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JPS61226055A - 骨修復用の外因性コラーゲン／無機質調製物 - Google Patents

骨修復用の外因性コラーゲン／無機質調製物

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Publication number
JPS61226055A
JPS61226055A JP61072407A JP7240786A JPS61226055A JP S61226055 A JPS61226055 A JP S61226055A JP 61072407 A JP61072407 A JP 61072407A JP 7240786 A JP7240786 A JP 7240786A JP S61226055 A JPS61226055 A JP S61226055A
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JP
Japan
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mixture
collagen
composition
calcium phosphate
crosslinking agent
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Application number
JP61072407A
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JPH0430867B2 (ja
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カール　エイ．ピエツツ
ブルース　ビー．フアリス
ジヨージ　エイチ．チユー
トーマス　エル．スメスタツド
ダイアナ　ヘンドリツクス
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Collagen Aesthetics Inc
Original Assignee
Collagen Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Collagen Corp filed Critical Collagen Corp
Publication of JPS61226055A publication Critical patent/JPS61226055A/ja
Publication of JPH0430867B2 publication Critical patent/JPH0430867B2/ja
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/40—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
    • A61L27/44—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix
    • A61L27/46—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix with phosphorus-containing inorganic fillers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/28—Bones
    • A61F2002/2835—Bone graft implants for filling a bony defect or an endoprosthesis cavity, e.g. by synthetic material or biological material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
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  • Engineering & Computer Science (AREA)
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  • Medicinal Chemistry (AREA)
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  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Composite Materials (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は硬組織修復の分野に関し、特に９分解ペプチド
で再形成された小繊維状コラーゲンと水酸化リン灰石あ
るいはリン酸カルシウム無機質調製物との混合物の骨移
植片への利用に関する。
（従来の技術） 数年来、硬組織の修復を行う際にコラーゲンクンバク質
と骨無機宜の混合物あるいはその組み合わせを利用する
ことが一般的な考えとして知られるようになっている。
骨そのものがコラーゲンとともにこれら無機質を含有し
ていることから、この絹め合わせを利用することは有望
と思われる。
しかし、この考えを施行することは想定していたほど節
ｔトでしＪ゛ないことが判明してきた。第１に。
骨の内方への成長のための支持マＩ・リソクスを提供し
それにより修復の成功をもたらす正確な物理的性質を有
する調製物を得ることか回動であった。
第２に、タンパク様成分が挿入物の受容者である個体と
同し個体の組織に由来しない場合、挿入物の免疫原性特
徴の結果として炎症性反応が常時生じることである。こ
の問題は同じ種に由来するコラーゲンを用いることによ
り必ずしも完全に除外されるわけではない。しかし１例
えばウシまたはブタ由来のコラーゲンをヒトに用いるこ
とによるよりは優れた改良された成果が得られる。この
ように、使用されるコラーゲンの型が挿入の成功を左右
する。無機質成分の型は重要ではない。但し。
得られた混合物は指示に適した処理特性を有することが
必要である。
コラーゲン／無機質の組み合わせを利用しようという報
告は多数ある。例えば、　Ｌｅｍｏｎｓ、　、１．等は
ｔｈｅ　５ｅｃｏｎｄ　Ｗｏｒｌｄ　Ｃｏｎｇｒｅｓｓ
　ｏｆ旧ｏｍａｔｅｒｉａｌｓ　ｉｎＷａｓｂｉｎｇｔ
ｏｎ、　ｎ、　ｃ、　＋　２７＾ｐｒｉｌ−１Ｍａｙ　
１９８４で、つ゛す′ギで人］−的に形成した損傷を修
復するために２コラーゲンを市販の水酸化リン灰石およ
びリン酸カルシウムとともに用いる試めを報告した。こ
の混合物を用いた場合、損傷の再癒合は生しなかった。
し７かし、新鮮な自原性骨を用いた対照実験では、癒合
形成に成功した。同様に、　１．ｅｖｙ、　Ｐ、、　ｅ
ｔａｌ、　Ｊ　Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ　（１９８１）
、　３０３−３０６では、イヌまたはザルの歯の歯根管
におジノる骨内欠損を修復するために、コラーゲン／無
機質ケル挿入物を利用しようとしたが失敗に終わってい
る。Ｇｒｏｓｓ、　Ｂ。
Ｃ３，ｅｔ　ａｔ、、　　０ｒａｌ　５ｏｒｑ　（１９
８（１）、　４９　：　２］−２６４１凍結乾燥した再
形成子牛皮コラーゲンを水酸化リン仄石調製物と混合し
た混合物を用いて、サルで骨膜上挿入物を介して骨の成
長を誘導することを成功させるには限界があると報告し
た。他に、コラーゲンの免疫原性の主たる源である未分
解ペプチドを明らかに含有する型のコラーゲンを無機質
と組み合ね−Ｕで骨の修復に用いることが種々報告され
ている。例えば、　ｌ１ａｙａｓｈｉ、　Ｋ、　ｅｔ　
ａｌ、、　Ａｒｑ！！−ｑｒｔｈｏｐ　Ｔｒａｔ４ｎＢ
ａ−ｔ　５ｕｒｑ　（１９Ｂ２）　９９−　：　２６５
−２６９　；Ｂａ　ｔ　ｔ　ｉ　ｓ　ｔａ　、米国特許
４，３４９，４９０　（水和させたゼラチンを使用）　
　；　　Ｃｒｕｚ、　、１ｒ、、米国特許３，１６１．
４３１（カルシラＪ、で沈澱させた型のコラーゲンを使
用）；およびＢａｔｔｉｓｔａ＋　ｅｔ　ａｌ、、米国
特許３，４４３，２６１　（リン酸カルシウムに加えて
、トロボコラーゲン単位が凝集した微結晶を含有する「
新型」のコラーゲンを使用）を参照せよ。
Ｍｉｙａｔａ等の米国特許４，３１４，３８０は、動物
の骨を処理して全有機物質を除去することにより直接的
に調製され７次いで分解ペプチドコラーゲンで被覆され
た無機質を柱を用いた。特許公開公報５８−０５８０４
１号（公開日　１９８３年４月６日）は２分解ペプチド
コラーゲンで処理された孔を有する海綿質の多孔性リン
酸カルシウム材料を開示している。
コラーゲンば２重量％未満の濃度の溶液中コラーゲンか
ら得ている。この日本出願は骨芽細胞が材料の孔内に進
入して新しい骨が成長することを報告している。コーロ
ソバ特許出願公開公報ＩＩｋ１０３０５８３（公開日　
１９８１年６月２４日）は、コラーゲンフリース”　　
（ｃｏｌｌａｇｅｎ−ｆｌｅｅｃｅ＠　）を水酸化リン
灰石と混合して骨の修復に用いることを開示している。
このコラーゲン材料は市販品であって、動物の皮をタン
パク分解して得た４）ので、凍結乾燥後ガンマ照射によ
り殺菌しである。このコラーゲン調製物は軟膜様材料を
形成するが、未分解ペプチドを含んでおりプロセッシン
グによって部分的に分解されている。
要するに、リン酸カルシウム無機質成分とコラーゲンと
の組み合わせを様々な型の骨欠損修復に用いることによ
り種々雑多な好結果を得ようという試みが数多くなされ
ている。明らかに従来技術には、特殊な工程に関連して
予想される方法で満足のいく結果を提供すると確信され
得るような完全な組成物は含まれていない。骨の内方へ
の成長を促進するだめの再現可能な有効調製物は１本発
明が初めてであり、従来技術にはなかった。
（発明が解決しようとする問題点） 本発明は、コラーゲンとリン酸力ルシウ１１無機質成分
とを含有し、新しい骨組織の内方への成長に対し有効な
支持をイ」すする組成物を提４Ｒする。
無機質成分は種々の骨適合性リン酸カルシウム塩のうち
の１つであればよく２例えば水酸化リン灰石（ＩＩＡ）
またはリン酸三カルシラ１、がある。コラーゲンは特殊
な型のもの、すなわち再形成された小繊維状の分解ペプ
チドコラーゲンである。混合物は湿潤型もしくは乾燥型
のいずれがで供給することができ、また必要に応じて所
定の程度まで架橋することが可能である。混合物の物理
的性質および処理特性は、加熱、湿無機宜の熟成、およ
び特異的架橋を含む多くの硬化工程により、改善するこ
とができる。本組成物は骨格の骨に関連した移植操作お
よび歯根膜に関連した移植操作のいずれにおいても有効
に用いられる。
その他の面で本発明の目的とするところは２本発明の組
成物を用いた骨の増大法もしくは修復法にあり、またリ
ン酸カルシウム無機質の多孔性ブロックの孔をコラーゲ
ンで被覆する方法にある。
（問題点を解決するだめの手段） 本発明の組成物は、骨修復に使用される組成物であって
、非生物起源の無機質粒子から得られるリン酸カルシウ
ム無機宜成分６０〜９８重甲％に分解ペプチドで再形成
された小繊維状コラーゲン２〜４０％力＜／昆合した状
態で実質土酸る混合物を含有する。
本発明の補綴物ば、骨修復用の補綴物であって。
多孔性で堅いリン酸カルシウム無機質ブＩコックを含有
し、該孔がコラーゲン調製物で浸潤されるごとにより該
孔が分解ペプチドで再形成された小繊維状コラーゲンで
被覆される。
本発明の方法は、リン酸力ルシウ１、無機質材料の多孔
性ブロックの孔をコラーゲンで被覆する方法であっ゛ζ
、入口と出口を有する鋳型内に置かれている無機質材＄
ミ］にコラーゲン分［１（をポンプ作用によって送り込
む工程を含有し、該工程は該分散をポンプ作用で入口へ
送り込み該多孔性材料を通り抜けて出口から送り出すこ
とによってなされる。
本発明の組成物は、リン酸カルシウム無機宜祠籾の多孔
性ブロックの孔をコラーゲンで被覆する方法によって製
造される組成物であって、該方法が、入口と出口を有す
る鋳型内に置がれている無機宜材わＩＱこコラーゲン分
散をポンプ作用によって送り込む工程を含有し５該工程
は該分散をポンプ作用で入口へ送り込み該多孔性材料を
通り抜けて出口から送り出すことによってなされる。
本発明の方法は、骨ｆ１に復に使用される組成物の調製
法であって、該３、ｌ酸物がリン酸カルシウム無機質成
分６０〜９８重量％に分解ペプチドで再形成された小繊
維状コラーゲン成分２〜４０％が混合した状態で実質的
に成る乾燥混合物から調製され、該混合物が１％未満の
水を含有する調製法であって。
以下の工程、（ａ）該混合物を６０〜１２０℃の温度に
４〜１６８時間置くこと、および山）該混合物を架橋剤
を含む溶液中に浸し、該架橋剤を除去し、そして該混合
物を再乾燥させて含水量を１％未満にすること、から成
る群より選ばれる。
本発明の組成物は、骨修復に使用される組成物調製法に
より製造される組成物であって・該組成物がリン酸カル
シウム無機質成分６０〜９８重量％に分解ペプチドで再
形成された小繊維状コラーゲン成分２〜４０％が混合し
た状態で実質的になる１％未満の水を含有する乾燥混合
物から調製され、以下の工程、（ａ）該混合物を６０〜
１２０℃の温度に４〜１６８時間置くこと、およびｆｂ
）該混合物を架橋剤を含む溶液中に浸し、該架橋剤を除
去し、そして該混合物を再乾燥さ丑て含水量を１％未満
にすること、から成る群より選ばれる方法により製造さ
れる。
本発明の方法は、骨修復に使用される古、ｌ酸物の調製
法であって、該組成物がリン酸カルシウム無機質成分６
０〜９８重量％に分解ペプチ「で再形成された小繊維状
コラーゲン２〜４０％が混合した状態で実質的に成る混
合物を含有する方法であって。
以下の工程、（ａ）該混合物を水存在下で約３７℃、１
〜１０日間保温し２次いで該混合物を乾燥させて含水量
を１％未満とし１次いで任意に該乾燥混合物を６０〜１
２０℃の温度に４〜１６８時間置くこと、（ｂ）該混合
物を水存在下で、該コラーゲン成分の架橋を行うのに有
効な時間および温度で架橋剤蒸気にさらし２次いで該混
合物を乾燥させて含水量を１重量％未満とし１次いで任
意に該乾燥混合物を６０〜１２０℃の温度に４〜１６８
時間置くこと、および（ｃ１該混合物を架橋剤を含む溶
液中に浸し２該架橋剤を除去し、そして該混合物を乾燥
させて含水量を１％未満にした後、任意に該乾燥混合物
を６０〜１２０℃の温度に４〜１６８時間置くこと、が
ら成る群より選ばれる。
本発明の組成物は、骨修復に使用される組成物調製法に
より製造される組成物であって、該組成物がリン酸カル
シウム無機質成分６０〜９８重量％に分解ペプチドで再
形成された小繊維状コラーゲン２〜４０％が混合した状
態で実質的に成る混合物を含有し、以下の工程、（ａ）
該混合物を水存在下で約３７℃、１〜１０日間保温し１
次いで該混合物を乾燥させて含水量を１％未満とし１次
いで（−１意に該乾燥混合物を６０〜１２０℃の温度に
４〜１６８時間置くこと、　（ｂ）該混合物を水存在下
で、該コラーゲン成分の架橋を行うのに有効な時間およ
び温度で架橋剤蒸気にさらし１次いで該混合物を乾燥さ
せて含水量を１重量％未満とし１次いで任意に該乾燥混
合物を６０〜１２０℃の温度に４〜１６８時間置くこと
。
および（ｃ）該混合物を架橋剤を含む溶液中に浸し。
該架橋剤を除去し、そして該混合物を乾燥さ一ロて含水
量を１％未満にした後、任意に該乾燥混合物を６０〜１
２０℃の温度に４〜１６８時間置くこと、から成る群よ
り選ばれる方法により製造される。
本発明の組成物には様々なリン酸カルシウム無機質成分
材料を用いることが可能である。ここで用いられるよう
に、　「リン酸カルシウム無機質」材料とばＣａ２゛と
リン酸イオンから成る材料を意味し、リン酸塩のプロト
ン化状態の微細構造もしくは水和の程度は無関係である
。リン酸カルシウム無機宜祠ギ１には様々な型のものが
含まれ１例えばシンソゲラフｔ＝　　（５ｙｎｔｈｏ（
Ｈｒａｆｔ＠）リン酸三カルシウムのような市販品型の
リン酸三カルシウム。
あるいはペリオグラフＯ（Ｐｅｒｉｏｇｒａｆ■）、ア
ル−・オグラフ■　（＾ｌｖｅｏｇｒａｆ＠）　、　　
インターボア０（Ｉｎｔｅｒｐｏｒｅ■）、オルソマト
リックス１″″（Ｏｒｔｈｏ−ＭａｔｒｉｘＴ＋）　Ｈ
Ａ−１０００ＴＭ＋　もしくはオルソマドワックス”　
（ＯｒｔｈｏＭａｔｏｒｉｘＴＭ）　ＨＡ−５００Ｔ′
水酸化リン灰石微粒子調製物のような市販品型の水酸化
リン灰石のようなものがある。水酸化リン灰石もしくは
リン酸三カルシウムは、　Ｔｅｒｍｉｎｅ、　ｅｔ　ａ
ｌ、、Ａ−ｒｃｈＲ４ｏｃｈ卯−−洒ｙｓ、　（１９７
０）　１４０　：　３０７−３２５あるいは　Ｈａｙａ
ｓｈｉ、　　Ｋ、　　ｅｔ　　ａｌ、、　　八ｒｃｈ　
　０ｒｔｈｏ　　　Ｔｒａ−ｕｍａ−錘皿（前出）によ
って開示されているような公知の方法で調製してもよい
。どんな場合にも、無機質は非生物起源であることが一
般的かつ好ましく。
適当な網目組織の粉末として供給される。粒子のサイズ
は１００〜２０００μの範囲にあることが好ましい。骨
の無機質含量はこの目的で得られ精製されることが可能
だが、より経済的に調製され制御された組成物の方が価
格面および品質面からいっても好ましい。固形ブロック
が所望の場合は、以下に述べるような個々の微粒子から
成る型のものから調製する。
組成物中のコラーゲン成分はその効力にとって重要であ
る。多くの型のコラーゲンが調製されたが、それらは物
理的性質および生物適合性において異なる。しかし１粒
子のサイズについては、混合物が溶液、コロイド、ある
いは懸濁液になるであろう径の範囲内では、関係がある
とは思われない。よって、東−の包括的な用語を用いる
ことができるように、ここでは「コラーゲン分散」とい
う用語を、水性媒質中のコラーゲン調製物であってコラ
ーゲン粒子のサイズが特定されていない場合、すなわち
調製物が溶液Ｉ　Ｍ濁液、あるいはゲルでもよい場合、
を意味するものとして用いる。
天然コラーゲンは主に三重らせん構造から成り２この構
造には、グリシンとそれに連関した２つの（］加アミノ
酸９ｇ通はプロリンとハイドロキシプロリン、から成る
反復トリプレット配列が含まれている。天然コラーゲン
の各末端には、グリシントリプレン１〜配列を持たず従
ってらせんを形成しない領域がある。これら領域はほと
んどのコラーゲン調製物に付随する免疫原性の原因とな
ると考えられ、従ってこれら領域を除去して「分解ペプ
チド」コラーゲンを作ることによりこの免疫原性を軽減
することができる。これは、ｌ−リプシンやペプシンの
ようなタンパク分解酵素で消化することにより達せられ
る。非らせん状の未分解ペプチド領域はまた天然に生じ
る架橋の原因ともなっている。従って分解ペプチドコラ
ーゲンは架橋が所望の場合は人工的に架橋する必要があ
る。
自然に生じるコラーゲンは１個々の鎖のアミノ酸配列、
炭水化物含有量、およびジスルフィド架橋の有無、に基
づいて約１０個のタイプに小分類されている。最も一般
的なザブタイプにば１皮膚。
世、および骨に存在し繊維芽細胞でできているタイプＩ
、および主として皮膚に見出されるタイプＩｎがある。
他のタイプは特殊な膜もしくは軟骨に。
あるいは細胞表面に存在する。タイプ■およびタイプ■
はそのらせん中に同程度の数のアミノ酸を含有し１また
高い相同性を有する。しかし、タイプ■が三重らせんの
Ｃ末端に２つの隣接したシスティンを含有しこれらが鎖
間架橋を形成し得るのに対し、タイプｌではそうではな
い。
従って、コラーゲン調製物は、その起源の要素である最
初の組成によって、あるいはその調製様式によって、そ
れぞれ互いに異なるであろう。例えば、骨由来のコラー
ゲンがもっばらタイプＩのコラーゲンを含むのに対し、
皮膚由来のコラーゲンはタイプ■のコラーゲンをも含ん
でいる。また。
調製方法によって、未分解ペプチドが除去されるかもし
れないし、されない可能性もある。従って。
不変コラーゲンおよび「分解ペプチド１コラーゲンのい
ずれも可能性がある。架橋は故意に行うかあるいは偶然
化したものでもよい。γ照射あるい祷゛高熱により殺菌
を行うと、その程度や性質が制御されることなく架橋が
生じる可能性があり、しかも三重らせんに部分分解が生
じる。故意に架橋を行うにはグルタルアルデヒド処理を
含む様々な方法によればよい。多分より微妙な原因で生
じる相違は、おそらく調製手順の詳細における変形の結
果であろう。例えば、コラーゲンは可溶化して再沈澱さ
せてもよいし、あるいは準線に細かく分割して懸濁液で
保存してもよい。可溶化した）４月を再凝集させると２
その凝集は非特異的に結合した固形物を形成するように
行われるかもしれないし、あるいはコラーゲンは天然型
をまねた繊維に再形成される可能性もある。また、純度
の程度も当然変わる。
ここで用いるように、コラーゲン調製物に関して［不純
物を含まない−１とか「精製した」というときは、天然
状態のコラーゲンに通常伴っている不純物のことである
。従って、子牛皮から調製したコラーゲンは子牛皮の他
の成分を除去した場合に、また骨から調製したコラーゲ
ンは骨の他の成分を排除した場合に不純物を含まないこ
とになる。
「再形成された」コラーゲンとは、コラーゲンが未分解
ペプチドの伸長を伴うか伴わないかに関わらず個々の三
重らせん分子に分解されて、溶液になり２次いで［小繊
維状−１型に再集合されたものを意味する。この型にお
いては、小繊維は長くて細いコラーゲン分子から成り、
これら分子はお互いにその約１７４の長さの倍数ずつず
れて配列している。従って、バンド構造になりこれはさ
らに凝集して繊維になり得る。
「実質的に架橋のない」コラーゲンとは１分解ペプチド
が除去されてしまっており、よって本来の架橋形成能を
持たないことを意味する。この調製動は２例えばグルタ
ルアルデヒド処理するかあるいは見せか＆Ｊの結合を付
与する処理−例えば。
高温やγ照射のような殺菌のｌ」的でしばしば用いられ
る処理−を行って故意に架橋するようなことをしなけれ
ば、実質的に架橋のないまま保たれる。
本発明で使用するに通ずるコラーゲンは分解ペプチドで
小繊維状に再形成された精製コラーゲンである。
これら記述に合う１つの適切なコラーゲン調製物は、小
繊維型に再形成されて５〜１００■／ｍｌの分散、好ま
しくは約５０〜７０ｍｇ／ｍ７！の分散として供給され
る分解ペプチドコラーゲンである。コラーゲン　コーポ
レーション（パロ　アルド、カリフォルニア）製の食塩
水に３５■／ｍβコラーゲンあるいは６５■７ｍｅコラ
ーゲンを含む調製物として市販されているチダーム０コ
ラーゲン　インブラント（Ｚｙｄｅｒｍ＠ＣｏｌＣｏ１
１ａ　ｆ＋ｐｌａｎｔ、　ＺＣＩ）が適する。本発明の
組成物に使用するには、　ＺＣ［あるいは他のコラーゲ
ン分散はリド′カインまたは他の鎮静剤無しで用いる。
ここで用いるように、　　ｒＺｃＩ　Ｊは。
コラーゲン成分そのものというよりむしろ水性１ラ一ケ
ン分散を意味する。
本発明の組成物は５０〜８５重星％のリン酸カルシウム
無機質成分を、好ましくは６５〜７５％の無機質成分を
含有し、そしてそれ以外はＺＣＩのようなコラーゲン分
散である。無機質／コラーゲン比（水性分１１シ成分は
除く）からいえば＋　？ｒｔ合物は６０〜９８％が無機
質、好ましくは７５〜９８％が無機質で、残りがコラー
ゲンである。組成物は単純に、２つの成分を混合して１
つの密着した塊とし次いでこの混合物を適当な容器に詰
めて調製し１　ごれを直接包装しζ「湿」産物として供
してよい。他に、混合物を所望の形（例えば、ブロック
、四角、薄片）に鋳造した後、凍結乾燥あるいは空気乾
燥して。
包装して［乾燥ｌ産物を供してもよい。「湿」型および
「乾燥−１型のいずれも使用できるので、得られる乾燥
の程度は当然任意のものとなる。しかしながら、ここで
用いるように、「乾燥−ｊ型とは。
〈１．０％の湿気を含む混合物とする。凍結乾燥した材
料については、実質的にすべての湿気が除去されている
。乾燥Ｈ料は堅く、従ってｔＸ刊な器只て切断できる。
架橋が所望の場合番よ、　０．００１〜０．１％のレヘ
ルまでのグルタルアルデヒドを用いて乾燥後の乾燥産物
を処理するか、あるい６才乾燥産物に高温処理を適用す
る。湿産物を架橋するには、グルタルアルデヒドかまた
利用でき、過剰な分は洗浄により除去する。
必要に応して本発明の組成物に、骨髄、血液および食塩
水を含む添加成分を加えてもよい。−に述の割合（％）
は：１ラ一ゲン／無機質混合物の力のｉ１１成物のもの
とする。この組め合わせの混合物Ｃａｔ被験体に供給さ
れる＆、ＩＩ成物の酸物〜Ｈ）Ｏｉｌｉ星％になる。
得られたＸ１■成吻は骨を増大させて骨質の欠陥。
例えば骨質歯周ボゲソｈ　（ｐｃｒｉｏｄｏｎｔａｌ　
ｈｏｎｙ　ｐｏｃｋｅｔｓ）抜去歯槽（ｔｏｏｔｈ　ｅ
ｘｔｒａｃｔｉｏｎ　５ｏｃｋｅｔｓ）　、および顎嚢
包（ｊａｗ　ｃｙｓｔｓ’ｌを補充するのに用いられる
。
アンレー操作の重要な例として歯槽突起の増大が含まれ
る。外科挿入のための操作は当業五には周知である。歯
槽突起増大のためには２組成物は骨膜下において増大が
所望される場所に挿入される。
整形タロ〕１および再建に適用する場合は、多孔性ブロ
ック型の無機質がまた望ましく、特に移植片がストレス
に耐えなげればならない場合はその必要がある。コラー
ゲンを浸透させたブロックの挿入は標準的な外科技術に
より行われる。
もう一つの組成物としては、多孔性だが堅い無機質ブロ
ックで、適用に応じて所望の形にされ。
孔に浸潤させであるコラーゲン分散のコラーゲンで被覆
されたブロックを含有する。水酸化リン灰石および／も
しくばリン酸三カルシウムの多孔性ブロックは公知であ
り使用可能である。ブロックは、粉末型のものを液体存
在下で固めた後乾燥させて作る。
コラーゲンを浸透させた粉末もしくはブロックを調製す
るための典型的な手順を第１図に示す。
所望の形の鋳型はステンレススチールのような適当な材
料で製造される。鋳型は本体と２つの移動可能なスクリ
ーン付末端部（エンド・プレートとフィル・ヘット）で
構成されている。各末端部は。
コラーゲンクールが流れるであろう管類に取りつけられ
るよう管状にしである。スクリーンは、　ＩＩＡ粒子を
保持するに充分小さいサイズのものであるが１しかしコ
ラーゲンゲルの流出入は可能にするものである。
１つの末端部が鋳型に取りつけられ、鋳型には１１Ａ７
’粉末またばブロックとして所望の容積まで詰め込まれ
る。残りの末端部（フィル・ヘノｌ”　）が１１Ａの上
面まで降ろされて鋳型を密閉する。′：１ラーゲン分散
、好ましくはゲルは、流れがあふれるのが認められるま
で鋳型内にポンプで送り込まれる。
注入を容易にし空気捕獲を最小限にとどめるために鋳型
と］１＾、を排気してもよい。ヘット・プレー［を除去
して挿入物を噴出する前に塊状物を随意に圧縮してもよ
い。
前述の方法に従って調製された合成物のコラーゲンゲル
含Ｖは、　ＩＩＡｔＭ子間の空間に限定されている。例
えば、２０〜４０メソシ１のＩＩＡを用いればコラーゲ
ン対＋１Ａの重鼠比は２５　：　７５となるであるう。
得られる材料はＩＩ／ｌ含量が増加するに従ってより堅
くなる。
前述の方法はもちろん本発明の調製物に限定されず、広
範囲のコラーゲン調製物用に、リン酸カルシウム無機質
ブロック中の孔をコラーゲンで被覆する場合に利用する
ことができる。
本発明の固形ブロック型の混合物は、それが無機質を固
めた後：１ラーゲン被覆しで調製されたものであれ、あ
るいはコラーゲン／無機質混合物を乾燥させて調製され
たものであれ、様々な硬化処理によって硬化されること
によりス（・レス下でより高い完全性を得るであろう。
一工程である熱硬化工程において、処理前は１％未満の
湿気を含有するに違いないブロック型の空気乾燥させた
合成物は、６０〜１２０℃まで、好ましくは７５〜９０
℃まで、４〜１６８時間、好ましくは６〜７２時間加熱
される。硬化は蓋をしない容器もしくは蓋をした容器の
いずれかで行えばよい。得られるブロックは未硬化＋Ａ
　ｌ’ｌに比べかなり堅く圧力に抵抗性を示す。
もう１つの硬化１−稈は、より長時間１、Ｖす低／Ｉ’
＋へで行われる。、二のような一下程においてし、ｌ２
合成物ｋｌ湿っプ藝Ｉ：、まであるが、蓋をＵ７た容器
中で湿状態において３７℃１１〜１０目間、硬化され２
次いで室温３７℃でかわかして乾燥させる。この４４利
は比較的堅いか、ト述の熱硬化Ｔ稈を用いてさらに硬化
され得る。
さらに他の硬化法では、混合物は湿状態のままではある
が、架橋処理され１次いて室温；（７℃でかわかして乾
燥させた後随意に熱硬化される。架橋するには１便利な
一手順として、グルタルアルデヒ１：蒸気のような気化
さｍｌた架橋剤存在下で湿ブロックを３７℃で１〜１０
Ｌ１間５好ましくは１〜２目間保温することがある。こ
の方？Ｊ目；！：、　Ｘ、！気を閉し込めるために蓋を
した容器で行・うのが最も便利である。適度に架橋した
後３合成物は含水量が１％未満になるまで室温３７℃で
乾燥さ−ｌる。
別法として、架橋は混溶合物を架橋試薬溶液中にン畳ず
こと乙こより成される。このようなン容ン夜は。
例えば０．００１〜１％、好ましくは０．００１〜０．
００５％のグルタルアルデヒｌ：もしくばンＪくルムア
Ｊレデヒドを含有している。処理は４〜４８時間、好ま
しくは約２４時間続行し、室温で行われる。滅菌水で洗
浄して過剰の架橋剤を除去した後２合成物は上ｊホのよ
うに室温３７℃で乾燥させる。
前述の硬化二り程の結果として、一般に、　Ｎ７ｃｍ２
（Ｎ：ニュートン）で測定した圧縮率εの優れた値が得
られる。
頭蓋アン！セー二−ｅｆソヒ□（ぶ■−化ｎｉ店Ｉｎ１
１旦ｙ−亘９知１１本発明の組成物を頭蓋アンレーモデ
ルで試験した。８〜ＩＯ週令のラットを麻酔して頭皮を
反転させた。骨膜に冠状切開を施し３次いでそれを持ち
上げて頭蓋の骨質表面直−１−への屯−挿入物の配置を
調節するに充分なテントを形成した。各ラットが試験材
料もしくは対照材料の挿入物を１つ受は取った後、骨膜
を挿入物−Ｌに引き伸ばし１頭皮をもとの位置に戻し縫
合した。挿入後４．８および１６週目に、挿入物の部位
をＸ線でおよび組織学的に評価した。
（実施例） 本発明を下記実施例で説明するが、これに限定されない
。
実施例−１− ｚ　ｃ−！−７−水酸化−リー！−仄石−ペリオグラフ
■（Ｐｅｒｉｏ（Ｈｒａｆ■）水酸化リン灰石６５重財
部とチダーム＠（Ｚｙｄｅｒｍ＠　）コラーゲンインブ
ラント　（６５■／ｍ７り３５重量部とをす］゛カイン
無しで混合することにより５無機質／コラーゲン調製物
を得た。（ＺＣＩは食塩水に６．５％のコラーゲンを含
むので、最終組成物はＩＩＡ　６５重間部、コラーゲン
、３（０，０６５ｘ３５）重量部、そして食塩水３、７
　（３５−２，３）重量部となる。）湿組酸物を得るた
めに、混合物を徹底的に混合し５その０．４ｍ７！を直
接使用用として広口注射器に入れた。乾燥調製物を得る
ために、　０．５５　ｍｌ、を測りとって広口注射器に
入れ、ピストンをはずして混合物が乾燥するようにした
。ラミナ・フロー・フード（Ｌａｍｉｎａｒ　Ｐｌｏｗ
　ｌ１ｏｏｄ、　ＬＦＨ）下で混合物を乾燥させた後、
好都合な包装用にピストンをもとに反しておいた。
混相酸物と乾燥Ｎ１１１成物の両方を頭蓋アンレーモデ
ルに使用した。３６匹のラットを試験に用いた。
乾燥混合物の挿入物を１２匹に、湿のものを１２匹に。
そして対照として水酸化リン灰石のめを１２匹に供給し
た。
４週後、Ｘ線ノイルノ、により、空気乾燥させた挿入物
は配置後もその形を保らマウンド内にあることがわかっ
た。湿挿入物あるいは水酸化リン灰石のみの場合は頭蓋
の円蓋表面−面に広がっていた。すべてのタイプの挿入
物において、水酸化リン仄石粒子は平均して１３〜４層
であった。
空気乾燥させた挿入物は湿挿入物に比べより広範囲にわ
たる骨形成を示し、それは挿入物底から遠心縁におよぶ
ことが頻繁にあった。これに対し湿挿入物での骨形成活
性にはもつとむらがあり。
普通その厚さは５０％未満に限定されていた。水酸化リ
ン灰石のみの場合は頭蓋骨に隣接した第１層の粒子周辺
のみに骨形成が認められた。すべての場合において、骨
は介在組織無しに水酸化リン灰石粒子に直接接触して形
成されていた。従って。
すべての挿入物に、１−９いて、新しい骨と既存の骨の
間の融合かヰした。しかし組織学的研究によれば骨髄の
分化および骨の喰は空気乾燥させた挿入物の方が常に大
きかった。磨管および水酸化リン灰石粒子のカプセル包
装、但し、これは新管形成に隣接した層内には含まれて
いなかったが、を除ｉｔば何ら炎症！；Ｉ認められｔｌ
′かった。
このように、：ノラーゲン合酸物副水酸化リン灰石のみ
の場合以十に骨固定速度を高めた。合成物を空気乾燥さ
せることもＹトたより広範な骨形成を促進する。
実施−例−３− ｆ−イ１シΔ？２５ｊｉ米 実施例１と同様に調製した混合物（（ｒｌｌ、、無機質
成分としではＯｒ　ｔｈｏ　Ｍａ　ｔｒ　ｉ　Ｘ　ＩＩ
八へ０００＠を使用した）で記載のよ・）に湿あるいは
乾燥のものを硬化下行処理して剛性への影響を６育かめ
ノ、―。乾燥材料（湿気１％未満）ば］、２５Ｎ／ｃｍ
”の圧縮率（ε）を示した。この値は乾燥（Ａ料を温度
を［−げて様々な時間で硬化させるごとにより改善する
ことが′ζきた。表１の結果ば、より高温でしかもより
長時間加熱することにより至適の結果が得られることを
示している。
表１ 改善された圧縮率はまた。溶液中での架橋工程を２０℃
で２４時間行・うことによっても得るごとができた。改
善性は架橋剤濃度に依存していた。これら条件丁での、
様々な濃度のグルタルアルデヒＩ・に対する結果を表２
に示す。
表２ 乾燥前に３７℃でｍに保温するだＬＪでも、圧縮率をか
なり増加させることができた。実施例１の混合物試料を
３７℃で１６８時間保温した後、室温で乾燥させて含水
量を〈１．０％とした。混合後ずく乾燥させた混合物の
圧縮率が１．２５Ｎ／ｃｍ２であるのに比べ、この合成
物は６．１５Ｎ／ｃｍ”の圧縮率を示した。
０．９％ＮａＣ１中に５〜２４時間浸しておいた。押出
された乾燥組成物について、圧縮強度試験用に適応させ
たインス１−ロン機械的試験機器によ−、て１圧縮率を
決定ｔ７た。
（発明のイ既要） 骨修復、特にアンレー操作に使用されるｉｌ＋成物酸物
って、リン酸カルシウム無機質と分解ペプチドで再形成
された小繊維状、：１ラーゲン調製物とが混合した状態
で成るものを含有する組成物を開示する。本＆ＪＩ成吻
４Ｊ非免疫原性であり、挿入物を介して宿主の骨と新し
、い骨の増殖が融合するのを促進する。その圧縮強度を
改善するために挿入物を硬化さ−Ｉ！る追加工程には、
熱硬化、熟成お、Ｌび架橋が含まれる。
土、−区−餅９−簡−纂１１Δ説−明 第１図はコラーゲン被覆された無機質支持ブロックを調
製するための方法を示す。
１以−に

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、骨修復に使用される組成物であって、非生物起源の
    無機質粒子から得られるリン酸カルシウム無機質成分６
    ０〜９８重量％に分解ペプチドで再形成された小繊維状
    コラーゲン２〜４０％が混合した状態で実質上成る混合
    物を含有する組成物。 ２、前記無機質成分が水酸化リン灰石もしくはリン酸三
    カルシウム、またはその混合物であり、その粒子が１０
    ０〜２０００μである特許請求の範囲第１項に記載の組
    成物。 ３、１％未満の水を含有する特許請求の範囲第１項に記
    載の組成物。 ４、圧縮率が６Ｎ／ｃｍ＾２より大である特許請求の範
    囲第３項に記載の組成物。 ５、骨修復用の補綴物であって、多孔性で堅いリン酸カ
    ルシウム無機質ブロックを含有し、該孔がコラーゲン調
    製物で浸潤されることにより該孔が分解ペプチドで再形
    成された小繊維状コラーゲンで被覆される補綴物。 ６、リン酸カルシウム無機質材料の多孔性ブロックの孔
    をコラーゲンで被覆する方法であって、該方法が、入口
    と出口を有する鋳型内に置かれている無機質材料にコラ
    ーゲン分散をポンプ作用によって送り込む工程を含有し
    、該工程が該分散をポンプ作用で入口へ送り込み該多孔
    性材料を通り抜けて出口から送り出すことによってなさ
    れる方法。 ７、リン酸カルシウム無機質材料の多孔性ブロックの孔
    をコラーゲンで被覆する方法によって製造される組成物
    であって、該方法が、入口と出口を有する鋳型内に置か
    れている無機質材料にコラーゲン分散をポンプ作用によ
    って送り込む工程を含有し、該工程が該分散をポンプ作
    用で入口へ送り込み該多孔性材料を通り抜けて出口から
    送り出すことによってなされる方法によって製造される
    組成物。 ８、骨修復に使用される組成物の調製法であって、該組
    成物がリン酸カルシウム無機質成分６０〜９８重量％に
    分解ペプチドで再形成された小繊維状コラーゲン成分２
    〜４０％が混合した状態で実質的に成る乾燥混合物から
    調製され、該混合物が１％未満の水を含有する調製法で
    あって、以下の工程、（ｄ）該混合物を６０〜１２０℃
    の温度に４〜１６８時間置くこと、および （ｂ）該混合物を架橋剤を含む溶液中に浸し、該架橋剤
    を除去し、そして該混合物を再乾燥させて含水量を１％
    未満にすること、 から成る群より選ばれる方法。 ９、骨修復に使用される組成物調製法により製造される
    組成物であって、該組成物がリン酸カルシウム無機質成
    分６０〜９８重量％に分解ペプチドで再形成された小繊
    維状コラーゲン成分２〜４０％が混合した状態で実質的
    になる１％未満の水を含有する乾燥混合物から調製され
    、以下の工程、（ａ）該混合物を６０〜１２０℃の温度
    に４〜１６８時間置くこと、および （ｂ）該混合物を架橋剤を含む溶液中に浸し、該架橋剤
    を除去し、そして該混合物を再乾燥させて含水量を１％
    未満にすること、 から成る群より選ばれる方法により製造される組成物。 １０、骨修復に使用される組成物の調製法であって、該
    組成物がリン酸カルシウム無機質成分６０〜９８重量％
    に分解ペプチドで再形成された小繊維状コラーゲン２〜
    ４０％が混合した状態で実質的に成る混合物を含有する
    方法であって、以下の工程、（ａ）該混合物を水存在下
    で約３７℃、１〜１０日間保温し、次いで該混合物を乾
    燥させて含水量を１％未満とし、次いで任意に該乾燥混
    合物を６０〜１２０℃の温度に４〜１６８時間置くこと
    、（ｂ）該混合物を水存在下で、該コラーゲン成分の架
    橋を行うのに有効な時間および温度で架橋剤蒸気にさら
    し、次いで該混合物を乾燥させて含水量を１重量％未満
    とし、次いで任意に該乾燥混合物を６０〜１２０℃の温
    度に４〜１６８時間置くこと、および （ｃ）該混合物を架橋剤を含む溶液中に浸し、該架橋剤
    を除去し、そして該混合物を乾燥させて含水量を１％未
    満にした後、任意に該乾燥混合物を６０〜１２０℃の温
    度に４〜１６８時間置くこと、から成る群より選ばれる
    方法。 １１、骨修復に使用される組成物調製法により製造され
    る組成物であって、該組成物がリン酸カルシウム無機質
    成分６０〜９８重量％に分解ペプチドで再形成された小
    繊維状コラーゲン２〜４０％が混合した状態で実質的に
    成る混合物を含有し、以下の工程、 （ａ）該混合物を水存在下で約３７℃、１〜１０日間保
    温し、次いで該混合物を乾燥させて含水量を１％未満と
    し、次いで任意に該乾燥混合物を６０〜１２０℃の温度
    に４〜１６８時間置くこと、（ｂ）該混合物を水存在下
    で、該コラーゲン成分の架橋を行うのに有効な時間およ
    び温度で架橋剤蒸気にさらし、次いで該混合物を乾燥さ
    せて含水量を１重量％未満とし、次いで任意に該乾燥混
    合物を６０〜１２０℃の温度に４〜１６８時間置くこと
    、および （ｃ）該混合物を架橋剤を含む溶液中に浸し、該架橋剤
    を除去し、そして該混合物を乾燥させて含水量を１％未
    満にした後、任意に該乾燥混合物を６０〜１２０℃の温
    度に４〜１６８時間置くこと、から成る群より選ばれる
    方法により製造される組成物。
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