JPS6127921A - セフアロスポリン化合物を有効成分とする薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は価値ある抗生物質性質を有するセファ。

ロスポリン化合物を有効成分としてなる、細菌感染に対
する抗生物質として人または動物に使用するための薬学
的組成物に関する。

本明細書におけるセファロスポリン化合物はｒＪ、　Ａ
ｌｅｒ、　Ｃｈｌｌｉｌ、　Ｓｏｃ、　　Ｊ第８４巻第
３４００頁（１９６２）による「セファム」に関連して
命名されており、「セフェム」なる用語は１個の二重結
合を有する基本セファム構造を示す。

セファロスポリン抗生物質は人および動物の病原性＠菌
により生ずる疾病の治療に広く使用されておりそしてた
とえばペニシリン化合物のような他の抗生物質に抵抗性
のＩＩＩにより生ずる疾病の治療およびペニシリン感受
性患者の治療に特に有用である。多くの場合、ダラム陽
性菌およびダラム陰性菌の両者に対し工活性を示すセフ
ァロスポリン抗生物質を用いることが望ましくそして種
々の型の広域スペクトルセファロスポリン抗生物質の開
発に有意量の研究が向けられている。

すなわち、たとえば本発明者等の英国特許第１　、３９
９．０８６号明細書く特開昭４８−４４８７号公報）に
はそのオキシイミノ基がシン配位を有づ°る７β−（α
−エーテル化オキシイミノ）−アシルアミド基を含有す
る新規な種類のセファロスポリン抗生物質を記載してい
る。この種の抗生物質化合物はある範囲のグラム陽性お
よびグラム陰性微生物に対する高い抗菌活性と種々のダ
ラム陰性菌により生産されるβ−ラクタマーゼに対する
特に高い安定性とを組合せて有していることを特徴とし
ている。

この種の化合物の発見は、たとえば特定の種類の微生物
特にグラム陰性微生物に対して改善された性質を有する
化合物を見出そうとする試みにおいて同分野におけるさ
らに別の研究を刺激した。

本発明者等の英国特許第１，４９６．７５７号明細書（
特開昭５０−１０５６８９号公報）には、式〔式中Ｒは
チェニル基またはフリル基であり、ＲＡおよびＲ８は広
く変化しうろことができ、たとえばＣ１−４アルキル基
またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって０
３−７シクロアルキリデン基を形成することができ、そ
してｍおよびｎは１およびｎの合計がＯまたは１である
ように各々０または１である〕の７β−アシルアミド基
含有セファロスポリン抗生物質が記載されており、これ
ら化合物はシン異性体であるかまたは少くとも９０％の
シン異性体を含有するシンおよびアンチ異性体混合物で
ある。セファロスポリン分子の３−位置は置換されてい
なくてもよいしまたは広範囲の可能な置換基の１個を含
有していてもよい。

これらの化合物はグラム陰性微生物に対して特に良好な
活性を有することが見出された。

さらに本発明者等の英国特許第１，５２２，１４０号明
細書（特開昭５１−９１２８７号公報）には、式〔式中
Ｒ１はフリル基まζはチェニル基を表わし、Ｒ２はＣ１
−０４アルキル基、Ｃｓ−０７シクロアルキル基、フリ
ルメチル基またはチェニルメチル基を表わし、そしてＲ
３は水素原子またはカルバモイル基、カルボキシ基、カ
ルボキシメチル基、スルホ基またはメチル基を表わす）
のセファロスポリン抗生物質が記載されており、これら
化合物はシン異性体であるかまたは少くとも９０％のシ
ン異性体を含有するシンおよびアンチ異性体混合物とし
て存在する。これら化合物は広範囲のグラム陽性および
グラム陰性微生物に対して高い抗菌活性を示す。またこ
れら化合物は生体内における良好な安定性と共に種々の
グラム陰性微生物により生産されるβ−ラクタマーゼに
対して高い安定性を有する。

改善された広域スペクトル抗菌活性および／またはグラ
ム陰性微生物に対する高活性を有する抗生物質を見出す
ためのさらに別の試みにおいてこれらの化合物から同様
の構造の他の化合物が開発されてきた。かかる開発は前
記式における７β−アシルアミド基における変更ばかり
でなくセファロスポリン分子の３−位置における特定の
基の導の英国特許第１，３９９，０８６号明細書→→←
語順ト４−４４＝６＝４剥号４４→の一般的範囲内にあ
るセファロスポリン抗生物質化合物が記・載されており
、そこでは前記の式（Ａ）における基Ｒが２−アミノチ
アゾール−４−イル基を含む種々の異なる有機基により
置換されていてよく、そしてオキシイミノ基中の酸素原
子はそれ自体たとえばカルボキシにより置換されていて
もよい脂肪族炭化水素基に結合されている。かかる化合
物においては３−位置における置換基はアシルオキシメ
チル基、ヒドロキシメチル基、ホルミル基、または場合
により置換された複素環式チオメチル基である。

さらにベルギー特許第８３６，８１３号明細書く特開昭
５１−７５０６６号公報）には、前記の式（Ａ）におけ
る基Ｒがたとえば２−アミノチアゾール−４−イル基に
より置換されてよく、そしてオキシイミノ基がとドロ！
キシイミノ基またはブロック（閉塞）されたヒドロキシ
イミノ基たとえばメトキシイミノ基であるセファロスポ
リン化合物が記載されている。かかる化合物においては
セファロスポリン分子の３−位置は、それ自体上記明細
書に記載されているような多数の求核性試薬化合物の残
基のいずれかたとえばカルバモイル基により置換されう
るピリジニウム基により置換されていてもよいメチル基
により置換されている。前記明細書によれば抗菌活性は
かかる化合物にはなく、これら化合物は当該明細書に記
載の抗生物質を製造するための中間体として述べられて
いるにすぎない。

ベルギー特許第８５３，５４５号明Ｉｌｌ書（特開昭５
２−１２５１８８号公報）には、７β−アシルアミド側
鎖が主に２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（シン）−メトキシイミノアセトアミド基でありモし
て３−位置における置換基が前記ベルギー特許第８３６
，８１３　＠明ＩＩＩにおけるのと同様に広く定義され
ているセファロスポリン抗生物質が記載されている。そ
の明細書中に具体的に例示されている化合物にはたとえ
ば３−位置がピリジニウムメチル基または４−カルバモ
イルピリジニウムメチル基により置換されている化合物
がある。

本発明者等は、３−位置におけるピリジニウムメチル基
あるいは３−カルバモイルピリジニウムメチル基または
４−カルバモイルピリジニウムメチル基のいずれかとの
組み合わせにおいて７β−位置における少数の特定基を
適当に選択することにより広範囲の普通に遭遇された病
原性微生物に対して特に有利な活性（後に詳記される）
を有するセファロスポリン化合物が得られることを発見
した。

本発明は、一般式 〔式中ＲおよびＲｂは同じでもまたは異なっていてもよ
く各々はＣ１−４アルキル基（直鎖アルキル基すなわち
メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルが好ま
しく特にメチルまたはエチルが好ましい）を表わすかま
たはＲおよびＲｂはそれらが結合されている炭素原子と
一緒になってＣ３−７シクロアルキリデン基好ましくは
Ｃ３−５シクロアルキリデン基を形成し、そしてＲ４は
水素あるいは３−カルバモイル基または４−カルバモイ
ル基を表わす〕のセファロスポリン抗生物質およびそれ
らの無毒性塩類お□よび無毒性の代謝上不安定なエステ
ル類を提供する。

本発明による化合物はシン異性体である。このシン異性
体形態はカルボキシアミド基に関して基■ の配置により規定される。本明ｉｓにおいてシン配置は
構造上 として示される。

本発明による化合物は幾何異性体であるので、対応する
アンチ異性体との若干の混合物が生じうろことが理解さ
れよう。

また本発明はその範囲内に式（Ｉ）の化合物の、溶媒和
物（特に水和物）をも包含する。またそれはその範囲内
に式（Ｉ）の化合物の塩およびエステルをも包含する。

本発明による化合物は互変異体性形態（たとえば２−ア
ミノチアゾリル基に関して）で存在することができ、そ
してかかる互変異性体形態たとえば２−イミノチアゾリ
ニル形態は本発明の範囲内に包含されるここが理解され
よう。さらにまた、前記された式（Ｉ）の化合物はたと
えば４−カルボキシル基がプロトン化されモして７−側
鎖中のカルボキシル基が脱プロトン化されているもう一
つ別の両性イオン形態でも存在することができ、この別
の形態も本発明の範囲内に包含される。

また前記式中ＲおよびＲｂが異なるＣ１−４アルキル基
を表わす場合それらが結合されている炭素原子は不斉中
心を含有することが判るであろう。

かかる化合物はジアステレオ異性体でありそして本発明
はこれら化合物の個々のジアステレオ異性体ならびにそ
れらの混合物を包含する。

本発明による化合物は広域スペクトル抗菌活性を示す。

ダラム陰性微生物に対して活性は異常に−高い。この高
活性は多くのβ−ラクタマーゼ生産性グラム陰性菌株に
まで及んでいる。これら化合物はまたある範囲のダラム
陰性微生物により生産されるβ−ラクタマーゼに対して
高い安定性を有する。

本発明による化合物はプソイドモナス（Ｐ　Ｓｅｕ−ｄ
ｏｍｏｎａｓ　）属微生物たとえばプソイドモナス・ア
エルギノザ（Ｐ　ｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉ
ｎｏｓａ）の菌株に対する異常に高い活性ならびに多種
のエンテロバクテリアセアエ（たとえばニジユリシア・
コリ（Ｅ　５ｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）、タレブ
シエラφニュウモ二工（Ｋ　１ｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐｎ
ｅｕｍｏｎｉａｅ）　、サルモネラ・チフィムリウム（
Ｓ　ａｌｍｏｎｅｌ　ｌａ、　ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ
）、シゲラ・ゾンネイ（Ｓｈｉｏｅｌｌａ　５ｏｎｎｅ
ｉ）　、エンテロバクタ−・クロアカニ（Ｅ　ｎｔｅｒ
ｏｂａｃｔｅｒ　ｃｌｏａｃａｅ）、セラチア・マルセ
センス（Ｓｅｒｒａｔｉａ　ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、
プロピデンス（Ｐ　ｒｏｖｉｄｅｎｃｅ）種、プロテウ
ス中ミラビリス（Ｐ　ｒｏｔｅｕｓ　ｍ１ｒａｂｉｌｉ
ｓ）および特にたとえばプロテウス・ブルガリス（Ｐｒ
ＯｔｅｕＳ　ｖｕｌｇａｒｉｓ）およびプロテウス・モ
ルガニ（Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｍｏｒｇａｎｉｉ）のような
インドール陽性プロテウス属微生物）およびヘモフィル
ス令インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｆｌ
ｕｅｎｚａｅ）の菌株に対する高い活性を示すことが見
出された。

本発明による化合物の抗菌性質はたとえばアミカシンま
たはゲンタマイシンのようなアミノグリコシド類のそれ
に非常に望ましく比肩する。特に、これは現存する商業
上入手しうる抗生物質化合物の多くに感受性ではない種
々のプソイドモナス属微生物に対するそれらの活性にあ
てはまる。アミノグリコシド類とは異なって、セファロ
スポリン抗生物質は通常人において低毒性を示す。人の
治療にアミノグリコシド類を使用することはこれら抗生
物質の高毒性により制約されるかまたは複雑となる傾向
がある。すなわち、本発明のセファ０スポリン抗生物質
はアミノグリコシド類よりも大きな利点を有する。

一般式（Ｉ＞の化合物に存在するカルボキシル基のいず
れか一方または両方の反応により生成されうる無毒性塩
誘導体の例としてはたとえばアルカリ金属塩（たとえば
ナトリウム塩およびカリウム塩）およびアルカリ土類金
属塩（たとえばカルシウム塩）のような無機塩基塩、ア
ミノ酸塩（たとえばリジン塩およびアルギニン塩）、有
機塩基塩（たとえばプロピデンス、フェニルエチルベン
ジルアミン塩、ジベンジルエチレンジアミン塩、エタノ
ールアミン塩、ジェタノールアミン塩およびＮ−メチル
グルコサミン塩）をあげることができる。他の無毒性塩
誘導体の例としてはたとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、
硝酸、りん酸、ぎ酸およびトリフルオロ酢酸で生成され
る酸付加塩をあげることができる。これら塩類はまたた
とえばアミノ基または第４級アミノ基またはスルホン酸
基を含有するポリスチレン樹脂または交叉結合されたポ
リスチレン−ジビニルベンゼン共重合体樹脂あるいはカ
ルボキシル基含有樹脂たとえばポリアクリル酸樹脂で生
成される樹脂酸塩の形態であってもよい。式（Ｉ）の化
合物の可溶性塩基塩（たとえばナトリウム塩のようなア
ルカリ金属塩）は投与の際かかる塩が体内に迅速に分配
されるので治療に使用されうる。しかしながら、化合物
（Ｉ）の不溶性塩類が特定の適用においてたとえばデボ
製剤中に使用のために所望される場合にはかかる塩類は
たとえば適当な有機アミンを用いて常法のようにして生
成されうる。

これらおよびたとえばトルエン−ｐ−スルホン酸および
メタンスルホン酸との塩類のようなぞの他の塩誘導体は
たとえば後記方法において式（Ｉ）の化合物の製造およ
び／または精製における中間体として用いられうる。

式（Ｉ）の原化合物中におけるいずれか一方または両方
のカルボキシル基をエステル化することにより生成され
つる無毒性の代謝上不安定なエステル誘導体の例として
はたとえばアシルオキシアルキルエステル類たとえば低
級アルカノイルオキシメチルエステルまたは低級アルカ
ノイルオキシエチルエステルたとえばアセトキシメチル
エステルまたはアセトキシエチルエステルまたはピバロ
イルオキシメチルエステルをあげることができる。

上記エステル誘導体の外に、本発明はその範囲内に他の
生理学的に受容しうる等価物の形態の式（Ｉ）の化合物
、すなわち代謝上不安定なエステルのように生体内にお
いて式（Ｉ）の原抗生化合物に変換される生理学的に受
容しうる化合物を包含する。

それらの高抗菌活性の故により好ましい本発明の化合物
は前記式（Ｉ）においてＲ４が水素を表わす化合物、す
なわち一般式 〔式中ＲａおよびＲｂは前述の定義を有する〕の化合物
およびそれらの無毒性塩および無毒性の代謝上不安定な
エステルである。

式（Ｉａ　）の顕著な化合物は式 ＣＨ３（Ｉｂ） を有する（６Ｒ，７Ｒ）−７−（＜Ｚ’）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシ
プロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（１
−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エム−４−カルボ
キシレートならびにそれの無毒性塩（たとえばナトリウ
ム塩）および無毒性の代謝上不安定なエステルである。

式（Ｉｂ　’）の化合物は一般式（Ｉ）の化合物のため
に前述された一般的な抗菌性質を顕著に所有する。

しかしながら、プソイドモナス属微生物の菌株に対する
そのすぐれた活性を強調しつる。この化合物は人血清に
より阻害されないすぐれた抗菌性質を有し、そしてさら
に化合物に対する増加された接種物の作用は低い。この
化合物は最小抑制濃度に近い濃度において迅速に殺菌性
を有する。それは皮下注射後に小喝歯類動物の体中に充
分分配されて有用な治療レベルを与える。霊長類ではこ
の化合物は筋肉注射後に高くしかも長く持続する血清レ
ベルを与える。霊長類における血清半減期は人における
比較的長い半減期の可能性を示し、より重篤でない感染
症にはより少ない頻度の投与の可能性が必要とされる。

マウスにおけるダラム陰性細菌による実験感染はこの化
合物を使用して成功裡に処置され、そして特に通常セフ
ァロスポリン抗生物質による治療に感受性でない微生物
であるプソイドモナスφエアルギノザ（Ｐ　ｓｅｕｄｏ
ｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）菌株に対して顕著な
る保護が得られた。この保護はアミカシンのようなアミ
ノグリコシドによる治療に比肩し得た。マウスにおける
この化合物に関する急性毒性試験は１．０９／Ｋｇ以上
のＬ　Ｄ　ｓｏ値を与えた。２．０９／Ｍｙの投与量で
はラットにおいて腎毒性は全く観察されなかった。

式（Ｉｂ）の化合物と大差ない性質を有する別の化合物
は（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシシクロブ
ト−１−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（１−ピ
リジニウムメチル）−セフー３−エムー４−カルボキシ
レートならびにそれの無毒性塩および無毒性の代謝上不
安定なエステルである。

本発明による好ましい化合物の他の例としてはたとえば
以下の式（Ｉ）の化合物およびそれらの無毒性塩および
無毒性の代謝上不安定なエステルをあげることができる
。

（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２
−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−（４−カルバモ
イル−１−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エム−４
−カルボキシレート、＜６Ｒ，７Ｒ＞−７−〔（Ｚ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−
カルボキシシクロプロプ−１−オキシイミノ）アセトア
ミド）−３−（１−ピリジニウムメチル）−セフ−３−
エム−４−カルボキシレート、 （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシシクロベン
ト−１−イルオキシイミノ）アセトアミド）−３−（１
−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エム−４−カルボ
キシレートおよび＜６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２＝
　（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−カ
ルボキシシクロブト−１−オキシイミノ）アセトアミド
〕−３−（４−カルバモイル−１−ピリジニウムメチル
）−セフ−３−エム−４−カルボキシレート。

本発明による他の化合物の例としてはたとえば式（Ｉ）
における基Ｒａ　、　ＲｂおよびＲ４が以下のようであ
る化合物をあげることができる。

Ｒａ　　　　　Ｒｂ　　　　Ｒ４ ａ）Ｚｌ主及１ −ＣＨ３−０２Ｈｓ　　　　Ｈ −０２Ｒ５−Ｃ２Ｈｓ −ＣＨｓ　　　　−ＣＨ３３−ＣＯＮＨ２Ｃ２Ｒ５ Ｃ２Ｈｓ −ＣＨｓ　　　　　　　　　　４−ＣＯＮＨ２Ｃ２Ｈ５ シクロブチリデン　　　　３−　Ｃ，ＯＮ　Ｈ２シク０
ペンチリデン　　　３−ＣＯＮＨ２４−ＣＯＮＨ２ シフ０へキシリデン　　　　　　Ｒ ３−ＣＯＮＨ２ ４−ＣＯＮＨ２ シクロプロピリデン　　　３−ＣＯＮＨ２４−ＣＯＮＨ
２ 式（Ｉ）で表わされる化合物は人および動物における病
原性細菌により生ずる種々の疾病たとえば気道感染およ
び尿路感染を治療するために使用されうる。

本発明の別の態様によれば、（Ａ）式 （式中Ｒ４は前述の定義を有し、Ｂは〉Ｓまたは〉Ｓ→
０（α−またはβ−）でありモして２−位置、３−位置
および４−位置を橋かけしている点線はその化合物がセ
フ−２−エムまたはセフ−３−エムの化合物であること
を示す〕の化合物あるいはその塩たとえば酸付加塩（た
とえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはりん酸のよ
うな無機酸またはたとえばメタンスルホン酸あるいはト
ルエン−ｐ−スルホン酸のような有機酸で生成される）
またはＮ−シリルＩ！導体あるいは４−位置に式−〇〇
ＯＲ５（式Ｒ５は水素原子であるかまたはカルボキシル
閉塞作用基、たとえばエステル形成性脂肪族アルコール
または芳香脂肪族アルコールあるいはエステル形成性フ
ェノール、シラノールまたはスタンナノール（このアル
コール、フェノール、シラノールまたはスタンナノール
は１〜２０個の炭素原子を有するのが好ましい）の残基
である〕の基を有しそしてハライド（たとえばクロライ
ドまたはブロマイド）またはトリフルオロアセテート陰
イオンのような会合された陰イオン八〇を有する対応す
る化合物を式 〔式中ＲおよびＲｂは前述の定義を有し、Ｒ６はカルボ
キシル閉塞作用基、たとえばＲ５に関して記載された基
を表わしそしてＲ７はアミノ基または保護されたアミノ
基である〕の酸またはそれに対応するアシル化剤でアシ
ル化するか、または（Ｂ）式 〔式中Ｒ、Ｒｂ、Ｒ７，Ｂおよσ点線は前述の定義を有
し、ＲおよびＲ８ａは独立して水素またはカルボキシル
閉塞作用基を表わすことができそしてＸは求核性試薬の
置換しうる残基たとえばアセトキシ基またはジクロロア
セトキシ基またはたとえば塩素、臭素または沃素のよう
なハロゲン原子である〕の化合物またはその塩を式 〔式中Ｒ４は前述の定義を有する〕のピリジン化合物と
反応させ、その後各場合における必要および／または所
望により、いずれか適当な順序で下記の反応すなわち ｉ）所望の△３−異性体への△２−異性体の変換、１ｉ
）式中Ｂが〉Ｓである化合物を生成するための式中Ｂが
〉Ｓ→０である化合物の還元、１１１）カルボキシル基
の無毒性塩または無毒性の代謝上不安定なエステル官能
基への変換および ｉＶ）カルボキシル閉塞作用基および／またはＮ−保護
基の除去 のいずれかを実施することからなる前述の定義を有する
一般式（Ｉ）の抗生化合物あるいはそれの無毒性塩また
は無毒性の代謝上不安定なエステルの製法が提供される
。

前記方法（Ａ）においては式（Ｉ［）の出発物質は式中
Ｂが〉Ｓでありそして点線がセフ−３−エム化合物を表
わす化合物が好ましい。それの製造されうる高純度のた
めに方法（Ａ）で使用するのに特に適していることの見
出された出発物質の一つはＮ−（７−アミノセフ−３−
エム−３−イルメチル）ピリジニウム−４−カルポキシ
レートジ塩酸塩である。

式（Ｉ）の化合物の製造に用いられうるアシル化剤の例
としてはたとえば酸ハライド特に酸クロライドまたは酸
ブロマイドをあげることができる。

かかるアシル化剤は酸（Ｉ［）またはそれの塩をハロゲ
ン化剤たとえば五塩化りん、チオニルクロライドまたは
オキサリルクロライドと反応させることにより製造でき
る。

酸ハライドを用いるアシル化は所望により酸結合剤の存
在下に好都合には−５０〜＋５０℃好ましくは一２０〜
＋３０℃の温度で水性および非水性の反応媒体中におい
て実施されうる。適当な反応媒体の例としてはたとえば
水性ケトン（たとえば水性アセトン）、エステル（たと
えば酢酸エチル）、ハロゲン化炭化水素（たとえばメチ
レンクロライド）、アミド（たとえばジメチルアセトア
ミド）、ニトリル（たとえばアセトニトリル）あるいは
２種またはそれ以上のかかる溶媒の混合物をあげること
ができる。適当な酸結合剤の例としてはアシル化反応で
遊離されるハロゲン化水素を結合させるたとえば第３級
アミン（たとえばトリエチルアミンまたはジメチルアニ
リン）、無機塩基（たとえば炭酸カルシウムまたは炭酸
水素ナトリウム）およびたとえば低級１，２−アルキレ
ンオキシド（たとえばエチレンオキシドまたはプロピレ
ンオキシド）のようなオキシランをあげることができる
。

式（Ｉ［［）の酸はそれ自体式（Ｉ）の化合物の製造に
おけるアシル化剤として使用されつる。

酸（Ｉｌｌ）を用いるアシル化は縮合剤たとえばＮ。

Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはＮ−エチ
ル−Ｎ′−γ−ジメチルアミノプロピルカルポジイミド
のようなカルボジイミド、たとえばカルボニルジイミダ
ゾールのようなカルボニル化合物またはたとえばＮ−エ
チル−５−フェニルイソキサゾリウムバークロレートの
ようなイソキサゾリウム塩の存在下で実施するのが望ま
しい。

アシ゛ル化はまたたとえば活性化エステル、対称無水物
または混合無水物（たとえばピバリン酸でまたはたとえ
ば低級アルキルハロホルメートのようなハロホルメート
で生成される）のような式（ＩＩＩ）の酸の他のアミド
形成性誘導体を用いても実施されうる。混合無水物はり
ん酸くたとえばりん酸または亜りん酸）、硫酸あるいは
脂肪族または芳香族のスルホン！！（たとえばトルエン
−ｐ−スルホン酸）でも生成されうる。活性化エステル
はたとえば前述の縮合剤の存在下に１−ヒドロキシベン
ゾチアゾールを使用して反応系中において生成するのが
都合よい。あるいはまた活性化エステルはあらかじめ生
成されてもよい。

遊離酸またはそれらの前述したアミド生成性誘導体を包
含するアシル化反応は無水反応媒体たとえばメチレンク
ロライド、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド
またはアセトニトリル中で実施するのが望ましい。

所望により上記アシル化反応はたとえば４−ジメチルア
ミノピリジンのような触媒の存在下で実施されうる。

式（ＩＩＩ）の酸およびそれに対応するアシル化剤は所
望によりそれらの酸付加塩の形態で生成且つ使用されう
る。すなわちたとえば酸り０ライドはその！！ｊ！ｊＪ
！として、そして酸ブロマイドはその臭化水素酸塩とし
て用いるのが都合よい。

式（Ｖ）のピリジン化合物は式（ＩＶ）のセファロスポ
リンから多種類の置換基Ｘを置換させるため求核性試薬
として作用しうる。ある程度まで置換の容易さは置換基
が誘導されるＩＩＨＸのｐＫａに関係する。すなわち強
酸から誘導される原子または基Ｘは一般により弱い酸か
ら誘導される原子または基よりも一層容易に置換されう
る傾向がある。また置換の容易さはある程度まで式（Ｖ
）の化合物中の置換基Ｒ４の性質にも関係する。

式（Ｖ）のピリジン化合物によるＸの１ｌｌＷ！は各反
応成分を溶液または懸濁液の状態に維持することにより
実施するのが都合よい。反応は１〜１０モルのピリジン
化合物を使用して有利に実施される。

求核性置換反応は式（ＩＶ）において置換基Ｘがたとえ
ば後述のようなハロゲン原子またはアシルオキシ基であ
る化合物について実施するのが都合よい。

式（ＩＶ）においてＸがアセトキシ基である化合物は式
（Ｖ）のピリジン化合物との求核性置換反応で使用する
ために都合のよい出発物質である。

この種類の別の出発物質の例としてはたとえば式（ＴＶ
）においてＸが置換酢酸たとえばクロロ酢酸、ジクロロ
酢酸およびトリフルオロ酢酸の残基である化合物をあげ
ることができる。

この種類のＸ置換基を有する化合物（ｍＶ）特にＸがア
セトキシ基である場合における化合物についての置換反
応は反応媒体中における沃素イオンまたはチオシアネー
トイオンの存在により促進されうる。この型の反応は英
国特許第１，１３２，６２１号（特許第７５７８４７号
）および同第１，１７１，６０３号（特許第６３４５８
４号）各明細書に詳記されている。

また置換基Ｘはぎ酸、ハロぎＩＩ（たとえばり０口ぎ酸
）またはカルバミン酸からも誘導されうる。

式（ＩＶ）においてＸがアセトキシ基または置換アセト
キシ基を表わす化合物を使用する場合一般には式＜ＩＶ
）中の基Ｒ８が水素原子でありそしてＢが〉Ｓを表わす
のが望ましい。この場合反応は好ましくは５〜８のｐＨ
特に好ましくは５．５〜７のｐＨで水性媒体中において
実施するのが有利である。

式（ｒＶ）においてＸが置換酢酸の残基である化合物を
用いる前記方法は英国特許第１，２４１，６５７号（特
許第８３３４１０号）明細書に記載のようにして実施さ
れうる。

式（ＩＶ）においてＸがアセトキシ基である化合物を使
用する場合反応は３０°〜１１０℃、好ましくは５０°
〜８０℃の温度で実施するのが都合よい。

また式（ＩＶ）においてＸが塩素原子、臭素原子または
沃素原子である化合物も式（Ｖ）のピリジン化合物との
求核性置換反応における出発物質として使用するのに都
合よい。この種類の式（ｒＶ）の化合物を使用する場合
Ｂは〉Ｓ→０をそしてＲ８はカルボキシル閉塞作用基を
表わすことができる。この反応は好ましくは１種または
それ以上の有機溶媒（極性のものが有利である）たとえ
ばエーテル類（たとえばジオキサンまたはテトラヒドロ
フラン）、エステルＷ７４（たとえば酢酸エチル）、ア
ミド類（たとえばホルムアミドおよびＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド）およびケトン類（たとえばアセトン）か
らなる非水性媒体中で実施するのが都合よい。ある場合
にはピリジン化合物それ自体が溶媒であることができる
。他の適当な有機溶媒は英国特許第１，３２６，５３１
号（特許第８７４１８５号）明１Ｂ書に詳記されている
。反応媒体は極度に酸性であってもいけないしまた極度
に塩基性であってもいけない。式（ＩＶ）においてＲ８
およびＲ８ａがカルボキシル閉塞作用基である化合物に
ついて実施される反応の場合には３−ピリジニウムメチ
ル生成物が対応するハライド塩として生成され、これは
所望により１回またはそれ以上のイオン交換反応に付し
て所望の陰イオンを有する塩を得ることができる。

式（ＩＶ）においてＸが前記のハロゲン原子である化合
物を使用する場合反応は一１０°〜＋５０℃、好ましく
は＋１０〜＋３０℃の温度で実施するのが都合よい。

反応生成物は、たとえば再結晶、イオン泳動、カラムク
ロマトグラフィーおよびイオン交換体（たとえばイオン
交換樹脂上でのクロマトグラフィーによる）または巨大
網状樹脂の使用を含めて多くの方法により、たとえば未
反応セファロスポリン出発物質および他物質を含有しつ
る反応混合物から分離されうる。

本発明の方法にしたがって得られるΔ２−セファロスポ
リンエステル誘導体はたとえばこの△２−エステルをピ
リジンまたはトリエチルアミンのような塩基で処理する
ことにより対応するΔ３−誘導体に変換されうる。

またセフ−２−エム反応生成物はたとえば過酸たとえば
過酢酸またはｍ−クロロ過安息香酸との反応により対応
するセフ−３−エム１−オキシドを生成することができ
、その生成するスルホキシドは所望により引き続いて後
述のように還元されて対応するセフ−３−エムスルフィ
ドを生成しうる。

式中Ｂが〉Ｓ→０である化合物が得られる場合、これは
たとえばアセトキシスルホニウム塩の場合にはたとえば
アセチルクロライドとの反応により反応系中において製
造された対応するアシルオキシスルホニウム塩またはア
ルコキシスルホニウム塩を還元することにより対応する
スルフィドに変換されうる。その際還元はたとえば亜ジ
チオン酸ナトリウムによりまたは水混和性溶媒たとえば
酢酸、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド中での
沃化カリウムの溶液中における沃素イオンにより実施さ
れる。反応は一２０°〜＋５０℃の温度で実施されうる
。

式（Ｉ）の化合物の代謝上不安定なエステル誘導体は式
（Ｉ）の化合物あるいはその塩または保護された誘導体
を好都合にはジメチルホルムアミドまたはアセトンのよ
うな不活性有機溶媒中においてアシルオキシアルキルハ
ライド（たとえばヨーダイト）のような適当なエステル
化剤と反応させ、ついで必要により保護基を除去するこ
とにより製造されつる。

式（Ｉ）の化合物の塩基塩は式（Ｉ）の酸を適当な塩基
と反応させることにより生成されつる。

すなわち、たとえばナトリウム塩またはカリウム塩はそ
れぞれ２−エチルヘキサノエート塩または炭酸水素塩を
使用して製造されうる。酸付加塩は式（Ｉ）の化合物ま
たはその代謝上不安定なエステル誘導体を適当な酸と反
応させることにより製造されうる。

式（Ｉ＞の化合物が異性体の混合物として得られる場合
そのシン異性体はたとえば晶出またはクロマトグラフィ
ーのような従来法により得ることができる。

本発明による一般式（Ｉ）の化合物の製造のための出発
物質として使用するにはシン異性体形態にあるかあるい
は少くとも９０％のシン異性体を含有するシン異性体お
よび対応するアンチ異性体の混合物の形態にある一般式
（Ｉ［［）の化合物およびそれに対応する酸ハライドお
よび酸無水物を使用するのが好ましい。

式（■）（ただしＲおよびＲｂはそれらが結合している
炭素原子と一緒になってシクロプロピリデン基を形成し
ないものとする）の酸は式〔式中Ｒ７は前述の定義を有
しぞしてＲ９はカルボキシル閉塞作用基を表わす〕の化
合物を一般式〔式中ＲおよびＲｂおよびＲ６は前述の定
義を有しモしてＴはクロロ、ブロモまたはヨードのよう
なハロゲン、スルフェートまたはたとえばトシレートの
ようなスルホネート“である〕の化合物と反応させてエ
ーテル化しついでカルボキシル閉塞作用基Ｒ９を除去す
ることにより製造されうる。

異性体の分離はかかるエーテル化の前または後のいずれ
かに実施されつる。エーテル化反応は一般に塩基たとえ
ば炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムの存在下で実施
されそして有機溶媒たとえばジメチルスルホキシド、環
状エーテル（たとえばテトラヒドロフランまたはジオキ
サン）またはＮ。

Ｎ−ジ置換アミド（たとえばジメチルホルムアミド）中
で実施されるのが好ましい。これらの条件下においてオ
キシイミノ基の配置はエーテル化反応によっては実質的
に変化しない。反応は式（Ｖｌ）の化合物の酸付加塩を
使用する場合には塩基の存在下で実施されるべきである
。塩基は問題の酸を迅速に中和させるに充分な量で使用
すべきである。

一般式（Ｉ［［）の酸はまた、式 〔式中Ｒ７およびＲ９は前述の定義を有する〕の化合物
を式 （式中Ｒａ、Ｒ１）およびＲ６は前述の定義を有する）
の化合物と反応させ、ついでカルボキシル閉塞作用ｉＲ
９を除去しそして必要によりシン異性体オよびアンチ異
性体を分離させることにより製造されうる。

最後に述べた反応は式（Ｉ［）においてＲａおよびＲｂ
がそれらの結合している炭素原子と一緒になってシクロ
プロピリデン基を形成する酸の製造に特に適用しつる。

この場合式（ＩＸ）で表わされる関連化合物はたとえば
第３級ブチル１−アミノオキシシクロプロパンカルボキ
シレートの製法に関するベルギー特許第８６６、４２２
号明細書に記載の合成法により従来方法で製造されうる
。

式（Ｉｌｌ）の酸はたとえば前述のような慣用手段によ
り対応する酸ハライドおよび酸無水物および酸付加塩に
変換されうる。

式（ＩＶ）においてＸがハロゲン（すなわち塩素、臭素
または沃素）原子である場合には、セフ−３−エム出発
化合物はたとえば前記方法（Ａ＞と同様の方法で７β−
保護アミノ−３−メチルセフ−３−エム−４−カルボン
酸エステル１β−オキシドをハロゲン化し、その７β−
保護基を除去し、生成する７β−アミノ化合物をアシル
化して所望の７β−アシルアミド基を生成しついで方法
の後半において１β−オキシド基を還元することにより
常法で製造されつる。これは英国特許第１．３２６，５
３１号（特許第８７４１８５号）明細書に記載されてい
る。対応するセフ−２−エム化合物はオランダ特許出願
公開筒６，９０２，０１３号明１ｌりに記載の方法によ
り３−メチルセフ−２−エム化合物をＮ−ブロモスクシ
ンイミドと反応させて対応する３−ブロモメチルセフ−
２−エム−化合物を得ることにより製造されうる。

式（ＩＶ）においてＸがアセトキシ基である場合、かか
る出発物質はたとえば前記の方法（Ａ）と同様の方法で
たとえば７−アミノセファロスポラン酸をアシル化する
ことにより製造されうる。式（ＴＶ）においてＸが他の
アシルオキシ基を表わす化合物は英国特許第１，４７４
，５１９号（特開昭５０＝３５３９５号公報）および同
第１，５３１，２１２号（特開昭５１−７６４８９号公
報）各明ｉｌｌ書に記載のようにたとえば適当な３−ア
セトキシメチル化合物の加水分解により製造されうる対
応する３−ヒドロキシメチル化合物をアシル化すること
により製造されうる。

また式（ＩＩ＞の出発物質は英国特許第１．０２８，５
６３号（特許第５５７１６５号）明細書に記載のように
たとえば対応する３−アセトキシメチル化合物を適当な
求核性試薬で求核性置換させることにより常法で製造さ
れうる。

式（Ｉ［）の出発物質のさらに別の製法はたとえばＰＣ
Ｎ５を使用して常法で対応する保護された７β−アミノ
化合物を脱保護することからなる。

前記変換のいくつかにおいて望ましくない副反応を避け
るためにその化合物の分子中のいずれかの反応性に富ん
だ基を保護することが必要であるということを認識すべ
きである。たとえば前記の反応過程のいずれかの間にア
ミノチアゾリル部分のＮ８２基をたとえばトリチル化、
アシル化（たとえばクロロアセチル化）、プロトン化ま
たは他の常法により保護することが必要である。その後
、保護基は所望の化合物を破壊させない任意の都合のよ
い方法で除去されることができ、たとえばトリチル基の
場合には場合によりハロゲン化されたカルボン酸たとえ
ば酢酸、ぎ酸、クロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸を使
用するかあるいは鉱酸たとえば塩酸また稈かかる酸の混
合物を使用して好ましくは水のような極性溶媒の存在下
で除去されあるいはクロロアセチル基の場合にはチオ尿
素での処理により除去されうる。

式（Ｉ）の化合物または必要な出発物質の製造において
使用されるカルボキシ閉塞作用基は反応過程の適当な段
階、好都合には最終段階で容易に分裂されうる基が望ま
しい。しかしながらある場合には式（Ｉ）の化合物の適
当なエステル誘導体を得るためにアシルオキシメチル基
またはアシルオキシエチル基（たとえばアセトキシメチ
ルまたはアセトキシエチルまたはピバロイルオキシメチ
ル）のような無毒性の代謝上不安定なカルボキシル閉塞
作用基を用いそしてこれらを最終生成物中に保持させる
のが都合よい。

適当なカルボキシル閉塞作用基は当技術分野で周知であ
り、代表的なブロック（閉塞）されたカルボキシル基の
リストが英国特許第１　、３９９．０８８号明細書（特
開昭４８−４４８７号公報）に記載されている。好まし
いブロックされたカルボキシル基の例としてはたとえば
アリール低級アルコキシカルボニル基（たとえばｐ−メ
トキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルおよびジフェニルメトキシカルボニル
）、低級アルコキシカルボニル基（たとえば第３級ブト
キシカルボニル）および低級ハロアルコキシカルボニル
基（たとえば２．２．２−トリクロロエトキシカルボニ
ル）をあげることができる。カルボキシル閉塞作用基は
その後文献に開示された任意の適当な方法により除去さ
れうる。すなわちたとえば酵素触媒による加水分解と並
んで酸または塩基の触媒による加水分解が多くの場合適
用されうる。

本発明の抗生物質化合物は他の抗生物質と同様にいずれ
か都合のよい方法で投与のために処方されることができ
、したがって本発明はその範囲内に人または動物の医薬
に使用するために適応した本発明による抗生物質化合物
を含有する医薬組成物を包含する。かかる組成物は任意
必要な製薬上の担体または賦形剤のたすけをかりて従来
方式で使用するために提供されうる。

本発明による抗生物質化合物は注射用に処方されること
ができそして必要により保存剤を添加してアンプルまた
は多数回投与用容器中における単位投与量形態で提供さ
れうる。この組成物はまたたとえば油性または水性のビ
ヒクル中における懸濁液、溶液またはエマルジョンのよ
うな形態もとることができそしてたとえば＠濁剤、安定
化剤および／または分散剤のような調製剤を含有しうる
。

あるいはまた、活性成分は使用前にたとえば滅菌した発
熱性物質を含有しない水のような適当なビヒクルで再調
整するための粉末形態であってもよい。

所望により、かかる粉末製剤は、活性成分の水溶性度を
加良しそして／または粉末が水で再調整される際に生成
する水性製剤のｐＨが生理学的に許容されうろことを確
実にするために適当な無毒性塩基を含有しうる。あるい
はまた、塩基は粉末を再調整するための水の中に存在さ
せてもよい。

塩基はたとえば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムま
たは酢酸ナトリウムのような無機塩基あるいはリジンま
たはリジンアセテートのような有機塩基である。

本発明の抗生物質化合物はまたたとえばココアバターま
たは他のグリセリドのような生薬基剤を含有する生薬と
しても調製されつる。

動物薬用組成物はたとえば長期間作用性または迅速放出
性いずれかの乳腺内装剤としても処方されうる。

組成物は投与法によるが０．１％以上たとえば０．１〜
９９％の活性物質を含有しうる。組成物が投与量単位か
らなる場合各単位は５０〜１５００ｊｔ９の活性成分を
含有するのが好ましい。成人の治療のために用いられる
投与量は投与の経路および頻度によるが１日当たり５０
０〜６０００■が好ましい。たとえば成人の治療では静
脈内または筋肉内の投与の場合１日当たり１０００〜３
０００ηが通常充分であろう。

プソイドモナス感染症の治療ではより多量の１日当たり
の投与量が必要とされうる。

本発明による抗生物質化合物は他の治療剤たとえばペニ
シリンまたは他のセファロスポリンのような抗生物質と
一緒に投与されうる。

次に本発明を実施例により説明する。すべての温度は℃
である。「ベトロール」は石油エーテル（沸点４０〜６
０°）を意味する。

陽子磁気共鳴（ｐ、ｍ、ｒ、）スペクトルは１００ＭＨ
ｚで測定された。各積分はアサイメントと一致し、結合
定数ＪＬｔＨｚで表わされており、各サインすなわちＳ
−単線、ｄ−二重線、ｄｄ−重複二重線ｍ−多垂線およ
びＡＢｑ　−ＡＢ四重線は測定されていない。

製法１　エチル（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート 木酢１　（２９６ＩＩｉ）中におけるアセト酢酸エチル
（２９２ｇ）の溶液を攪拌しそして氷冷し、これに反応
温度が１０℃以下に維持されるような速度で水（４００
ａｅ　）中における亜硝酸ナトリウム（１８０９）の溶
液を加えた。約３０分間攪拌および冷却を続け、ついで
水（８００ｄ　）中における塩化カリウム（１６０１Ｊ
　）の溶液を加えた。生成する混合物を１時間攪拌した
。下層の油性相を分離しそして水性相をジエチルエーテ
ルで抽出した。抽出物を油状物と一緒にし、水および飽
和塩水で順次洗浄し、乾燥させついで蒸発させた。放置
して固化した残留油状物をベトロールで洗浄し、ついで
水酸化カリウム上で真空乾燥させてエチル（Ｚ）−２−
（ヒドロキシイミノ）−３−オキソブチレート（３０９
１７）を得た。

ジクロロメタン（４００ａｅ　）中エチル（Ｚ）−２−
（ヒドロキシイミノ）−３−オキソブチレート（１５０
９）の溶液を攪拌しそして氷冷し、これをスルフリルク
ロライド（１４０ｇ）で少しずつ処理した。

生成する溶液を３日間室温に保ちついで蒸発させた。残
留物をジエチルエーテル中に溶解し、洗液がほぼ中性に
なるまで水洗し、乾燥させついで蒸発させた。残留油状
物（１７７ｇ）をエタノール（５０〇−）中に溶解しそ
してジメチルアニリン（７７Ｊ１２１！　）およびチオ
尿素（４２ｇ）を攪拌しながら加えた。

２時間後に生成物を濾過により集め、エタノールで洗浄
しついで乾燥させて表題化合物〔７３ｇ、融点１８８°
　（分解）〕を得た。

製法２　エチル（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−２−（
２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセテート
塩′ｒｉ塩 トリエチルアミン（８，４ｄ）含有ジメチルホルムアミ
ド（２８ｄ　）中における製法１の生成物（１２，９１
９）の溶液を攪拌および冷却（−３０’）Ｌ、、これに
２時間かかつてトリチルクロライド（１６，７５’ｊ　
）を滴加した。混合物を１時間放置して１５″に昇温せ
しめ、さらに２時間攪拌しついで水（５００ｄ　）と酢
酸エチル（５００Ｉｄ’）との間に分配した。有機相を
分離し、水（２ｘ５００ｄ）で洗浄しついでＩ　ＮＨＣ
ｊｌ　（５００ｄ）で攪拌した。沈殿を集め、水（１０
０ｄ）、酢酸エチル（２００ａｔｅ　）およびエーテル
（２００ｄ　）で順次洗浄し、ついで真空中において乾
燥させて表題化合物を白色固体（１６，４ｇ、融点１８
４〜１８６’（分解））として得た。

製法３　エチル（Ｚ）−２−（２−第３級ブトキシカル
ボニルプロブ−２−オキシイミノ）−２−（２−トリデ
ル−アミノチアゾール−４−イル）アセテート ジメチルスルホキシド（２００ｄｌ　）中における製法
２の生成物（４９，４ｇ＞の溶液を窒素下で攪拌し、こ
れにジメチルスルホキシド（２５１１Ｉ！＞中における
第３級ブチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネート（
２４，５ｇ＞および炭酸カリウム（３４，６ｅＪ　）を
加えそして混合物を６時間室温で攪拌した。混合物を水
（２Ｊｌ＞中に注ぎ、１０分間攪拌しそして濾過した。

固体を水洗しそして酢酸エチル（６００ｒｄ　）中に溶
解した。溶液を水、２Ｎ塩酸、水および飽和塩水で順次
洗浄し、乾燥させついで蒸発させた。

残留物を石油エーテル（沸点６０〜８０°）から再結晶
させて表題化合物〔３４ｇ、融点１２３．５〜１２５°
〕を得た。

製法４　　（Ｚ）−２−（２−第３級ブトキシカルボニ
ルプロプ−２−オキシイミノ）−２−（２−ｔ−クチル
アミノチアゾール−４−イル）酢酸 製法３の生成物（２ｇ）をメタノール（２０ｍ）中に溶
解し、これに２Ｎ水酸化ナトリウム（３，３ａｄ）を加
えた。混合物を１，５時間還流しついで濃縮した。残留
物を水（５０ｍ）　、２Ｎ塩酸（７ｄｌ）および酢酸エ
チル（５０ｄ）の混合物中に取った。有機相を分離しそ
して水性相を酢酸エチルで抽出した。

有機溶液を一緒にし、水および飽和塩水で順次洗浄し、
乾燥させついで蒸発させた。残留物を四塩化炭素および
ベトロールの混合物から再結晶させて表題化合物（１９
、融点１５２〜１５６°　（分解）〕を得た。

製法５　エチル（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１−Ｍ３級ブトキシー力ル
ポニルシクロプト−１−オキシイミノ）アセテート 製法２の生成物（５５，８ｇ）を室温で炭酸カリウム（
微粉砕物、３１．２９　）と共にジメチルスルホキシド
（４００ｄ　’）中において窒素下で攪拌した。３０分
後に第３級ブチル１−ブロモシクロブタンカルボキシレ
ート（２９，２９）を加えた。８時間後さらに別の炭酸
カリウム（３１，２９）を加えた。次の３日間にさらに
炭酸カリウム（６Ｘ　１６ｇ部分）を加えそして３日後
さらに第３級ブチル１−ブロモシクロブタンカルボキシ
レート（３，４５ｇ）を加えた。

全体で４日後に混合物を氷−水（約３ｊ）中に注ぎそし
て固体を濾過により集めついで水およびベトロールで充
分洗浄した。固体を酢酸エチル中に溶解しそして溶液を
塩水（２回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させつ
いで蒸発させてフオーム（泡）を得た。このフオームを
酢酸エチル−ベトロール（１：２）に溶解しついでシリ
カゲル（５００ｇ＞を通して濾過した。蒸発させて表題
化合物（６０ｉ）をフオームとして得た。ｖｍａＸ（Ｃ
ＨＢｒ　３）３４００（ＮＨ）および１７３０３−’（
エステル）。

製法６　　＜Ｚ）−２−（１−第３級ブトキシカルボニ
ルシクロブト−１−オキシイミノ）−２−（２−トリチ
ル−アミノチアゾール−４−イル）酢酸 製法５の生成物（３，２ｇ）および炭酸カリウム（１，
６５９）の混合物をメタノール（１８０ｄ　）および水
（２０ｉｄ）中で９時間還流しそして混合物を室温に冷
却した。混合物を濃縮しそして残留物を酢酸エチルと水
との間に分配し、これに２ＮＨＣｊ！（１２，２ｍ）を
加えた。有機相を分離しそして水性相を酢酸エチルで抽
出した。有機抽出物を一緒にし、これを飽和食塩水で洗
浄し、乾燥させついで蒸発させて表題化合物（２，３ｇ
）を得た。λｍａｘ１％ （エタノール）２６５Ｍ（Ｅｌ、２４３）。

製法７　　（Ｚ）−２−（１−第３級ブトキシカルボニ
ルシフ０プロブ−１−オキシイミノ）−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）酢酸 メタノール（０，４ｄ）中におけるヒドラジン水化物（
０，２０ｇ）の溶液をジクロロメタン（７ｄ）中におけ
る１−第３級ブトキシカルボニルシクロブトプ−１−オ
キシフタルイミド（０，６１９、ベルギー特許第８６６
．４２２号明細書に記載のように製造）の溶液に加えた
。混合物を１時間室温で攪拌しついで５Ｎアンモニア水
溶液（７−）で処理した。

有機相を分離しそして水性相をジクロロメタンで　　　
−抽出した。有機溶液を一緒にし、これを水洗し、乾燥
させついで蒸発させた。油状残留物（０，３０ｇ）をエ
ーテル＜５ｍ）および酢酸エチル（５ａｅ）の混合物中
に溶解した。２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
グリオキシル酸（０，７３ｇ、ベルギー特許第８６４，
８２８号明細書に記載のようにして製造）を加えた。混
合物を一夜空温で攪拌しついで濾過した。固体を少量の
エーテルで洗浄しついで真空中において乾燥させて表題
化合物（ｏ、ｓｇ、融点１５６．８〜１５７．２’　）
を得た。ｖ　ｍａｘ（ＣＨＢｒａ　）２３００−３５０
０（Ｑ−＠、　Ｎ−Ｈ）、１７５０　（第３級ブチルエ
ステル）　、１６９０．−’　（酸）。

製法８　エチル（Ｚ）−２−（１−第３級ブトキシカル
ボニルシクロベント−１−イルオキシイミノ）−２−（
２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセテート 製法２の生成物（ＩＯｇ）を窒素下に２１°で２１時間
炭酸カリウム（１０ｇ）を含有するジメチルスルホキシ
ド（４０ｄ　）中において第３級ブチル２−プロモーシ
クロペンタンカルボキシレート（７ｇ）と共に攪拌した
。混合物を氷−水（５００ｍｆｔ　）中に注ぎそして灰
色固体を濾過により集め、水洗しついで風乾させた。

この固体をメタノール（ｓｏｏ、ｅ）から再結晶させて
表題化合物（１１，７ｇ、融点１７９〜１８０°）を得
た。ｖｍａｘ　（ＣＨＢｒ　ａ　）　３４１０（ＮＨ）
　、１７３５（エステル）　、１２７５　（エステル）
および７５５値−１（フェニル）。

製法９　　（Ｚ）−２−（１−第３級ブトキシカルボニ
ルシクロベント−１−イルオキシイミノ）−２−（２−
トリチル−アミンチアゾール−４−イル）酢酸 製法８の生成物（６２５ａ＋ｙ　’）を７時間メタノー
ル中における２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０，５ｄ）お
よび水（１１Ｊ１）と共に還流した。混合物を一夜冷却
させた。水で希釈後にオルトりん酸を加えて溶液をｐＨ
２に調整した。沈殿をエーテルで抽出しそして抽出物を
一緒にし、これを塩水で洗浄した。

硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を蒸発させてガム（４９
３■）を得た。ジイソプロピルエーテルから再結晶させ
て表題化合物（３５６η、融点１７１〜１７３°）を得
た。ｖｍａＸ　　（ＣＨＢｒ　３）２５００−３５００
（ＯＨおよびＮＨ）、１７５５（エステル）　、１６９
２　（酸）および７５５および７７０ＩＪ−１（フェニ
ル）。

製法１０　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−（１−
ビリジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボン酸
ジ塩酸塩 （ａ）　　ジクロロメタン（３０ｍ　）中における（６
Ｒ９７Ｒ＞−７−（２−チェニルアセトアミド）−３−
（１−ピリジニウム−メチル）セフ−３−エム−４−カ
ルボキシレート（４，１５ｇ）の攪拌ｌＩ！濁液をＮ、
Ｎ−ジメチルアニリン（５，０９ｍ）およびクロロトリ
メチルシラン（２，５２ｍ）で処理した。

この混合物を１時間３０〜３５°で攪拌しついで−２８
６に冷却し、モして五塩化りん（４，１６’９　）で処
理し、さらに１時間−２５°〜−”３０６で攪拌しつい
でこれをジクロロメタン（２０ｄ）およびブタン−１，
３−ジオール（８，１ｍ）の攪拌冷却（−２０’）溶液
中に注いだ。溶液を３０分にわたり放置してＯｏの温度
にしそして沈殿した固体（Ａ）を濾過し、ジクロロメタ
ンで洗浄しついで真空中において乾燥させた。それをメ
タノール（１７，５ｍｇ）中に再溶解し、攪拌しついで
ジクロロメタン（８７，５ｍ）で希釈しそして沈殿した
固体を枦取し、ジクロロメタンで洗浄しついで真空中で
乾燥させて表題化合物を白色固体（３，２ｇ）として得
た。λｍａｘ（ｐＨ６バツフアー）２５８闇（Ｅ」二３
１８）、’ｌ：　（Ｄ２０）値Ｇｔ　Ｏ，９５，１，３
２オヨヒ１．８４（ピリジニウムプロトン）、４．１０
〜４．４６（ＡＢＱ　、　Ｊ１６Ｈ２、３−ＣＨ２−）
、４．５６（ｄ、Ｊ５Ｈ２，７−Ｈ）、４．７０　　（
ｄ、　Ｊ５Ｈｚ、６−Ｈ）、６．１４〜６．５０　　（
ＡＢＱ　、　Ｊ１７Ｈｚ　、Ｃ２−Ｈ）を含有する。

（ｂ）　　前記（ａ）工程で製造された固体（Ａ）を１
Ｎ塩酸（２５ｒｄ　’）中に溶解した。イソプロパツー
ル（９５ｄ）を添加して結晶性の表題化合物を工水化物
（４，９５ｇ）として沈殿させた。τ（０２０）値は１
．０２．　１．３６および１．８７　　（ピリジニウム
プロトン）、４．２＋　４．５５　（ＡＢＱ　、　Ｊ＝
１４Ｈ２。

３−ＣＨ２−）、４．６２　　（ｄ、　Ｊ＝５Ｈ７。

Ｃｙ　−Ｈ）　、４７．４（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ　、Ｇｏ　
’−Ｈ）、６．１９　＋　６．３８　　（Ａ’ＢＱ　、
　Ｊ−１８Ｈｚ　、　０２−Ｈ）を含有する。カールフ
ィッシャー法による水含量は９．４％である。

実施例　１ ａ〉　第３級ブチル（６Ｒ，７Ｒ）−３−アセトキシメ
チル−７−〔（Ｚ）　−２−（２−第３級ブトキシカル
ボニルプロブ−２−オキシイミノ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）セフ−
３−エム−４−カルボキシレート ジメチルホルムアミド（１０ｍ）中における製法４の生
成物（５７２１１１７＞および第３級ブチル（６Ｒ１７
Ｒ）−３−アセトキシメチル−７−アミノセフ−３−エ
ム−４−カルボキシレート（３２８Ｒｇ）の攪拌溶液を
０°に冷却し、これに１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（１５０ＩＩ１ｇ）　、ついでジシクロへキシルカル
ボジイミド（２２５ＩＩＩ！ｉｌ）を加えた。混合物を
室温に加温し、５時間攪拌しついで一夜放置した。混合
物を濾過しそして白色固体を少量のエーテルで洗浄した
。炉液および洗液を水（５０ｍ　）で希釈しそして酢酸
エチルで抽出した。有機抽出物を一緒にし、これを水、
２Ｎ塩酸、水、炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩
水で順次洗浄し、乾燥させついで蒸発させた。残留物を
エーテルでシリカカラムを通して溶離させた。生成物含
有溶離物を集めついで濃縮して表題化合物（５３３■）
を得た。一部をジイソプロピルエーテルから再結晶させ
た。融点１０３〜１１３°　（分解）、（α）’Ｆ　８
．５’　（ｃ　、　１．Ｏ，Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ）。

ｂ）　　　（６Ｒ，７Ｒ）−３−アセトキシメチル−７
−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ）ア
セトアミド）セフ−３−エム−４−カルボン酸 ０６においてアニソール（１８ｄ）中における前記ａ）
の生成物（２，４ｇ＞の溶液にトリフルオロ酢１！（１
８ｍ＞を加えた。混合物を２時間室温で攪拌しついで濃
縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解しそして飽和炭酸
水素ナトリウム溶液で抽出した。

水性抽出物のｐＨを６に調整し、溶液を酢酸エチルで洗
浄した。水性相を酢酸エチル下にｐＨ１，５の酸性にし
、塩化ナトリウムで飽和しついで酢酸エチルで抽出した
。有機抽出物を一緒にし、これを飽和食塩水で洗浄し、
乾燥させついで蒸発させた。残留物を５０％ぎ液温水溶
液（２０ａｉ！＞中に溶解しついで２時間放置した。混
合物を水（５０ｍ）で希釈しついで濾過した。炉液を濃
縮した。残留物を水（５０ｍ！＞中に取り、再び濾過し
ついで凍結乾燥させて表題化合物（９２０■）を得た。

λＷａＸ（ｐＨ６バツフアー）２３６個（Ｅｌ：２５０
）、λｉｎｆ　２５５／１１　（Ｅ　に２３５）、２９
６ｎ！Ａ（Ｅ　に１０３）、ｃ）　　　（６Ｒ，７Ｒ）
−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ
）アセトアミド）−３−（１−ピリジニウムメチＪし）
−セフ−３−エム−４−カルボキシレートモノナトリウ
ム塩 ８０°においてピリジン＜２ｄ）および前記ｂ）の生成
物（１，８ｇ）を水（２，２ｍ＞中における沃化ナトリ
ウム（７，１２ｇ）の攪拌溶液に加えた。溶液を１時間
８０℃で攪拌し、冷却しついで水で１００ＩＩ１１に希
釈した。溶液のｐＨを２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で６．
０に調整しそしてこの溶液を濃縮してピリジンを除去し
た。水性残留物を水で１００ｄに希釈し、これにメチル
イソブチルケトン（２滴）を加えそして溶液を２Ｎ塩酸
でｐＨ１の酸性にした。

混合物を枦遇しそして固体を少量の水で洗浄した。

炉液および洗液を集めそして酢酸エチルで洗浄しついで
ｐＨを２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で６．０に調整した。

溶液を５０ｍに濃縮しモして溶離溶媒として最初に水つ
いで２０％エタノール水溶液を使用して５００ｇのアン
バーライトＸＡＤ−２樹脂のカラムに適用した。生成物
含有フラクションを濃縮しついで凍結乾燥させて表題化
合物（０，５６９）を得た。λｗａｘ（ｐＨ６バツフ７
−　）　　２５３．５層（Ｅｌ：３０７）、λｉｎｆ　
２８２　ｒａｔ　（Ｅ　に１５９）、２Ｂ０ｒｕ１１（
Ｅ　’＋　’、２９５）、〔α）Ｄ＋２４．５’　（Ｃ
１，０゜ＤＭＳＯ）。

実施例　２ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロブ−２
−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（４−カルバモ
イル−１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４−
カルボキシレートモノナトリウム塩 充分な炭酸水素ナトリウムを含有する水（０，７ｔｄ）
中における実施例１ｂ）の生成物（０，５９ｇ）の攪拌
溶液にイソニコチンアミド（ｏ、ｓｅ　ｐ　）を加えて
６．５の最終１）Ｈにした。沃化ナトリウム（２，１Ｓ
Ｆ）を加え、その混合物を１時間８０℃で攪拌し、これ
に５．５〜６，５のｐＨを維持するため炭酸水素ナトリ
ウムを時々加えた。生成物を実質的には実施例１Ｇ）に
記載のようにして単離して表題化合物（０，０９ｇ）を
得た。λ１ａＸ（ｐＨ６バツフアー）１％ ２５７．５ｒａｔ　（Ｅ　１．２７６）、λｉｎｆ　２
９１．５　ｎｍ（Ｅｌ：１２５）、τ（Ｄ２０）値は０
．９２．１．７０（４Ｈ１ピリジニウムプロトン）、３
．１０（ＩＨ。

アミノチアゾール−５−Ｈ）、４．３４．　４．６４（
２Ｈ，ＡＢｏ　、　３−ＣＩ−１２−）、８．５４（６
Ｈ。

−ＣＭｅ２−）を含有する。

実施例　３ ａ）　第３級ブチル（６Ｒ，７Ｒ）−３−アセトキシメ
チル−７−〔（Ｚ）−２−（１−第３級ブトキシ−カル
ボニルシクロブト−１−オキシイミノ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）セ
フ−３−エム−４−カルボキシレートジメチルホルムア
ミド（３００ｄ　）中における製法６の生成物（２４，
２ｇ＞および第３級ブチル（６Ｒ１７Ｒ）−３−アセト
キシメチル−７−アミノセフ−３−エム−４−カルボキ
シレート（１３，６ｇ）の攪拌溶液をＯｏに冷却し、１
−ヒドロキシベンゾチアゾール１水和物（４，５ｇ）つ
いでジシクＯへキシルカルボジイミド（６，４９）で処
理しそして生成物を実質的に実施例１ａ）に記載のよう
にして単離して表題化合物（１２，８９）　、融点１１
３．５〜１１６．５°　（分解）を得た。〔α〕ｖ＋１
５．０’　　（且１．０．ＤＭＳ○）。

ｂ）　　　（６Ｒ，７Ｒ）−３−アセトキシメチル−７
−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２＝（１−カルボキシシクロブト−１−オキシイミノ
）アセトアミドラセフ−３−エム−４−カルボン酸 ０６において前記ａ）の生成物（１２，５９）およびア
ニソール（５ｄ）の混合物にトリフルオロ酢酸（１００
ｎｅ）を加えた。混合物を実質的に実施例１ｂ〉に記載
のように処理して表題化合物（４ｇ）を得た。２ｉａｘ
（ｐＨ−１５バツフア　−＞　　２４６４（Ｅｌ、２６
４＞、λｉｎｆ　２９５　Ｍ（Ｅ　：ｌｊ上１１Ｂ）、
１％ 〔α〕ぴ＋２７．３’　（旦１．０．　ＤＭＳＯ）。

ｃ）　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（２）−２−（アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシシクロ
ブト−１−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（１−
ピリジニウムメチＪし〉−セフ−３−エム−４−カルホ
キシレートモノナトリウム塩 ピリジン（４，１ｄ）および前記ｂ）の生成物（３，７
５９）を８０℃において水（４，５ｍ）中における沃化
ナトリウム（１４，６ｇ＞の攪拌溶液に加えそして生成
物を実質的に実施例１ｃ）に記載のように単離して表題
化合物（１，３ｇ）を得た。λ１Ｉｌａｘ（１）Ｈ６バ
ッファー）　　２５２．５Ｍ（Ｅ　’ｊ　！３１０）、
λｉｎｆ　２９１　ｎＩＲ（Ｅ　１％１３９）、　（α
）　ｐＨ４３，５”Ｇ （旦１．０．ＤＭＳＯ）。

実施例　４ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシシクロブト
−１−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（カルバモ
イル−１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４−
カルボキシレートモノナトリウム塩 充分な炭酸水素ナトリウムを含有する水（１，３ｄ）中
における実施例３ｂ）の生成物（１，０８９）の攪拌溶
液にイソニコチンアミド（１，２２ｇ）を加えて最終ｐ
Ｈを６．５にした。沃化ナトリウム（４ｇ）を加えそし
て混合物を１時間８０℃で攪拌し、６．０〜６．５のｐ
Ｈを維持するために炭酸水素ナトリウムを時々加えた。

生成物を実質的に実施例ＩＣ＞に記載のように単離して
表題化合物（０，１６９）を２０　　　。

得た。（α）Ｄ−ｉａ　　（旦１．０８　、　Ｈ２０）
、２ｉａｘ（ｐＨ６バ多フアー　）　　２５６Ｍ　（Ｅ
　’、　二２９８）、λｉｎｆ　２９４　ｒｕｎ　（Ｅ
　１％１３５）。

１α 実施例　５ ａ）　第３級ブチル（６Ｒ，７Ｒ）−３−７セトキシメ
チルー７−　〔（Ｚ）−２−＜２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１−第３級ブトキシカルボ
ニルシクロプロプ−１−オキシイミノ）アセトアミドラ
セフ−３−エム−４−カルボキシレート１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール１水和物（０，１２ｇ）およびジシ
クロヘキシルカルボジイミド（０，１６９）をテトラヒ
ドロフラン（６ｄ）中における製法７の生成物（０，３
４ｇ）および第３級ブチル（６Ｒ，７Ｒ）−３−アセト
キシメチル−７−アミノセフ−３−エム−４−カルボキ
シレート（０，２５７）の攪拌溶液に加えた。混合物を
一夜室温で攪拌しついで濾過した。炉液を蒸発させた。

残留物を少量の酢酸エチル−石油エーテル（沸点６０〜
８０°）（１：１）中に溶解しそして同一溶媒を用いて
中性アルミナ（１０ｇ）のカラムを通して溶離させた。

溶離物を濃縮してフオーム（０，４４ｇ＞を得、これを
ジイソプロピルエーテル（１５ｄ）から再結晶させて表
題化合物（０，２９ｇ）を得た。融ｂ）　　　（６Ｒ，
７Ｒ）−３−アセトキシメチル−７−〔（Ｚ）−２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−カルボ
キシシクロプロプ−１−オキシイミノ）アセトアミド）
セフ−３−エム−４−カルボン酸塩酸塩 ｉｏ’において？ｌ塩酸（０，６ｍｇ）をぎ酸（７，５
ｍ）中における前記ａ）からの生成物（１，９２ｇ）の
攪拌溶液に加えた。混合物を１．２５時間室湿温攪拌し
ついで濾過した。炉液をジイソプロピルエーテル（３０
０ｍ　＞に加えそして混合物を１．５時間攪拌した。固
体を消去し、ジイソプロピルエーテルおよびジエチルエ
ーテルで洗浄しついで真空中において乾燥させて表題化
合物（１，１６ｇ）を得た。

（α）　２０（ｃ　１．０．　ＤＭＳＯ）　＋３５°、
λｍａｘ（ｐＨ６バツフアー）２３９問（ｌ二３００）
。

ｃ）　　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−カルポキシ
シクロプＯブー１−オキシイミノ）アセトアミド）−３
−（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カ
ルボキシレートナトリウム塩 前記ｂ）からの生成物（０，５６ｇ）　、炭酸水素ナト
リウム（ｏ、１７ｇ＞および水（０，５ａｌｔ　）の混
合物を５０ｍに加温した。さらに炭酸水素ナトリウム（
０，０９１Ｊ　）を加え、ついでピリジン（０，２ｍ　
＞を加えた。溶液を８０°に加湿して沃化ナトリウム（
２グ）を加えた。溶液を４０分間８０６で攪拌し、冷却
しついでアセトン（５０ｍ）で希釈した。混合物を濾過
しそして固体をアセトンおよびエーテルで洗浄して固体
を得た。この固体を水（２０ｄ）中に溶解しそして放置
しても再び溶解しない沈殿が生成するまで２Ｎ塩酸で少
しずつ酸性にした。混合物を中性アルミナ（５ｇ）と共
に攪拌しそして中性アルミナ（１０ｇ）のパッドを通し
て濾過した。パッドを水で完全に溶離させた。水性溶離
物を濃縮しそして残留物をアセトンで磨砕した。固体を
濾過しついで乾燥させて固体（０，３５ｇ）を得た。こ
の固体（０，３０！？　＞を少量の水に溶解しモして溶
離溶媒として最初に水をついで水中における２０％エタ
ノールを使用し、５０ｇのアンバーライトＸＡＤ−２樹
脂のカラムを通して溶離させた。生成物含有フラクショ
ンを濃縮しそして残留物をアセトンで磨砕して表題化合
物（ｏ、ｏｅｇ＞を得た。

〔α〕ｖＯ″±１．５”　　（ｃ　Ｏ，１、水）、λｍ
ａｘ（ｐＨ６バツフｙ　−）　　２５４ｒｕＲ（Ｅ　１
：４３４０）、λ　ｉｎｆ　　２９６　　ｎｘｒ　　（
Ｅ　　代１２５ン。

実施例　６ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１−カルボキシシクロベント−１
−イル−オキシイミノ）−アセトアミド）−３−（１−
ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシ
レートジ塩酸塩五塩化りん（０，４６９＞を周囲温度で
メチレンクロライド（２０ｍ）中に溶解しそして溶液を
１０°に冷却し、製法９の生成物（１，０９５ｇ）を１
回で加えた。混合物を一５°に加温しついで３０分間攪
拌した。

溶液を一１０°に冷却しそして温度が０°以上ではない
が水が凍結しないように激しく攪拌しながらトリエチル
アミン（０，６１蔵）ついで水（６，７−）を加えた。

２相混合物を３分間攪拌しそしてタップ炉外に移した。

下相をあらかじめ一２０°に冷却したトリエチルアミン
（１，４ｍ）含有のＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（１
０ｄ）およびアセトニトリル（１０＃ｌ！り中における
＠＠１０ａ　）の生成物（０，７６ｇ）の激しく攪拌し
た懸濁液に加えたが、この際その添加は温度が−１０”
以上にならないようにしてなされた。混合物を−５〜−
１０°で４５分間攪拌しついで１時間にわたり放置して
２１″に加温せしめた。

メタノール（０，３ｍ）を加えそしてメチレンクロライ
ドを３０°の浴温度で減圧において蒸発させた。

残留物を酢酸エチル（３０ｍ　＞と水（３０ａｉ！＞と
の間に注意深く分配しそして少量の塩化ナトリウムを加
えた。有ＩＩ層をさらに別の水（２Ｘ３０ｍ＞で洗浄し
た。洗液およびさらに加えた塩化ナトリウムを一緒にし
、これを酢酸エチル（２０ｄ）で抽出しそして有機層を
一緒にし、これを硫酸マグネシウムで乾燥させた。蒸発
させてフオーム（１，７９ｇ）を得そしてこれをジイソ
プロピルエーテルで磨砕して固体（１，３５ｇ）を得た
。

この固体の大部分（１，２ｇ）をぎ１！　（５ｍ）中に
溶解しそして濃塩酸（０，３８ｍ、、）を激しく攪拌し
ながら加えた。２１°で１時間放置後に懸濁液を枦逃し
そして残留物を少量のき酸で浸出した。炉液を一緒にし
、これを蒸発により濃縮しそして残留物をアセトンで磨
砕して表題化合物（３７４ＩＲｇ）を得た。

（α）　Ｄ＋８．６’　　（ｃ　１．０２　、　Ｈ２０
）λｍａｘ（ｐＨ６バツフアー）２５５ＩｕＲ（Ｅ１％
２８９）、λｉｎｆｃｍ １％ ２９５（Ｅ　：、　：２７３）、λｉｎｆ　２８０（Ｅ
　１．１５８）。

実施例　７ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２
−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（１−ピリジニ
ウムメチル）−セフ−３−エム−４−カルボキシレート
ナトリウム塩（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキ
シプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（
１−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エム−４−カル
ボキシレート（２，５９）を水中に溶解しそして溶液を
メタノール（８−）中におけるナトリウム２−エチルヘ
キサノエート（１，５２ｇ）で処理した。

混合物を１５分で攪拌したアセトンに加えそして得られ
た懸濁液を濾過し、洗浄しついで乾燥さくｃ　１．０．
　Ｈ２０）　、λｍａｘ（ＤＨ６ホスフエート）　、２
５５（Ｅ　ニア：　３２７、ε１８６３０）、λｉｎｆ
　２４０１％　　　　　　　　　　　　　１％ （Ｅ　　　３０５、ε１７，３７０）および２８０（Ｅ
　　　　１７２．１　ｃＩＲｌ　ｃｍ ８９、８００）、νｍａＸ（ヌシＥ　−ル）　１７８０
ｃａ＋−１（β−ラクタム）、ナトリウムの実測値：４
．５％、Ｃ２２Ｈ２１０７Ｎ６Ｓ２Ｎ、としての計算値
：　　４．０４％。

実施例　８ ａ）　ジフェニルメチル（Ｉ３．６Ｒ，７Ｒ）−７−〔
（Ｚ）−２−（２−第３級ブトキシカルボニルプロプ−
２−オキシイミノ）＝２−　（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−アセトアミドシー３−ブロモメチ
ルセフ−３−エム−１−オキシド−４−カルボキシレー
ト 五塩化りん（０，７５ｇ）をメチレンクロライド（２０
ａｉり中に攪拌しながら懸濁させた。混合物を一１０°
に冷却しそして製法４の生成物（２，０ｇ）を加えた。

−５〜−１０°で１０分間攪拌を続けた。

−ｉｏ’でメチレンジクロライド（５＃１１り中のトリ
エチルアミン（０，８８ｄ）を加え、ついで５分後にメ
チレンジクロライド（５ｄ）で洗浄されたトリエチルア
ミン（０，４２ｄ）含有メチレンジクロライド（３０ｍ
　’）中におけるジフェニルメチル（１Ｓ。

６Ｒ，７Ｒ１７−アミノ−３−ブロモメチルセフ−３−
エム−１−オキシド−４−カルボキシレート臭化水素酸
塩（１，６７ｇ）の懸濁液を加えた。

混合物を−５〜−１０°で２０分間攪拌しついでこれを
半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｄ）中に注いだ
。有機層を分離し、希塩酸溶液（ＩＮ、３Ｘ　３０ｄ　
）および塩水（２Ｘ　３０ｄ　’）で洗浄しついで真空
中で、蒸発させてフオームを得た。フオームを酢酸エチ
ル（約１０ｄ）中に取りそしてジイソプロピルエーテル
（１００ｄ　）で処理した。沈殿した固体を濾過により
集め、ジイソプロピルエーテルで洗浄しついで一夜真空
中４０°において乾燥させて表題化合物（２，１ｇ）を
得た。τ（ＣＤＣｌ２）値は３゜１１（ｓ、−ＣｈｌＰ
ｈ２）、３．３７（ｓ、チア’１−）ｔｉ−５−イル’
７０トン）　　３．８８（ｄｄ、　Ｊ９Ｈｚおよび５Ｈ
ｚ　、７−Ｈ）、５．２２　＋　６．０２（ＡＢｑ−３
ＣＨ２）、５．４９（ｄ、５Ｈ２，６−Ｈ）８．４６（
ｓ、　ＣＭｅ　２　）を含有する。

ｂ）　　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシ
プロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（１
−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エム−４−カルボ
キシレート 前記ａ）の生成物（１ｇ）をアセトン（２２ｍ　）中に
溶解し、室温で攪拌した。ピリジン（０，０８ｍ）を加
えそして混合物を３時間室温で攪拌した。さらにピリジ
ン（０，７２ｄ）を加え、その混合物を一夜室温に放置
した。混合物を攪拌したジエチルエーテル（７５ｍｅ　
）中に注ぎそして沈殿した固体を濾過により集め、エー
テルで洗浄しついで真空中４０１で乾燥させた。この固
体（０，８ｇ）を−１０６でアセトン（２２ｄ）中に再
び溶解した。沃化カリウム（０，７ｇ＞ついでアセチル
クロライド（０，１７ｍ＞を加えた。混合物を一１０°
で２θ分間攪拌しついでさらに沃化カリウムＣ０，７ｇ
＞およびアセチルクロライド（０，１７ｍ）を加えた。

−１０°でさらに２０分間攪拌した後混合物を水（６０
ｄ）および飽和食塩水（３ｈｄ！　）中におけるメタ重
亜硫酸ナトリウム（０，６ｇ）の溶液に加えた。生成物
をメチレンジクロライド（２Ｘ　５ｈｔｅ　’）で抽゛
出しそして抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥させついで減圧下において蒸発させてフオーム
を得た。

これをぎｌ（６，５威）中に溶解しついで１５分間室温
に放置した。濃塩酸（０，２５７）を加えて混合物をさ
らに１．２５時間放置した。固体沈殿を濾過しそして少
量のき酸で洗浄した。炉液および洗液を一緒にし、これ
を水（１０ｍ＞およびアセトニトリル（５Ｉｄ）と共に
酢酸エチル（！Ｍりおよびジエチルエーテル（５ｍ）中
に注いだ。二つの明確な層が得られるまでさらに水を加
えた。下層を流出させついでアンバーライトＬＡ２　（
７ｍ）および酢酸（０，７＋ｄ！　）を含有するジエチ
ルエーテル（１４ｍ）で抽出した。水性層を再び分離し
そしてゼオライト２２５ＳＲＣ１５（Ｈ＋型１５Ｉｄ）
のカラムに適用させた。カラムを中性になるまで水洗し
た。生成物を水中におけるピリジンの１０％溶液で溶離
させた。

溶離物を真空中で蒸発させて小容量にしついでアセトン
で処理した。混合物を一夜Ｏ〜４０゛に冷却しそして濾
過した。固体をアセトンで洗浄しついで真空中４０°で
乾燥させて表題化合物（０，２５ｇ）を得た。ｎｍｒス
ペクトルは実施例７で製造した化合物のそれと同様であ
った。λｌ１ｌａＸ（ｐＨ６ホスフエート＞　　２５５
．５／ｌ＃Ｉ　（Ｅ　’＋　！　３７４）、２３８にお
ける１％　　　　　　　　　　１％ λ１ｎｆ（Ｅ　１ｃｌＲ３４０）および２９０ｎｍ　（
Ｅ　−＋　、、１６０）。

実施例　９ ａ）　　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−
トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（２〜第３１ブトキシカルボニルプロプ−２−オキシ
イミノ）アセトアミド）−３−（１−ピリジニウム−メ
チル）−セフ−３−エム−４−カルボキシレート メチレンクロライド（６０ｍ）中における五塩化りん（
１，３８ｇ）の攪拌溶液（−１０°に冷却）に製法４の
生成物（３，４４ｇ＞を加えた。生成する溶液を３０分
間−５°で攪拌しついで一１０°に冷却した。

トリエチルアミン（１，３３ｇ）ツイテ水（２０ｄ）を
加えた。混合物をＯｏで３分Ｂ攪拌しついで下相をトリ
エチルアミン（３，０３ｇ＞含有のＮ、Ｎ−ジメチルア
セトアミド（３０ｍ）／アセトニトリル（３０ｍ　）の
混合物中における製法１Ｏ（ａ）の生成物（２，１９ｇ
）の攪拌懸濁液（−１０°に冷却）に１０かかって加え
た。混合物を一１０°〜−５″で４５分間攪拌しついで
冷却せずに１一時間攪拌した。メタノール（Ｉｄ）を加
えた。減圧下での蒸発によりメチレンクロライドを除去
した。残留溶液を攪拌しながら水（３００ｄ　）に加え
て表題化合物（４，８９ｇ）を沈殿させた。τＣＣＤＣ
ρ３）値は２．７８（ｓ。

−（Ｃａ　１−１ｓ　）３　）、３．３７（Ｓ　、−チ
アゾールプロトン）、０．３５　、　１．８０　、　２
．１２（ピリジニウムフロトン）、４．１８（ｍ、　−
７−）−１＞、　４．９５（６−Ｈ）、８．６６（Ｓ　
、−第３級ブチル）、８．５０（ｓ。

−Ｃ（ＣＨｓ　）２　）を含有する。

ｂ）　　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシ
プロブ−２−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（１
−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸ジ塩酸塩 前記（ａ）からの生成物（３，３８ｇ）を攪拌しながら
９８％ぎ１ｌｌ（２０ｄ）中に溶解した。濃塩酸（１，
２ｌｌりを加え、その混合物を１時間攪拌した。沈殿し
た固体を真空濾過により除去した。減圧下での蒸発によ
り炉液から溶媒を除去して油状物を残し、これをアセト
ン（３０ｍ）で磨砕して表題化合物（２，２０ｇ）を得
た。ｒ　（０２０／Ｎａ　ＨＣＯ３）値は３．０８（ｓ
、−チアゾールプロトン）、１．０６　。

１．４４．　１．９３（ピリジニウムプロトン）、４，
１６（ｄ、Ｈ５Ｈｚ　、７−１−１＞、４．７４（ｄ　
、　Ｊ　５　Ｈ２。

６−Ｈ）、８．５５（ｓ、　−〇　（ＣＨ３）　２　）
を含有する。ｎ、　ｍ、　ｒ、によるアセトンは１モル
である。水含量５％（カールフィッシャー法）。塩素の
実測値１０．１％〔Ｃ２２日２４Ｎ、０７Ｓ２Ｃρ２＋
アセトン（１モル）土水（５％）の理論値（：ｆＪｉｏ
、ｏ％〕実施例　１０ ａ＞　　　（６，Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−（２−第３級ブトキシカルボニルプロプ−２−オキ
シイミノ）アセトアミド）−３−（１−ピリジニウム−
メチル）−セフ−３−エム−４−カルボキシレート 製法１０ｂ　）からの生成物（２，１８ｇ＞を実施例９
（ａ）のように反応させて表題化合物（４，０３ｇ）を
得たが、その分光学的性質は実施例９（ａ）の生成物の
ものと同様であった。

ｂ）　　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２・
）−一′ −アミノチアゾールー４−イル）−２−（２−カルボキ
シプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（
１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸ジ塩酸塩 前記（ａ）からの生成物（３，８ｇ＞を実施例９（ｂ）
のように処理して表題化合物（２，１７ｇ）を得たが、
その分光学的性質は実施例９（ｂ）の生成物のものと同
様であった。

実施例　１１ ａ＞　　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−
トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（１−第３級ブトキシカルボニルシクロブト−１−オ
キシイミノ）アセトアミド）−３−（１−ピリジニウム
メチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレート 五塩化りん（１，３８９）を６０−のジクロロメタン中
に溶解した。溶液を一１０°に冷却しそして製法６の生
成物（３，４８９）を１回で加えた。溶液を３０分間−
５°で攪拌した。トリエチルアミン（１，８ｍ）ついで
水（２０ｍ）を加えた。混合物を３分間Ｏ℃で攪拌した
。ついで下相を一１０℃で添加されたトリエチルアミン
（４，２ｄ）を有するジメチルアセトアミド（３０ｍ　
）およびアセトニトリル（３０ｄ　）中における製法１
０ａ）の生成物（２゜１８９）のあらかじめ冷却した混
合物に加えた。

反応混合物を一５℃〜１０℃で４５分間攪拌した。

ついで冷却をはずして反応物をさらに１時間攪拌し、こ
の間に周囲温度が得られた。溶媒を減圧下で除去しそし
て残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を
食塩水で洗浄しそし′て水性抽出物を一緒にし、これを
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を一緒にし、
これを木炭の存在下で乾燥させついで溶媒を減圧下で除
去した。残留物をイソプロピルエーテルで磨砕して表題
化合物（３，８０ｇ）を得た。νｍａｘ（ヌジョール）
１７８０ｃＩＲ−’　（β−ラクタム）、ｒ　（ＣＤＣ
ｊｌ　ｓ　）値は２．７４（ｓ、　トリフェニルメチル
）、８．６６（ｓ。

第３級ブチル）を含有する。

ｂ）　　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシ
シクロ−ブト−１−オキシイミノ）アセトアミド）−３
−（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸ジ塩酸塩 前記ａ）からの生成物（２，５７９）を１時間９８％ぎ
酸（１５ｍ）および！塩酸（０，ｈｔｅ）の混合物中に
おいて周囲温度で攪拌した。ついで混合物を濾過しそし
て溶媒を減圧下で除去した。生成する残留物をアセトン
で磨砕して表題化合物（１，７９ｇ）を製造した。

ｖ　ｍａｘｃヌシＥｌ　−／Ｌ／　）　１，７８５ｃｍ
−１（β−ラクタム）。

ｒ　（Ｃ２０＋Ｎａ　ＨＣＯ３）値は１．０５　、　１
．４２　。

１．９Ｒｍ、ピリジニウムプロトン）、３．０１（ｓ。

アミノチアゾールプロトン）、４．１３　　（ｄ、　Ｊ
５Ｈ２，Ｃｙプロトン）、　４．６８（ｄ　、　Ｊ　５
　Ｈｚ　。

Ｃ−６プロトン）、７．４−８．４（広いｍ、シクロブ
チルブＯトン）を含有する。

ｎ、　ｍ、　ｒ、によるジメチルアセトアミド（１７３
モル）およびアセトン（１７２モル）。

水含量１．４％（カールフィッシャー法）。

塩素の実測値９．２％（Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６０７Ｓ２Ｃρ
２＋１／３モルジメチルアセトアミド＋１７２モルアセ
トン＋７．４％水としての理論値ＣＩ９．５％）実施例
　１２ （ａ）　　（６Ｒ，７Ｒ）−３−アセトキシメチル−７
−〔（Ｚ）−２−＜２−アミノチアゾール−４−イル’
）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ）
−アセトアミドツーセフ−３−エム−４−カルボン酸塩
酸塩実施例１（ａ）の生成物（２００ｇ）をあらかじめ
＋１０″に冷却したき酸（８００ｒｄ　’）中に溶解し
そしてこれの攪拌した混合物に製塩１１２（Ｓｏｄ）を
５分かかって加えたａｌ　　１／４時間２０°〜２２°
において攪拌を続けついで＋１０″に冷却しそして濾過
した。炉床をぎ１（３０ａｅ）で洗浄した。炉液および
洗液を一緒にし、これを２０”で蒸発させてＩｌｌ！し
て黄色フオームを得、これを酢酸エチル（８００ｍ　＞
で磨砕した。沈積した固体な濾過により集め、酢酸エチ
ル（２００ｍ　）で洗浄しついで一夜室温で真空中にお
いて乾燥させて表題化合物（１２４，６ｇ）を得た。

λｍａＸ＜エタ／　−）Ｌｔ　）２３４．５ｎｔａ、Ｅ
ｌ：３１１゜（ｂ）　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２
−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド
）−３−（ピリジニウム−１−イルメチル）セフ−３−
エム−４−カルボキシレート水和物 前記ａ）からの生成物（４０ｇ＞を水（４０＃１１！　
）およびピリジン（２５，６ａ！りの攪拌混合物に加え
ついで沃化ナトリウム（１６０ｇ）を加えそして混合物
を３１７２時間６０°に加熱した。熱溶液を攪拌したア
セトン（２オ）中に注ぎついでジエチルエーテル（１，
２ｊｌ　）で希釈した。懸濁液を２°に冷却しそして粗
生成物を濾過により集めた（５０．６５９　）。これを
水（４８０ｄ　＞中に溶解しそしてぎ１（１９，３ｍ）
、エーテル（５６０ｄ　）中におけるアンバーライトＬ
Ａ２　（２８０ｍ　＞と共に攪拌した。混合物を分離し
そして有機層を２回（各２４＜１７　）水洗した。水性
層をエーテル（２８０ｄ　）で洗浄しそしてゼオライト
２２５ＳＲＣ１５’　（２００ｄＨ）のカラム適用しつ
いで溶離物が中性になるまで蒸留水で洗浄した。カラム
を水中における１０％ピリジンで溶離させそして溶離物
を中性アルミナ（４０ｇ）のカラムに通過させた。溶離
物を減圧下に蒸発させてシロップにし、このシロップを
ｍ拌アセトン（５００７）に滴加した。

濾過および空気中での平衡により表題化合物（１３，０
９ｇ’）を得た。８２０７．０％（カールフィッシャー
）、λｍａｘ２５５ｎｍ（Ｅ　’、　’、　３６４）、
λ１ｎｆ１２４３および２８５．（ｉ：：ｉ二３３８お
よび１７１）、〔α〕Ｄ一３°　（ｐＨ６ホスフエート
バツフアー）。

実施例　１３ （ａ）　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル〉−２−（２−第
３級ブトキシカルボニルプロブ−２−オキシイミノ）ア
セトアミド〕−３−（１−ピリジニウムメチル）セフ−
３−エム−４−カルボキシレートＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド溶媒和物 ２３°において実施例９（ａ）の微粉化された生成物を
攪拌したＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｄ）に加
えた。固体は溶解しそしてしばらくして晶出が起った。

攪拌した混合物をジイソプロピルエーテル（２０ｄ）を
少しずつ添加することにより希釈した。固体を濾過によ
り集めて表題化合物（３，０６ｇ　）を無色針状結晶と
して得た。ｎ、ｍ、ｒ、によるＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド−２１７２モル。

”ｌ：　（ＤＭＳＯ−ｄｏ　）　：　　２．４−３．０
（ｍ、　ｔ−ＩＪメチル、３．３２（Ｓ　、アミノチア
ゾール環プロトン）、０．４７　、　１．３Ｂ　、　　
１．８２（ピリジニウムプロトン）、Ｃ−６プロトン）
、８．６４（Ｓ　、第３級ブチルプロトン）、　８．６
２（ｓ、　　（ＣＨ３）２−Ｃ／）、〔α）Ｄ−−２７
，５°　（ｃ＝　ｉ、ｉメタノール中において）。

ｂ）　　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシプロ
プ−２−オキシイミノ）−アセトアミド）−３−（１−
ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボン酸
ジ塩酸塩 前記ａ）からの生成物（２，１１７）をぎ酸（１０＃１
１り中に２２°において溶解した。濃塩酸（０，８ｄ　
）を加えそして７５分後に沈殿した固体を消去した。炉
液を蒸発させついで工業用変性アルコール（１０ｄ）を
加えた。溶液を再び蒸発させた。残留物をメタノール中
に溶解し、その溶液をジイソプロピルエーテルに加えて
表題化合物（１，３５ｇ＞を得た。

（α〕ぴ−１４，７°　（ｃ　−０，９５、ｐＨ６パツ
フアー中において）。

τ（ＤＭＳＯ−ｄｏ　）：　　０．２８（ｄ、Ｊ９．−
Ｃ−Ｎｌｉ）、０．７７（ｄ　、　Ｊ　６　）、１．２
５（ｔ　、　Ｊ　６　’）、１．７０（ｔ　、　Ｊ　６
　、ピリジニウム環プロトン〉、３．０（ｓ、アミノチ
アゾールプロトン）、３．９９（ｄｄ、　Ｊ　９．５．
７−Ｈ）、４．６７（（ｊ　、　Ｊ　５　。

６−Ｈ）、８．４２（ｓ、　−（ＣＨ３）２　）。

以下に製剤例を説明する。

例Ａ　（注射用乾燥粉末） パイ　ル　　　だ　の （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）　−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−
２−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（１−ピリジ
ニウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレート
　　　５００ＩＩｔｇリジンアセテート　　　　　　　
　　１８９１Ｒｇセファロスポリン抗生物質をリジンア
セテートとブレンドしついでガラスバイアル中に充填し
た。

バイアルの頭部空間を窒素でパージしそしてクリンプに
より組合せ密封した。製品は２ｄ注射用水の添加により
投与用として溶解された。

例Ｂ　（注射用乾燥粉末） 各バイアルが１．０９に等しい量の抗生物質酸を含有す
るように滅菌した（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−
（アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキ
シプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（
１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボ
キシレートモノナトリウム塩をガラスバイアル中に充填
する。

この充填は滅菌窒素雰囲気下で無菌状態で実施する。ゴ
ム板またはゴム栓を使用してバイアルを閉じ、アルミニ
ウムオーバーシールにより適所に保持しこれによりガス
交換または微生物の進入を防止する。製品は投与直前に
注射用水または他の適当な滅菌ビヒクル中に溶解させる
ことにより再調整される。

例Ｃ（注射用ツインパック） （ａ）　　５００４の滅菌性（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（
Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ）アセトア
ミド）−３−（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エ
ム−４−カルボキシレートを滅菌窒素下でガラスバイア
ル中に無菌状態で詰める。アルミニウムオーバーシール
により適所に保持されたゴム板またはゴム栓を使用して
バイアルを閉じ、これによりガス交換または微生物の進
入を防止する。

（ｂ）　　３．８４％Ｗ／Ｖ炭酸水素ナトリウム溶液を
調製し、濾過により澄明にしついで２．１５　ｍを清潔
なアンプル中に詰める。密封の前に１分間各アンプルの
中味に二酸化炭素を通す。各アンプルをオートクレーブ
に入れて滅菌しついで清澄度を吟味する。

（Ｃ）　　投与直前に２、Ｏｄの上記炭酸水素ナトリウ
ム溶液中に溶解することによりセファロスポリン抗生物
質を再調整する。

例Ｄ　（注射用乾燥粉末） バ　ル１　ゝた　の （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−＜１−カルボキシシクロブト
−１−オキシイミノ）アセトアミド）＝３−（１−ピリ
ジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレー
ト５００１＋１９無水炭酸ナトリウム　　　　　　　　
　４７ηセフアロスポリン抗生物質を炭酸す［−リウム
と配合しついでガラスバイアル中に充填した。バイアル
の頭部空間を窒素でパージしそしてクリンプにより組合
せ密封した。製品は２ｍ注射用水の添加により投与のた
めに溶解された。

例Ｅ　（動物薬用注射） 近一方 （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシシクロブト
−１−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（１−ピリ
ジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレー
ト １０％Ｗ／Ｖ アルミニウムジステアレートをエチルオシアート中に分
散し、攪拌しながら１時間１５０℃に加熱しついで室温
に冷却する。滅菌した粉砕された抗生物質を無菌状態で
ビヒクルに加えついで高速ミキサーで精製する。生成物
を無菌状態で注射用バイアル中に詰めそしてアルミニウ
ムオーバーシールにより適所に保持されたゴムシールま
たはゴム栓で密閉する。

次に本発明の化合物に関する生物学的試験結果を示す。

試験化合物 Ａ：　（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロ
プ−２−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（１−ピ
リジニウムエチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレ
ート。

Ｂ　：　（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプ
ロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド）　−３−（４
−力ルバモイル−１−ビリジニウムメチル）−セフ−３
−エム−４−カルボキシレート、ナトリウム塩。

Ｃ：　（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシシフ
ロブトル１−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（，
１−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エムー４−カル
ボキシレート。

Ｄ　：　（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシシ
クロブドー２−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（
４−カルバモイル−１−ピリジニウムメチル）−セフ−
３−エム−４−カルボキシレート、ナトリウム塩。

Ｅ　：　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシ
シクロプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド）−３
−（’ｌ−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エム−４
−カルボキシレート、ナトリウム塩。

Ｆ　：　（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシシ
クロベント−１−イルオキシイミノ）アセトアミド）−
３−（Ｌ−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エム−４
−カルボキシレート、二塩酸塩。

試験方法 １）最小阻止濃度（ＭＩＣ）の測定 ａ）へモフィルス・インフルエンザ以外のすべての微生
物に対するＭＩＣ： 新しく調製した試験溶液の連続２倍希釈液をカシトン（
ＣａＳ＋ｔＯｎｅ）寒天中に調製し、ベトリ皿に注加し
た。各プレートに、表■に記載の微生物の約１０５コロ
ニー形成単位／＃ｌｉ！を含有する接種液から多点接種
器を用いて接種を行なった。これらの微生物（ただし、
Ｋ、　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ　１５２２　Ｅを除く）は
すべて臨床的単離体である。３７℃において１８時間イ
ンキュベーション後μ’Ｊ／ｄ単位のＭＩＣを生長阻止
の最小濃度として測定した。

ｂ）へモフィルス・インフルエンザに対するＭＩＣをブ
ロス希釈方法により、上記ａ）と同様にして測定した。

ただし、媒質としてフィルズ（Ｆｉｌｄｅｓ＞および酵
母エキスを補充した脳心臓浸出液を使用した。

２）マウス保護試験（ＥＤ５ｏ） 各５匹からなるマウス群に１５％酵母懸濁液０．５−中
のバクテリア挑戦を腹腔内に与えた。試験化合物の処匝
用量を挑戦後１時間口および５時間口に食塩水０．２ｄ
中の溶液として２回皮下投与した。

挑戦後５日目に生存バクテリア数を数え、試験化合物の
活性を平均有効用量として表わした。使用したニジエリ
シア・コリの菌株はセファロスポリン感受性菌株である
。

表　　■ Ａ１．０ ＢＯ１６ ＣＯ１５ ＤＯ３５ Ｆｌ、５ ３）β−ラクタマーゼ安定性 （通常２６０〜２６５闇の範囲内に存在する）β−ラク
タム環の紫外線吸収を追跡することによって分光光度計
により測定し、その価を（各酵素に対して１の安定性値
を有するものとされている）セファロリジンと比較して
表わす。

結果　試験化合物はｐ９９．に１およびＴＥＭβ−ラク
タマーゼに対してセファロリジンに関して〉３０の安定
性値を示し、安定であった。

４）毒性 ａ）化合物ＡおよびＣのＬＤ５ｏ値 各化合物のナトリウム塩の水溶液を重炭酸ナトリウムに
より新しく調製した。各化合物の２０％Ｗ／Ｖ溶液を［
ＲＨアルピノマウス（体重１６〜２２ｇ）群に静脈内投
与してＬＤ５゜値を測定した。次の表ｒＶ　（ａ）に示
される結果が得られた。

一五一」し−迫Ｌ Ａ　　　　　　　　　　４．３ Ｂ４，６ ｂ）試験化合物を各５匹の雌ＣＲＨアルピノマウス（体
重１８〜２２ｇ）からなるマウス群に対して５００ｍｆ
ｌ／Ｋｇの単一用量で腹腔内投与した。

１４日間観察を続けた。

試験化合物Ｆは前記マウス群を死に至らしめなかった。

これは前記化合物が５００ｍ９　／　Ｋｇ以上のＬＤ５
０値を有することを示す。化合物Ｃ，ＤおよσＥは試験
されなかった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （６Ｒ、７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
   ゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２
   −オキシイミノ）アセトアミド〕−３−（１−ピリジニ
   ウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレートま
   たはその無毒性塩を有効成分としてなる、細菌感染に対
   する抗生物質として人または動物に使用するための薬学
   的組成物。