JPS61129139A - 外皮投与用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、薬物の経皮吸収性を高めうる外皮投与用組成
物ならびに薬物の経皮吸収を促進する方法に関する。

〔従来技術〕

従来、薬物を外皮に投与する場合、殺菌、消毒、鎮痛、
鎮痒、消炎など外皮またはその直下の皮下組織等局所的
に作用することを目的とするものであった。また、全身
的作用を目的とする場合は、径口錠や注射による投与が
従来より行われてきた。

経口錠の場合は、吸収後、肝−次代謝を受は易いことや
、効果の持続を図るには一次的に必要基トの高濃度の体
内濃度になる欠点があった。

また、インドメタシンの如（、経口投与により胃腸障害
を起こす例もある。

一方、注射による投与は速やかな吸収が得られるが、医
師等の専門家が必要である。

近年、上記副作用や欠点を改善するため全身作用を目的
とする経皮投与方法が提案されてきている。

医薬を経皮投与した場合、薬物の持続化が容易であり、
薬物の体内濃度のコントロールが可能になることや皮膚
組織から直接、Ｉ［［ＬＩに入るため肝−次代謝を受け
にくい等の利点がある。

しかしながら、正常皮膚は本来、異物の体内への浸入を
防ぐバリアー機能を持っているため、皮膚を経由して医
薬を投与する目的は局所用途に限られていた。このため
、全身作用を目的とする場合には経皮吸収促進助剤が必
要であり、近年各種のものがｔｌ！されている。たとえ
ば、米国特許第３．５５１．５５４号には、ジメチルス
ルホキシドをはじめ、ジメチルアセトアミド、ジメチル
フォルムアミド、メチルデンルスルホキシド等が開示さ
れている。

又、低級アルキルアミドと組合せた吸収促進助剤として
、ジメチルアセトアミドとエチルアルコール、イソプロ
ピルアルコール、イソプロピルパルミテート（米国特許
第３．４７２．４３１号）や、２−ピロリドンと適当な
オイル、直鎖脂肪酸とアルコールのエステルを組合せた
例（米国特許第４，０１７゜６４１号）等があるが、こ
れら吸収促進助剤は、効果、安全性、使用域の点で未だ
十分とはいえない。

かかる実情下に本発明者らは、鋭意研究を重ねてきたと
ころ、次の知見を得た。即ち、Ｎ、Ｎ’−ジアルキルエ
チレンウレアＮ）と後記特定の極性化合物からなる組成
物が薬物の皮膚透過性、経皮吸収性を高めることを見い
だした。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明は、上記新知見に基づいて完成されたものであり
、その第１の目的は薬物の皮ｉ透過性、経皮吸収性を高
めうる外皮投与用組成物を提供することにある。

本発明の第２の目的は、薬物の皮膚ｉ３過性、経皮吸収
性を高める方法を提供することにある。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明は、 ■一般式 （式中、Ｒａ　、Ｒｂはそれぞれ炭素数５〜Ｉ５のアル
キルを示す） で表わされるＮ、Ｎ’−ジアルキルエチレンウレア（＋
３の少なくとも一種と、下記特定の極性化合物を含有す
る外皮投与用組成物および ■Ｎ、Ｎ’−ジＮルールエチレンウレア（１）と下記特
定の極性化合物の存在下に薬物を外皮投与することを特
徴とする薬物の皮膚透過性、経皮吸収性を高める方法に
関する。

本明細四において、低級アルキルとしては、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロピル、ローブチル、
１ｓｏ−ブチルなどの炭素数１〜４のものが例示される
。

一般式（＋）に関して、ＲａおよびＲｈで表わされる炭
素数５〜１５のアルキルとしては、たとえばｎ−アミル
、ローヘキンル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノ
ニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドブノル、ｎ
−トリデシル、ｎ−ヘキサデシルなどの直鎖状のもの、
ｌ−メチル−ブチル、１，１−ジメチルプロピル、２．
２−ジメチルプロピル、３−メチルブチル、４−メチル
ペンチル、Ｌメチルペンチル、Ｉ−エチルブチル、トメ
チルヘキシル、２−エチルヘキシル、２−エチルヘキシ
ル、３゜７−シメチルオクチル等の分岐状のものが例示
される。かかるものの中でも、炭素数８〜１２のものが
特に好ましい。

本発明にて使用される特定極性化合物は、低級アルコー
ル、グリセリン、グリセリンエステル、チオグリセロー
ル、乳酸、乳酸エステル、一般式〔式中、ＲＩ、Ｒ２は
それぞれ水素または低級アルキル（好ましくは、メチル
、エチル、ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロピルなどの炭素
数１〜４のもの）を示す］ で表わされる環状尿素、一般式 〔式中、Ｒ，、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素原子また
は低級アルキル（好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、１ｓｏ−プロピルなどの炭素数１〜３のもの）
を示す〕 で表わされるアミド化合物、アルキレングリコール、モ
ノ又はジエチレングリコールのモノアルキルエーテル、
ラクトン、一般式 〔式中、Ｒら、Ｒ７、ＲｓおよびＲ９はそれぞれ水素原
子または低級アルキル（好ましくは、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチルなどの炭
素数１〜４のもの）、ニトロまたは炭素数１〜２のデシ
ルを示す］ で表わされる尿素化合物、一般式 〔式中、ＲＩＧは水素原子、低級アルキル（好ましくは
、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロピルな
どの炭素数Ｉ〜３のもの）、ｎは３〜５の整数を示す〕 で表わされるラクタム化合物であり、かかる極性化合物
の具体例は次の通りである。

■低級アルコール： メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルア
ルコール、１ｓｏ−プロピルアルコール、ｎ−ブチルア
ルコール、１ｓｏ−ブチルアルコール、５ｅｃ−ブチル
アルコール、ｔ−ブチルアルコール、ｎ−アミルアルコ
ール、１ｓＯ−アミルアルコール、ｎ−ヘキシルアルコ
ール、ラス−３−ヘキセノール等の炭素数１〜６の１価
アルコールが好ましいものとして例示される。

■グリセリン、そのエステル： エステルとしては、モへジ又はトリエステルのいずれで
もよく、酸成分としては炭素数２〜６の脂肪酸、特に酢
酸が好ましい。具体的に巳よ、り′リセリンモノアセテ
ート、グリセリンジアセテートなどが列挙される。

■チオグリセロール： モパノ又はトリグリセロールのいずれでもよく、例えば
、α−モノチオグリセロールが例示される。

■乳酸、そのエステル： エステルにおけるアルコール由来部分として各よ炭素数
１〜４の脂肪族１価アルコールが好ましし）。

具体的には、乳酸メチル、乳酸エチル、乳酸フ゛チルな
どが列挙される。

■環状尿素（［＋）　　： 具体的には、Ｎ、　Ｎ’　−ジメチルエチレン尿素、エ
チレン尿素、Ｎ、　Ｎ’　−ジエチｌレエチレン尿素な
どが列挙される。

■アミド化合物（［１１）　　： 具体的には、ホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、
Ｎ、Ｎ〜ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジエチルホル
ムアミド、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ
、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ、Ｎ−ジエチルアセト
アミド、プロピオンアミド、Ｎ−メチルプロピオンアミ
ド、Ｎ、　　Ｎ　−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ、Ｎ
−ノエチルブロピオンアミドなどが列挙される。

■アルキレングリコール： アルキレンとしては、炭素数２〜８のものが好ましく、
具体的にはエチレングリコール、！、３−プロパンジオ
ール、１．２−プロパンツオール、ブタンジオール、ベ
ンタンジオール、２−メチル−２，４−ベンタンジオー
ル、２−エチル−１゜３−ヘキサンジオールなどが列挙
される。

■モノ又はジエチレングリコールのモノアルキルエーテ
ル： モノアルキルエーテルにおけるアルキルとしては炭素数
１〜２のものが好ましい、具体的にはエチレングリコー
ルモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチル
エーテルなどがあげられる。

■ラクトン： ４貝環または５員環のものが好ましく、具体的にはプロ
ピオラクトン、ブチロラクトンなどがあげられる。

［相］采素化合物（■）： 具体的には尿素、Ｎ−メチル尿素、Ｎ−エチル尿素、Ｎ
−ブチル尿素、１．　１−ツメチル尿素、１．３−ジメ
チル尿素、１．ｌ−ジエチル尿素、１．３−ジエチル尿
素、１．１．３．３−テトラメチル尿素、Ｎ−アセチル
−Ｎ′　−メチル尿素、ニトロ尿素などが列挙される。

■ラクタム化合物（■）： 具体的には２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ
−メチルピペリドン、カプロラクタム、Ｎ−メチルカプ
ロラクタムなどが列挙される。

Ｎ、Ｎ’−ジアルキルエチレンウレア（１）は、好まし
くは極性化合物とＮ、Ｎ’−ジアルキルエチレンウレア
（１）の総量に対し、０．５〜７０重量％の割合で配合
される。

また、本発明の外皮投与用組成物は、薬物の皮膚ｉ３過
性、経皮吸収性を高めるものであり、当該組成物の存在
下に薬物を外皮投与すればよいが、好ましくは、本発明
組成物中に予め薬物を配合しておくことが好ましい。

本発明外皮投与用組成物に配合される薬物は外皮投与可
能な薬物であれば特に制限はなく、局所作用を目的とす
る薬物であれば深部まで薬物を侵透することを目的とし
、また全身作用を目的の場合は、速やかに当該薬物が血
中へ移行する。

局所用薬物としては、具体的には、局所麻酔剤（例、塩
酸プロ力イン、塩酸テトラメチル、塩酸ジブカイン、リ
ドカイン、塩酸リドカイン、酢酸ピペロ力イン）、抗ヒ
スタミン剤（例、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸
クロルフェニラミン、マレイン酸プロムフエニラミン、
ジフェニールイミダゾール、塩酸クレミゾール）、抗生
物質（例、リンコマインン、ベニンリンＧ１エリスロマ
イノン、塩酸テトラサイクリン、クリンダマイシン、カ
ナマイノン、オキソテトラサイクリン、クロラムフェニ
コール、フラジオマインン、ナイスクチン、塩酸グラミ
シジン、バノトラノン）、抗真菌剤（例、グリセオフル
ビン、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリル）チオカルバミン
酸−２−ナフチルエステル、塩酸シアメタゾール、オレ
オスリンン、トリクマイシン、ビロールニトリル、５−
フルオロシトシン）などがあげられる。

全身用薬物としては、具体的にはヘンゾジアゼピン類（
例、ジアゼパム、ニトラゼパム、フルジアゼパム、ロラ
ゼバム、プラゼパム、フルジアゼパム、クロナゼパム）
、利尿剤〔例、サイアザイドＲ（例、ペンドロフルメチ
アット、ポリチアジド、メチクロチアジド、トリクロル
メチアジド、チクロペンチアンド、ペンチルヒドロクロ
ロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ブメタニド）、降
圧剤（例、クロニジン）、抗ヒスタミン類〔例、アミノ
エーテル類（例、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミ
ン、ジフェニルビラリン）、エチレンジアミン類（例、
フェンヘンズアミン）２、モノアミン類（例、クロルフ
ェニラミン）〕、非ステロイド系消炎剤（例、インドメ
タシン、イブプロフェン、イブフェナック、アルクロフ
ェナック、ジクロフェナック、メフェナム酸、フルルビ
プロフェン、フルフェナム酸、ケトプロフェン）、抗悪
性腫瘍側〔例、５−フルオロウラノル、１−（２−テト
ラヒドロフリル）−５−フルオロウラシル、シタラビン
、プロクスウリジン〕、ステロイド系消炎剤（例、コル
チゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、プレドニ
ゾン、トリアムソノロン、デキサメサゾン、ベタメサゾ
ン）、抗てんかん剤（例、エトサクシミド）、不整脈治
療剤（例、アジマリン、プラノマリン、ピンドロール、
プロプラノロール、キニジン）、精神神経用剤〔例、ク
ロフルペリロール、トリフルペリドール、ハロペリドー
ル、モペロン）、スコポラミンｆｉ（例、メチルスコポ
ラミン、ブチルスコポラミン）、クロロプロマシン、ア
トロピン類（例、臭化メチルアトロピン、臭化メチルア
ニソトロピン）〕、血管拡張剤（例、イソソルビソトジ
ナイトレート、ニトログリセリン、四硼酸ペンタエリス
リトール、プロパニルニトレート、ジピリダモール）、
抗生物質〔例、テトラサイクリンｌ１ｌ（（Ｎ、テトラ
サイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン
、ドキシサイクリン、メタサイクリン）、クロラムフェ
ニコール類、エリスロマインン類〕などがあげられる。

薬物の配合量は、所望の薬効を奏するに十分な量であれ
ばよく、それは薬物の種類、患者の体重、症状などによ
って異なるものであり、これら条件に応じて適宜選択す
ればよい、一般的には、Ｎ、　Ｎ’−ジアルキルエチレ
ンウレア（１１及び極性化合物の＆ｇ量に対して０．０
１〜２０重量％、就中０．２〜１０重量％であることが
好ましい。

なお、当該医薬組成物の皮膚塗付面積を増減することに
よって、薬物の使用量を調整できるので、必ずしも上記
の配合量に限定されるものではない。

本発明に係る外用医薬組成物は、そのままあるいは製薬
上許容される既知の第三成分などを添加して、軟膏、硬
膏、ローノヨン、粘着テープ剤、含浸剤、ゲル剤などの
外用製剤として外皮に投与される。含浸剤としては、た
とえば当該外用医薬組成物あるいはさらに既知の第三成
分を配合した組成物を適当な吸着体（ガーゼ、濾紙、多
孔質膜等）に吸着させたものがあげられ、これは一般に
粘着テープで固定することによって外皮に適用される。

また、ゲル剤としては、たとえばジベンジリデンソルビ
トールｃ例、ゲルオールＤＯ（新日本理化社製）〕を用
いてゲル状となし、支持体上に展着したものなどがあげ
られる。また粘着テープ剤の基剤としては、アクリル系
共重合物、ポリビニルエーテル化合物、ゴム系粘着性混
合物など既知のものが挙げられる。その他の外用製剤も
既知の手段にて容易に調製することができる。

以下実施例、実験例によって本発明をより具体的に説明
するが、本発明はこれらによって何ら限定されるもので
はない。

製造例１ 一最弐（１１中、ＲａおよびＲｈが共に代−（ＣＨ２）
　９　ＣＨ３テ表ワサｈル化合物ノ製ａ　＋２００ｍ＋
の三叉フラスコに等圧ロート、攪拌機、ジムロート冷却
器を取りつけた。反応は窒素気流中で行った。

６０％水素化ナトリウムの鉱油分散物４．３ｇ（０、ｌ
ｏ８＋ｏｌ）　と石油エーテル５０＋＊　Ｉを入れ、撹
拌し、攪拌終了後、水素化ナトリウムを沈澱させた。ピ
ペットで大部分の石油エーテルを除き、トルエン３０Ｉ
Ｉｌを入れて再び攪拌した。

エチレンウレア３．８　ｇ　（０，０４４ｍｏｌ　）を
ヘキサメチルホスホルアミド５０＋ｗｌに溶かして滴下
し、２時間還流した。

デノルブロマイド９．７　ｇ　　（０，０４４ｍｏｌ　
）をトルエン２０１１＋に混合し、３時間撹拌した。

反応液を希塩酸中に注ぎ、トルエンで抽出し、水、飽和
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
した。これをカラムクロマトグラフィー（ノリカゲル、
酢酸エチル：ベンゼン＝に６）で精製し、Ｎ、Ｎ’−ジ
デシルエチレンウレア４．５ｇを得た。収率は４５．３
％であった。

他のＮ、Ｎ’−ジアルキルエチレン９１フ０口も製造例
１に卓して製造した。

実施例１〜１８ 基本処方 ｆｉｌ薬吻　　　　　　　　　　　　１重量％（２）極
性化合物　　　　　　　　７４重量％（３１Ｎ　、　Ｎ
”−メチルキルエチレンウレア（１）２５重量％ （１１、（２）及び（３）として第１表に示したものを
各々用いて、上記基本処方の液状組成物をまず（３）を
（２）に混合し、更にｆｌｌを溶解することによって調
製した。

対照処方 ｆｌ＋薬物　　　　　　　　　　　　１重量％（２）ツ
メチルスルホキシド　　　９９重量％ｆｆｌｌ（２）に
溶解することにより調製した。

比較例１〜５ ＋１＋薬物　　　　　　　　　　　　１重量％（２）極
性化合物　　　　　１　９９重量％ｆｆｌｌ（２）に溶
解することにより調製した。

（１）及び（２１としては、第２表記載のものを使用し
た。

実験例 実施例１−１８、対照処方、比較例１〜５の組成物にお
ける薬物の皮膚透過量を切除したラット腹部皮膚を使用
して測定し、その結果を第１表及び第２表に示した。

なお、第１表及び第２表中のＱ値は、次のことを意味す
る。

Ｃ／Ｄ−Ｑ Ｃ：実施例又は比較例における薬物の皮膚通過量Ｄ：対
照処方における薬物の皮膚透過量（ｉｊｌ定方決方 法膚の表側に相当する部分が上記組成物に接し、皮膚の
裏側に相当する部分が生理食塩水に接するようにラット
皮膚をガラス製透過セルに取りつけ、生理食塩水中に透
過してきた薬物を高速液体クロマトグラフィーにて定量
した。なお、この実験は密封容器内で行った。

表中の略記は各々、次のことを意味する。

ＰＧ　　：　プロピレングリコール ＥｔＯＨ：　　エチルアルコール ＮＭＰ　　：　　Ｎ−メチルピロリドンＤＭＡ　　：　
　Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（以下余白）

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ炭素数５〜１５のアルキ
   ルを示す） で表わされるＮ，Ｎ′−ジアルキルエチレンウレア（
   I ）の少なくとも一種と、低級アルコール、グリセリン
   、グリセリンエステル、チオグリセロール、乳酸、乳酸
   エステル、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２はそれぞれ水素または低級アル
   キルを示す） で表わされる環状尿素、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５はそれぞれ水素原子
   または低級アルキルを示す） で表わされるアミド化合物、アルキレングリコール、モ
   ノ又はジエチレングリコールのモノアルキルエーテル、
   ラクトン、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＿６、Ｒ＿７、Ｒ＿８およびＲ＿９はそれぞ
   れ水素原子、低級アルキル、ニトロまたは炭素数１〜２
   のアシルを示す） で表わされる尿素化合物、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＿１＿０は水素原子または低級アルキル、ｎ
   は３〜５の整数を示す） で表わされるラクタム化合物から選ばれる少なくとも一
   種の極性化合物とを含有することを特徴とする外皮投与
   用組成物。
2. （２）Ｎ，Ｎ′−ジアルキルエチレンウレア（ I ）の
   配合量がＮ，Ｎ′−ジアルキルエチレンウレア（ I ）
   と極性化合物との総量に対して、０．５〜７０重量％で
   ある特許請求の範囲第（１）項記載の外皮投与用組成物
   。
3. （３）更に薬物を含有する特許請求の範囲第（１）項ま
   たは第（２）項に記載の外皮投与用組成物。
4. （４）Ｎ，Ｎ′−ジアルキルエチレンウレア（ I ）の
   配合量が、Ｎ，Ｎ′−ジアルキルエチレンウレア（ I
   ）と極性化合物との総量に対して、０．５〜７０重量％
   であることを特徴とする特許請求の範囲第（３）項記載
   の外皮投与用組成物。