JPS6216482A - エルゴリンのｎ−メチル誘導体の製法 - Google Patents
エルゴリンのｎ−メチル誘導体の製法Info
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- JPS6216482A JPS6216482A JP61160970A JP16097086A JPS6216482A JP S6216482 A JPS6216482 A JP S6216482A JP 61160970 A JP61160970 A JP 61160970A JP 16097086 A JP16097086 A JP 16097086A JP S6216482 A JPS6216482 A JP S6216482A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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- Catalysts (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、エルゴリンのＮ−メチル誘導体類の製造方法
に関するものである。
に関するものである。
これらの化合物類は、製薬学的活性を有する化合物類、
例えば末梢および脳血管拡張剤類にセルボリン）または
片頭痛予防剤（メチルセルギド、メチルボリン）、の製
造用の石川な中間生成物類である。
例えば末梢および脳血管拡張剤類にセルボリン）または
片頭痛予防剤（メチルセルギド、メチルボリン）、の製
造用の石川な中間生成物類である。
インドール環系のメチル化を、ハロゲン化メチルまたは
硫酸ジメチルを用いて、アルカリ全屈水酸化物もしくは
水素化物、アミドまたはアルコレートである塩基或いは
例えば有機マグネシウムまたは有機リチウム誘導体類の
如き有機金属誘導体類の存在下で、実施することは一般
的に公知である（Ｍ、Ｇ、ライネッケ（Ｒｅｉｎｅｃｋ
ｅ）著、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス
トリイ（Ｊ 、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）、３７ （２０）
、３０６６ （１９７２）参照）。しかしながら、この
技術はインドール環系が窒素含有またはヒドロキシル置
換ノ＾類を有する時には満足のいく結果を′ｊ−えない
。
硫酸ジメチルを用いて、アルカリ全屈水酸化物もしくは
水素化物、アミドまたはアルコレートである塩基或いは
例えば有機マグネシウムまたは有機リチウム誘導体類の
如き有機金属誘導体類の存在下で、実施することは一般
的に公知である（Ｍ、Ｇ、ライネッケ（Ｒｅｉｎｅｃｋ
ｅ）著、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス
トリイ（Ｊ 、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）、３７ （２０）
、３０６６ （１９７２）参照）。しかしながら、この
技術はインドール環系が窒素含有またはヒドロキシル置
換ノ＾類を有する時には満足のいく結果を′ｊ−えない
。
フランス特許１．３５９．５６３は、液体アンモニア中
での金属カリウムの存在下におけるハロゲン化メチルの
作用によるエルゴリン環系の窒素原子のメチル化を記し
ている。
での金属カリウムの存在下におけるハロゲン化メチルの
作用によるエルゴリン環系の窒素原子のメチル化を記し
ている。
ドイツ特許出願２，６１８，０３３および３゜００７．
１９６は、１８０〜２５０℃の温度における炭酸メチル
を使用する、または１５０℃付近の温度における炭酸メ
チルおよびヨウ化メチルを使用する、アニリンのメチル
化を記している。
１９６は、１８０〜２５０℃の温度における炭酸メチル
を使用する、または１５０℃付近の温度における炭酸メ
チルおよびヨウ化メチルを使用する、アニリンのメチル
化を記している。
フランス特許出願２，４７８，６３９は、水素化ナトリ
ウムの存在下で炭酸メチルを使用するある特定のインド
ール誘導体である１−（２−（３−インドリル）エチル
）−２−ピロリドンのメチル化を記しており、そこで混
合物はテトラヒドロフランの原流温度に６時間加熱され
る。しかしながら、この方法をエルゴリン誘４体類のメ
チル化へ適用しても満足のいく結果は与えない。
ウムの存在下で炭酸メチルを使用するある特定のインド
ール誘導体である１−（２−（３−インドリル）エチル
）−２−ピロリドンのメチル化を記しており、そこで混
合物はテトラヒドロフランの原流温度に６時間加熱され
る。しかしながら、この方法をエルゴリン誘４体類のメ
チル化へ適用しても満足のいく結果は与えない。
本発明は、式：
［式中、
Ｒ１はカルボキシまたはアルキル部分の炭素数が１〜４
のフルコキシ力ルポニル基を示し、Ｒ２は水素原子また
はメトキシ基を示し、モしてＲ３は水素原子を示すか、
またはＲ２およびＲ３が一緒になって直接結合を示し、
或いは Ｒ，はヒドロキシメチル基を示し、Ｒ２は水素原子また
はメトキシ基を示し、そしてＲ３は水素原子を示す］ のエルゴリンのＮ−メチル誘導体類の製造方法において
、式： ［式中、 Ｒ，、Ｒ２およびＲ３は上記の如く定義されている］ エルゴリン誘導体を、塩基性剤（ｂａｓｉｃ ａｇｅ
ｎｔ）、例えば水素化ナトリウムもしくはカリウムまた
はナトリウムもしくはカリウムアルコレートの如きアル
カリ金属水素化物またはアルコレート、の存在下で、非
極性の非プロトン性溶媒中で、相転移触媒、例えばテト
ラブチルアンモニウムクロライドの如き第四級アンモニ
ウム塩、そして任意に金属イオン封鎖剤（ｓｅｑｕｅｓ
ｔｅｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、例えば式：％式％） ［式中、 ｎはｌ、２または３である］ の化合物のクラウンエーテル、の存在ドで、炭酸メチル
を用いてメチル化することからなる方法を提供するもの
である。
のフルコキシ力ルポニル基を示し、Ｒ２は水素原子また
はメトキシ基を示し、モしてＲ３は水素原子を示すか、
またはＲ２およびＲ３が一緒になって直接結合を示し、
或いは Ｒ，はヒドロキシメチル基を示し、Ｒ２は水素原子また
はメトキシ基を示し、そしてＲ３は水素原子を示す］ のエルゴリンのＮ−メチル誘導体類の製造方法において
、式： ［式中、 Ｒ，、Ｒ２およびＲ３は上記の如く定義されている］ エルゴリン誘導体を、塩基性剤（ｂａｓｉｃ ａｇｅ
ｎｔ）、例えば水素化ナトリウムもしくはカリウムまた
はナトリウムもしくはカリウムアルコレートの如きアル
カリ金属水素化物またはアルコレート、の存在下で、非
極性の非プロトン性溶媒中で、相転移触媒、例えばテト
ラブチルアンモニウムクロライドの如き第四級アンモニ
ウム塩、そして任意に金属イオン封鎖剤（ｓｅｑｕｅｓ
ｔｅｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、例えば式：％式％） ［式中、 ｎはｌ、２または３である］ の化合物のクラウンエーテル、の存在ドで、炭酸メチル
を用いてメチル化することからなる方法を提供するもの
である。
反応は−・般に０−１００℃、好適には４０〜６０℃、
の温度において実施される。
の温度において実施される。
エーテル類、エステル類、ニトリル類または芳香族炭化
水素が、非極性の非プロトン溶媒類の例である。該方法
は炭酸メチル自身の中で実施することもでき、従ってそ
れはメチル化剤および溶媒の両者として作用し、そして
それの比較的低い沸点（９０℃）のため容易に除去でき
る。
水素が、非極性の非プロトン溶媒類の例である。該方法
は炭酸メチル自身の中で実施することもでき、従ってそ
れはメチル化剤および溶媒の両者として作用し、そして
それの比較的低い沸点（９０℃）のため容易に除去でき
る。
本発明に従う方法により、メチル化反応を穏やかな条件
下で、例えばハロゲン化メチル類および硫酸ジメチルの
如き他のメチル化剤より取扱いの容易な化合物類を使用
して実施できる。
下で、例えばハロゲン化メチル類および硫酸ジメチルの
如き他のメチル化剤より取扱いの容易な化合物類を使用
して実施できる。
エルゴリン環系が第三級アミンまたは第一級アルコール
基で置換されている時には、他の公知のメチル化剤の使
用では生じる例えば第三級アミンの第四級化または第一
級アルコールのエーテル化の如き副反応は一般的に起き
ない、しかしながら、エルゴリン環系が第一級アルコー
ル基で置換されている場合には、最終生成物の単離前に
反応生成物を例えば水酸化ナトリウムの如き塩基で処理
することが有利である可能性がある。
基で置換されている時には、他の公知のメチル化剤の使
用では生じる例えば第三級アミンの第四級化または第一
級アルコールのエーテル化の如き副反応は一般的に起き
ない、しかしながら、エルゴリン環系が第一級アルコー
ル基で置換されている場合には、最終生成物の単離前に
反応生成物を例えば水酸化ナトリウムの如き塩基で処理
することが有利である可能性がある。
エルゴリン環系がエステル基、特にメチルエステル基、
で置換されている時には、本発明に従う方法の実施条件
に原因する鹸化反応を語基が受けないように保護される
。
で置換されている時には、本発明に従う方法の実施条件
に原因する鹸化反応を語基が受けないように保護される
。
下記の実施例は本発明の実施方法を示すものである。
実施例１
１Ｏα−メトキシルミリゼルグ酸メチル（３１４ｍｇ
； １０−３モル）の炭酸メチル（２５ＣＣ）中溶液を
、ナトリウムメチレート（１６Ｘ１０−３モル）および
テトラブチルアンモニウムクロライド（１，７５ＸｌＯ
−３モル）を含有している反応器中に注入した。
； １０−３モル）の炭酸メチル（２５ＣＣ）中溶液を
、ナトリウムメチレート（１６Ｘ１０−３モル）および
テトラブチルアンモニウムクロライド（１，７５ＸｌＯ
−３モル）を含有している反応器中に注入した。
水分から遮断されて保たれている反応混合物を２０℃付
近の温度において２４時間攪拌した。
近の温度において２４時間攪拌した。
高性能液体クロマトグラフィによる反応混合物の評価分
析は、それがＮ−メチル−１０α−メトキシルミリゼル
グ酸メチル（０，８Ｘ１０−３モル）を含有しているこ
とを示した。
析は、それがＮ−メチル−１０α−メトキシルミリゼル
グ酸メチル（０，８Ｘ１０−３モル）を含有しているこ
とを示した。
転化率は９７％であった。
実施例２
テトラブチルアンモニウムクロライド（１，５ミリモル
）およびナトリウムメチレート（２４ミリモル）を連続
的に、１０α−メトキシルミリゼルグ酸メチル（９４３
ｍｇ ； ３ ミリモル）の炭酸メチル（１００ｃｃ）
中溶液に加えた。
）およびナトリウムメチレート（２４ミリモル）を連続
的に、１０α−メトキシルミリゼルグ酸メチル（９４３
ｍｇ ； ３ ミリモル）の炭酸メチル（１００ｃｃ）
中溶液に加えた。
水分から遮断されて保たれている反応混合物を６０℃に
おいて３時間３０分にわたり攪拌した。
おいて３時間３０分にわたり攪拌した。
すると、反応混合物はＮ−メチル−１０α−メトキシル
ミリゼルグ酸メチル（２，８３ミリモル）を含有してお
り、それは９４％の収率に相当していた。
ミリゼルグ酸メチル（２，８３ミリモル）を含有してお
り、それは９４％の収率に相当していた。
１０α−メトキシルミリゼルグ酸メチルの転化率は９８
．５％であった。
．５％であった。
酢酸（２４ミリモル）を反応混合物に加え、それを次に
シリカ上で波過した。それによりＮ−メチル−１０α−
メトキシルミリゼルグ酸メチルがＱＣｉｆ＆され、それ
の特性はプロトン核磁気共鳴および高性能液体クロマト
グラフィにより確認された。
シリカ上で波過した。それによりＮ−メチル−１０α−
メトキシルミリゼルグ酸メチルがＱＣｉｆ＆され、それ
の特性はプロトン核磁気共鳴および高性能液体クロマト
グラフィにより確認された。
実施例３
１Ｏα−メトキシルミリゼルゴール（２６８ｍｇ；１ミ
リモル）を炭酸メチルおよびテトラヒドロフランの（１
： １容硅）混合物（３０ｃ ｃ）中に懸濁させた。ナ
トリウムメチレート（８ミリモル）およびテトラブチル
アンモニウムクロライド（２ミリモル）を次に加えた０
反応混合物を６０℃で５時間攪拌した。溶媒を減圧下で
蒸発させ、そして次にメタノール／氷の（４二１容量）
混合物（３０ｃ ｃ）を加えた。メタノール水溶液を６
０℃に３時間加熱した。
リモル）を炭酸メチルおよびテトラヒドロフランの（１
： １容硅）混合物（３０ｃ ｃ）中に懸濁させた。ナ
トリウムメチレート（８ミリモル）およびテトラブチル
アンモニウムクロライド（２ミリモル）を次に加えた０
反応混合物を６０℃で５時間攪拌した。溶媒を減圧下で
蒸発させ、そして次にメタノール／氷の（４二１容量）
混合物（３０ｃ ｃ）を加えた。メタノール水溶液を６
０℃に３時間加熱した。
１０℃付近の温度の水の添加による沈澱後に、Ｎ−メチ
ル−１０α−メトキシルミリゼルゴールがｆｆｉ離され
た。
ル−１０α−メトキシルミリゼルゴールがｆｆｉ離され
た。
Ｎ−メチル−１Ｏα−メトキシルミリゼルゴールの収率
は９６％であった。
は９６％であった。
１０α−メトキシルミリゼルゴールの転化率は９８％で
あった。
あった。
得られた生成物の構造は核磁気共鳴および高性能液体ク
ロマトグラフィにより確認された。
ロマトグラフィにより確認された。
実施例４
１Ｏα−メトキシルミリゼルグ酸メチル・・番・ｌミリ
モル 炭酸メチル・・・・ｅ・・・・・・８ｃｃテトラブチル
アンモニウムクロライド・・・・−０，０２ミリモル ナトリウムメチレート・＠Φ・・ｌＩ８ミリモルを使用
したこと以外は、実施例２の工程を繰り返した。
モル 炭酸メチル・・・・ｅ・・・・・・８ｃｃテトラブチル
アンモニウムクロライド・・・・−０，０２ミリモル ナトリウムメチレート・＠Φ・・ｌＩ８ミリモルを使用
したこと以外は、実施例２の工程を繰り返した。
６０℃に２２時間加熱した後に、Ｎ−メチル−１Ｏα−
メトキシルミリゼルグ酸メチル（０，７２ミリモル）が
７２％の収率で製造された。
メトキシルミリゼルグ酸メチル（０，７２ミリモル）が
７２％の収率で製造された。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ＿１はカルボキシまたはアルキル部分の炭素数が１〜
４のアルコキシカルボニル基を示 し、Ｒ＿２は水素原子またはメトキシ基を示し、そして
Ｒ＿３は水素原子を示すか、またはＲ＿２およびＲ＿３
が一緒になって直接結合を示し、或いは Ｒ＿１はヒドロキシメチル基を示し、Ｒ＿２は水素原子
またはメトキシ基を示し、そしてＲ＿３は水素原子を示
す］ のエルゴリンのＮ−メチル誘導体類の製造方法において
、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は上記の如く定義されてい
る］ のエルゴリン誘導体を、塩基性剤の存在下で、非極性の
非プロトン性溶媒中で、相転移触媒の存在下で、炭酸メ
チルを用いてメチル化することからなる方法。 ２、金属イオン封鎖剤の存在下で実施する、特許請求の
範囲第１項記載の方法。 ３、溶媒がエーテル、エステル、ニトリルまたは芳香族
炭化水素である、特許請求の範囲第１または２項に記載
の方法。 ４、溶媒が炭酸メチルである、特許請求の範囲第１また
は２項に記載の方法。 ５、相転移触媒が第四級アンモニウム塩である、特許請
求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の方法。 ６、相転移触媒がテトラブチルアンモニウムクロライド
である、特許請求の範囲第５項記載の方法。 ７、金属イオン封鎖剤が式： Ｎ（ＣＨ＿２ＣＨ＿２（ＯＣＨ＿２ＣＨ＿２）＿ｎＯＣ
Ｈ＿３）＿３［式中、 ｎは１；２または３である］ の化合物のクラウンエーテルである、特許請求の範囲第
２〜６項のいずれかに記載の方法。 ８、反応温度が０〜１００℃である、特許請求の範囲第
１〜７項のいずれかに記載の方法。 ９、塩基性剤がアルカリ金属水素化物またはアルコレー
トである、特許請求の範囲第１〜８項のいずれかに記載
の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8510620 | 1985-07-11 | ||
| FR8510620A FR2584720B1 (fr) | 1985-07-11 | 1985-07-11 | Procede de preparation de derives n-methyles de l'ergoline |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6216482A true JPS6216482A (ja) | 1987-01-24 |
| JPH0667936B2 JPH0667936B2 (ja) | 1994-08-31 |
Family
ID=9321195
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61160970A Expired - Fee Related JPH0667936B2 (ja) | 1985-07-11 | 1986-07-10 | エルゴリンのｎ−メチル誘導体の製法 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0208622B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0667936B2 (ja) |
| KR (1) | KR930010497B1 (ja) |
| AT (1) | ATE44742T1 (ja) |
| CA (1) | CA1261319A (ja) |
| DE (1) | DE3664471D1 (ja) |
| ES (1) | ES2000330A6 (ja) |
| FR (1) | FR2584720B1 (ja) |
| GR (1) | GR861782B (ja) |
| PT (1) | PT82934B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| FR2584719B1 (fr) * | 1985-07-11 | 1987-10-02 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation des derives n-methyles du lysergol et du methoxy-10a lumilysergol |
| US6063908A (en) * | 1996-07-02 | 2000-05-16 | Roche Diagnostics Corporation | Reagents for lysergic acid diethylamide immunoassay |
| US6326501B1 (en) * | 2000-04-19 | 2001-12-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Methylation of indole compounds using dimethyl carbonate |
| CN113480532B (zh) * | 2021-07-06 | 2022-08-16 | 福安药业集团重庆博圣制药有限公司 | 一种尼麦角林合成方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| CA631701A (en) * | 1961-11-28 | Sandoz A.G. | Compounds of the lysergic acid series alkylated at the indol nitrogen atom | |
| US3228943A (en) * | 1962-06-11 | 1966-01-11 | Lumilysergol derivatives | |
| AT251200B (de) * | 1962-07-13 | 1966-12-27 | Farmaceutici Italia | Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von Dihydro-D-lysergsäureamid und 1-Methyl-dihydro-D-lysergsäureamid |
| US3879554A (en) * | 1970-03-20 | 1975-04-22 | Farmaceutici Italia | Use of 1,6-dimethyl-8-{62 -(5-bromonicotinoyloxymethyl)-10 {60 -methoxyergoline in treating cerebral and peripheral metabolic vascular disorders |
| DE2618033A1 (de) * | 1976-04-24 | 1977-11-10 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von aralkylarylaminen und alkylarylaminen |
| YU40004B (en) * | 1977-07-21 | 1985-06-30 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Praocess for preparing n-substituted esters of 9,10-dihydrlysergic acid |
| IT1094965B (it) * | 1978-04-05 | 1985-08-10 | Corvi Mora E | Procedimento di preparazione di derivati del lisergolo |
| IT1114212B (it) * | 1979-03-07 | 1986-01-27 | Anic Spa | Procedimento per la preparazione di alchil ammine aromatiche |
| CS231214B1 (en) * | 1982-03-12 | 1984-10-15 | Antonin Cerny | Processing method of 1-substituted n+l8alpha-ergoline+p-n,diethyl urea |
-
1985
- 1985-07-11 FR FR8510620A patent/FR2584720B1/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-07-07 PT PT82934A patent/PT82934B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-07-09 CA CA000513406A patent/CA1261319A/fr not_active Expired
- 1986-07-09 GR GR861782A patent/GR861782B/el unknown
- 1986-07-10 EP EP86401538A patent/EP0208622B1/fr not_active Expired
- 1986-07-10 KR KR1019860005571A patent/KR930010497B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-07-10 DE DE8686401538T patent/DE3664471D1/de not_active Expired
- 1986-07-10 US US06/884,043 patent/US4754037A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-10 AT AT86401538T patent/ATE44742T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-10 JP JP61160970A patent/JPH0667936B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-11 ES ES8600251A patent/ES2000330A6/es not_active Expired
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| PT82934A (fr) | 1986-08-01 |
| FR2584720A1 (fr) | 1987-01-16 |
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