JPS61143394A

JPS61143394A - 新マクロライド誘導体

Info

Publication number: JPS61143394A
Application number: JP26541384A
Authority: JP
Inventors: Rokuro Okamoto; 岡本　六郎; Masao Yamamoto; 山本　理雄; Kouki Kiyoshima; 清島　講紀; Tomoyuki Ishikura; 石倉　知之; Tsutomu Sawa; 沢　力; Tomio Takeuchi; 富雄竹内; Hamao Umezawa; 梅沢　浜夫
Original assignee: Sanraku Inc
Current assignee: Sanraku Inc
Priority date: 1984-12-18
Filing date: 1984-12-18
Publication date: 1986-07-01
Also published as: JPH0550519B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、新規なマクロライド誘導体に関し、特に、３
−０−アセチル−４／／−０−イソバレリルタイロシン
（以下「ＡＩｖ」という）におけるマイシノース部位を
変換せしめた誘導体に関する。

従来の技術１６員環マクロライド系抗生物質としてはタイロシン、
カルがマイシン、スピラマイシン、レイコマイシン等多
くのものが知られているが、中でもタイロシンは最も古
い部類に属し、広く飼料添加物及び動物感染治療薬とし
て用いられているものである。

しかしながら、生体内での吸収排泄能が小さいため、化
学的又は生物学的変換法によりて吸収排泄能の優れたタ
イロシン鱒導体をつくる研究が盛んに行なわれ、各種の
誘導体が提案されている、＜ＰＩえは、特開昭５３−１
３７９８２号、特公昭５３−１５１６０号、特開昭５８
−２９７９７号、同５９−１８６９９７号等公報参照）
。

発明が解決しようとする問題点上記誘導体の中には、タイロシンに比し抗菌活性、抗菌
スペクトラム、生体内吸収排泄能等が改良されたものも
見い出せるが、薬剤耐性菌の出現等を考慮すると、さら
に改良された抗生物質に対する要求は絶えることがない
。

問題点を解決するための手段本発明者らは、タイロシンを改良した誘導体を種々提供
してきた。その中で優れたものの一つとしては、前述の
ＡＩＭを挙げることができるが１本発明は、このＡＩＭ
の特性を損うことなくさらに優れた誘導体を提供すべく
検討を重ねた結果人！■のアイシノース部の変換物がタ
イロシンの耐性菌に対して抗菌活性を有するだけでなく
、ＡＩＭよシも高い抗菌活性を示すことを見い出し本発
明を完成したものである。

しかして、本発明によれば下記一般式式中、Ｒ４は水素原子、水酸基、メトキシ基、アセトキ
シ基、メトキシカル／ニロキシ基、（メチルチオ）カル
？ニロキシ基または式−０８０２Ｒ６（式中、Ｒ６はメ
チル基、トリフルオロメチル基または置換もしくは無置
換のフェニル基を表わす）を表わし、Ｂ、′は水素原子
、水酸基、アセトキシ基またはハロダン原子を表わし、
あるいはＲ１及びＢ、Ｉは一緒になってオキソ基を表わ
し；Ｒ２は水素原子、水酸基、メトキシ基、メトキシカルが
ニロキシ基または（メチルチオ）カルぎニロヤシ基を表
わし、８２′は水素原子またはハロゲン原子を表わし；Ｒ４およびＲ２は一緒になって単結合、式Ｂ、は水素原
子、水酸基またはメトキシ基を表わし；Ｒ４は保護され
てもよいアルデヒド基を表わし；Ｒ６は水素原子、低級
アルカノイル基または置換もしくは無置換のフェニルカ
ルボニル基を表わす、で示される新規化合物が提供され
る。

これらの化合物のうち、式中のＲ，２ＬびＲ５がメトキ
シ基を表わし、Ｒ４が保護されたアルデヒド基を表わし
、Ｒ５が低級アルカノイル基または置換もしくは無置換
の７エニルカル？ニル基を表わし、Ｒ１′及びＲ２′が
水素原子を表わし、かりＲ１が式０８０２Ｂ。

（式中Ｒ６は前記に同じ意味を表わす）で表わされる化
合物、あるいは式中のＲ２及び町がメトキシ基を表わし
、Ｒ４が保護されたア、ルデヒド基を表わし、Ｒ６が低
級アルカノイル基または置換もしくは無置換の７エニル
カルがニル基を表わし、Ｒ１及びＲ２′が水素原子を表
わし、かつＨ１／がハロゲン原子で表わされる化合物は
各種のマイシノース部の変換誘導体を製造するための合
成中間体としても有用である。

本明細書において、低級アルカノイルの語は炭素数が２
〜６個のものであって、そのアルキル部で１セ＠ｖ）　
　　　　　　　　’ が分岐したものを包含する意■■■る。この具体的なも
のとしては、アセチル、ｆａピオニル、ｎ−ブチリル、
ｎ−バレリル、　１ｓｏ−バレリル等が挙げられる。ま
た、置換もしくは無置換のフェニルにいう置換とは、メ
チル、メトキシ、ヒドロキシ、ニド四基やハロｒ：／原
子等の置換基によりて置換されていることを意味する。

またハロダン原子とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ
素を意味し、マイシノース部に結合するハロゲン原子に
ありてはヨウ素が合成中間体として使用する観点からは
好適である。

さらに、保護されたアルデヒド基とは、各穏のアセター
ルとして保護されているアルデヒド基をいい、具体的に
は、ジメチルアセタール、ジエチルアセタール、エチレ
ンアセタール等が挙げられ、このうち、特に好適なもの
としてはジメチルアセタールを挙げることができる。

一方、抗菌活性の観点に立てば、式（１）の化合物のう
ち、Ｒ４がアルデヒド基ｔ−表わし、Ｒ５が水素原子を
表わすことによって示される化合物が好ましいが、さら
に、Ｒ４，Ｒ，がかかる置換基でありて、Ｒ，、Ｒ，’
　、　Ｒ２，Ｒ，’及びＲ５が下記の基で特定される、
即ち、　ＡＩＭのマイシノース残基がそれぞれ下記式で
表わされる糖残基を有する誘導体を好適な化合物として
挙げることができる。

（Ｉｍ）　　　　　　　　　　（Ｉｂ）０鳴（１＠）　
　　　　　　　　（Ｌｒ）（Ｉｓ）　　　　　　　　　
　　　（１ｊ）Ｈ（１ｓｔ）　　　　　　　　　　　　　（Ｉｎ）更に上
記誘導体のうち、ＡＩＭの抗菌活性との比較に、よれば
、式（ＩＰ）　、　Ｄ−サルメンドースで示される糖残
基で示される化合物が好適である。

本発明で提供される化合物は、上記ＡＩＭの他、ＡＩＶ
のマイシノースがジャゴースで置換された３−〇−アセ
チルー４１１−ｏ−イソバレリルマクロシン（特開昭５
９−１８６９９７号公報参照）又はタイ四シンのマイシ
ノースがそれぞれ式で示される基で置換されたタイロシン類縁物質（例えば
、ＪＯｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｂｌｏｔｉｅｓ　、
第３５巻。

９２１〜９２４頁、及び、特開ｗ８５７−１５９７９６
号公報参照）を出発厘料として、必要によジアルデヒド
および２′水酸基の保護方法によりて°°、保護した後
、それ自体公知の糖残基の変換方法を実施した後、上記
保膜基を脱離するか、又はタイロシン類縁物質からはそ
れ自体公知の３位をアセチル化し、マイカロースの４′
位水酸基を生物学的にイソバレリル化する方法（前記特
公昭５３−１５１６０号公報参照）によりｍ造すること
ができる。

作用・効果かくして、上記の方法で製造された本発明によシ提供さ
れる化合物の有用性は以下の試験によシ確認できる。

抗菌活性プレイン・ハート＠インフ為−ジ冒ンΦブロス（ＰＨ７
，５）を培地としたチ島−プ・メイリ為−シ冒ン法によ
りて測定した結果を下記の表に示、す。

以上の試験結果よシ明らかなように、本発明の化合物は
、タイロシン耐性菌に対して高い抗菌活性を示すだけで
なく、優れた抗菌物質として提供されたＡＩＶに比べて
も、その抗菌スペクトラムにおいて同等以上の広さを有
すことよシ、人間及び各種動物の感染治療剤として有用
である。

以下、実施ＰＩＫよシ本発明を更に詳細に説明する。な
お実施例において、式のマイシノース残基以外の構成部をで略記する。

１５ｇの３−〇−７セテルー４１１−　ｏ−イソバレリ
ルタイロシンを２００１１１１のり００ホルムに溶解り
１次いで２．７２−の無水酢酸を投入して室温下１時間
攪拌した。氷水を投入して反応を停止した債、クーロロ
ホルム層をＮａ　ＨＣＯｓ水洗浄して、〆つ硝上乾燥し
た。ろ過した後溶媒を減圧下留去し、乾１すると１５．
５ＪＦの目的物を得た。このものはこれ以上精製するこ
となしに次の反応に用いた。

Ｒ／値　：０．４６（ベンゼン／アセトン（２／１　’
）　”）分子式：　　Ｃ５５）Ｉ、、Ｎｏ２０Ｍ５　　　：　　１１０８３（”）ＮＭＲ：（δｉｎ　ＣＤＣＡ、）　０．９８（６Ｈ，ｄ
　、　Ｊ＝６Ｈｍ　。

：０ＣＨ２ＣＨＣＣＨ５’）２）、１．８０（３Ｈ−１
−１２−ＣＨｓ）、２．０７　（３Ｈ。

ｓ　ｓ　２　’　００００Ｍ３　）、２．１０（３Ｈ，
ｓ、３−０ＣＯＣＨ３）、２．４１（６Ｈ。

１、Ｎ（ＣＨ３）２）、３．４５　（３Ｈ＊　ａ　＃　
２”’　０ＣＨ５）、３．５９（３Ｈ，ｍ。

３”’　ＯＣＲ，）、５．９０（ＩＨ，ｄ、Ｊ１、、、
４＝１５．５ｕｚＩｎ−１３）、６．２３（ＩＨ，ｄ、
Ｊ、。、１．＝１５．５Ｈｚ＃Ｈ−１０）、７．３５（
ＩＨ，ｄ。

Ｊ、。、、＝１５．５Ｈｚ　、　Ｈ−１１’）、９．５
９（ＩＨ，ＣＨＯ）７１の実施ｆｌｉ１の方法で得られ
た化合物（６，４６ｍＶ）　ｔ−２３７ｍｌの０．２５
９１塩酸メタノール水に溶解し、室温下１．５時間攪拌
した。反応混合物にトルエン及び１１ａｌｉＯＯ鞠水を
加えて抽出した後、トルエン層を食塩水で洗浄しボ１ｉ
上乾燥した。ろ過後減圧下溶媒を留来して、乾燥すると
７．０ｇの目的物を得た。

Ｒ，１ｔＥ　　：　　０．５１（ベンゼン／アセトン（
２／１　）　）分子式”　　Ｃ５７Ｈ？ＳＮｏ２１Ｍ　８　　　：　　１１２９　（Ｍ”）ＮＭＲ：　（δ
１ｎｃＤｃＡｓ）０．９７（６Ｈ，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ。

Ｃ０ＣＨ，ＣＨ（Ｃジ）２）　、１．７９（３Ｈ１ｓ　
ｅ　１２−ＣＨｓ）、２．０７（３ＨＸ　２　ｍ　ｍ　
ｅ　３及び２’　０ＣＯＣＨｓ）、　２．４１（６Ｈ、
鵬、Ｎ（ＣＨ，）２）、３．２５（３Ｈ，廊、２Ｏ−Ｏ
ＣＲ，）、３．２７（３Ｈ，鴫、　２Ｏ−ＯＣＲ，）、
３．４５（３Ｈ，ｌ　、　２”１０ＣＲ，）、３．６０
　（３Ｈ，ｌ　、　３”’　ＯＣＲ，）、５．９０　（
ｉｌ１、　ｄ　、　Ｊ１、、、４＝１　＆５Ｈｚ　、　
Ｈ−１３）、６．１も（ＩＨ，ｄ　。

Ｊ　　　＝１５．５Ｈｚ、Ｈ−１０）、　７．３３（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ、。、、＝１５．５１０．１１Ｈｓ、Ｈ−１１） −は３−０−アセチル−４／／−０−イノバレリルマクロシ
ンを出発原料として、実施ｆ１１１に準じて処理し、表
題の化合物を得た。

Ｒ１値　：０．１８（ベンゼン／アセトン（２／１　）
　）分子式”　　Ｃ５４”ｌ１７Ｎ０２０Ｍ８　　　：　　１１０６９（”）ＮＭＲ：（δｔｎ　ＣＤＣ６３）　０−９７　（６Ｈ＃
　ｄ　ｓ　Ｊ＝６Ｈｚ　。

ＣＯＣＨ２Ｃｌ　（ＣＨ３”）　２　）、１．７９　（
３Ｈ−ｓ　＊　１２−　Ｃ］ｉＥｓ　）、２．０４　（
３Ｈ。

１　、２’０ＣＯＣＲ，’）、２．０８　（３Ｈ、ｓ　
−３−０ＣＯＣＨ！ｌ　）、２．３８（６１１゜層、Ｎ
（ＣＨ，）２）、３．４３　（３Ｌ　Ｉ　Ｉ　２”’−
ＯＣＨ，）、５．８６（ｌｉｔ。

ｄ、Ｊ　　＝１０．５Ｈｚ、Ｈ−１３）、６．２２　（
ＩＨ＊　ｄ　ｓ　Ｊ　１ｇ、１１−１３．１４１５．５Ｈ＄、Ｈ−１０）、７．３　ａ　（ｉｎ　＊　
ａ　ｓ　ｓ　１゜、１１＝ｔ　５．５Ｈｚ　Ｉ　Ｈ−１
１）、９．５３（ＩＨ，ＣＨＯ）Ｈ実施ＩＦ１３で得られた化合物を出発原料として。

実施ｆｌＩ２の方法に準じて処理し、表題の化合物を得
た。

Ｒｆ値　：０．２６（ベンゼン／アセトン（２／１））
分子式：　　Ｃ５ｂＨｑｓＨＯｔ。

ＭＳ　　　：　　１１１５（Ｍ”）ＮＭＲ：　（’　ｉｎ　ＣＤＣ４）　０．９８　（６Ｈ
＊　ｄ　−Ｊ−６Ｈｚ　ｅＣＯα２ＣＩＩ（口、）２）
、１．７８（３Ｈ＝　ａ　−１２−ＣＨｓ）、２．０６
（３ＨＸ　２−、３及び２’０ＣＯＣＨ，）、２．４０
　（６１、ｓ　、　Ｎ（Ｃｌρ２）、３゜２２（３Ｈ＝
ｓ、２Ｏ−ＯＣＨｓ）、３．２４　（３Ｈ、ｓ　−２０
−０ＣＲ３）、３．４３（３Ｈ，温、　２／／／　−ｏ
ｃｎ、　）、４．５０　（Ｉ　Ｈ、ｄ　、　Ｊ、＃、　
２Ｉ〃＝７．５Ｈｚ　、　Ｈ−１”’）、５．８４（Ｉ
Ｈ，ｄｌＪ、、、、４＝＝１０．５ｎｚ、Ｈ−１３）、
６．１６（ＩＨ，ｄ　、　Ｊｌｇ、１１＝１５．５Ｈｚ
　＄　Ｈ−１０上７．２８（ＩＨ，ｄ。

Ｊ、Ｏ，１，＝１５．５Ｈｚ　、　Ｈ−１１’）３．２
′−ジーＯ−アセチルー４／／−Ｏ−イソバレリルタイ
ロシンジメチルアセタール（実施列２の化合物）２００
■を１−のベンゼン及び２−のジメチルスルホキシ）”
　（ＤＭＳＯ）の混合溶媒に溶解し、次いで０．０１４
１４のピリジン、０．００８−のトリフルオロ酢酸、１
２０■のジシクロへキシルカル？ジイミドをこの順序に
加え室温中３時間攪拌した。反応混合物にトルエン１０
−を加えて稀釈し、生じた沈澱を戸別した後、トルエン
溶液を水にて３回洗浄後、−ウ硝上乾燥した。ろ通抜濃
縮乾固した残渣をシリカｒルカ２ムクロマトグラフイー
に付し精製しくベンゼン／アセトン（７／１　）　’）
、１４４■の３，２′−ジー０−アセチル−４１１−ｏ
−イソバレリル−４″−デヒド四タイロシンジメチルア
セタールヲ得た。Ｒｆ値：　０．５４　（ベンゼン／ア
セトン（２／１））、これを２０１７のメタノ−°ルに
溶解し１０時間加熱還流した。冷却後メタノールを減圧
下留去した後、１−のアセトエ）　＋３ルに再溶解し０
．０５ＮＨＣＡ　２０　ｄを加えて室温下撹拌した。１
．５時間後−を９に調製し、トルエンで抽出した。トル
エン層を食塩水で洗浄後Ｉつ硝上乾燥した。ろ通抜濃縮
乾固した残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、
精製しくトルエン／アセトン（４／１））、７８■の目
的化合物を得た。

Ｒｆ＠！　　：　　ｏ、ａａ（ベンセン／アセトン＜　
２／１　）　）分子式：０５声８５Ｎ０１？ＭＳ　　：　　１１０３９（”）ＮｊｉｉＲ：　（δｉｎ　ＣＤＣＬｓ　）　０．９９　
（６Ｈ−ｄ　＊　Ｊ　＝６　Ｈｚ　＋ＣＯＣＨ２ＣＭ（
ＣＨ，）２）、１．３５　（３Ｈ＊　ｄ　、　Ｊ５ｕｚ
、ｍ　ｘ６．５Ｈｚ　。

ａ　−６／／／　）、１．８４（３Ｈ，ｍ、１２−Ｃ馬
）、２．１２（３Ｈ，ｍ、３−ＯＣＯＣＨ，’）、２．
５２（６Ｈ，ｍ、Ｎ（ＣＭ、）、）、３．４６（３に、
麿。

２／／／−０ＣＲ，）、３．５１（３Ｈ、Ｉ　、　３”
’　ＯＣＲ，）、５．９７（ＩＨ，ｄ。

Ｊ　　＝１０．５Ｈｚ、Ｈ−１３）、６．３０　（ＩＨ
、ｄ　、　Ｊ、。、１．＝ｇ１５．５Ｈｚ、Ｈ−１０）
、７．４３（ｉｎ、　ｄ、Ｊ、。、、１＝１５．５Ｈ！
、Ｈ−１１）、９．６９（１１，ＣＨＯ）０．４ｐの３，２′−ジー０−アセチル−４／／−０−
イソバレリルタイロシンジメチルアセタール（実施列２
の化合物’）　ｔ−５１！ｊのジメチルホルムアミド（
ＤＭＦ）Ｋ溶解し、コレに０．３　Ｎ　ノＡｇ２Ｏ及び
０．７０−の冒つ化メチルを入れ室温下２時間攪拌した
。

このときＴＬＣにて３つの生成物が認められた。反応混
合物にトルエン３０ゴを入れて稀釈し不溶物をろ別した
。ろ液を重曹水及び食塩水にて洗浄後ゲラ硝上乾燥した
。ろ通抜濃縮した残渣をシリカｒルクはマドグラフィー
に付し精製した。展開液（トルエン／アセトン（８／１
　）　）にてΔ２−２ｔ−０−アセテルー４１１−　ｏ
−イソバレリル−４／／／−０−メチルタイ四シンジメ
チルアセタール（８７１１ｊ。

Ｒｆ：０．４８（ペンざン／アセトン（２／１　”）　
）　）、トルエン／アセトン（７／１　）にて３．２′
−ジー〇−アセチル−４／／−０−イソバレリルー４’
−０−メチルタイロシンジメチルアセタール（６６η。

Ｒｆ：　０．４３及びΔ２−２’−０−７＊　ｆルー　
４／／−０−イソバレリルタイロシンジメチルアセター
ル（７５ダ、　Ｒｆ：　０．３４　）が溶出した。

６０Ｍｇの３，２／−ジー０−アセチル−４１１−Ｑ−
イ；／　１４　Ｌ／　＋３ルー４”−０−メチルタイロ
シンジメチルアセタールを２０１７のメタノールに溶解
し、１２時間加熱還流した。冷却後半分の液量まで濃縮
し。

これに２０−の０．０５　Ｎ　ＨＣＬを加え室温下攪拌
した。

２．５時間後、０．２　Ｎ　ＮａＯＨ及びＮａＨＣＯｓ
水にて−を９とし、３０ｉｄのトルエンにて２回抽出し
た後トルエン層をゲラ硝上乾燥した。ろ通抜濃縮した残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し精製した。（
展開溶媒：トルエン／アセトン（５／１））収量は３３
■でありだ。

Δ２−２７−０−アセチル−４／／−０−インバレリル
−４”−０−メチルタイ四シンジメチルアセタール及び
Δ２−２′−０−アセチルー４／／−０−イソノ寸しリ
ルタイロシンジメチルアセタールも同様に処理して４５
ｍｇのΔ２−４／／−０−インバレリル−４／／／−Ｏ
−メチルタイロシン及び４０ＷのΔ２−４ｎ−０−イソ
バレリルタイロシンを得た。

表題の化合物の物理化学的性質Ｒ，ｒ値　：０．２７（ベンゼン／アセトン（２／１　
）　）分子式”　　Ｃ５４Ｈ８？”１９Ｍ５　　　：　　１１０５５（”）ＮＭＲ：（δＩｎ　ＣＤＣ２，）　０．９８　（６Ｈ，
ｄ　、　Ｊ　＝６Ｈｚ　。

ＣＯＣＨ２０Ｍ（ＣＨ，）　２）、１．７９（３Ｈ−＊
ｔ１２−ＣＨ３）−２，０７（３Ｈ＊ｓ　、　３−０Ｃ
ＯＣＨｓ　）、２．４９（６Ｈ，ｌ　、Ｎ（ＣＨ，）２
）、３．４０（３Ｈ。

＊　、　ＯＣ’Ｈ３）、３．４５　（３Ｈ−ｍ　−０Ｃ
Ｈｓ　）、３−５７　（３Ｈ−ｓ　−０ＣＨｓ　）、５
．９１　（ＩＬ　ｄ　ｌ　Ｊ、Ｉｓ、、４＝１０．５Ｈ
ｚ　、Ｈ−１３）、６．１９（ＩＨ，ｄ。

Ｊ、。、１１＝ｉｓ−ｓｉｔｚｔｕ−ｔｏ）、７．３４
（ＩＨ，ｄ、Ｊ、。、、、＝１５．５Ｈｚ、Ｈ−１１）
、９．５８（ＩＨ，ＣＨＯ）ｏ、　ｓ　ｐの３．２′−
ジー０−アセチル−４１１−０−インバレリル！クロシ
／（実施的３の化合物）及び０、１８１ｉのＮ、Ｎ’−
チオカルボニルジイミダゾールを５ＩＩＬ７１の塩化メ
チレンに溶解し、室温下攪拌した。

反応５時間口及び６時間口に各々５０１１ＩｇのＮ、Ｎ
’−チオカルボニルジイミダゾールを追加し、更に１時
間攪拌した。反応混合物にトルエン３０ｓｃＪを入れて
稀釈し、水及び食塩水にて１回づつ洗浄後がつ硝上乾燥
した。ろ通抜濃縮、乾固して０．５Ｊ’の目的物を得た
。このものはこれ以上精製することなく次の反応に用い
た。

Ｒｆ値　：０．７６（ベンゼン／アセトン（２／１　）
　）分子式”　　Ｃｓｓ”ａｓＮＯｚａＳＭＳ　　　：　　１１１１（Ｍ”）ＮＭＲ：（δ１ｎＣＤＣ１５）０．９８（６Ｈ，ｄ、Ｊ
＝６Ｈｚ　　。

ＣＯＣＨ２０Ｍ（ＣＨ３）２）、１．３６　（３Ｈ＋　
ｄ　、　Ｊ５Ｉ＃、４／／／　＝＝６．３Ｈｚ　＋Ｈ−
６″′）、１．８１　（３Ｈ−１１２−ＣＨｓ）、２．
０６（３Ｈ，ｍ　、　２’ω刈仙２．１０　（３Ｈ１＊
　−３−ＯＣＯＣＨｓ）、２．４１（６Ｈ−＊　Ｎ（Ｃ
馬）２）、３．５５（３Ｈ，ｓ　、ＯＣＲ）、５．９１
　（１１，ｄ　ｌ　Ｊ１、、、４＝１０．５Ｈｚ　　。

Ｈ−１３）、６．３０（ＩＨ，ｄ、Ｊ、。１４．＝１５
．５Ｉ（！、Ｈ−１０）、７．３７（ｉ　ｎ　＋　ｄ＋
　’１０．１１”１５．５Ｈｚ　Ｉ　Ｈ−１１）、９．
６５（ＩＨ，ＣＨＯ）５７０ダの３．２′−ジー０−ア
セチル−４”−〇−イソバレリルー３’、４”−０−サ
イクリックチオカルがニルマクロシン（実施例７の化合
物）を４−のヨウ化メチルに溶解し、窒素雰囲気下１０
時間加熱還流した。冷却後過剰のヨウ化メチルを減圧下
留去した残渣にり臣ロホルムを加えて溶解し、クローホ
ルムを重曹水及び食塩水洗浄した後Ｉつ硝上ＩＩ！：ｌ
Ｉｋシた。ろ遥研纜層した残流をクダカグルクａマドグ
ツフィーに付しｆｆｊｌＬり、　Ｃ１Ｍ１７４１１１１
諜：トルエン／アセトン（８／１　”）　）収量８９１
１ｊ！、このものは表題の２−）の化合物の混合物であ
りた。

ＮＭＲよシ３′−Ｈ−ド体と４″−ｌ−ド体の比は８：
３の割合でｈうた。

前者の物理化学的性質Ｒ１値　二　〇、５Ｇ（ベンゼン／アセトン（４／１　
）　）分子式：　　Ｃ５６Ｈ，１ＩＮｏ□。８ＩＮＭＲ
：　（Ｊ　ｉｎ　ＣＤＣＬＨ）　Ｏ−９７（６Ｈｅ　ｄ
　ｅ　に６ｋ１ｍ　−ＣＯＣＨ，ＣＨ（ＣＨ，）　、）
、１．８０（３１１ｓ　ｍ　＊　１２−ＣＨ５）、２．
０３（３Ｈ。

ｓ　、　２’　０ＣＯＣＨｓ　）、２．０７（３１１，
＠、３−ＯＣＯＣ町）、２．３！５（３Ｈ。

ｓ、０ＣＯ８ＣＨａ）、２．３８（６Ｈ，畠ｏＮ（ｃｎ
３）２）、３．５０（３Ｈ，ｉ。

ＯＣＨ，）、５．８３（ＩＨ，ｄ、Ｊ、５１４＝１０．
５Ｈ！、Ｈ−１３）、６．２０＜　ＩＨ，ａ　＃　Ｊ　
１（１，１１＝ｔ　５．５Ｈｚ　ａｍ−ｘ　ｏ）、７．
３５（ＩＩＩ、ｄ。

Ｊ、５．、、　＝１５．５Ｈ１、Ｈ−１１）、９．５７
（ＩＨ，ＣＨＯ）後者の物理化学的性質Ｒ／値　：０．５０（ベンゼン／アセトン（４／１　）
　）分子式：　　Ｃ，、Ｈ８，Ｎｏ□。Ｓ！ＮＭＲ：（
δｉｎ　ＣＤＣｊ３　）　　３．３５　（ｓ　−２″−
０ＣＨ３）、５．５３（ｄｄ。

Ｊ２ｉｙ、５ｔｓ　＝３　Ｈｚ　、　Ｊｓｓｔ、４ｍ＝
３Ｈｚ　、Ｈ−３’）製造Ｃ；ＯＣＨ，（後者）８５１１Ｉｇの３，２′−ジー０−アセチル−４１１−
ｏ−インバレリル−３１−デオキシ−３１−エビ−ヨー
ド−４１−〇−（メチルチオ）カルビニルマクロシン（
実施列８の前者）及び３．２′−ジー０−アセチル＋　
４／／−０−イソバレリル−３”−０−（メチルチオ）
カルがニル−４′−二♂−ヨードマクロシン（５１ｍ例
８の後者）の混合物を乾燥ベンゼン６ｄに溶解し、これ
に０．０６１Ｌｌの）　１３−　ｎ−ブチルチンハイド
ライド及び触媒量の７ゾビスイソプチロニトリルを加え
た後、窒素雰囲気下６５〜７５℃にて２時間攪拌した。

冷却後反応混合物にトルエン５０ｄを加えて稀釈し、重
１水及び食塩水洗浄後ボウ硝上乾燥した。ろ通抜濃縮し
た残渣をセファデックス（商標、ファルマシャ製）ＬＨ
−２０カラムにより精製した。（展開溶媒、　ＣＭ、Ｏ
Ｈ）　、収量７２■、ＮＭＲよシこのものは表題化合物
の混合物でありた。

前者の物理化学的性質Ｒ／値　：０．３６（ベンゼン／アセトン（４／１　）
　）分子式：　　Ｃ，６Ｈ８，Ｎｏ□。Ｓ −ＮＭＲ：（Ｊｌｏ　ＣＤＣ４）　０．９７　（６Ｈ、
ｄ　ｔ　Ｊ−６Ｈｓ　ｅＣＯＣＨ２ＣＩ！（ＣＨ，）２
）、１．７９（３１１，ｌ　、　１２−Ｃ１，）、ＬＯ
３（３Ｈ。

ｓ　ｅ　２’０ＣＯＣ馬）、２．０７　（３Ｈ−ｓ　−
３−ｏｃｏｃｕ、）、Ｌ３０（３Ｈ。

ｓ　、　０ＣＯ８ＣＨ＋ｓ　）、２．３７（６１１，＠
　、Ｎ（ＣＨ３）２）、３．３４（３１，ｓ。

０ＣＨ３）、５．８２　（ＩＬ　ｄ　＃　Ｊ　、、、、
４Ｗ１０．５ガ、Ｈ−１３）、６．１８（ＩＨ，ｄ、Ｊ
、。、１．＝１５．５Ｈ１ｉ−１０）、７．３２（ＩＨ
，ｄ。

Ｊｌｏ、１１　＝１５．５１１ｓ　ｅ　ａ−１１）、９
．５４（ＩＨ，ＣＨＯ）後者の物理化学的性質Ｒ／値　：　　０．３４（ベンゼン／アセトン（４／１
　”）　）分子式：　　Ｃ，、Ｈ８，Ｎｏ□。ＳＮＭＩＢ：　（Ｊ　Ｉｎ　ＣＤＣＬｓ　）　　３．３８
　（ｓ　−２”　−０ＣＲｓ　）、５．４０（ｍ。

Ｈ−３’）（前者）３．２′−ジー０−ア七チルー４１１−０−イソノ臂レ
リル−３＃−デオキシ−４’−０−（メチルチオ）カル
ーニルマク四シン（実施例９の前者）及び３．２’−ジ
−ローアセチル−４／／−０−イソバレリル−３１−〇
−（メチルチオ）カルがニル−４＃−デオキシマク四シ
ン（実施ＩｐＨ９の後者）の混合物２５０ＷＩｆｉを３
０１１ｊのメタノールに溶解し、１０時間加熱還流した
。冷却後濃縮乾固した残渣を０．７８　ｇの酢酸カリウ
ムを含む５．５−の酢酸中に溶解した。次に過酸化水素
水の３０チ溶液０．３１１Ｌｌを加えて室温下１６時間
靜装した。反応混合物に１０−の水を入れて稀釈した後
２ＮＮａＯＨ水にて−７としてクローホルムで抽出した
。クロルホルムは重１水及び食塩水で洗浄後ざり硝上乾
燥した。ろ通抜濃縮乾固した残渣をシリカｒルク四マド
グラフィーに付し精製（トルエン／アセトン（９／２　
）　）にて後者が、トルエン／アセトン（７／２　’）
にて、前者が溶出してそれぞれの収量２０ｍｇ及び４６
Ｗｖでありた０前者の物理化学的性質Ｒ／値　二０．１７（ベンゼン／アセトン（２／１　）
　）分子式”　　Ｃ５２Ｈ６５”１８Ｍ５　　　：　　１１０１１（”）ＮＭＲ：（Ｊ　１ｎ　ＣＤＣ１，＞　０．９８（６Ｈ，
ｔｌ　、　Ｊ＝４５Ｈ１゜Ｃ０ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ，）　
２’）、１．７９（３Ｈ−ｓｓ１２−ＣＨｓ）、ＬＯ７
（３Ｈ。

１　、３−ＯＣＯＣＨ，）、２．４８（６Ｈ，ｌ　、Ｎ
（ＣＨ，）２）、３．３６（３Ｈ。

ｓ　＊　２／ｌ”０ＣＲｓ）、４．１９　（Ｉ　Ｈｅ　
ｄ　、　ＪＩＩＩ、＃！７．りｕｓ　＠　Ｈ−１”）、
５．８７（１１１，ｄ　ｔ　ＪｌＢ、１４−１０．５１
ｉｓ　、Ｈ−１３）、６．２２（ＩＩＩ、ｄ。

Ｊ、。、１．＝１５．５Ｈ１，Ｈ−１０）、７．３６（
ＩＨ，ｄ、Ｊ、。、１．＝１５．５Ｈｚ、Ｈ−１１）、
９．５８（ＩＨ，ＣＨＯ）後者の物理化学的性質Ｒｆ値　：０．２２（ベンゼン／アセトン＜　２／１　
）　）分子式”　　Ｃ５ｔ！Ｈａｓ”１１１Ｍ５　　：　　１１０１１（”）ＮＭＲ：（Ｊ　ｌｎ　ＣＤＣ１５）　０．９７　（６Ｈ
，ｄ　、　Ｊ＝６Ｈｚ　。

ＣＣ０ＣＨ２０Ｈ（Ｃ，）２）、１．７９　（３Ｈ＝　
ｓ　−１２−ＣＨｓ）、２．０７（３Ｈ。

ａ　＝　３−　ｏｃｏｃｎ、ｓ）、２．４８（６Ｈ，易
、Ｎ（ＣＭ、）２）、３．４０　（３Ｈ。

ｓ　＠　２””　０ＣＨ３）、４−４９　（ＩＩＩ　＊
　ｄ　ｅ　Ｊ１ｇ４ｍ＝７−５Ｈｚ　ｔ　Ｈ−１’）、
５．８８（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ１４１４−１０．５Ｈ１、
Ｈ−１３）、６．２４（１１，ｄ。

Ｊ、。、、、　＝１５．５胞、ｌｌ−１０）、７．３８
（ＩＨ，ｄ、Ｊ、。、、、＝１５．５Ｈｓ、Ｈ−１１）
、９．６１（１１，ＣＨＯ）の製造３−０−アセチル−４／／−０−イソバレリル−３”′
、４１Ｎ　−０−インプロピリデンマクロシン３００■
の３，２′−シー０−アセチル−４／／−Ｏ−イソバレ
リルマク四シン（実施列３の化合物）及び５５９のｐ−
トルエンスルホン酸をアセトン６ｄに溶解し、室温下３
時間攪拌した。反応混合物にトルエン３０Ｒ１を加えて
稀釈し、重Ｗ水及び食塩水にて洗浄した後−ウ硝上乾燥
した。ろ通抜濃縮した残渣をシリカｒルクはマドグラフ
ィー（トルエン／アセトン（７／１　）　）にて精製し
、４４■の３．２’−ジー０−アセチル−４１１−ｏ−
イソバレリルー３′＃、４１１−Ｏ−インプロピリデン
マクロシンを得た。Ｒｆ値：０、４７　（ベンゼン／ア
セトン（２／１　）　）。

次に４０■の３．２′−シー０−アセチル−４〃−０−
インパレリルー：Ｆ、４”　−０−インプロピリデンマ
クロシンを１５−のメタノールに溶解し、９時間加熱還
流した。冷却後メタノールを濃縮、乾固した残渣をシリ
カゲルクロマドグ２フイーに付し精製（展開溶媒：トル
エン／アセトン（Ｓ／１　）　）し、３３９０表題の化
合物を得た。

Ｒ／値　：　　０．３４’（ベンゼン／アセトン（２／
１　’）　）分子式”　　Ｃ５Ｃ５５Ｈ８９Ｎｏ１９　　　：　　１１０６７（”）ＮＭＲ：（δｉｎ　ＣＤＣＺｓ　）　　Ｏ−９８（６Ｈ
ｅ　ｄ　＊　Ｊ−＝＝６Ｈｚ　−１，７９（３Ｈ＝ｓ　
、１２−ＣＨｓ）、２．０７　（３Ｈｅ　ｍ　ｓ　３−
０ＣＯＣＨｓ）、２−４９　（６Ｈ＝　５−Ｎ（ＣＨｘ
）ｚ）、３．５１（３Ｈｓ　ｓ　−２”−０ＣＲｓ）、
５．８９　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ１、、１４＝１０．５Ｈ
ｚ　、　Ｈ−１３）、６．２３（ＩＨ，ｄ。

Ｊｌｇ、１１　＝１５．５Ｈｚ　ｔ　Ｈ−１０）、７．
３７　（ＩＨ，ｄ　Ｉ　Ｊｌｏ、、、＝１５．５Ｈｚ、
Ｈ−１１）、９．５６（ＩＨ，ＣＨＯ）種母培地として
、大豆粉２Ｉｉ／ｄｔ、グルコース２１７ｄｌ　、酵母
エキス０．１１１／ｄｔ、に２ＨＰＯ４０，０５１１／
ｄｉ。

ＭｇＳＯ４−７Ｈ２００，Ｏｓ　ｇＡｉｔ（Ｐ＆（７，
０）の組成のものを５０Ｑｄ三角７ラス；にＬｏｏｍづ
つ入れ１２００゜２０分蒸気殺菌したものを使用した。

この種母培地に、スラント上に生育したストレプトマイ
セス・サーモトレランス（８ｔｒ＠ｐｔｏｍｙｅ＠ｓ　
ｔｈａｒｍｏｔｏｌ＠ｒｍｎｍ）ＡＴＣＣ１１４１６を
一白金耳ｍｉ！！ｉＬ、３７℃のロータリーシェーカー
で１日間培養し種母とした。本培養の培地組成は種母培
地と同様とし、これを全容２ノのミニジャーファーメン
タ−に１ノ仕込み、さらに消泡剤（アデカノール：旭電
化訊社展）をｏ、　ｏ　ｓ　１７ｃｍ添加した後１２０
ｔ？：、１５分蒸気Ｒ菌し、冷却して本培地とした。こ
れに上記の種母を４０−添加し、３７℃にて通気攪拌し
ながら培養した。約１日培養し、グルコースが約０．５
１／ｄｌとなりたとき、２′＃−デメトキシ−４″−エ
ビタイロシン３Ｉｉを５ＱＷＬｔの水に懸濁して添加し
、同時にＬ−ロイシン１０ｇを粉末のまま加え、更に８
時間培養と同一条件下で反応せしめた。この反応液をと
９出し稀代酸にてｐＨ’ｉ３．５とした後遠心分離した
ＦｉｌｌＥｔ−水酸化ナトリウム水Ｗ！ｊｆＬにて声８
．５とし、０．５ｊのトルエンで２回抽出した０次にこ
のトルエン溶液ｆ：声３．５のクエン＃！緩衝［３００
１１！ｊにて抽出し、反応生成物を水層に転溶せしめた
。この水層を水酸化す）　ＩＪウム水溶液にてＰＨ８，
０とし、３００−のトルエンにて２回抽出した。トルエ
ン層をゲラ硝によ）乾燥した。−通抜濃縮乾固して黄色
の固聾物を得た。これをシリカダルクロマトグラフィー
（展開溶媒：トルエン／アセトン（４／１））にて精製
し、目的化合一１．２７を得た。

表題の化合物の物理化学的性質Ｍ　Ｓ　　：　　１０１１　（Ｍ”）ＮＭＲ：（δｉｎ　ＣＤＣＬｓ　）　０．９８　（６Ｈ
ｅ　ｄ　、Ｊ＝６　Ｈｚ　。

Ｃ０ＣＨ，ＣＭ（ＣＨ，）２）、１．８０　（３Ｈｐ　
Ｉ　＃　１２−ＣＨ５）、２．０９　（３Ｈ。

ｍ　、　０ＣＯＣＨ，）、２．４９（６Ｈ，１、Ｎ（Ｃ
Ｈ，）２）、３．３３（３Ｈ，Ｉ。

３”　−０ＣＲ３）、４−５５　（Ｉ　Ｈ＠　ｄ　ｄ　
＠　Ｊ　１／＃　、２／＃　ａｘ　＝９　Ｈｚ　＃　Ｊ
ｌｔｓ、２＃、５ｙ＝３Ｈｚ、Ｈ−１”）、５．８４（
ＩＩＩ、ｄ、Ｊ　　　＝１０．５Ｈ＄、Ｈ−１３）、１
！！、１４６．２０（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　　＝１５．５Ｈｚ、Ｈ−１
０）、７．３４（ＩＨ，ｄ。

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）式中、Ｒ＿１は水素原子、水酸基、メトキシ基、アセト
キシ基、メトキシカルボニロキシ基、（メチルチオ）カ
ルボニロキシ基または式−ＯＳＯ＿２Ｒ＿６（式中Ｒ＿
６はメチル基、トリフルオロメチル基または置換もしく
は無置換のフェニル基を表わす）を表わし、Ｒ＿１′は
水素原子、水酸基、アセトキシ基またはハロゲン原子を
表わし、あるいはＲ＿１及びＲ＿１′は一緒になってオ
キソ基を表わし；Ｒ＿２は水素原子、水酸基、メトキシ基、メトキシカル
ボニロキシ基または（メチルチオ）カルボニロキシ基を
表わし、Ｒ＿２′は水素原子またはハロゲン原子を表わ
し；Ｒ＿１およびＲ＿２は一緒になって単結合、式▲数式、
化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があ
ります▼、▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼を表わし；Ｒ＿３は水素原子、水酸基またはメトキシ基を表わし；
Ｒ＿４は保護されてもよいアルデヒド基を表わし；Ｒ＿
５を水素原子、低級アルカノイル基または置換もしくは
無置換のフェニルカルボニル基を表わす、で示される化
合物。２、Ｒ＿２及びＲ＿３がメトキシ基を表わし、Ｒ＿１′
及びＲ＿２′が水素原子を表わし、Ｒ＿４が保護された
アルデヒド基を表わし、Ｒ＿５が低級アルカノイル基を
表わし、かつ、Ｒ＿１が式−ＯＳＯ＿２Ｒ＿６（式中、
Ｒ＿６は上記と同じ意味を有する）で表わされる特許請
求の範囲第１項記載の化合物。３、Ｒ＿２及びＲ＿３がメトキシ基を表わし、Ｒ＿１及
びＲ＿２′が水素原子を表わし、Ｒ＿４が保護されたア
ルデヒド基を表わし、Ｒ＿５が低級アルカノイル基を表
わし、かつＲ＿１′がハロゲン原子で表わされる特許請
求の範囲第１項記載の化合物。４、Ｒ＿４がアルデヒド基を表わし、かつＲ＿５が水素
原子を表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。５、保護されたアルデヒド基がジメチルアセタール、ジ
エチルアセタールまたはエチレンアセタールである特許
請求の範囲第２項記載の化合物。６、ハロゲン原子がヨウ素である特許請求の範囲第１項
または第５項記載の化合物。７、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿１′およびＲ＿２′
が次表▲数式、化学式、表等があります▼ のいずれかの組み合せで示される特許請求の範囲第４項
記載の化合物。