JPH0253734A - 抗痴呆剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、向知能作用を有するペプチドの有効量を含有
する抗痴呆剤に関する。

［従来の技術］ パップレシンに向知能作用のあることは古くから知られ
ているが、最近パップレシンの断片とみなし得るペプチ
ド、例えば、 ｐＧｌｕ−Ａｓｎ−（：ｙｓ−Ｐｒｏ−Ｌ−＾ｒｇ−Ｇ
ｌｙ−ＮＨ２Ｈ−Ｃｙｓ−０１１ で表わされるペプチドにもパップレシンと同様に向知能
作用があることが報告された［サイエンス（Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ　）　２２１．１３１０−１３１２（１９８３）　
］。

また、 （ｐＧｌｕ−＾５ｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｌ−＾ｒｇ−Ｇ
ＩＶ−Ｎｌ１２）２で表わされるペプチドにも向知能作
用があることも報告されている（特開昭５９−９３０３
６号公報）。

［発明が解決しよ−うとする問題点］ 本発明は、このようなパップレシン及びパップレシン断
片ペプチドよりも、さらに優れた向知能作用を有する新
規なペプチドの有効量を含有する抗痴呆剤を提供するこ
とを目的とするものである。

［問題を解決するための手段］ 本発明は、式（■）： ｐＧｌｕ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌ
ｙ　　　　　　　（Ｉ　）Ｃｙｓ で表わされるペプチド、 式（■）： ｐＧｌｕ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇｌｙで
表わされるペプチド、及び、 式（■）： （ｎ） ｐＧｌｕ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇｌ
ｙ　　　　　　　（ＩＩＩ　）Ｃｙｓ で表わされるペプチド、 からなる群から選ばれたペプチド若しくはその官能基に
おける誘導体、又はそれらの薬理学的に許容され得る塩
の有効量、及び薬理学的に許容され得る担体若しくは希
釈剤を含有してなる抗痴呆剤にある。

上記式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ｍ）のペプチドの官能基
における誘導体は、下記のものを意味する。

ａ）１〜６個の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸、好
ましくは酢酸から誘導されるＮ−アシル誘導体、 ｂ）アミド又は１〜６個の炭素原子のアルキル基を有す
る千ノーアルキル又はジ−アルキル置換アミド、及び、 ｃ）１〜１８個の炭素原子を有するアルコール゛、好ま
しくは１〜６個の炭素原子を有する脂肪族アルコールか
ら誘導されるエステル。

上記ペプチド若しくはその官能基における誘導体の薬理
学的に許容され得る塩としては、酸付加塩及び塩基性塩
を挙げることができる。このような酸付加塩としては、
無機酸（例、塩酸、硫酸、燐酸）又は有機酸（例、酢酸
、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、シュウ
酸、メタンスルホン酸）等の塩が挙げられる。また、塩
基性塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、トリエチ
ルアミン塩等が挙げられる。

本明細書において、アミノ酸、ペプチド、保護基、溶媒
等は当該技術分野で慣用されている略号、或いは、Ｉ　
ＵＰＡＣ−Ｉ　ＵＢの命名委員会で採用された略号を使
用している。例えば下記の略号が使用される。また、光
学配置を示さない場合アミノ酸はＬ型を意味するものと
する。

Ａｓｎ　：アスパラギン Ａｒｇ　：アルギニン （：ｙｓ　ニジスティン ｃｔｙ　ニゲリシン ｐＧｌｕ　：ピログルタミン酸 Ｐｒｏ　ニブロリン Ｂｏｃ　：　ｔ−ブトキシカルボニル Ｚ：ペンジルオキシ力ルボニル Ｍｂｓ　：　ｐ−メトキシベンゼンスルホニルＭＢｚｌ
：ｐ−メトキシベンジル Ａｃｍ　：アセトアミドメチル ５ｃｔｎ　：カルボメトキシスルフェニルＯ５ｕ：Ｎ−
ヒドロキシコハク酸イミドエステルＤＣＣ：　Ｎ、Ｎ’
−ジシクロへキシルカルボジイミドＤＣＵｒｅａ　：　
Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルウレア１１０Ｂｔ：１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホ
リン ＴＦＡ　　：　トリフルオロ酢酸 ＭＳ＾：メタンスルホン酸 ＴＨＦ　：テトラヒドロフラン Ａｃ０Ｅｔ　：酢酸エチル Ａｃ０１１：酢酸 ＤＭＦ：Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドＭｅＯＨ：メタ
ノール 本発明の抗痴呆剤の有効成分であるペプチドは、ペプチ
ド化学において通常用いられる方法、例えば、５ｃｈｒ
５ｄｅｒ　ａｎｄ　Ｌｉｂｋｅ著「ザ　ペプチド（Ｔｈ
ｅ　　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）」　第−巻、　Ａｃａｄｅｍ
ｉｃ　　Ｐｒｅｓｓ、　　ＮｅｗＹｏｒｋ、Ｕ、Ｓ、Ａ
、　（１９６５年）、泉屋信夫ら著「ペプチド合成の基
礎と実験」丸首■（１９８５年）などに記載されている
方法によって製造することができ、液相法及び固相法の
いずれによっても製造できる。

ペプチド結合を形成するための縮合方法として、アジド
法、酸クロライド法、酸無水物法、混合酸無水物法、Ｎ
、Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミド法、Ｎ、Ｎ
’　−ジシクロヘキシルカルボジイミド−アディティブ
法、活性エステル法、カルボニルジイミダゾール法、酸
化還元法、ウッドワード試薬にを用いる方法等が挙げら
れる。

縮合反応において本発明の抗痴呆剤におけるペプチド類
を構成するアミノ酸のうち、シスチン部位はシスチン誘
導体を用いるか、若しくは、システィン残基としてペプ
チド鎖を形成後に公知の方法によりシスチンに変換する
ことも可能である。

縮合反応を行なう前に、それ自体公知の手段により、反
応に関与しないカルボキシル基、アミノ基等を保護した
り、また反応に関与するカルボキシル基、アミノ基を活
性化してもよい。

カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチル、エ
チル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｔ−ブチル、シ
クロヘキシル等のエステルな挙げることができる。

アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカ
ルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、イソボルニル
オキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカ
ルボニル基等を挙げることができる。

グアニジノ基の保護基としては、例えば、ニトロ基、ベ
ンジルオキシカルボニル基、トシル基、ｐ−メトキシベ
ンゼンスルホニル基、メシチレンスルホニル基等を挙げ
ることができる。

メルカプト基の保護基としては、例えば、トリチル基、
アセトアミドメチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベン
ジル基、３−ニトロ−２−とリジンスルフェニル基等を
挙げることができる。

カルボキシル基の活性化されたものとしては、例えば、
対応する酸無水物、アジド、活性エステル［アルコール
（例、ペンタクロロフェノール、２．４−ジニトロフェ
ノール、シアノメチルアルコール、Ｐ−ニトロフェノー
ル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカ
ルボキシイミド、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−
ヒドロキシ４フタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール）とのエステル］等が挙げられる。アミノ基の
活性化されたものとしては、例えば、対応する燐酸アミ
ドが挙げられる。

反応は、通常溶媒中で行なわれ、例えば、クロロホルム
、ジクロルメタン、酢酸エチル、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、水、メタノール等の溶媒、
又は、これらの混合物中で行なうことができる。

反応温度は、一般に使用される約−３０℃〜約５０℃の
範囲で行なうことができる。

本発明の抗痴呆剤におけるペプチドの保護基脱離反応は
、使用する保護基の種類によって異なるが、ペプチド結
合に影響を与えず、保護基が除かれることが必要である
。

保護基の脱離方法としては、例えば、塩化水素、臭化水
素、無水フッ化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロ
メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、又は、これらの
混合物等による酸処理が挙げられるが、この他に、液体
アンモニア中ナトリウム、パラジウム炭素による還元等
も挙げられる。上記酸処理による脱保護基反応において
は、アニソール、フェノール、チオアニソールの如きカ
チオン捕捉剤の添加が有効である。

このようにして製造された本発明の抗痴呆剤におけるペ
プチドは、反応終了後、それ自体公知のペプチドの分離
手段、例えば、抽出、分配、再沈殿、再結晶、カラムク
ロマトグラフィ等によって収得することができる。

また、本発明の抗痴呆剤におけるペプチドは、それ自体
公知の方法により、前記のような、その官能基における
誘導体、又は、それらの薬理学的に許容され得る塩にす
ることができる。

本発明の抗痴呆剤におけるペプチドは、ラットにおける
受動的回避試験において強い向知能作用を示す。

本発明の抗痴呆剤の有用な対象疾病基としては、例えば
老年痴呆（アルツハイマー型痴呆）、脳血管性痴呆、な
らびに、アルツハイマー病、ビック病、ハンチントン舞
踏病、クロイッフェルト・ヤコブ病、パーキンソン病、
小脳を髄変性症、等に基〈痴呆症などが挙げられ、これ
らの疾病の予防又は治療に用いることができる。

本発明の抗痴呆剤におけるペプチドの毒性は、極めて低
く、薬効有効量を遥かに上回る投与量でも死亡例はない
。

本発明の抗痴呆剤におけるペプチドは、遊離体、又はそ
の官能基における誘導体、又はそれらの塩として投与で
きる。その投与量は、そわらの何れであっても、遊離体
の量として、一般に体重１ｋｇ当りｌｎｇ〜１　ｍｇ／
日の範囲の量が適当である。特に、非経口投与、経鼻投
与では、１０ｎｇ〜１００μｇ／ｋｇ・日が好ましく、
経口投与、直腸投与では、非経口投与の１０〜１００倍
投与することが好ましい。本発明の抗痴呆剤におけるペ
プチドは、主として非経口的に投与（例、静脈内又は皮
下注射、脳室内又はをｍ腔内投与、経鼻投与、直腸投与
）されるが、場合によっては、経口投与されてもよい。

剤型としては、例えば、注射剤、坐剤、散剤、点鼻剤、
丸剤、錠剤等が挙げられる。本発明の抗痴呆剤における
ペプチドは生理食塩水の溶液として保存することができ
るが、マンニトール、ソルビトールを添加して凍結乾燥
アンプルとし、使用時に溶解することもできる。

以下に本発明の抗痴呆剤におけるペプチドの合成例を示
す。

各合成例において、薄層クロマトグラフィーの展開溶媒
は下記の通りであり、メルク社製ＴＬＣプレートシリカ
ゲル６０　Ｆ　２５４を用いた。

Ｒ，’：クロロホルムーメタノールー°酢酸−水（８０
：２０：２．５：５　）下層 Ｒ，２：クロロホルムーメタノールー水（７０：３０：
５　） Ｒ（３：ｎ−ブタノール−酢酸−水（２：ｌ：］、　）
また、高速液体クロマトグラフィーによる特製は、 カラム：　μＢｏｎｄａｐａｋ　　Ｃ，，１，９Ｘ１５
ｃｍ移動相：　Ａ）０．０５９６ＴＦＡ、Ｂ）アセトニ
トリルを使用して行なった。

［合成例１］ ｐＧＩｕ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌ
ｙ−Ｎｌ１２酢酸塩Ｈ−Ｃｙ　ｓ　−ＯＨ （１）　Ｚ−Ｄ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−ＮＨ２７
、−Ｄ−Ａｒｇ　（Ｍｂｓ）−叶ジシクロヘキシルアミ
ン塩３０ｇを、へｃＯＥｔ５００ｒｎｆｔ＋５％クエン
酸水２００ｍｊ！中で攪拌溶解させた後、ＡｃｏＥＬ層
を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

溶媒を留去し、得られた残留物をＤＭＦ　３００ｍ２に
溶解し、水冷下に１ｌ−Ｇｕｙ−ＮＨ２塩酸塩５ｇ、Ｎ
Ｍ１５ｍｌ！、ＨＯＢｔ　　８ｇ及びＤＣＩＩ：９．８
　ｇを添加した。混合物を室温で１８時間攪拌した後、
ＤＣＩＩｒｅａを濾別し、ＤＭＦを留去した。

残留物を２−ブタノール−ＣＨｚＣ１２（５：　１　ｖ
／ｖ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩飽和
希塩酸水、飽和食塩水にて順次洗浄の後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。

溶媒を留去の後、残留物をＭｅＯＨ−エーテルより結晶
化させ標記の化合物を濾集した。

収量：１４．６ｇ 融点：１９４〜１９６℃ Ｆｔｒ’：　０．２４　　　Ｒｒ’：　ｏ、　　５２［
α］ｏ　ニー２．９°　（ｃ−０，５，ＤＭＦ）（２）
　Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−Ｎ
ｌｌ□Ｚ−Ｄ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−Ｎｆ１２１
０．７　ｇを、８０％Ａｃ０１１２００ｍｊＺ中で１０
％パラジウム炭素の存在下に、６時間水素気流中で攪拌
した。

パラジウム炭素を濾別した後、溶媒を留去した。残留物
を減圧乾燥した後、ＤＭＦｌｏｏｔｎｊＺに溶解し、Ｎ
ＭＭ３ｍＲ１Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−Ｏ５ｕ　６．２　ｇを加
え、室温にて１８時間攪拌した。

ＤＭＦを留去し、残留物を２−ブタノール−（：Ｈ２（
：１２　（５：　１　ｖ　／　ｖ　）に溶解し、飽和炭
酸水素ナトリウム水、食塩飽和希塩酸水、飽和食塩水に
て順次洗浄の後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

溶媒を留去の後、残留物にエーテルを加え結晶化させ標
記の化合物を濾集した。

収量：１１．９ｇ 融点＝１０８〜１１１℃ Ｒｔ’：　　０．　３２　　　　Ｒｒ’：　　０．　５
６［ａ］ｏ：　　　ｓ、ｇｏ　（ｃ−０，５，ＤＭＦ）
（３）　Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（八ｃｍ）−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｒ
ｇ（Ｍｂｓ）　−Ｇｌｙ−ＮＬＢｏｃ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａ
ｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−ＮＨ２９ｇを、ＴＨＦ１００
ｍ１２と４　ＮＨＣｌ　−ＡｃＯＥｔ　１００　ｍ　Ｉ
ｔとの混合溶媒中に室温で３０分間放置した後、溶媒を
留去した。

残留物を減圧乾燥した後、ＤＭＦｌｏｏｍｊｌに溶解し
氷冷下でＮＭＭ　３．３　ｍ　ｆｌ、Ｂｏｃ−Ｃｙｓ　
（Ａｃｍ）　−０Ｈ４，８ｇ、ＨＯＢｔ　２．４ｇ及び
ＤＣＣ３，４ｇを加え、室温にて１８時間攪拌した。

ＤＣＵｒｅａを濾別し、ＤＭＦを留去し、残留物を２−
ブタノール−ＣＭ２Ｃ１２（５：　１　ｖ／ｖ）に溶解
し、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩飽和希塩酸水、飽
和食塩水にて順次洗浄の後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。

溶媒を留去の後、残留物にエーテルを加え結晶化させ標
記の化合物を濾集した。

収量：９．８ｇ 融点＝８８〜９０℃ Ｒｆ’：　　ｏ、　　２１　　　　　Ｒｅ’：　　０．
　５２［α］。ニー１７．６°　（ｃ−０，５，ＤＭＦ
）Ｚ−ｐＧｌｕ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ　（Ａｃｍ）　−Ｐｒ
ｏ−Ｄ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）　−Ｇｌｙ−ＮＨ２Ｂｏｃ−
Ｃｙｓ　（Ａｃｍ）−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−
Ｇｌｙ−ＮＨ２６，３ｇを２　Ｎ　ＨＣ：１−ＡｃＯＨ
２０ｍ　Ｉｔ中に室温で３０分間放置した後、溶媒を留
去した。

残留物を減圧乾燥した後、ＤＭＦｌｏｏｍＪＺに溶解し
、水冷下でＮＭＭ１ｍ１２、Ｚ−ｐＧｌｕ−Ａｓｎ−Ｏ
Ｈ３，１ｇ、　ＨＯＢｔ　１．３ｇ及びＤＣＣ１，８ｇ
を加えた。

室温にて４０時間攪拌した後、Ｄ（：Ｕｒｅａを濾別し
、ＤＭＦを留去した。

残留物を２−ブタノール−ＣＬＣ１２（５：　１　ｖ／
ｖ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩飽和希
塩酸水、飽和食塩水にて順次洗浄の後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。

溶媒を留去の後、残留物にエーテルを加え結晶化させ標
記の化合物を濾集した。

収量：６．Ｏｇ 融点：１６１〜１６６℃ Ｒ（’：　　０．　０５　　　　Ｒｒ’＋　　０．　３
　１［ａ］、ニー３５．０°　（ｃ−０，５，ＤＭＦ）
Ｚ−ｐＧＩｕ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ（Ｓｃｍ）−Ｐｒｏ−Ｄ
−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−ＮＨ２Ｚ−ｐＧＩｕ−Ａ
ｓｎ−Ｃｙｓ　（Ａｃｍ）−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｒｇ（Ｍｂ
ｓ）−Ｇｌｙ−ＮＨ４Ｉ、ＯｇのＣＨ２Ｃｌ２−　Ｍｅ
ＯＨ（１：　１　ｖ／ｖ）　５０　ｍ　Ｉｔ温溶液水冷
下、（：ｌ−５ｃｍ　０．１５　ｍ　ｆｔを加え、１時
間攪拌した。

溶媒を留去し、エーテルを加え結晶化させ標記の化合物
を濾集した。

収量：１．Ｏｇ 融点＝１７６〜１８０℃ Ｒｆ’：　ｏ、　　１１　　　Ｒｒ’：　０．４２［α
］Ｄ　ニー５４．３°（ｃ−０，５，ＤＭＦ）Ｚ−ｐＧ
ｌｕ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｒｇ　（Ｍｂｓ
）−Ｇｌｙ−ＮＩ１２塩酸塩Ｈ−（：ｙｓ−ＯＨ ２−ｐＧｌｕ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ　（Ｓｃｍ）−Ｐｒｏ−
Ｄ−八ｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−ＮＨ４Ｉ、０　ｇのＤ
ＭＦ２０ｍｌ溶液にシスティン塩酸塩０．３８ｇを加え
、室温で１時間攪拌した。

溶媒を留去し、残留物をＣＨＣｌ＋　　ＭｅＯ１＋を用
いてシリカゲルカラム精製後、エーテルにて結晶化させ
標記の化合物を濾集した。

収量：０．６８ｇ 融点：１６２〜１６６℃ Ｒ，２：０．０５ ［ａ］Ｄ　ニー３７．９°（ｃ−０，５，ＤＭＦ）ｆ（
−Ｃｙｓ−ＯＨ ４２０ｍｇをＭＳＡ４ｍｆｆｉ及びアニソール０．４ｍ
ｌ１．中で、室温で１．５時間攪拌した後、エーテルを
加え、上澄を除去した。沈殿物を水に溶解し、Ｄｏｗｅ
ｘｌｘ２　（アセテート型）処理の後、水を留去した。

残留物を０．０５％ＴＦＡに溶解し、１５ｍ１１分（流
量）、０から１０％Ｂ）２０分直線グラジェント（移動
相）にて、高速液体クロマトグラフィー精製の後、Ｄｏ
ｗｅｘｌＸ２（アセテート型）処理し、凍結乾燥して標
記の化合物を得た。

収量：　８０ｍｇ Ｒ／：０１０７ ［α］ｏ　ニー１２９．１°（ｃ−０，６，水）［合成
例２］ ｐＧｌｕ−Ａｓｎ−（：ｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ
−ＮＨ２酢酸塩（１）　Ｚ−Ａｒｇ　（Ｍｂｓ）　−Ｇ
ｌｙ−Ｎｉｌ□Ｚ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ、）−叶ジシクロヘ
キシルアミン塩１０ｇ　、　ｔｌ−Ｇｌｙ−Ｎｌｈ塩酸
塩１．７ｇ　、　ＮＭＭ　１．７　ｍ　ｆｌ、！１０Ｂ
ｔ　　２ｇ及びＤｌｌ：Ｃ３，４ｇから、合成例１（１
）におけると同様にして、標記の化合物を得た。

収量：５．０ｇ 融点：２０１〜２０２℃ Ｒ，’＋　０．２６　　　Ｒ，２：　０．５５［α］ｏ
　　：＋２．１°　（ｃ＝０．５．　ＤＭＦ）（２，）
　　Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−八ｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−Ｎｌ
（２７、−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−ＮＨｚ　２０．
８　ｇ、　Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−Ｏ５ｕ１２．１ｇ、及びＮ
ＭＭ　４．３　ｍ　ｌから、合成例１（２）におけると
同様にして標記の化合物を得た。

収量：２１．５ｇ 融点：１２０〜１２６℃ Ｒｒ’：　　０．　３　１　　　　　Ｒｒ’：　　０．
　５３［αｌｏ　　ニー２６．　５°　（ｃ＝　１　、
ＤＭＦ）（３）　　Ｂｏｃ−［：ｙｓ（ＭＢｚｌ）−Ｐ
ｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−ＮＨ２Ｂｏｃ−Ｐｒ
ｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−Ｎｌ１２３．７ｇを、
合成例１（３）におけると同様に４８１１ＣＩ−へｃＯ
Ｅｔ処理し、Ｂｏｃを除去した。

得られた１ｌ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−Ｎ
ｉ１２塩酸塩をＤＭＦ３０ｍｌに溶解し、冷却下でＮＭ
Ｍ　０．７　ｍ　ｌ、Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（ＭＢｚｌ）−０
＋１２．Ｉｇ、１ｌＯＢｔ　Ｏ，８５ｇ及びＤＣＣｌ、
４　ｇを加えた。室温にて１８時間攪拌した後、ＤＣＵ
ｒｅａを濾別し、ＤＭＦを留去した。

残留物をＣｌ１Ｃ１３に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水、食塩飽和希塩酸水、飽和食塩水にて順次洗浄の後
、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

溶媒を留去の後、残留物にエーテルを加え結晶化させ標
記の化合物を濾集した。

収量：３．２ｇ 融点：１０４〜１０７℃ Ｒｙ’：　　ｏ、　　４４　　　　　Ｒ，２：　　ｏ、
　　６３［ａ］　ｏ　　ニー２’７．　９°　（ｃ−０
，５，Ｄ帽→Ｚ−ｐＧｌｕ−八５ｎ−Ｃｙｓ　（ＭＢｚ
ｌ）−Ｐｒｏ−八ｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−Ｎｌｌ□Ｂ
ｏｃ−Ｃｙｓ（ＭＢｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）
−Ｇｌｙ−Ｎｌ１２１．８ｇを２　Ｎ　ｔ（ＣＩ−Ａｃ
ＯＨ１０ｍ　ＩＩ中に室温で３０分間放置した後、溶媒
を留去した。

残留物を減圧乾燥した後ＤＭＦ３０ｒｎＪＺに溶解し、
水冷下でＮＭＭ　０．２５ｍ　ＩＩ、Ｚ−ｐＧｌｕ−Ａ
ｓｎ−０）１０．９ｇ、　ＨＯＢｔ　Ｏ，３８ｇ及びＤ
ＣＧ　Ｏ，５ｇを加えた。

室温にて４０時間攪拌した後、Ｄ（：Ｕｒｅａを濾別し
、ＤＭＦを留去した。

残留物を２−ブタノール−０Ｈ２ＣＩ２（５：　１　ｖ
／ｖ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩飽和
希塩酸水、飽和食塩水にて順次洗浄の後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。

溶媒を留去し、残留物をＣ１１（：１３−Ｍｅ叶を用い
シリカゲルカラム精製の後、エーテルを加え結晶化させ
標記の化合物を濾集した。

収量：０．８５ｇ 融点：１３１〜１３５℃ Ｒ，ｌ：　　０．　１　９　　　　Ｒ，２：　　０．　
４４［α］　。　ニー４３．　３°　（ｃ−０，６，Ｄ
ＭＦ）（５）　ｐＧＩｕ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ａ
ｒｇ−Ｇｌｙ−Ｎｌ１２酢酸塩Ｚ−ｐＧｌｕ−＾５ｎ−
（：ｙｓ　（ＭＢｚ　ｌ）　−Ｐｒｏ−Ａｒｇ　（Ｍｂ
ｓ）−Ｇｌｙ−ＮＨ□４４０ｍｇをＭＳＡ４ｍｆｉ及び
アニソール０．２５ｍ　ｌ及びエタンジチオール０．２
ｍｆｆ１中で、室温で１時間攪拌した後、エーテルを加
え、上澄を除去した。沈殿物を水に溶解し、Ｄｏｗｅｘ
ｌｘ２　（アセテート型）処理の後、水を留去した。

残留物を０．０５％ＴＦＡに溶解し、１５ｍ１１分（流
量）、２％から１２％Ｂ）２０分直線グラジェント（移
動相）にて、高速液体クロマトグラフィー精製の後、Ｄ
ｏｗｅｘｌＸ２　（アセテート型）処理し、凍結乾燥し
て標記の化合物を得た。

収量：　２８ｍｇ Ｒｒ’（含１％エタンジチオール）：０．１４［αｌｏ
　ニー９２．８°（ｃＪ、５．水）［合成例３］ ｐＧｌｕ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇｌ
ｙ−Ｎｌ２酢酸塩Ｈ−Ｃｙｓ−ＯＨ （１）Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ
−Ｎｌ２Ｚ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−Ｎｌ２５．２
ｇ、　　Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｏ５ｕ３．１　ｇ、及び
ＮＭＭ　２．２　ｍ　１１から、合成例１（２）におけ
ると同様にして標記の化合物を得た。

収量：５．７ｇ 融点二８８〜９１℃ Ｒ，’：　０．３　Ｓ　　　　Ｒ，２：　０．５９［ａ
］ｏ　：＋８．７°（ｃ＝　０．６　、　ＤＭＦ）（２
）　Ｂｏｃ−（：ｙｓ（ＡｃＩＩ＋）−Ｄ−Ｐｒｏ−Ａ
ｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−Ｎｌ２Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｒｏ−
Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−Ｎｌ２２．５ｇ、　Ｂｏｃ
−ｔｌ：ｙｓ（八ｃｍ）−〇〇　１．３ｇ％）ｌＯＢｔ
　Ｏ，７３ｇ、　ＤＣＧ　Ｏ，９４ｇ及びＮＭＭ１ｍｌ
！から、合成例１（３）におけると同様にして標記の化
合物を得た。

収量：２．２ｇ 融点＝１１０〜１１４℃ Ｒ，’：　０．２２　　　Ｒ，２：　０．５０［α］ｏ
　：　　２１．９°（Ｃ〜０．５．　ＤＭＦ）Ｚ−ｐＧ
ｌｕ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ　（Ａｃｍ）−Ｄ−Ｐｒｏ−Ａｒ
ｇ（Ｍｂｓ）　−Ｇｌｙ−Ｎｌ−＋２Ｂｏｃ−Ｃｙｓ　
（Ａｃｍ）−Ｄ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−
Ｎｌｌ、　　２　ｇ　。

Ｚ−ｐＧｌｕ−Ａｓｎ−ＯＨ２ｇ　、　＋１ＯＢｔ　０
．５ｇ　、　Ｄ（：Ｇ　Ｏ，５８ｇ及びＮＭＭ　Ｏ，５
ｍ　１１から、合成例１（４）におけると同様にして標
記の化合物を得た。

収量：１．８ｇ 融点＝１２０〜１２４℃ Ｒｒ’：　０．０９　　　Ｒ，２：　ｏ、　３５［αｌ
ｏ　ニー２３．３°（ｃ−０，５，ＤＭＦ）Ｚ−ｐＧ　
１ｕ−Ａｓｎ−１１：ｙｓ　（ＳＣＱＩ）　−Ｄ−Ｐｒ
ｏ−Ａｒｇ　（Ｍｂｓ）　−Ｇ　１ｙ−Ｎｌ１２Ｚ−ｐ
Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ　（Ａｃｍ）　−Ｄ−Ｐｒｏ−
Ａｒｇ　（Ｍｂｓ）　−Ｇｌ、！／−ＮＨ２１ｇ及びＣ
ｌ−５ｃｍ　０．１５　ｍ　ｌから合成例１（５）にお
けると同様にして標記の化合物を得た。

収量：０．９ｇ 融点：１４２〜１４７℃ Ｒ，’：　０．２ＯＲ，２：　０．４９［α］ｏ　ニー
４０．８°（ｃ−０，５，ＤＭＦ）Ｚ−ｐＧＩｕ−Ａｓ
ｎ−Ｃｙｓ　（Ｓｃｍ）　−Ｄ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂ
ｓ）　−Ｇｌｙ−Ｎ）＋２０．５ｇ及びシスティン塩酸
塩０．１５ｇから、合成例１（６）におけると同様にし
て標記の化合物を得た。

収量：０．４６ｇ 融点＝１６２〜１６５℃ Ｒ，２：０．０７ ［α　］　。　　ニー２６．　　２”　　　（ｃ寓０．
５．　　ＤＭＦ）（６）　ｐＧｌｕ−＾ｓｎ−Ｃｙｓ−
Ｄ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｎｌ２酢酸塩Ｈ−Ｃｙｓ
−ＯＨ ｚ−ｐＧｌｕ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（
Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−Ｎｌ２塩酸塩Ｈ−Ｃｙｓ−０１（ １２０ｍｇを合成例１（７）におけると同様にしてＭＳ
Ａ−アニソール処理した後、１２ｍ１Ｌ１分（流量）、
０から２０％Ｂ）２０分直線グラジェント（移動相）に
て、高速液体クロマトグラフィ精製し、ＤｏｗｅｘｌＸ
２　（アセテート型）処理の後、凍結乾燥して標記の化
合物を得た。

収量：５３ｍｇ Ｒ，’：０．１０ ［α］ｏ　ニー１０６．０°（ｃ−０，５，水）次に、
本発明の抗痴呆剤におけるペプチドの有効性を示す薬理
学的試験例を示す。

［薬理学的試験例］ 記憶固定に対する作用はＷｉｓｔａｒ系雄性ラットを用
いて、プルバッハ（Ｂｕｒｂａｃｈ）ら［サイエンス（
Ｓｃｉｅｎｃｅ）、　２２１．１３１０−１：１１２（
１９８：１年）］の方法に準じた一試行受動的回避実験
により検討した。実験装置は、明室と暗室とから成り、
床はステンレス製グリッドでできている。明室に入れら
れたラットは自由に暗室へ移動でき、ラットが暗室に入
った時に一回の電気ショックを経験させる。電気ショッ
クに対する受動的回避行動の保持は、一定時間後に再び
明室に置かれたラットが暗室に入るまでの時間（反応潜
時）によって判定した。

１）記憶促進効果の検討 電気ショック（０，２５ｍＡ）を経験させた直後に、萌
記合成例１〜３で得られた本発明の抗痴呆剤におけるペ
プチドまたは生理食塩水を皮下投与し、２４時間後に電
気ショックの記憶保持試験を行った。

生理食塩水のみを投与した対照群のラットは、一般に５
０秒前後の反応潜時を示した。

また、比較のために、 比較例１（前記公知のペプチド）： ｐＧＩｕ−八ｓｎ−Ｇｙｓ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｇｌ
ｙ−ＮＨ２Ｈ−Ｃｙ　ｓ　−０１１ 比較例２（前記公知のペプチド）： （ｐＧＩｕ−八ｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｇ
ｌｙ−Ｎｌ２）２についても、同様の試験を行った。各
群の試験にに使用したラットの数は６〜８匹である。最
大測定時間は６００秒とした。

各合成例で得られたペプチド及び各比較例のペプチドに
ついて、その投与量及び効果（対照群の反応潜時に対す
る各個の反応潜時の割合を％で示す）を第１表に示す。

第１表 例 投与量（ｎｇ／ｋｇ） 効果（％） 合成例１ 合成例２ 合成例３ 比較例１　　　　１０　　　　　　３１３比較例２　　
　　１０　　　　　　２４９２）サイクロヘキシミド（
ｃｙｃｌｏｈｅｘｉｍｉｄｅ）による実験的逆向性健忘
の改善効果の検討 本発明の抗痴呆剤におけるペプチドまたは生理食塩水を
皮下投与し１時間後に電気ショック（０，５ｍＡ）を経
験させ、その直後にサイクロヘキシミド２．７〜３　、
０　Ｂ／　ｋｇまたは生理食塩水を皮下投与し、４８時
間後に記憶保持試験を行った。生理食塩水のみを投与し
たラットは一般に３００秒前後の反応潜時を示し、サイ
クロヘキシミドのみを投与した対照群のラットは５０秒
前後の反応潜時な示し逆向性健忘を発現した。

本発明の抗痴呆剤におけるペプチド投与群の反応潜時の
平均値と対照群のそれとを比較した。各群の試験にに使
用したラットの数は６〜８匹である。最大測定時間は６
００秒とした。

各合成例で得られたペプチド及び各比較例のペプチドに
ついて、その投写量及び効果（対照群の反応潜時に対す
る各個の反応潜時の割合な％で示す）を第２表に示す。

以下余白 第２表 例　　　　投与量（ｎｇ／ｋｇ）　　　効果（％）合成
例１１ 合成例２１ 合成例３．１ 比較例１　　　１０ 比較例２　　１００ 上記の試験結果から、本発明の抗痴呆剤におけるペプチ
ドは、公知のペプチドに比べて、１／１０乃至１／１０
０の投与量で同等の効果を奏しており、優れた記憶促進
効果及び逆向性健忘に対する改善効果を示すことが明ら
かである。

本発明の抗痴呆剤におけるペプチドは、公知のペプチド
と構造が類似してはいるものの僅かな相違を有しており
、この相違がペプチドの記憶固定に対する作用効果に重
要な影響を及ぼしている。

この相違によって本発明の抗痴呆剤におけるペプチドが
優れた効果を示すことは、ペプチドの記憶固定に対する
作用は、ペプチドの構造からは予測することが不可能で
あることを如実に明示するものであり、本発明の抗痴呆
剤におけるペプチドがその作用効果において特異性を有
するものであることを示すものである。

例えば、合成例１で得られたペプチドは、比較例１のペ
プチドのＬ−ＡｒｇがＤ−Ａｒｇに変っている他は同一
であるにもかかわらず、その記憶固定に対する作用効果
は、合成例１で得られたペプチドは比較ペプチドに比べ
てｌ／１０の投与量で同等の効果を示しており、合成例
１で得られたペプチドが著しく優れた効果を奏すること
が明らかである。

次に、本発明の抗痴呆剤の実施例を示す。各実施例にお
いては合成例１で得られたペプチドを使用しているが、
他の合成例で得られたペプチドについても同様に製剤で
きる。

［実施例１］　（注射剤） 注射用蒸留水１００ｍＪＪ中に、合成例１で得られたペ
プチド０．１ｍｇ、及び塩化ナトリウム０．９ｇを含有
させ、ｐＨを水酸化ナトリウムで６．０〜８．０に調節
した水溶液を調製した。これを、細菌濾過後１ｍＪＺア
ンプルに充填、溶閉し加熱滅菌して、注射剤を製造した
。

［実施例２］　（凍乾製剤） 注射用蒸留水１００ｍｆｉ中に、合成例１で得られたペ
プチド５ｍｇ、及びＤ−マンニット５ｇを含有させ、ｐ
Ｈをリン酸緩衝液で６．０〜８．０に調節した水溶液を
調製した。これを、細菌濾過し、バイアル瓶に１ｍ２分
注した後、凍結乾燥を行ない、凍結乾燥注射剤を製造し
た。

［実施例３］　（点鼻剤） 生理食塩水１００ｍｆｉ中に、合成例１で得られたペプ
チド１０ｍｇを含有させ、ｐＨをクエン酸緩衝液で３．
０〜６．０に調節し、１回投与量０．５ｍｌ中に５０μ
ｇ含有する点鼻剤を製造した。

［実施例４］　（坐剤） ハードファツト（飽和脂肪酸のトリグリセライド）９８
．５ｇに卵黄レシチン０．５ｇを加え、４０〜４５℃に
て溶融させた後、合成例１で得られたペプチド５　ｍ　
ｇをＰＥ０４００の１ｇに溶解させた液をこれに添加し
攪拌分散させた後、その１ｇを坐剤型に注入し、同化後
型から分離して坐剤を製造した。

［発明の効果］ 本発明の抗痴呆剤におけるペプチドは、新規な化合物で
あり優れた向知能性作用を有しており、本発明の抗痴呆
剤は優れた抗痴呆剤である。

特許出願人　日本ケミファ株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： 【遺伝子配列があります】（ I ） で表わされるペプチド、 式（II）： 【遺伝子配列があります】（II） で表わされるペプチド、及び、 式（III）： 【遺伝子配列があります】（III） で表わされるペプチド、 からなる群から選ばれたペプチド若しくはその官能基に
   おける誘導体、又はそれらの薬理学的に許容され得る塩
   の有効量、及び薬理学的に許容され得る担体若しくは希
   釈剤を含有してなる抗痴呆剤。