JPS62148500A - ペプチド誘導体およびそれらの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 米国特許第４，４５７，９３６　号明細書は、ヒドロキ
シフェニルチアゾール−１−チアゾリン−および−チア
ゾリジンーカルボン酸、およびそれらのプロリンヒドロ
キシラーゼおよびり、ジンヒドロキシラーゼの阻害剤と
しての用途を開示している。

Ｎ（位にヒドロキシ置換フェニルアシルを有するα、ω
−ジアミノアルカンカルボン虐のある橿のペプチド誘導
体が高活性のヒドロキシル化酵素の阻害剤であることを
見出した。

すなわち、本発明は、式Ｉ Ｒ３−Ａ−Ｃ−Ｂ−Ｇｌｙ−Ｗ　　　　（Ｉ　）〔式中
、 Ｒ５は所望によジカルボキシル、アミノ１ヒドロキシル
または（ｃ＜−０４）−アルコキシによりモノ置換され
た（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル；（Ｃｓ−Ｃａ）−シクロ
アルキル； （Ｃ３−０８）−シクロアルキル−（ｃｌ−Ｃｓ）−ア
ルキル； （Ｃ６−０１０）−了り−ルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）−
アリール−（Ｃ１−ｃ５）−アルキル（それらはいずれ
も所望によシそのアリール部分が、カルボキシル、アミ
ノ、ヒドロキシル、（ＣＩ−０４）−アルコキシまたは
ハロゲンよシ成る系列からの１個または２個の同一また
は異なる基によシ置換されていてもよい）； （Ｃ５−Ｃ９）−ヘテロアリールまたは（０ｓ−０６）
−へテロアリール−（Ｃ１−Ｃｓ）−アルキルを表わし
； Ａは一〇”’　、−ＮＨ−または直接結合を表わし；Ｂ
は式Ｉｎａまたはｕｔｂ ＩＩ　　　　　　　　　　　　　　　　１１（Ｉｌｌａ
）　　　　　　　　　（ｌＩＩｂ）（式中 Ｘはプロリンまたは４−チアプロリンの残基または式Ｉ
Ｖ Ｒ′Ｉ （式中Ｒ４は水素または、所望によジヒドロキジル、カ
ルボキシル、カルバ モイル、メチルチオ、フェニル、４ −ヒドロキシフェニル、４−イミダ ゾリルまたは６−インドリルにより モノ置換された（ＣＩ−０４）−アルキルを表わす） で示される基を表わし、 ｍは２．３または４を表わし、 ｎは０または１を表わし、そして Ａｒ　はモノ−、ジーまたはトリヒドロキシフェニルを
表わす） で示される基を表わし；そして Ｗはヒドロキシルまたは式ｖ （式中、 Ｒ１は水素、（Ｃ１−０６）−アルキルまたは（Ｃ３−
０４）−シクロアルキルを表わし、そして Ｒ２は水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（ｃｓ−
Ｃ（１）−シクロアルキルヲ表わし、あるいは Ｒ１とＲ２は共同して−（Ｃ１（２）４−または−（Ｃ
Ｈ２）５−　（”Ｄの（ＣＨ２）基が一〇−または−Ｓ
−によって置き換えられていてもよい）を表わす） で示される残基を表わす〕 で示される化合物およびそれらの生理学的に許容される
塩に関する。

アルキルは直鎖または分枝鎖状であってもよい。シクロ
−アルキルは例えば４−メチルシクロヘキシルのように
、１個または俵数個のアルキル側鎖ヲ鳴していてもよい
。

アリールは例えばフェニルまたはナフチルと解されるが
、フェニルが好ましい。

本発明にいうヘテロアリール基は、環系内に１１固また
は２個のＮ原子および／または１個のＳまたは１個のＯ
原子を含む単環式または二環式（Ｃ５−Ｃ９）−へテロ
芳香族基である。「ヘテロ芳香族（ｈｅｔｅｒｏ　ａｒ
ｏｍａｔｉｃ　）　Ｊという用語についてはＧａｒｒａ
ｔｔ　５Ｖｏｌｌｈａｒｄｔ　、Ａｒｏｍａｔｚｉｔａ
ｔ（芳香族性）、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ　１９７５．１３
１−１５５頁を参照されたい。適当なヘテロアリール基
としては例えばチオフェン、フラン、ベンゾチオフェン
、ベンゾフラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール
、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、イン
ドール、キノリン、インキノリン、オキサゾール、イン
キサゾール、チアゾールおよびイソチアゾールの残基が
挙げられる。

特に断らなければキラリティ中心はＲおよびＳ配置のい
ずれとしても存在し得る。

Ｒ５は、好ましくは、所望により置換された（　ＣＩ−
ＣＢ）−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル
、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロ
ヘキシルメチル、所望によりｔｉ換されたフェニル、所
望にょ多置換されたベンジル、所望によ多置換されたフ
ェネチル、２−１３−または４−ピリジル、２−１３−
または４−ピリジル、２−または３−ピロリル、２−ま
たは３−７リール、２−または３−チェニル、４−イミ
ダゾリルまたは１−１３−または４−イソキノリルよシ
成る系列からのへテロアリール基、または−ＣＨ２−ま
たは−ＣＨ２−ＣＨ２−を介して結合される前述の如き
ヘテロアリール基を表わし、そして特に、（Ｃｔ−Ｃａ
）−アルキル（例えばメチルまたはエチル）かまたは、
アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、メトキシまたは
エトキシによシモノ置換されｆｃ　（Ｃ１−Ｃａ　）−
アルキルを表わすか、またはシクロペンチル、シクロヘ
キシル、フェニルまたはモノ−またはジハロゲノフェニ
ルに表わｔ。

Ｂは、ＲまたはＳ配置を有する塩基性アミノ酸例工ばα
、γ−ジアミノ酪酸、オルニチンまたはリジンよシ構成
され、そのα−アミンまたはカルボキシル基を介してペ
プチド結合を経て基Ｘに連結され、そのω−アミノ基は
アミド結合を介して、置換ベンゾイルまたはフェニルア
セチルに接続され、そして前記部分式ｌ１１ａおよび■
ｂによシ表わされるジペプチドの残基である。

Ｘは、好ましくは、プロリンまたは４−チアプロリンの
残基または式ＩＶ　（式中Ｒ４は水素、メチル、ヒドロ
キシメチル、１−ヒドロキシエチル、イソプロピル、イ
ソブチル、５ｅｃ−ブチル１カルボキシメチル、２−カ
ルボキシエチル、カルバモイルメチル、２−カルバモイ
ルエチル、２−メチルチオエチル、フェニルメチル、（
４−ヒドロキシフェニル）メチル、４−イミダゾリルメ
チルまたは３−インドリルメチルを表わす）で示される
！’を表わし、そして好ましくはＳ配置をとる。Ｘは特
に、４−チアプロリンま’ｒｈｅ　ｐｅｐｔｌａｅｓ　
ｓ第１巻、ニューヨーク、１９６５年１３７−２７０頁
参照）例えばＧｌｙ　５Ｐｒｏ　、Ｈｌｓ　。

ＧｌｕまたはＬｅｕの残基を表わす。

基Ａｒ　は、好ましくは、２−および／または６−位に
ヒドロキシル基を有する。適当な基Ａｒとしては例えば
２−ヒドロキシフェニル、３−゛ヒドロキシフェニル、
４−ヒドロキシフェニル、２．３−　ジヒドロキシフェ
ニル、３，４−ジヒドロキシフェニルまたは５，４．５
−　）ジヒドロキシフェニルが挙げられる。

Ｃ−末端基Ｗは好ましくはヒドロキシル、アｉ　／　、
（ｃｌ　−Ｃ６）−アルキルアミノ、シクロヘキシルア
ミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチル
アミノ、１−ピペリジルまたは１−ピロリジルを表わす
。

特に好適な塩はアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩
、生理学的に許容し得るアミンとの塩、および無機また
は有機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、マレイン酸ま
たはフマール酸などとの塩である。

本発明はまた、自体知られた方法で、断片を縮合し、適
切な場合には一時的に導入された保護基を除去し、そし
て得られる式Ｉで示される化合物を適切な場合にはそれ
らの生理学的に許容される塩に変えることよシ成る、式
Ｉで示される化合物の製造方法に関する。前述の〜ｒ片
とはアミノ酸またはそれらのア尋体およびいくつかのア
ミノ酸を含むセグメント（例えばＲ３−Ａ−Ｃｏ　−Ｂ
　−ＯＨ）　’！に意味するものとする。

前記縮合は、例えば、末端カルボキシル基を有する式Ｉ
で示される化合物または反応性ｍ誘導体の断片を遊離ア
ミノ基を含む別の断片と縮合させて（存在する他のあら
ゆる官能基を適切゛な場合には保護することができる）
アミド、結合を形成することによシ行うことができる。

アミド結合の形成に適した方法は、Ｈｏｕｂｅｎ　−Ｗ
ｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓ
ｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ　　（有機化学の方法）１５／
２巻に記載されている。次の方法を用いるのが好ましい
：エステル成分としてＮ−ヒドロキシスクシンイミドを
用いる活性エステル法、ＤＣＣ／ＨＣｆＢｔ　ｉ用いた
カップリング、およびプロパンホスホン酸無水物とのカ
ップリング。

その他の官能基の一時的保護に適した保護基は、基Ａｒ
−（ｃｏ２）、−ｃｏ−およびＲ５−Ａ−Ｃｏ−が分子
上に残るような条件下に除去され得るものである。ペプ
チド合成における保護基は、例えばＫｏｎｔａｋｔｅ　
Ｍｅｒｃｋ　３／７９．１４−２２頁および１／８０．
２３−３５頁に記載されている。

本発明による式Ｉで示される化合物は、酵素的に触媒さ
れるヒドロキシル化反応を阻害するため、ヒドロキシル
化さ°れた形となるまでは機能的に活性とならないタン
パクの熟成を妨げるのに適しており、従って線維抑制剤
、免疫抑制剤、または静細胞剤として用いることができ
る。

機能的に活性な形では翻訳後ヒドロキシル化を受けるア
ミノ＃七含もことは、様々なタンパク、例、ｔばコラー
ゲンまたはＣ１ｑなどに特徴的である。このヒドロキシ
ル化が、この反応を触媒するヒドロキシラーゼ、例えば
プロリル４−ヒドロキシラーゼ、プロリル３−ヒドロキ
シ２−ゼ、リジルヒドロキシラーゼ、またはデオキシヒ
プシンヒドロキシラーゼの阻害によシ抑制されてしまう
とこれらのタンパクはそれらの生理学的機能を果せなく
なる。

例えばコラーゲン生合成に対する本発明物質の阻害作用
は、Ｂ、　ＰｅｔｅｒｋｏｖｓｋｙおよびＲ，ＤｉＢ−
１ａｓｉｏ　、　Ａｎａｌ、　Ｂｉｏｃｈａｍ、　　６
６．２７９−２８５（１９７５）の方法と同様の酵素試
験で試験することができる。これは鉄（旬イオン、α−
ケトグルタレートおよびアスコルベートの存在下に低ヒ
ドロキシル化コラーゲンを酵素的にヒドロキシル化する
ことから成る。使用し得る酵素は、細胞不合試験媒質中
のプロリル４−ヒドロキシラーゼ、プロリル６−ヒドロ
キシラーゼまたはりジルヒドロキシラーゼである。この
阻害作用は細胞または組織培養物中で測定することもで
き、また酵素反応の５０％阻害値（ＩＣｓｏ）　　とし
て報告される０ 第１表は、本発明化合物の一部についてのＩＣ５０４ｄ
ｉを掲げたものである。

第１表 グロリンヒドロキシ　　リジンヒドロキシラーゼ　　　
　　　　　　ラーゼ −Ｇｌｙ−ＯＨ −ＧＩＹ−ＯＨ −Ｇｌｙ−ＯＨ Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＯＨ Ｇｌｙ−ＯＨ −Ｇｌｙ−ＯＨ −Ｇｌｙ−ＯＨ 従って、本発明は更に、ヒドロキシル化醇素阻害のため
の式■で示される化合物の使用、線維抑制剤、免疫抑制
剤または静細胞剤としてのこれら化合物の使用、および
有効班のこれら化合物および生理学的に許容し得るビイ
クルを含有する薬剤に関する。投与は鼻内、静脈内、皮
下または経口投与とすることができる。活性化合物の投
与量は、溢血動物の生物種、体重、年令および投与様式
に依存する。

本発明の薬品は、自体知られた溶解、混合、顆粒化また
は錠剤被覆方法によシ調製される。

経口投与用剤形に対しては、活性化合物をこの目的に慣
用される添加剤例えばビイクル、安定化剤または不活性
希釈剤と混合し、そして常法によって投与に適した剤形
例えば錠剤、被覆錠剤、硬ゼラチンカプセル、水性また
は油性懸濁液または水性、アルコール性または油性溶液
に変える。適切な不活性ビイクルとしては例えばアラビ
アゴム、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトース
、グルコースまたはスターチ、特にコーンスターチが挙
げられる。この調製は乾燥または湿潤顆粒として行うこ
とができる。

適当な油性ビイクルまたは溶媒としては植物油または動
物油例えばひまわシ油または魚肝油が挙げられる。

皮下または静脈内投与には、所望によシこの目的に慣用
される物質例えば可溶化剤またはその他の助剤と共に活
性化合物またはそれらの生理学的に許容される塩を溶液
、懸濁液または乳濁液に変える。この目的に適したもの
としては例えば水、プロパンジオールまたはグリセロー
ル、および糖溶液例えばグルコースまたはマンニトール
溶液、または前記溶媒の混合物が挙げられる。

以下実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。

島　　　アミノ酸分析 Ａｃ　　　　アセチル Ｂｏｃ　　　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルＴＬＣ薄層
クロマトグラフィ ＤＣＣ’　　　ジシクロへキシルカルボジイミドＤＣＵ
　　　ジシクロヘキシル尿素 ＤＭＦ　　　ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯジメチルスルホキシド ＥＡ　　　　酢醗エチル ＦＡＢ　　　７アースト°・アトム・ボンバードメント
（ＦａｓｔＡｔｏｍ　Ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ） Ｆｍｏｃ　　　９−フルオレニルメチルオキシカルボニ
ルＨＯＢｔ　　　１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＭ
　　　　分子ピーク ＭｅＯＨメタノール ■　　　マススペクトル ＮＫＭ　　　Ｎ−エチルモルホリン Ｍ、ｐｅ　　融点 ＴＨＦ　　　テトラヒドロフラン ２　　　　ベンジルオキシカルボニル アミノ酸および保護基に用いたその他の略号はペプチド
化学において慣用される文字記号に対応している（例え
ばＥｕｒｏｐ、　Ｊ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　１５８　。

９−３７（１９８４）参照）。特に明示的な断シがなけ
ればアミノ酸は常にＬ配置を有する。

１）　　ＣＨＣｊｓ／ＭｅＯＨ９：１ ２）　　ＣＨＣｌ５／ＭｅＯＨ８：３ ３）　　ＣＨＣＪ３／ＭｅＯＨ／ＣＨｘＣＯＯＨ／）１
２０２０＝１５ｉ２ｊ２４　）　　ＣＨＣＪ　３／にム
ＯＨ／ＣＨｓＣＯＯＨ５０：　１０　：　５実施例　１ Ａｃ−０ｒｎ　（２，３−ジヒドロキシベンゾイル）−
Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＯＨ ｓｏｏＭ９のＡｃ−０ｒｎ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＯＢｚｌ
、３１４ｍ９の２．３−ジベンジルオキシ安息香酸、１
２７＃のＨＯＢｔおよび０．１２ｍ１のＮＥＭを２０−
のＤＭＦに溶解する。

１９４ダのＤＣＣを添加後、反応を室温で１８時間行わ
せる。溶媒を真空蒸発によシ除去し、そして残留物をＥ
Ａに溶解し、そしてＤＣＵを戸失する。真空濃縮しそし
て残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィ（系１）に
かけて無色油状物として得られる６００■のＡｃ−０ｒ
ｎ（２，３−ジペンジルオキシベンゾイ＃　）　−Ｐｒ
ｏ−Ｇｌｙ−ＯＢｚｌ　　ｔそのまま以後の反応シーケ
ンスにかける。このために、その生成物６００１１９’
＆５−のメタノールに溶解し、そしてＰｄ／Ｃを添加後
室温で水素添加する。

２時間後に、触媒を戸別し、Ｐ液を真空濃縮しそしてシ
リカゲルでのクロマトグラフィ（系３）にかける。

残留物は１６４■のＡｃ−０ｒｎ（２，３−ジヒドロキ
シベンゾイル）　−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＯＨより成る。Ｒ
ｉ（系３）＝αｓ　：ＭＳ（ＦＡＢ）：４６　ｓ　（Ｍ
＋１　）。

出発物質は次の手順によシ調製する。

ａ）　　Ａｃ−０ｒｎ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＯＢｚｌ２．
０ｇのＡｃ−０ｒｎ（Ｂｏｃ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＯＢ
ｚｌを５−のトリフルオロ酢酸に溶解し、そして溶液を
室温で１時間攪拌する。高度の真空下での蒸発後、２．
１９のＡＣ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−Ｇ１７−ＯＢＺＩ　　の
トリフルオロアセテートが残る。ＲＺ（系２　）＝０．
３　：ＭＳ（ＦＡＢ）：４１９（Ｍ＋１）。

ｂ）　　Ａｃ−０ｒｎ（Ｂｏｃ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｏ
Ｂｚｌ６．４１１のＨ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＯＢｚｌ、４
．６１１　ＯＡｃ−０ｒｎ（Ｂｏｃ）−ＯＨ，３，０−
ＯＮ−および五１１のＨＯＢｔを３０−〇ＨＡに溶解し
、次いでＲＡ１０ｇｄ中の４．８ＩのＤＣＣＩ添加する
。混合物を室温で２４時間攪拌後、それを−過しそして
ｐ液を蒸発させる。残留物をシリカゲルでのクロマトグ
ラフィ（系１）にかけて４．７１１（収率：４１％）の
目的化合物を無色粉末として単離する。ｎｌ　（系１）
−α３；ＭＳ（ＦＡＢ）　：　５１９（Ｍ＋１　）。

ｃ）　　Ｈ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＯＢｚｌ５、ＯｌのＢｏ
ｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ％　７．４　ＪｉｌのＨ−Ｇｌｙ−Ｏ
Ｂｚｌ、３．０−のＮＥＭおよび３．１．９のＨＯＢｔ
を５−のＤＭＦを添加した５（ｌｄのＥＡに溶解する。

４．８９のＤＣＣｔ−添加し、そしてその混合物を室温
で４８時間攪拌する。真空濃縮後、残留物を５０−のＥ
Ａに溶解し、そしてその溶液を３０−の水性クエンｒｌ
！溶液と共に２回、そして飽和水性重炭酸ナトリウム溶
液と共に２回振盪することによシ抽出しそして有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥し、−過しそして蒸発させる。残
留物を１０−のトリフルオロ酢酸に溶解し、反応を室温
で１時間行わせ、そしてその混合物を真空濃縮する。

残留物ｔＥＡ／ペンタンから結晶化させる。６．６ｇ（
収率；６１％）のＨ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＯＢｚｌ、　　
）リフルオロアセテートが得られる。ＭＳ（Ｆ’ＡＢ）
　？　２６３（Ｍ　＋　１　）　：　％’　（系４）≠
α２９゜ｄ）　　Ａｃ−０ｒｎ（Ｂｏｃ）−０Ｈ９，３
９のＨ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）−０Ｈ、５，０１１の酢酸の
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルおよび４．１−
のＮＥＭを５０−のＤＭＦおよび１０−のＨ２Ｏ中で室
温で３日間反応させる。溶媒を真空蒸発させそして残留
物をシリカゲルでのクロマトグラフィ（系４）にかける
。９．６ｇのＡｃ−０ｒｎ（Ｂｏｃ）−０Ｈ（収率：８
８％）がＦＡ／ジエチルエーテルから容易に晶析する。

ＭＳ（ＦＡＢ）　ｊ　２７５（Ｍ＋１）。

ｅ）　　２．３−ジベンジルオキシ安息香酸１９．１の
２，６−ジベンジルオキシベンズアルデヒド１１００−
のアセトンに溶解する。４０°Ｃで激しく攪拌し加熱し
ながら４．０．９のＫＭｎＯａのＨ２Ｏ９０−中の溶液
を４５分内に添加し、沈殿したベンズアルデヒドを全部
で１５０ｍのアセトンの添加によシ再溶解する。そのＫ
ＭｎＯａ溶液の添加が完了したら１時間還流加熱する。

次にその熱溶液ｆｒ、ｐ過し、そして沈殿を熱水で洗浄
する。

その冷水性溶液を希ＨＣＩで酸性化するとカルボン酸が
白色微細針状晶として析出する。１８．０ｇの目的化合
物が得られる（収率９２％）。ＭＳ＝３３４（Ｍ＋）、
Ｍ、ｐ、：１８５１８７℃。

ｆ）　　２．３−ジベンジルオキシベンズアルデヒド１
５．８１１の２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒＹ、
５０．４１／のベンジルクロッイドおよび１７．３１ｉ
の粉状無水炭醐カリウムを無水エタノール１６〇−中で
水分を排除しながら６時間還流加熱する。

反応溶液ｔｐ過し、エタノールで洗浄しそしてｐ液を真
空蒸発させる。ジイソプロピルエーテルで消化（ｄｉｇ
ｅｓｔｉｏｎ）すると既知の目的化合物が白色結晶（Ｍ
、ｐ、８９−９１℃）として晶出する。

実施例１に記載の方法と同様の方法によシ、実施例２−
１８の化合物を、Ａｃ−０ｒｎ−ＯＨ５Ａｃ−ＬｙＳ−
ＯＨまたはＡｃ−Ｄａｂ−ＯＨｆ　Ｈ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ
−ＯＢｚｌ　　またはＨ−Ｈｌｓ−Ｇｌｙ−ＯＢｚｌお
よび適当な安息香酸またまフェニル酢酸誘導体と反応さ
せることにより調製する。

−Ｇ１７−ＯＨ ５Ａｃ−０ｒｎ（３−ヒドロキシベンゾイル）−Ｐｒ。

−Ｇｌｙ−ＯＨ −Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＯＨ −Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＯＨ Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＯＨ Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＯＨ １８Ａｃ−Ｄａｂ（３，４−ジヒドロキシフェニルアセ
チル）−Ｈｌｓ　−Ｇｌｙ−ＯＢ このようにして製造されたペプチドの構造の確認には様
々な分析および分光学的方法を用いた。結果の一部を第
２表にまとめる。

第２表 ２　４４９（Ｍ−１−１）　　α６０（像）　＋３４４
９（Ｍ＋１）　　（Ｌ５８（＆り　　十　　　晶４　４
６５（Ｍ＋１　）　　０．４８（＆り　　＋５　　４８
１（Ｍ＋１）　　０．５０（系３）　　＋６　４７９（
Ｍ＋１）　　０．５５（勿）　＋７　　４７９（Ｍ＋１
）　　０．６９Ｃ系５）　　　＋８　　　５０５（Ｍ＋
１）　　　α２６（４り）　　　　十　　　　　　ＡＡ
９　　５０５（Ｍ＋１）　　０．４５（糸υ　　＋　　
　Ｃ，Ｈ，Ｎ−分析１０　　５１９（Ｍ＋１　）　　０
．３５（勿）　　　＋　　　　Ｃ，ＩＩ、Ｎ→分析１　
４７９（Ｍ＋１）　　Ｑ！５０（Ｊ、２）　　＋１２　
４９３（Ｍ＋１）　　α５０（盈）　＋１３　５１９（
Ｍ＋１）　　０．３２（勿）　十　　　島１４　５３３
（Ｍ＋１　）　　０．３５（勿）　＋１５　４５１　（
Ｍ＋１　＞　　０．３８（祿）　＋１６　４６５（Ｍ＋
１）　　α４０（光）　＋実施例 １７　４９１（Ｍ＋１）　　０．１８（系２）＋１８５
０５（Ｍ＋１）　０．２５（系２）十ａ）　６０または
２７０　ＭＨｚで測定；°＋°　　は示された構造と一
致したことを意味している。

実施例　１９ Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｏｒｎ（３，４−ジヒドロキシベンゾイ
ル）−１ｙ−ＯＨ Ｏ，３３１１の３，４−ジベンジルオキシ安息香酸、Ｑ
、１４１１のＨＯＢｔおよび０．４５１１のＡＣ−Ｐｒ
Ｏ−Ｏｒｎ−Ｇｌｙ−ＯＢｚｌ　ｔ−５−のＤＭＦ　　
に溶解する。次にその溶液を一１０℃に冷却し、そして
ＤＭＦ　Ｉ　ＷｔおよびＮＥＭ　Ｏ，１３−中ＯＯ，２
３Ｊｉ’７）　ＤＣＣ’に添加する。その反応混合物ヲ
−１０°Ｃに１時間維持した後室温で２４時間攪拌する
。ジシクロヘキシル尿素をｐ去後、ｐ液を真空蒸発させ
、そして残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィ（系
１）にかける。０．２４ｇ（収率：６１％）のＡｃ−Ｐ
ｒｏ−０ｒｎ　（３，４−ジベンジルオキシベンゾイル
）　−Ｇｌ　ｙ−ＯＢｚｌが無定形固体として得られ、
これをそのまま里に処理する。この処理のために、その
生成物を１０−のメタノールに溶解し、そして少量のＰ
ｄ／Ｃ’ｉ添加する。水素添加分解による分解が完了す
るまで（ＴＬＣによシチェック）　Ｈ２・全室温で通じ
た後、その混合物ｔ−−過し、そして溶媒を真空蒸発に
よシ除去する。１５０■の目的化合物が残る。Ｒ，（系
３　）　＝０．５６　；　ＭＳ（ＦＡＢ）ｊ４ｔ５５（
Ｍ＋１）。

出発物質は次の手順によシ袈造される。

ａ）　　ＡＣ−Ｐｒｏ−Ｏｒｎ−Ｇｌ’ｙ−ＯＢＺｌｌ
、　０７１　ＯＡｃ−Ｐｒｏ−０ｒｎ（Ｂｏｃ）−Ｇｌ
ｙ−ＯＢｚｌ　　ｆ　５　ｍｌのトリフルオロ酢酸に溶
解し、そしてその溶液１室温で１時間攪拌する。高度真
空下に蒸発後１、０．９のＡｃ−Ｐｒｏ−０ｒｎ−Ｇｌ
ｙ−ＯＢｚｌのトリフルオロアセテートが残る。Ｒ，（
系２　）　−０，６：　Ｍ２Ｓ（ＦＡＢ）：４１９（Ｍ
−Ｎ）。

ｂ）　　Ａｃ−Ｐｒｏ−０ｒｎ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｙ−Ｏ
Ｂｚｌ５．６１１のＡｃ−Ｐｒｏ−０ｒｎ（Ｂｏｃ）−
０Ｈ、５，０，９ＯＲ−Ｇｌｙ−ＯＢｚｌ　（Ｄ　）　
シレートオヨび２．０＃０ＨＯＢｔｔ−５０−〇〇ＭＦ
に溶解し、０℃に冷却し、そしてＤＭＦ５−中の１．９
−のＮ′ＥＪＡおよび３．４　＃　ＯＤＣＯｆ添加する
。その混合物１−０℃で１時間撹拌し、そして室温で一
夜攪拌する。尿素をｐ別後、溶媒を真空蒸発によシ除去
しそして残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィ（糸
４）にかける。

６．１１１（収率ニア９％）のＡｃ−Ｐｒｏ−０ｒｎ（
Ｂｏｃ）−Ｇｌｙ−ＯＢｚｌ　　が油状物として残る。

Ｒ，（系４）＝０．７５　：ＭＳ（ＦＡＢ）　！　５１
９　（Ｍ＋１　）。

ｃ）　　　Ａｃ−Ｐｒｏ−０ｒｎ（Ｉ３ｏｃ）−０Ｈ５
，５ｇのＨ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ　）−ＯＨおよび６．０ｇ
のＡｃ−Ｐｒｏ−０８０を５０−のＤＭＦに溶解し、そ
してその混合物を室温で２４時間攪拌する。溶媒を留去
した後、残留物１３０ｍｇのｎ−ブタノールにとシ、そ
してその溶液を飽和水性重硫酸カリウムで２回そして次
に飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄する。その溶液を
真空濃縮し、そしてジエチルエーテルで消化することに
よ＃）Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）−０Ｈｆ沈殿す
る。Ｒｆ（系３）−０，２４；ＭＳ（ＦＡＢ）：　３７
２　（Ｍ＋１　）。

ｄ）　　Ａｃ−Ｐｒｏ−０８Ｕ ５９．５１のＡｃ−Ｐｒｏ−ＯＨおよび２８．７Ｉｉの
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドのジオキサン２０〇−中
の溶液ｔ−−５℃に冷却し、そして５１．６＃のＤＣＣ
のジオキサン１０〇−中の予冷溶液を添加する。その混
合物を０℃で１時間、そして室温で更に１時間攪拌し次
いで沈殿したＤＣＵ　ｔ−ｐ別し、そして５０−のジオ
キサンで２回申分洗浄する。溶媒を真空下に除去し、残
留物を３０−のイングロパノールにとり、そして生成物
を石油エーテルの添加により一夜沈殿させる。３５．０
ｇ（収率：５０％）の微結晶Ａｃ−Ｐｒｏ−０８Ｕが得
られる。

ＭＳ（ＦＡＢ）　ｉ　２５５（Ｍ＋１　）　：Ｍ、ｐ、
　１００−１０５℃。

実施例１９に記載の方法と同様の方法により、実施例２
０−４３の化合物を、Ａｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ，Ａｃ−Ｇｌ
ｙ−ＯＨ５Ａｃ−Ｇｌｕ−ＯＨまたはＡｃ−Ｈｌｓ−Ｏ
Ｈをオルニチン、α、γ−ジアミノ酪酸またはリジン、
およびグリシン、および適当な安息香酸またはフェニル
酢酸誘導体と反応させることによって製造する。

（）ｌｙ−ＯＨ ２１Ａｃ−Ｐｒｏ−０ｒｎ（３−ヒドロキシベンゾイル
）−ＧＩＹ−ＯＨ２２Ａｃ−Ｐｒｏ−０ｒｎ（２，３−
ジヒドロキシベンゾイル）−Ｇｌｙ−ＯＨ １ｙ−ＯＨ ＧＩＹ−ＯＨ １ｙ−ＯＨ １ｙ−ＯＨ ３５Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（３，４−ジヒドロキシフェ
ニルアセチル）　−Ｇｌｙ−ＯＨ １７−ＯＨ １ｙ−ＯＨ １ｙ−ＯＨ このようにして製造されたペプチドの構造の確認には様
々な分析および分光学的方法を用いた。結果の一部をＭ
Ｓ表にまとめる。

第３表 ａ）６０または２７０ＭＨｚで測定； °＋°は示されたトク造と一致したことを意味している
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒ＾３は所望によりカルボキシル、アミノ、ヒドロキシ
   ルまたは（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルコキシによりモノ置
   換された（Ｃ＿１−Ｃ＿８）−アルキル； （Ｃ＿３−Ｃ＿８）−シクロアルキル； （Ｃ＿３−Ｃ＿８）−シクロアルキル−（Ｃ＿１−Ｃ＿
   ５）−アルキル； （Ｃ＿６−Ｃ＿１＿０）−アリールまたは（Ｃ＿６−Ｃ
   ＿１＿０）−アリール−（Ｃ＿１−Ｃ＿５）−アルキル
   （それらはいずれも所望によりアリール部分がカルボキ
   シル、アミノ、ヒドロキシル、 （Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルコキシまたはハロゲンより成
   る系列からの１個または２個の同一または異なる基によ
   り置換されていてもよい）； （Ｃ＿３−Ｃ＿９）−ヘテロアリールまたは（Ｃ＿３−
   Ｃ＿６）−ヘテロアリール−（Ｃ＿１−Ｃ＿５）−アル
   キルを表わし； Ａは、−Ｏ−、−ＮＨ−または直接結合を表わし； Ｂは、式IIIａまたはIIIｂ ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIａ）▲数式、
   化学式、表等があります▼（IIIｂ） （式中 Ｘはプロリンまたは４−チアプロリンの残基または式I
   V ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒ＾４は水素または、所望によりヒドロキシル、
   カルボキシル、カルバモイル、メチルチオ、フエニル、
   ４−ヒドロキシフエニル、４−イミダゾリルまたは３−
   インドリルによりモノ置換された（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−
   アルキルを表わす） で示される基を表わし、 ｍは２、３または４を表わし、 ｎは０または１を表わし、そして Ａｒはモノ−、ジ−またはトリヒドロキシフエニルを表
   わす） で示される基を表わし、そして Ｗは、ヒドロキシルまたは式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、 Ｒ＾１は、水素、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキルまたは
   （Ｃ＿３−Ｃ＿６）−シクロアルキルを表わし、そして Ｒ＾２は水素、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキルまたは（
   Ｃ＿３−Ｃ＿６）−シクロアルキルを表わし、あるいは
   、 Ｒ＾１およびＲ＾２は共同して−〔ＣＨ＿２〕＿４−ま
   たは−〔ＣＨ＿２〕＿５−（一つの〔ＣＨ＿２〕基が−
   Ｏ−または−Ｓ−によつて置き換られていてもよい）を
   表わす〕 で示される化合物およびその生理学的に許容される値。 ２）Ｘがプロリンまたは４−チアプロリンの残基、また
   は式IV（式中Ｒ＾４は水素、メチル、ヒドロキシメチル
   、１−ヒドロキシエチル、イソプロピル、イソブチル、
   第２−ブチル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチ
   ル、カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、２
   −メチルチオエチル、フエニルメチル、 （４−ヒドロキシフエニル）−メチル、４−イミダゾリ
   ルメチルまたは５−インドリルメチルを表わす）で示さ
   れる基を表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）ＸがＧｌｙ、Ｐｒｏ、４−チア−Ｐｒｏ、Ｈｉｓ、
   ＧｌｕまたはＬｅｕである特許請求の範囲１または２項
   記載の化合物。 ４）Ｒ＾３が、好ましくは、所望により置換された（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿８）−アルキル、シクロプロピル、シクロブ
   チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピ
   ルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル
   、シクロヘキシルメチル、所望により置換されたフエニ
   ル、所望により置換されたベンジル、所望により置換さ
   れたフエネチル、２−、３−または４−ピリジル、２−
   または３−ピロリル、２−または５−フリル、２−また
   は３−チエニル、４−イミダゾリルまたは１−、３−ま
   たは４−イソキノリルより成る系列からのヘテロアリー
   ル基、または−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２
   −を介して結合される前述の如きヘテロアリール基であ
   る特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の化合物
   。 ５）Ｒ＾３が（Ｃ＿１−Ｃ＿８）−アルキルを表わすか
   、またはアミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、メトキ
   シまたはエトキシによりモノ置換された（Ｃ＿１−Ｃ＿
   ８）−アルキルを表わし、あるいはシクロペンチル、シ
   クロヘキシル、フエニルまたはモノ−またはジハロゲノ
   フエニルを表わす特許請求の範囲第１〜４項のいずれか
   に記載の化合物。 ６）ヒドロキシル基が基Ａｒの２位および／または３位
   に存在する特許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載
   の化合物。 ７）Ａｒが２−ヒドロキシフエニル、３−ヒドロキシフ
   エニル、４−ヒドロキシフエニル、 ２，３−ジヒドロキシフエニル、３，４−ジヒドロキシ
   フエニルまたは３，４，５−トリヒドロキシフエニルを
   表わす特許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の化
   合物。 ８）Ｗがヒドロキシル、アミノ、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−
   アルキルアミノ、シクロヘキシルアミノ、ジメチルアミ
   ノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、１−ピペリ
   ジルまたは１−ピロリジルを表わす特許請求の範囲第１
   〜７項記載の化合物。 ９）断片縮合により化合物を合成し、適切な場合には一
   時的に導入された保護基を除去し、そして得られる式
   I で示される化合物を適切な場合にはその生理学的に許
   容される塩に変えることより成る特許請求の範囲第１〜
   ８項のいずれかに記載の化合物の製造方法。 １０）特許請求の範囲第１〜８項のいずれかに記載の化
   合物および生理学的に許容し得るビイクルを含有する薬
   学的組成物。 １１）特許請求の範囲第１〜８項のいずれかに記載の化
   合物の、ヒドロキシル化酵素阻害のための使用。 １２）特許請求の範囲第１〜８項のいずれかに記載の化
   合物の医薬としての使用。