で酸性にした。生成した沈殿を過、水洗
および乾燥し、第４表に示す溶媒で再結晶して黄
色結晶を得た。生成物３の特性を第４表に示し
た。
【表】 実施例 ４ １−オキソ−イソプロポキシ−２−メチレン−
１・２・３・４−テトラヒドロ−６−アルコキ
シカルゾール：化合物：4a、4b、4cおよび4d ４三口フラスコに実施例３で得たヒドロキシ
メチレン誘導体の１種（１モル）、新たに精留し
たジメチルホルムアミド（960ml）および乾燥炭
酸カリウム（498ｇ、3.5モル）を導入した。 この混合物を撹拌下に維持し、氷浴で５℃以下
に冷却し、これに沃化イソプロピル（840ｇ、５
モル）を緩徐に添加した。添加終了時点で、約０
℃においてかきまぜを６時間継続し、最後に常温
に戻るにまかせた。生成した沈殿を別し、アセ
トンで洗浄し、液を蒸発させた。蒸発残留物お
よび別した固形物を別個に再び水中にとり、生
成した沈殿を別し、一緒にして第５表に示す溶
媒で再結晶した。黄色のフレーク状または針状の
所望のイソプロピルエーテルが生成した。その特
性を第５表に示す。
【表】 実施例 ５ １−メチル−２−ホルミル−３・４−ジヒドロ
−６−アルコキシ−カルバゾール：化合物5a、
5b、5cおよび5d 湿気から保護した三口フラスコに実施例４で得
たイソプロピルエーテルの１種（0.175モル）を
とり、これを無水エーテル（600ml）に溶解し
た。この混合物を氷浴にて冷却し、撹拌下に維持
し、これにメチルリチウム（1.3Mエーテル溶液
538ml、すなわち0.7モル）を緩徐に添加した。初
期に認められた深赤色は添加の終りに近ずくにつ
れて消失した。この反応混合物を更に30分間かき
まぜた後に、飽和塩化アンモニウム溶液（２）
中に注いだ。生成した混合物をエーテルで数回抽
出し、有機層を一緒にし、これを6N塩酸200mlの
存在下に15分間かきまぜた。この結果黒褐色沈殿
が生成した。次いでアルカリ性PHになるまで水酸
化ナトリウム溶液を添加すると、沈殿は大きな程
度まで再溶解した。この全体をエーテルまたはク
ロロホルムで抽出した。全有機層をＮ水酸化ナト
リウム溶液、次いで水で洗浄した。炭酸カリウム
上で乾燥した後に、溶媒を蒸発して残留固形物を
得た。誘導体5a、5bおよび5cの場合には、この
固形物を最小量のベンゼンに溶解し、別し、次
いで第６表に示す溶媒で再結晶した。 誘導体5dに関しては、シリカゲルカラムおよ
び溶離液であるメチレンクロリドを使用してクロ
マトグラフイーを行い、クロマトグラフイーをプ
レート上に展開することにより精製した。ほぼ純
粋な所望のアルデヒドを含有するフラクシヨンを
蒸発した後に、残留物を再結晶した。化合物５が
黄色結晶の形態で生成した。その特性を第６表に
示した。
【表】 実施例 ６ １−メチル−２−ホルミル−６−アルコキシ−
カルバゾール：化合物6a、6b、6cおよび6d 機械的撹拌装置および冷却装置を取付けた三口
フラスコに、実施例５で得たジヒドロカルバゾー
ルの１種（0.1モル）を乾燥ベンゼン（２）と
共に導入し、沸騰して均一になるまで加熱した。
次いで、活性化二酸化マンガン（15）（110ｇ、
1.26モル）を一回に添加し、かきまぜながら還流
下に30分加熱し、次いでフツド（hood）下に
過した。二酸化マグネシウムを洗浄除去した（ア
セトンまたはクロロホルムを使用し、所要に応じ
て加熱した）。全液を蒸発乾固し、残留物を再
結晶して黄色の針状又はプリズム状結晶を得た。
化合物６の特性を第７表に示した。
【表】
【表】 実施例 ７ トランス−β〔２（２−メチル−６−アルコキ
シ−カルバゾリル）〕−アクリル酸：化合物7a−
7b−7c−7d 実施例６で得たアルデヒド６の１種を、ピペリ
ジン（３ml）を含有する乾燥ピリジン（800ml）
に溶解し、全体を還流状態になるまで加熱した。
この混合物にマロン酸（22.9ｇ、0.22モル）を添
加し、還流するまで加熱を15分間続けた。このマ
ロン酸処理を再度２回繰返した。従つて全体で
0.66モルのマロン酸を添加した。溶媒を蒸発した
後に、残留固形物を再度水に溶解し、別、水
洗、アセトン洗浄および乾燥を行い、次いで再結
晶または酢酸中で単に「熟成（digest）」するこ
とにより黄色微結晶を得た。化合物７の特性を第
８表に示す。
【表】 実施例 ８ トランスβ−〔２−（２−メチル−６−アルコキ
シ−カルバゾリル）〕アクリルアジド：化合物
8a−8b−8c−8d 実施例７で得たアクリル酸の１種（0.1モル）、
トリエチルアミン（11.1ｇ、0.11モル）およびア
セトン（260ml）からなる混合物を氷−塩浴中で
０℃に冷却した。クロルギ酸エチル（14.75ｇ、
0.136モル）をアセトン（90ml）に溶解し、次い
で０℃でかきまぜながらこの溶液を添加し、添加
終了１時間後に生成した不均一混合物を０℃に維
持し、０℃でアジ化ナトリウム（9.75ｇ、0.15モ
ル、最小量の水に溶解した）を滴下してこれと反
応させた。添加終了１時間後に、冷却浴を取除
き、混合物が常温に戻つた際に、これを水中に注
ぎ、別、水洗および少量のアセトンによる洗浄
を行つた。乾燥後に、このようにして得たアジ化
物は微結晶の形態であり、これを更に精製するこ
となく次の反応に使用した。 実施例 ９ １・２−ジヒドロ−１−オキソ−５−メチル−
９−アルコキシ−（6H）−ピリド〔４・３−
ｂ〕カルバゾール：化合物9a−9b−9c−9d 滴下漏斗、温度計および機械的かきまぜ機を取
付けた三口フラスコにジフエニルエーテル（180
ml）およびトリブチルアミン（4.1ｇ、22ミリモ
ル）を導入した。この混合物を240℃に加熱し、
この温度に一定に維持した。この混合物を激しく
かきまぜながら、50℃に加熱したジフエニル−エ
ーテル中に実施例８で得たアジ化物の１種（20ミ
リモル）を分散させた分散液（50ml）を緩徐に添
加した。添加終了時に全体を240〜250℃に20分間
維持し、約半量のジフエニル−エーテルを減圧下
に留出させ、冷却し、ベンゼン（100ml）添加後
に生成した固形物を別した。次いでピリド
〔４・３−ｂ〕カルバゾール９を第９表に示す溶
媒で再結晶した。しかし、化合物9aの場合には、
沸騰Ｎ水酸化カリウム溶液による従来技術の処理
により精製を容易に行うことができた。沸騰Ｎ水
酸化カリウム溶液により少量の酸7aを除去するこ
とができた。酸7aの存在は溶解度が小さいことか
ら説明される。使用した実験条件下では溶解度の
小さいことが対応するアジ化物8aへの不完全な転
化の原因であつた。生成物９の特性を第９表に示
した。
【表】 実施例 10 １−クロル−５−メチル−（6H）−９−アルコ
キシ−ピリド〔４・３−ｂ〕カルバゾール：化
合物10a、10b、10cおよび10d 実施例９で得た１・２−ジヒドロ−１−オキソ
−５−メチル−ピリド〔４・３−ｂ〕カルバゾー
ル９の１種（20ミリモル）をオキシ塩化リン（１
）中に懸濁させ、全体をかきまぜながら還流状
態になるまで加熱した。普通、溶液となり、次い
で固形物が沈殿し、最後に沈殿が再溶解した。第
10表に示す還流時間の後に、過剰のオキシ塩化リ
ンを減圧下に除去し、固形残留物をクロロホルム
の存在下に再度水に溶解した。 この混合物を常温において撹拌下に維持し、こ
れにＮ水酸化ナトリウム溶液をアルカリ性PHにな
るまで添加し、赤色の消失および黄色の持続が認
められるまでかきまぜた。生成した沈殿を別
し、クロロホルム相を蒸発させ、この残留物を沈
殿に加え、全体を第10表に示す溶媒で再結晶し
た。化合物10の特性を第10表に示した。
【表】 実施例 11〜28 １−アミノ−アルキルアミノ−５−メチル−９
−アルコキシ−ピリド〔４・３−ｂ〕カルバゾ
ール：化合物11〜28 実施例10で得た塩素化化合物10の１種（500
mg）に式：NH2−R1（式中のR1は上述のものと
同一のものを示す）で表わされる所望のアミン８
mlまたは８ｇを添加し、この混合物を第11表に示
す温度で第11表に示す時間加熱した。所要に応じ
て15〜0.5mmHgに変動させた真空下に過剰アミン
を蒸発させた後に、残留物を再度0.5N水酸化ナ
トリウム溶液100ml中に溶解し、生成した固形物
を別、乾燥および再結晶した。反応条件および
生成した本発明の化合物の特性を第11表に示し
た。 化合物27のビマレエートは次の方法により製造
した：化合物27をアルコールに溶解した。別個の
２個の等モル量の10％過剰のマレイン酸をアルコ
ールに溶解した。この２個の溶液を混合した。し
ばらくした後に沸騰させ、次いで冷却した。生成
した化合物、すなわち晶出した化合物は化合物27
のビマレエートで、その融点は約170℃であつ
た。 実施例 29および30 γ−ジエチルアミノ−１−プロピルアミノ−５
−メチル−（および５・11−ジメチル）−９−ヒ
ドロキシ−ピリド〔４・３−ｂ〕カルバゾー
ル：化合物29および30 50〜55℃に加熱した水浴中にエタノール100ml
を保持し、このエタノールにベンジルオキシル化
化合物24または28（１ミリモル）を溶解し、この
溶液に30％パラジウム木炭40mgを添加し、常圧で
水素雰囲気下に４時間かきまぜた。触媒を過
し、溶媒を蒸発させ、残留物をキシレンで再結晶
して淡黄色微結晶を得た（第11表）。
【表】
【表】 実施例 31 １・２−ジヒドロ−１−オキソ−５−メチル−
９−メトキシ−ピリド〔４・３−ｂ〕カルバゾー
ル9a（５ｇ、18ミリモル）とピリジン・塩酸塩
（50ｇ）とからなる混合物を220〜225℃に30分間
加熱し、次いで氷水中に注いだ。生成した沈殿を
別、水洗し、活性炭の存在下にエタノールで再
結晶して灰褐色の微結晶2.6ｇ（55％）を得た。
350℃では融解しなかつた。 分析結果 C16H12N2O2に対する 計算値％：C72.71、H4.38、N10.60 実測値％ 72.57、 4.34、 10.49 従つて、本発明は環と11位および１位の両者に
種々の置換基を有するエリプチシン族の化合物を
提供する。この新規な化合物は細胞培養に対し細
胞毒（cytotoxic）活性を示し、極めて重い白血
病に対し抗腫瘍活性を示す。 また、本発明の化合物はフレンド（Friend）
のビロ誘発（viro−induced）白血病〔J.Exp.
Med.（1957）、105、307〜318〕に対し保護作用
を示す。従つて本発明の化合物は抗ウイルス剤お
よび抗腫瘍剤である。 薬理試験 次の試験に使用した本発明の化合物は、特記し
ない限り、該化合物を可溶化するのに十分な分量
の酸の存在下に作つた水溶液の形態で使用した。 試験１：本発明の化合物の白血病L1210に対する
抗腫瘍活性の研究。 Ａ 生存時間の測定 次の薬理試験は本発明の化合物の生体内白血
病L1210に対する作用に関するものである。 この接種された実験的白血病は実際に臨床に
おいて人間に使用する活性化合物の選定を可能
にするためのものとして知られている。〔Nat.
Acad.Sci.1972、69、1042−1047、および
Cancer Chemother、Part3；Vol.2、P3〕 抗腫瘍活性は接種した実験的白血病L1210に
対する治効作用により測定した。この白血病を
マウス６〜10匹／実験バツチの割合でB6D2Fl
（C57Bl／２×DBA／２）Flマウスにおいて維
持した。細胞接種後１日〜数日たつてから供試
化合物を腹腔内に注入した（注入は１回の
み）。この試験結果を第12表に示した。死亡期
間を測定した。死亡期間に関する表の第１の数
値は最初のマウスの死亡日数を示し、第２の数
値は最後のマウスの死亡日数を示す。平均生存
時間（MST）も測定した。特性値は寿命増大
の百分率（ILS％）である。この値（Cancer.
Res.、1971、31、1883〜1887）は次式： ILS％＝Ｓｔ−Ｓｃ／Ｓｃ×100 上式において、 Ｓt＝処置した動物の生存期間 Ｓc＝対照動物の生存期間 第12表の結果から本発明の化合物が抗腫瘍活
性を有することが分る。 次に報告する試験では、基準化合物として、
人間の場合に急性骨髄白血病の処置に臨床薬と
して使用される９−メトキシエリプチシンを選
定した。この化合物は毒量に極めて近い投与量
において26％の寿命増大（ILS）を示したが、
化合物27のような本発明の化合物は同一条件下
に134％のILS値を示した。
【表】
【表】 Ｂ 接種後の日数の使用 上述の方法により、D0日に105個の細胞を注
入し、本発明の化合物27を使用し、化合物27の
接種後の日数を群毎に変えることにより、６匹
のマウスからなる実験群について、実験を行つ
た。化合物27を15mg／マウスKgの投与量で接種
した。上述の試験におけるように、死亡期間を
測定し、平均生存時間（MST）を測定し、寿
命増大の百分率（ILS％）を計算した。この試
験結果を第13表に示す。
【表】 上述の結果から、化合物27は細胞接種後１日
において比較的活性が大きい（６匹の処置マウ
スのうち生存マウス２匹）ことが分る。このこ
とは、化合物27が細胞に関して比較的活性が大
きいことを意味する。Ｄ＋２日において、化合
物27はなお強い活性（ILS％＝88.7）を示した
が、細胞数は相当増加した。これはＤ＋３日お
よびＤ＋４日における化合物27の見掛けの活性
低下を説明するもので、かかる見掛けの活性低
下は動物の腹膜における腫瘍細胞数の増大によ
る。 Ｃ 投与量／作用の関係 上述の方法により６匹のマウスからなる実験
群について研究を行つた。D0日に105個の細胞
を注入した。注入はＤ＋１日に化合物27を使用
して５、10、15および20mg／Kgの投与量で行つ
た。死亡期間を測定し、平均生存時間
（AST）を測定し、寿命増大の百分率（ILS
％）を上式により算出した。この結果を第14表
に示す。
【表】 第14表の結果から、化合物27の活性が投与量
に比例することが分る。投与量20mg／Kgの場合
のILSの計算値は投与量15mg／Kgの場合の値よ
り小さく見える。この理由は最後に治癒したマ
ウスが計算に入つていないからである。 試験２：マウスにおけるフレンドのビロ誘発白血
病〔J.Exp.Med.（1957）105、P307〜318〕の
細胞に対する本発明の化合物の細胞毒性の試験
管内研究。 シー・フレンド（C.Friend）のウイルスによ
るマウスの白血病から誘導された抗腫瘍系統（ラ
イン）について抗腫瘍活性を測定した。 腫瘍細胞を20％の牛の胎児の血清のほかペニシ
リンおよびストレプトマイシンを補つた
RPMI1640培地〔GIBCO−Bio−Cult−Ltdのカタ
ログ〕中に懸濁させた状態で成長させた。培養の
倍増時間は約11時間であつた。成長率は１に等し
いか、１に極めて近かつた（全細胞が増殖し
た）。 培養に際しては時間ｔ＝０において培地４mlを
入れたフアルコン皿内で細胞２×105個／mlの濃
度で接種した。24時間後に、細胞が指数的成長段
階に入つた際に、供試化合物（酢酸性水溶液の状
態）を添加した。供試化合物添加24時間後に、細
胞の数を計算し、生存細胞の百分率を、トリパン
青を使用した除外（exclusion）試験により測定
した。 ２種の投与量を次のように定義した： (1) 100％致死量（LD100） (2) 50％致死量（LD50） この結果を第15表に示す。
【表】
【表】 第15表の結果から、大部分の化合物が３×10-6
〜３×10-7Mの濃度において細胞毒性であること
が分る。 ３種の化合物（化合物11、25および29）は、標
準物質として使用した既知誘導体、特に２−メチ
ル−９−ヒドロキシ−エリプチシニウム・酢酸塩
（HUM）より活性が大きかつた。他の化合物は実
際にHUMと同程度の活性であつた。 試験３：チヨウセンネズミ（hamster）の細胞お
よび白血病L1210細胞に関する細胞毒性の「試
験管内」研究。 特に、チヨウセンネズミの細胞のライン
BHK21およびこのラインから誘導した分枝系
（クロン）を使用し、これらをチヨウセンネズミ
の肉腫のウイルス（クロンHS5）により転化させ
た。 トリプシンにより分離した後に、直径35mmのプ
ラスチツクペトリ皿内で「バクトトリプトフオス
フエート・ブロス・デイフコ
（Bactotryptophosphate Broth Difco）」および
10％の子牛の血清を加えた「イーグル
（Eagle）」培地（Virology、14、1961、359）中で
細胞を培養した。 ５時間後に、細胞をプラスチツク支持体に付
け、水または水に難溶性の場合にはDMSO（ジメ
チルスルフオキシド）に溶解した供試化合物の溶
液を添加した。後者の場合には培地中の最終
DMSO濃度が同一である対照についても試験を行
つた。 細胞の状態を24、48および72時間後に調べた。
L1210細胞の場合には、アガロースでゲル化した
培地中で、L1210細胞を懸濁状態で成長させて、
試験を行つた。 この結果を第16表に示した。 第16表の結果から、化合物21を除く全化合物が
0.4〜５μＭの濃度において明らかに細胞毒性を
示すこと、また大部分の活性化合物、すなわち化
合物24〜27が標準物質ジピリド−インドール
（BD40）とほぼ同程度の活性であることが分る。 正常細胞および変化した細胞の２種の細胞に対
する抑制作用は同様であつた。 ただし、化合物21は本発明の化合物を示す一般
式に属していない。 試験４：ビロ誘発白血病：フレンドの白血病。 次の試験はフレンドの白血病のウイルスを接種
したマウスの処置に関するものである。 この実験では、生後２〜３ケ月で、体重約20ｇ
のDBA2、雄マウスを使用した。 実験室で数年間保持したフレンドのウイルスの
貧血誘発性菌株（VFA）を使用した。ウイルス
ストツクは、白血病の脾を0.5MPBS−サツカロ
ース溶液中で粉砕したものを遠心分離することに
より得た、細胞を含有しない、上澄液により構成
した。このウイルスストツクの評価はジヤスミン
等の方法（J.Nat.Cancer.Inst.1974、53、469〜
474）により生体内で行つた。測定結果をSD50
（脾の重量を50％増大する投与量）で表わした。 Ａ 脾腫の測定 １ 試験方法 フレンドのウイルスをマウスに腹腔内注入
した。この動物は特徴ある脾腫を示した。普
通に使用される分量のウイルスを接種した後
約３週間で死亡が認められた。動物は感染後
＋15日で犠牲にして、脾腫を調べた。脾を取
出し、次いで個々の重量を測定した。脾の重
量が250mgより重いマウスは白血病であると
考えた。 ２ 結果 この結果を第17表に示す。第17表から、本
発明の化合物27がフレンドの白血病に対し保
護作用を示すことが分る。
【表】
【表】 Ｂ 生存時間の測定 他の１連の試験では、フレンドのウイルス
（VFA）を希釈程度1/800で腹腔内に注入した
マウスの死亡率および死亡期間を測定し、平均
生存時間を測定し、本発明の化合物27をＤ＋１
日に15mg／Kgの分量を接種した場合について寿
命の増大を算出した。 この結果を第18表に示す。
【表】 Ｃ 投与量／作用の関係 10匹のマウスからなる実験群を使用し、これ
にD0日にVFAウイルス（希釈程度1/800、白血
病％＝100％）を注入した。次いで本発明の化
合物27を実験群に応じて種々の投与量でＤ＋１
日に注入し、死亡期間、平均生存時間および寿
命増大の百分率を測定した。 この結果を第19表に示す。この結果から、化
合物27の活性が接種量に比例していることが分
る。
【表】
【表】 入れなかつた。
本発明の新規な化合物は常法により人間および
哺乳動物に投与することができる。適当な投与方
法は静脈内注射または筋肉内注射である。静脈内
注射が好ましい。 従つて、本発明はまた本発明の化合物の少くと
も１種を活性成分として含有し、これに薬剤とし
て許容できる賦形剤を組合せた投与に適した白血
病および腫瘍の治療剤に関するものである。例え
ば、本発明の化合物に適当な治療剤は、本発明の
誘導体の薬剤として許容できる塩から作つた注射
可能な溶液、または本発明の誘導体と７に近いPH
を有する溶液を得るのに適当な分量の酸とから即
席に作つた注射可能な溶液である。かかる溶液は
薬剤の処方に普通に使用される添加剤、例えば、
緩衝剤を含有することができる。 薬理試験の過程では、直ちに現われる顕著な副
作用は認められなかつた。薬剤の毒性の特性値で
あるLD50の値を、多数の本発明の化合物の代表
的なものについて測定した。 薬量学に関しては、明らかに使用する特定の化
合物および処置しようとする疾病によつて決ま
る。人間では約100mgまたはそれ以上の活性化合
物の投与量が成人の場合に適当である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式： 〔式中のR1はＹ−（CH2）o−NR4R5基（ただし、Ｙ
    は単結合または【式】基を示し、R4および R5は同一または異なる基で、水素原子またはア
    ルキル基を示し、ｎは１〜10の数を示す）または R2は水素原子、低級アルキル基、またはアル
    キル置換基が低級アルキル基であるアルアルキル
    基、R3は水素原子または−CH3基を示す〕で表さ
    れることを特徴とする１位をポリアミン鎖で置換
    したピリド〔４・３−ｂ〕カルバゾゾール（エリ
    プチシン）誘導体およびその薬剤として許容でき
    る塩。 ２ R4およびR5が同一または異なる低級アルキ
    ル基を示す特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ３ ｎが２〜７の数を示す特許請求の範囲第１項
    記載の誘導体。 ４ R2がCH3基、R3が水素原子、R1が次の基： R1＝（CH2）2−NH2 R1＝（CH2）3−NH2 R1＝（CH2）4−NH2 R1＝（CH2）5−NH2 R1＝（CH2）6−NH2 R1＝（CH2）2−Ｎ（CH3）2 R1＝（CH2）3−Ｎ（CH3）2 R1＝（CH2）3−Ｎ（C2H5）2 のうちの１種の基を示す特許請求の範囲第１項記
    載の誘導体。 ５ R2がCH2−C6H5基、R3が水素原子、R1が次
    の基： （CH2）2−Ｎ（CH3）2 （CH2）3−NH2 （CH2）3−Ｎ（C2H5）2 のうちの１種の基を示す特許請求の範囲第１項記
    載の誘導体。 ６ R2およびR3が共に−CH3基、R1が次の基： （CH2）3−NH2 （CH2）3−Ｎ（CH3）2 （CH2）3−Ｎ（C2H5）2 のうちの１種の基を示す特許請求の範囲第１項記
    載の誘導体。 ７ R2がCH2−C6H5基、R3が−CH3基、R1が−
    （CH2）3−Ｎ（C2H5）2基を示す特許請求の範囲第
    １項記載の誘導体。 ８ R2およびR3が共に水素原子、R1が（CH2）3−
    Ｎ（C2H5）2基を示す特許請求の範囲第１項記載
    の誘導体。 ９ R2が水素原子、R3が−CH3基、R1が（CH2）3
    −Ｎ（C2H5）2基を示す特許請求の範囲第１項記
    載の誘導体。 １０ 次の一般式 〔式中のR1はＹ−（CH2）o−NR4R5基（ただし、Ｙ
    は単結合または【式】基を示し、R4および R5は同一または異なる基で、水素原子またはア
    ルキル基を示し、ｎは１〜10の数を示す）または R2は水素原子、低級アルキル基、またはアル
    キル置換基が低級アルキル基であるアルアルキル
    基、R3は水素原子または−CH3基を示す〕で表さ
    れる１位をポリアミン鎖で置換したピリド〔４・
    ３−ｂ〕カルバゾゾール（エリプチシン）誘導体
    を製造するに当り、 (1) 次式： （式中のR2は上述のものと同一のものを示す）
    で表されるフエニルジアゾニウムクロリド（４
    位が置換されているもの）と１位にアミン置換
    基を有するシクロヘキセンとを反応させ、 (2) 第１工程で得た次式： （式中のR2およびR3は上述のものと同一のもの
    を示す）で表されるアリールヒドラゾンを強酸
    媒質中で加熱下のインドール化により転化し、 (3) 第２工程で得た次式： （式中のR2およびR3は上述のものと同一のもの
    を示す）で表される１−オキソ−１・２・３・
    ４−テトラヒドロ−カルバゾールを強塩基の存
    在下にギ酸エチルによりアシル化し、 (4) 生成した次式： （式中のR2およびR3は上述のものと同一のもの
    を示す）で表される１−オキソ−２−ヒドロキ
    シメチレン−１・２・３・４−テトラヒドロ−
    カルバゾールをハロゲン化アルキルによりエス
    テル化し、 (5) 第４工程で得た次式： （式中のR2およびR3は上述のものと同一のもの
    を示す）で表される１−オキソ−２−アルコキ
    シメチレン−３・４−ジヒドロ−カルバゾー
    ル、特に１−オキソ−２−イソプロポキシメチ
    レン−３・４−ジヒドロ−カルバゾールを、４
    モル当量のメチルリチウムで処理し、次いで酸
    加水分解およびアルカリ性加水分解を順次行
    い、 (6) 第５工程で得た次式： （式中のR2およびR3は上述のものと同一のもの
    を示す）で表される１−メチル−２−ホルミル
    −３・４−ジヒドロ−カルバゾールをパラジウ
    ム木炭または二酸化マンガンで処理して出発化
    合物の芳香族化を達成し、 (7) 第６工程で得た次式： （式中のR2およびR3は上述のものと同一のもの
    を示す）で表されるアルデヒドをマロン酸で処
    理し、 (8) 第７工程で得た次式： （式中のR2およびR3は上述のものと同一のもの
    を示す）で表されるアクリル酸をクロルギ酸エ
    チルで処理し、次いでアジ化ナトリウムで処理
    し、 (9) 第８工程で得た次式： （式中のR2およびR3は上述のものと同一のもの
    を示す）で表されるアジ化物を加熱下にジフエ
    ニルエーテルで処理し、 (10) 第９工程で得た次式： （式中のR2およびR3は上述のものと同一のもの
    を示す）で表される１・２−ジヒドロ−１−オ
    キソ−５−メチル−５−メチル−ピリド〔４・
    ３−ｂ〕カルバゾールを加熱下にオキシ塩化リ
    ンで処理し、 (11) 第10工程で得た次式： （式中のR2およびR3は上述のものと同一のもの
    を示す）で表される１−クロル−５−メチル−
    ９−アルコキシ−ピリド〔４・３−ｂ〕カルバ
    ゾールを次式： NH2−R1 （式中のR1は上述のものと同一のものを示す）
    で表されるアミンで処理する ことを特徴とするピリド〔４・３−ｂ〕カルバゾ
    ール（エリブチシン）誘導体の製造方法。 １１ １位に置換基を有する上記シクロヘキセン
    が次式： （式中のR3は上述ものと同一のものを示す）で表
    される１−Ｎ−モルホリノ−シクロヘキセンであ
    る特許請求の範囲第１０項記載の製造方法。 １２ 第４工程で使用するハロゲン化アルキルが
    沃素化イソプロピルである特許請求の範囲第１０
    項記載の製造方法。 １３ 次の一般式： 〔式中のR1はＹ−（CH2）o−NR4R5基（ただし、Ｙ
    は単結合または【式】基を示し、R4および R5は同一または異なる基で、水素原子またはア
    ルキル基を示し、ｎは１〜10の数を示す）または R2は水素原子、低級アルキル基、またはアル
    キル置換基が低級アルキル基であるアルアルキル
    基、R3は水素原子または−CH3基を示す〕で表さ
    れる１位をポリアミン鎖で置換したピリド〔４・
    ３−ｂ〕カルバゾゾール（エリプチシン）誘導体
    の少くとも一種を活性成分として、これに薬剤と
    して許容できる投与に適した賦形剤を組合せた白
    血病および腫瘍の治療剤。 １４ 筋肉内投与または静脈内投与できるように
    した特許請求の範囲第１３項記載の治療剤。
JP12090279A 1978-09-21 1979-09-21 Pyrido*4*33b*carbazole*eripticine* derivative* its manufacture and remedy for leukemia and tumor as active ingredient thereof Granted JPS5545679A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7827137A FR2436786A1 (fr) 1978-09-21 1978-09-21 Nouveaux derives des pyrido (4,3-b) carbazoles (ellipticines), substitues en position 1 par une chaine polyaminee, leur obtention et leur application a titre de medicaments

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS5545679A JPS5545679A (en) 1980-03-31
JPS6234037B2 true JPS6234037B2 (ja) 1987-07-24

Family

ID=9212892

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP12090279A Granted JPS5545679A (en) 1978-09-21 1979-09-21 Pyrido*4*33b*carbazole*eripticine* derivative* its manufacture and remedy for leukemia and tumor as active ingredient thereof
JP62045413A Granted JPS6345254A (ja) 1978-09-21 1987-03-02 アルデヒト官能基を有するカルバゾ−ルおよびその製造方法
JP62045414A Granted JPS62281877A (ja) 1978-09-21 1987-03-02 １−クロル−５−メチル−９−アルコキシ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾ−ルおよびその製造方法

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP62045413A Granted JPS6345254A (ja) 1978-09-21 1987-03-02 アルデヒト官能基を有するカルバゾ−ルおよびその製造方法
JP62045414A Granted JPS62281877A (ja) 1978-09-21 1987-03-02 １−クロル−５−メチル−９−アルコキシ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾ−ルおよびその製造方法

Country Status (7)

Country Link
US (1) US4434290A (ja)
EP (1) EP0010029B1 (ja)
JP (3) JPS5545679A (ja)
CA (1) CA1138459A (ja)
DE (1) DE2964062D1 (ja)
ES (1) ES484317A1 (ja)
FR (1) FR2436786A1 (ja)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK158666C (da) * 1982-11-04 1990-11-19 Glaxo Group Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5,14-dihydrobenz-oe5,6aa-isoindolooe2,1-baa-isoquinolin-8,13-dion
DK160991C (da) * 1984-05-03 1991-11-11 Glaxo Group Ltd 5,14-dihydrobenzoe5,6aaisoindolooe2,1-baaisoquinolin-8,13-dionderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse
NO872963L (no) * 1986-07-29 1988-02-01 Glaxo Group Ltd Isokinolinderivater.
DK616087A (da) * 1986-11-27 1988-05-28 Glaxo Group Ltd Isoquinolinderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende dem
FR2623191B1 (fr) * 1987-11-16 1990-04-06 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de chloro-1 alkyl-5 isoquinoleines condensees avec des groupes aromatiques, les nouveaux produits obtenus, et leur application comme medicaments
GB8800312D0 (en) * 1988-01-07 1988-02-10 Glaxo Group Ltd Process
FR2627493B1 (fr) * 1988-02-23 1991-10-31 Sanofi Sa Procede de preparation de derives d'isoquinoleine
CA2224047A1 (en) * 1990-06-05 1991-12-06 Toray Industries, Inc. Indole derivatives
FR2757858B1 (fr) * 1996-12-30 1999-01-29 Adir Nouveaux derives d'ellipticine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2859474B1 (fr) * 2003-09-04 2006-01-13 Centre Nat Rech Scient Utilisation de composes derives d'indole pour la preparation d'un medicament utile pour le traitement de maladies genetiques resultant de l'alteration des processus d'epissage
FR2926297B1 (fr) 2008-01-10 2013-03-08 Centre Nat Rech Scient Molecules chimiques inhibitrices du mecanisme d'epissage pour traiter des maladies resultant d'anomalies d'epissage.
FR2942476B1 (fr) 2009-02-20 2013-03-15 Commissariat Energie Atomique Composes de type pyridocarbazole et leurs applications
US10253020B2 (en) 2009-06-12 2019-04-09 Abivax Compounds for preventing, inhibiting, or treating cancer, AIDS and/or premature aging
KR101982461B1 (ko) 2009-06-12 2019-05-24 아비박스 조기 노화, 구체적으로 조로증을 치료하는데 유용한 화합물
EP2266972A1 (en) 2009-06-12 2010-12-29 Splicos New chemical molecules that inhibit the splicing mechanism for treating diseases resulting from splicing anomalies
EP2465502A1 (en) 2010-12-15 2012-06-20 Société Splicos Compounds useful for treating AIDS
EP2505198A1 (en) 2011-04-01 2012-10-03 Société Splicos Compounds for use as therapeutic agents affecting p53 expression and/or activity
EP2757161A1 (en) 2013-01-17 2014-07-23 Splicos miRNA-124 as a biomarker of viral infection
US9827237B2 (en) 2013-07-05 2017-11-28 Abivax Compounds useful for treating diseases caused by retroviruses
EP2974729A1 (en) 2014-07-17 2016-01-20 Abivax Quinoline derivatives for use in the treatment of inflammatory diseases
EP2975034A1 (en) 2014-07-17 2016-01-20 Abivax A quinoline derivative for the treatment of inflammatory diseases and AIDS
EP3059236A1 (en) 2015-02-23 2016-08-24 Abivax A new quinoline derivative for use in the treatment and prevention of viral infections
CN109748917B (zh) * 2017-11-01 2021-07-02 中国医学科学院药物研究所 玫瑰树碱衍生物、其药物组合物及其制备方法和用途
EP3669873A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Quinoline derivatives for use ine the traeatment of inflammation diseases

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2477049A (en) 1949-07-26 Pyridoacridines
US3514462A (en) * 1966-10-21 1970-05-26 Upjohn Co 1 and 2 ethoxy 3,4,5,10 - tetrahydroazepino(3,4-b) and (2,3-b)indoles and corresponding amino derivatives thereof
FR1556174A (ja) * 1968-03-15 1969-01-31
US3933827A (en) 1974-10-29 1976-01-20 Hoffmann-La Roche Inc. 9-Acyloxy-5,11-dimethyl-6H-pyrido[4,3-B]carbazoles

Also Published As

Publication number Publication date
ES484317A1 (es) 1980-05-16
CA1138459A (en) 1982-12-28
EP0010029B1 (fr) 1982-11-17
FR2436786B1 (ja) 1981-04-30
JPS6345254A (ja) 1988-02-26
JPH0236595B2 (ja) 1990-08-17
EP0010029A3 (en) 1980-07-23
US4434290A (en) 1984-02-28
JPH0255422B2 (ja) 1990-11-27
JPS62281877A (ja) 1987-12-07
DE2964062D1 (en) 1982-12-23
JPS5545679A (en) 1980-03-31
EP0010029A2 (fr) 1980-04-16
FR2436786A1 (fr) 1980-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS6234037B2 (ja)
CA2180730C (en) Substituted 3-arylidene-7-azaoxindole compounds and process for their preparation
JPS58146583A (ja) ピラゾロオキサジン類、ピラゾロチアジン類及びピラゾロキノリン類
FR2607813A1 (fr) Alkylamino-8 imidazo (1,2-a) pyrazines et derives, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0691339A1 (fr) Dérivés amines de 1,3-dihydro-2H-pyrrolo(2,3-b)pyridin-2-ones et oxazolo(4,5-b)pyridin-2(3H)-ones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CH633796A5 (fr) Dipyridoindoles therapeutiquement actifs.
EP1558612B1 (fr) Derives d'imidazopyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CS199280B2 (en) Method of producing novel esters of thiazolinyl-or thiazinyl-benzimidazole
EP0222693A2 (de) Neue 3-Oxadiazol- und 3-Carbonsäure-beta-Carbolinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
HU210569B (en) Process for the production of novel acetylcholinesterase inhibitors and pharmaceutical compositions containing the same
GB1568398A (en) Triazolo pyridazine derivatives
FR2845996A1 (fr) Nouveaux derives de[3,4-a:3,4-c]carbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1995018817A1 (fr) Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant
EP0754693A2 (fr) Nouveaux dérivés d'acide aminophénylphosphonique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2463923A1 (fr) Nouveaux derives d'hydroxyalkyle indolocarbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPH02169571A (ja) 置換アリルアミン誘導体
US3758546A (en) Methoxy amine derivatives and process for preparing them
HU187471B (en) Process for preparing n-acyl-triptamine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
EP0032856A1 (fr) Nouveaux dérivés de dihydro-2,3-imidazo(1,2-b)pyridazines, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
JPS625160B2 (ja)
Smirnov et al. Reactions of N"-acyl-and N"-tosyl-substituted hydrazides of 2-aminobenzoic acid with carbonyl compounds
US4277603A (en) Preparation of 5-deazariboflavins
RU2800863C1 (ru) 1,3-Диоксо-N,N'-дифенилизоиндолин-2-карбоксимидамид, способ его получения и анальгезирующее средство
JPS633866B2 (ja)
JPS588061A (ja) 新規なベンゾイル―フェニル―ピペラジン誘導体、該誘導体を含有する免疫療法剤および該誘導体の製法