JPS61500786A - 診断用造影剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 診断用造影剤 〔技術的背景〕 本発明は応答粒子、好ましくは球体粒子とその診断用造影剤としての使用に関す る。

今日の医療用の診断においては、造影剤は主にＸ線診断に用いられる。そこでは 、例えば腎臓、輸尿管、消化管、心臓の血管系（血管造影）等の器管の横歪にお いて、造影効果の増大が得られる。この造影効果は、造影剤自体が周辺組織に比 べてＸ線を透過させず、七の結果Ｘ線感板には周辺と異なる黒色感光が得られる という事実に基づく。

Ｘ線照射には放射線障害の危険が伴うが、血管造影の場合、合併症の危険は特に 造影剤の使用に伴って起こる。

近年放射線診断学の分野に次くさんの新しい方法が導入されてき次。その一つが ＮＭＲ（核磁気共鳴）診断法で、これは各組織における水分の分布に関する情報 （通常の放射線医学は各組織のＸ線透過度についての測定値を与えるだけである ）だけでなく、正常組織と病的組織で異なる化学組成についての情報も与えてく れる。

関診断法に際しては診断すべき組織に強力で均一な磁場上かける。問題の分子、 とりわけ水分子の水素原子核の緩和時間を測定し、電子計算機で計算すると、問 題の組織の視覚像が得られる。

しかしながら血管密度の高い組織とそれが低い組織で異った診断を下すことがで きれば、また利益が生まれる。このような臨床上かなり興味のある状況は、正常 細胞と比べて周辺に高密度の血管を有する腫瘍を特定する場合である。

これに対して考えられる一つの有力な方法は、磁場に応答し、上述の緩和時間に 変化を起こさせるようなある種の粒子を血管系に投与することである。

このような磁場に応答する粒子は上述の均一な磁場に介入し、各粒子の回りに緩 和時間を変化させる磁場勾配を形成する。

より簡単に言うと、各粒子の回りに“ブラックホール”が形成され、これが視覚 化されて目的とする組織の血管密度の像を与えるというわけである。

これ以外の診断法を使う場合は、磁気応答粒子の組織内における運動性を利用す る。この方法の基不原理は次のように理解される。もし磁気応答粒子が磁場に導 入されると、粒子は磁場の方向に沿って配列する。

もし磁場が除去されたり停止されたりすると、磁気応答粒子は組織内の構造に従 って自らの位置を変える。

しかしながら、この変位の接続時間は、各組翫で、また問題の組織内における粒 子の位置に従って異なる。

この磁気物質の変位の多様性は診断に利用できる。磁気応答粒子が患者に投与さ れると、各器管における粒子の分布が、上述の変位を検出できる高感度の磁気計 によって測定される（ネイチャー（１９８３年）第３０２巻、３３６頁）。

Ｂ音波法は音波が各組織の音響インピーダンスに従って、異った反射をすること を利用し友視覚化技術である。これに関しては、特定組織について増幅を得るた め、造影剤を用いることができるかという点に関心が集っている。ある種の粒子 は、反響効果とその解像力に変化をも之らすことがわかった（米国音響学会ツヤ −ナル（１９８３年）第７４巻、１００６頁）。

約４２℃にキー−り一点をもつ磁気応答物質を高体温症に使うことも可能である 。この場合磁気反応物質は高体温症の診断中磁場に留めおかれる。しかし組織の 温度がキーーリ一点を超えると、粒子はその磁気応答性がこの温度で消失する几 め、視覚化できなくなる。

粒子全γ線放射俵（例えばテクネチウム９９ｍ）で漂識すると、γ線カメラによ って粒子の位置が特定でき、また上述の他の技術と組み合せて使うこともできる 。

上述の方法に粒子を使う場合、最適な条件をつくるには、磁気あるいは他のもの に応答する物質の世上その薬物動態学的および循環的特性に影響を与えることな く変化させることが望ましい。このためには応答粒子を母材、好ましくは球形の 母材で包みこむ技法を用いねばならない。そしてこの母材は次の要件を満たさね ばならない５ 一生体に適合し得る 一生物学的に分解可能 一抗原性がない この型の母材は通常化学結合したある種のポリマーから成る。他の種類のポリマ ーを用い′てもよいが、上述の要件が＃たされねばならないとすれば、選択の範 囲は限られてくる。

これに適しているとわかったポリマーは、炭水化物、とりわけ人体の構成物質で あるようなものである。

体内の炭水化物はデンプン、グリコーゲンで代表されるが、デキストランも医療 上、代用血漿として偏広く用いられているため、このグループに含めてよい。

これらの要件を満たす炭水化物母材の製法はＰＣＴ／ＳＥ　８２１０　Ｏ３８１ 、ＰＣＴ／ＳＥ　８３１００１０６及びＰＣＴ／ＳＥ　８３１００２６８に記載 されている。

他に上述の要件ヲ満たすことがわかっているポリマーとしてアルブミン型のタン パク質のようなポリアミノ酸があるウポリアミノ酸母材の製法は米国特許第４、 ２４７．４０６号に開示されている。

更に使用可能なポリマーに、アクリル敵エステル樹脂、ポリスチレンなどの合成 も脂ポリマーがある合成樹脂ポリマーから母材をつくる方法は文献に数多く見ら ｎる。

共有結合による架橋構造を有するポリマーの使用はここで述ぺ几母材の製造に際 しては避けなければならない。例えば共有結合の架橋構造をもつ炭水化物母材は １人体に用いられると、肉芽腫形状の形質転換細胞をつくり出すことがわかっ九 （米国外科学（１９５５年）第１４２巻、１０４５頁）。

共有結合の架橋構造をもつタンパク質は、免疫反応奮起こす虞れがある。なぜな らその°結果生じたタンパク質誘導体は当人の人体の免疫系にとって、異物と認 識されるからでおる。しかしながら、特に有効な系を得る九めに合成樹脂ポリマ ー又は、他のポリマーと架橋物の組合せを使用している場合は、他に代わるもの がないことがある。例えば架橋したアクリル酸街脂ノリマーとデンプン、又は架 橋したデンプンとアクリル樹脂の組合せ物なら使用可能である。

文献に記載されているなかでもう一つ有用な例は０、小さな粒子から大きな粒子 をつくる方法である。例えば、０．５μｍの小粒子から、例えば粒径約１０μｍ の塊状大粒千金つくることが可能である。球状粒子全血管系に投与する際に重要 なことは、ｕ千金様々な組織の毛細血管を最初に通過するとき、詰まらないよう な大きさにすることである。このためには粒子の直径は１μｍ以下で（化学薬学 プレティン（１９７５年）第２３巻、１４５２頁）、表面が親水性でなければな らない。

粒子は血管系に投与されると、所定時間の後に全ての粒子が肝臓または牌臓に集 まる（　ＲＥＳ系）。なぜならこれら臓器の通常の機能は血液を異物から浄化す ることだからである。現在のところ粒子を上で述べた以外の器管に集める方法は 一つしかない。それが磁気応答粒子を用いる方法である、 この磁気応答物質を含有する粒子を用いて外部から磁場をかけると各器管にこの 粒子が留まるため、これが本発明の関心となっている。磁気応答物質が目的とす る組織に留まれば、この組繊は闇又は既述の他の方法を用いて簡単に視覚化でき る。

〔発明の詳細な説明〕

本発明は応答粒子、好ましくは球形粒子、およびその診断用造影剤としての使用 に関する。本発明は応答粒子が母材で包まれるならば、球体粒子を造影剤として 用いることができることを示す。反応粒子は例えば様々な大きさの離散粒子ま７ ’Ｃは錯体イオンの形状をした磁気粒子からなる。

本発明で使用できる母材は結晶化によって安定した炭水化物である。このことは １、ポリマー網を形成している化学結合は、共有結合ではなく、主に水素結合、 ファン・デル・ワールスカまたは、イ万ン結合であることを意味する。

炭水化物であれば、様々な分子量をもったもの、置換されたもの又は誘導体など あらゆる変形物が利用可能である。例えば、炭水化物がデンプン、グルコースや マルトースなどの低分子物、デキストリンや分子量数百万の天然のじゃがいもデ ンプンに至るものまで、゛　磁気応答炭水化物粒子を製造し、使用することは可 能である。デキストランやグリコーゲンなど他の炭水化物類についても同じよう な分子量範囲のものが使用できる。

本発明で使用できるもう一種の母材は、アルブミンタンパク質のようなポリアミ ノ酸である。母材に加熱によって安定化され、凝集力は共有結合ではなく、疎水 性の相互作用、水素結合、ファン・デル・ワールスカまたはイオン結合による。

既述のように合成樹脂ホリマー又はその組合せ物も母材として使用可能である。

以下の実施例は単に本発明の主な特徴全説明するためのもので、発明を限定する ものではない。

〔実施例〕

磁気粒子（粒径１０〜２０　ｎｍ　）　ｋ内に包んだ粒径約１μｍのデキストラ ン球体粒子を人間の血清中に投与した。この溶液の緩和時間’ｉＮ？ａ装置（プ ラクシス■、アルノール社、二ケピング）で測定し、磁気応答デキストラン球体 粒子を入れない同じ血清の緩和時間と比較した。次のＴｌ値とＴ２値がそｎぞれ 得られた。

ＴＩ（ミリ秒）　Ｔ２（ミリ秒） 粒子の入っていない血清　１６６０　４００粒子の入っている血清：濃度　０． ０５　１３４２　１０９０．２　１１４７　５２−６ ０．５　９６８　３０．７ １．０　８１３　２４．０ ２．０　６８８　１９．９ ４．０　６９１　２２．９ 国際調査報告 Ｉｎ１ｍｍ５ｌｌｓ＋１＾１ｓｈＣ−１−＠ＰＮ−，Ｐ　ＣＴ　／　ＳεＢ４／ ’００４＋３７

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．母材とこれに包まれた診断用造影剤からなることを特徴とする、診断にまた は造影剤として用いるための粒子また球状粒子。
2. ２．診断用対造影剤が磁気応答性であることを特徴とする請求の範囲第１項記載 の粒子または球状粒子。
3. ３．診断用造影剤がＸ縁を透過しないことを特徴とする請求の範囲第１項記載の 粒子または球状粒子。
4. ４．診断用造影剤が音波を反射することを特徴とする請求の範囲第１項記載の粒 子または球状粒子。
5. ５．診断用造影剤が放射性核種であることを特徴とする請求の範囲第１項記載の 粒子または球状粒子。
6. ６．母材は非共有結合によって安定化されていることを特徴とする請求の範囲第 １項ないし第５項のいずれか１項に記載の粒子または球状粒子。
7. ７．母材が炭水化物、その誘導体、ポリアミノ酸または合成樹脂ポリマーからな ることを特徴とする請求の範囲第１項ないし第６項のいずれか１項に記載の粒子 または球状粒子。
8. ８．母材が合成樹脂ポリマーであって共有結合によって安定化されていることを 特徴とする請求の範囲第７項に記載の粒子または球状粒子。
9. ９．粒径が０．０１ないし１０００μｍ、好ましくは１μｍ以下であることを特 徴とする請求の範囲第１項ないし第８項のいずれか１項に記載の粒子または球状 粒子。
10. １０．粒子自体がより小さな粒子の塊状物からなることを特徴とする請求の範囲 第１項ないし第９項のいずれか１項に記載の粒子または球状粒子。