JPS6287528A - Ｎ−アルキルモルホリン含有外皮投与用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は生理的活性剤（以下「活性剤」と略することも
ある）の経皮吸収を促進する方法に関する。

〔従来の技術〕

活性剤は通常、局部的小部を治療するために皮膚または
粘膜Ｕｌ織に投与、され、そして活性剤の全身投与は一
般的には、経口的または注射により行なわれる。

一方、最近、皮膚または粘膜ＩＪ１織に対する局部的な
適用により活性剤の全身投与を達成する試みが行なわれ
ている。全身投与を行なうかかる局部的手段は所望の血
中濃度を容易に達成することができ、且つ治療の肋間を
容易に制御・維持できる利点を有する。即ち、活性剤の
過剰投与に哉づく副作用を防ぐことができる。また経口
投与した場合のある種の薬剤の特徴である肝臓での一次
代謝の回避およびインドメタシン経口投与の際に観られ
るような胃腸障害もまた除去することができる。

しかしながら、殆どの治療剤に対し、正常な皮膚は比較
的浸透性がなく、治療剤の所望血中濃度は経皮吸収によ
り達成することができない、従って治療剤の経皮吸収は
、アジユバントまたは浸透促進剤により高めるように工
夫されている。

かような浸透性アジュバントの最も良く知られた一つは
ジメチルスルホキシドであり、その用途は米国特許第３
，５５１．５５４号明細書〔バーシュラ−（Ｈｅｒｓｃ
ｈｌｏｒ）等〕に詳細に記載されている。

この特許はヘンゾジアゼピン誘導体のような精神薬理学
的薬剤用の浸透性アジュバントとしてジメチルスルホキ
シドの使用を挙げている。

英国特許第１．５０４，３０２号明細書〔ブルーカー（
Ｂｒｏｏｋｅｒ）等〕は鎮静法および組成物を扱ってお
り、そして人間でない動物の皮膚に、芳香族炭化水素ま
たは、パラフィン、ハロゲン化脂肪族炭化水素、ケトン
、エステル、エーテル、２〜８個の炭素原子を有するア
ルコール、アミド、例えばジメチルアセトアミドまたは
スルホンのような種々の浸透性アジュバント中の一種ま
たはそれ以上からなる基剤に効果を現わす世の鎮静剤化
合物を適用する鎮静剤の投与を開示している。ブルーカ
ー等は前記液剤の一種またはそれ以上を配合して使用で
きることを示しているが、しかしハロゲン化脂肪族炭化
水素として四塩化炭素、アミドとしてジメチルホルムア
ミドを例示しているにすぎない。

特開昭５２−１４８６１４号公報には石油の精製で副生
じたスルホンが、物質の説明や効果を示す実験結果はな
いものの、皮膚病用薬剤の効能を高める溶媒ないし薬剤
浸透促進剤として開示されている。

米国特許第４．２０２，８８８号明細書〔エノカ−ト（
Ｅｅｋｅｒｔ）等］は鎖長が中程度の少なくとも一部グ
リセライドの脂肪酸の吸収を促進する叶からなるビヒク
ルに分配された少なくとも一種の強心剤グリコシドから
なる吸収性薬剤組成物を開示している。

米国特許第３，４７２．９３１号明細書（スト−トン（
Ｓｔｏｕｇｈｔｏｎ）　）は低級アルキルアミドを使用
する経皮吸収に関し、ジメチルアセトアミドとエタノー
ル、ジメチルアセトアミドとイソプロピルアルコールお
よびジメチルアセトアミドとイソプロピルパルミテート
からなる二成分系を例示している。スト−トンは高分子
量アルコールとジメチルアセトアミドとの配合を例示ま
たは開示していない。スト−トンは第５欄でラノリンア
ルコールおよび脂肪族アルコールを一般に包含する皮膚
軟化剤が経皮吸収および保持力を増大し、軟化および湿
潤効果を改善することを示唆している。スト−トンの系
で使用する主たる経皮吸収成分はＮ、Ｎ−ジメチルアセ
トアミドを包含するアミドである。

米国特許第３，９６９，５１６号明細書（スト−トン）
は約０．１〜ｌＯ重星％のリンコマイシン類の抗生物質
からなるにきび治療用組成物および方法を開示している
。スト−トンはステアリルアルコールを含むかような処
方で使用できる追加成分の実質的な数値を挙げており、
例えば好ましい成分トしてアルコール、２−ピロリドン
および２−ｇ換−Ｎ−低級アルキルピロリドンのような
経皮吸収を高める原料を示している。実施例■において
、処方はとりわけ、Ｎ−メチル−２−ピロリドンおよび
ステアリルアルコールを包含して調製されている。ステ
アリルアルコールは約３７℃において固形であるＣｌ１
１アルコールである。

米国特許第３，９８９．８１６号明細書〔ラジャドヒャ
クシ＋　（Ｒａｊａｄｈｙａｋｓｈａ）　］　＋ｊ一定
の１−置換−アザシクロへブタン−２−オンの有効で非
毒性的な星からなり、皮膚のような体膜を通って生理的
活性剤を運ぶ方法を開示している。ラジャドヒャクソヤ
の処方は例えばメチルカプロラクタムを包含する（例示
はない）に充分広いものである。

ラジャドヒャクシャの組成物においては、不活性担体を
使用することができる。実施例３において、イソプロピ
ルミリステートが使用され、実施例５においてステアリ
ルアルコール（５９℃の融点を有するＣ１．アルコール
）を使用し、そして実施例８および１１において、セチ
ルアルコール（および４９℃の融点を有するＣ　１７ア
ルコール）を使用している。

米国特許第４．０１７，６４１号明細書〔デイギュリノ
ク（ＤｉＧｉｕｌｉｃ）　）は炭素原子数約１０〜２０
個の脂肪族直鎖状脂肪酸およびそのアルコールを含む好
適な油状物もしくはワックスを使用しうる２−ピロリド
ン含有皮膚湿潤組成物を開示している。しかしながらこ
の特許は生理的活性剤の経皮投与を開示していない。

欧州特許出願第００４３７３８号明細書はアルコール、
エステル、アミドなどのような成分にモノグリセリド、
ジオールまたはジオールエーテルを配合する２成分系経
皮投与剤を開示している。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明は前記先行技術に開示された系とは異なる生理的
活性剤の経皮投与のための多成分担体系を包含する。

本発明によって、一定の多成分担体系が生理的活性剤の
高められた経皮吸収を提供することが見出された。

本発明の第１の目的は皮膚を通しての活性剤の浸透性お
よび活性剤の経皮吸収を高める外用医薬製剤用の基礎組
成物または経皮吸収を促進する配合（以下「基剤組成物
」と略称する）を提供することにある。

本発明の第２の目的は皮膚を通しての活性剤の良好な浸
透性および本発明に係る活性剤の経皮吸収を提供する外
用の薬剤組成物を提供することにある。

本発明の第３の目的は皮膚を通しての活性剤の浸透性お
よび本発明に係る基剤組成物を使用する活性剤の経皮吸
収を高める方法を提供することにある。

本発明の第４の目的は人間またはその他の動物における
生理的活性剤の急速な経皮投与を確実にする基剤組成物
を提供することにある。

本発明の第５の目的は人間およびその他の動物の治療の
ために治療力のある範囲で薬剤血中？；凌を提供するか
ようの嘗速な経皮投与方法を提供することにある。

本発明の第６の目的は生理的活性剤の経皮投与により、
適当に調整された速度で、血中濃度時間超過における床
机な変動から律する副作用および減少した治療効果を避
けるような比較的一定の治療効果を有する血中濃度を提
供することにある。

〔問題点を解決するだめの手段］ 本発明は一般式 Ｒ （式中、Ｒは炭素数７〜１４のアルキル基を示す）で表
わされるＮ−アルキルモルホリン（１）から選ばれる少
なくとも一種の化合物（以下、成分Ａともいう）及び少
なくとも一種の極性化合物（以下、成分Ｂともいう）を
含有してなる組成物を提供するものである。

−ａ式（１）において、炭素数７〜１４のアルキルは、
直鎖、分岐鎖のいずれでもよ（、たとえＬｆｎ−ヘプチ
ル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、２−エチルヘキシル、
テトラデシル等が例示される。

Ｎ−アルキルモルホリン（１）の具体例としては、たと
えばＮ−オクチルモルホリン、Ｎ−デシルモルホリン、
１１−１’デシルモルホリン、Ｎ−テトラデシルモルホ
リン、２−エチルへキシルモルホリン等が例示される。

Ｎ−アルキルモルホリン（１）は一種または二種以上使
用される。

本発明の組成物中には、さらに極性化合物が配合される
。かかる極性化合物（成分Ｂ）としては、好ましくは次
のようなものが例示される；ｆｉｌ　　チオグリセロー
ル いずれのモノ−、ジーおよびトリチオグリセ１］−ルで
も使用することができ、その例としてα−モノチオグリ
セロールが挙げられる。

（２）乳酸およびそのエステル エステル中、特に炭素数１〜４の低級アルキルエステル
が好ましく、具体的化合物としては乳酸、乳酸メチル、
乳酸エチル、乳酸ブチル、その他が挙げられる。

（３）　　一般式 （式中、Ｒ＋およびＲ２はそれぞれ水素原子または炭素
数１〜４の低級アルキル基を示す）で表わされる環状尿
素（ｎ） ５員または６員環が好ましく、その特別な例はエチレン
尿素、Ｎ、　Ｎ−ジメチルエチレン尿素および相当する
プロピレン尿素、その他が挙げられる。

（４）　　一般式 〔式中、Ｒ３−Ｒｈは各々水素原子、炭素数１〜４の（
Ｕ＆アルキル基（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
−プロピル、ｎ−ブチル、その他）、ニトロまたは炭素
数１〜２のアシル基を示す〕で表わされる化合物（Ｉ［
［） これの具体例としては尿素、Ｎ−メチル尿素、Ｎ−エチ
ル尿素、Ｎ−ブチル尿素、１，１−ジメチル尿素、１．
３−ジメチル尿素、１，１，３．３−テトラメチル尿素
、１．１−ジエチル尿素、１，３−ジエチル尿素、Ｎ−
アセチル−Ｎｏ−メチル尿素、ニトロ尿素その他があげ
られる。

（５）一般式 〔式中、Ｒ１は水素原子または炭素数１〜４の低級アル
キル基（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピ
ル等）を、ｎは３〜５の整数を示す〕で表わされるピロ
リドン化合物（ｒＶ）これの具体的な例としては２−ピ
ロリドン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−メチルピペリド
ン、カプロラクタム、Ｎ−メチルカプロラクタム、その
他が挙げられる。

（６）一般式 〔式中、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１６は各々水素原子または
炭素数１〜３の低級アルキル２！ｉ（例えば、メチル、
エチル、ｎ−プロピル等）を示し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ
ＩＧが総計で少なくとも３個の炭素原子を有している〕 で表わされるアミド化合物（Ｖ） これの具体例としてはＮ、Ｎ−ジエチルホルムアミド、
Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ、　　Ｎ〜ジエチル
アセトアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ
、Ｎ−ジエチルプロピオンアミド、その他が挙げられる
。

（７）炭素数４〜６のラクトン これの具体例としてはＴ−ブチルラクトン、δ−バレロ
ラクトン、その他が挙げられる。

（８）炭素数１〜４の低級−価アルコールこれの具体例
としてはメチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プ
ロピルアルコール、イソ−プロピルアルコール、ｎ−ブ
チルアルコール、イソ−ブチルアルコール、５ｅｅ−ブ
チルアルコール、ｔ−ブチルアルコールが挙げられる。

（９）　　炭素数３〜４のグリコール プロピレングリコール、１．２−フチレンゲリコール、
２，３−ブチレングリコール、１，４−ブチレンゲリコ
ールが挙げられる。

Ｍ記に加えて、本発明に係る一定のＩ−も好ましい壜剤
組成物があり、これらについては後に検討する。

本発明者等はＮ−アルキルモルホリン（１）が基本的に
アジュバント機能を果たし、そしてピロリ１゛ン型化合
物のような極性化合物がアジュバントの溶媒和を高める
溶媒等として作用し、活性剤の経皮吸収を相乗的に促進
すると考えている。本発明者等は、さらに極性化合物が
活性剤を運ぶ一方で、アジュバントが角質層上に広がる
と信し−ごいる。しかしながら、本発明に等はこれらの
理論により束縛されることを望まず、そして本発明者等
は用語“溶媒“および“アジュバント”を使用される２
種類の成分間を区別するために使用するにすぎない。

本発明の成分Ａとして最も好ましいアジュバントはアル
キル基〔即ち、一般式（１）におけるＲに関するアルキ
ル基〕が７〜１４個、最も好ましくは８〜１２個の炭素
原子を有するＮ−アルキルモルホリン（１）である。

成分Ｂとして最も好ましい化合物としては、前記ピロリ
ドン化合物（Ｉｖ）および了ミド（Ｖ）が挙げられる。

本発明の基剤組成物は、成分Ｂに成分Ａを溶解すること
により調製することができる。使用すべき成分Ａの里は
一般に成分ＡおよびＢの総重量を基準にして０．１〜８
０重置％であり、好ましくは０．５〜５０重世％である
。勿論、薬学的に許容される添加剤、例えば水、その他
もまた基剤組成物に添加することができる。

本発明に係る局所適用のための薬剤組成物は前記基剤組
成物に活性剤を混合することにより調製することができ
る。また、活性剤は予め当該基剤組成物中に配合せず、
当該基剤組成物の存在下に用時活性物質を皮膚投与して
もよい。活性剤は、経皮的に通用できる限り特別な制限
はない。

活性剤の具体例としてはヘンゾジアゼビン（例えば、ジ
アゼパム、ニトラゼパム、フルニトラゼバム、ロラゼパ
ム、フルジアゼパム、クロナゼバム）、利尿剤〔例えば
、す・イアザイド（例えば、ベンドロフルメチアザイド
、ポリチアザイド、メチクロチアザイド、トＩＪクロロ
メチ了ザイド、ノクロペンチアザイド、ヘンチルヒドロ
クロロチアザイド、ヒドロクロロチアザイド、ブメタニ
ド）］、抗高血圧剤（例えば、クロニジン）、抗ヒスタ
ミン剤〔例えば、アミノエーテル（例えば、ジフェンヒ
ドラミン、カルビノキサミン、ジフェニルビラリン）、
エチレンジアミン（例えば、フェンヘンザミン）、モノ
アミン（例えば、クロロフＬニルアミン）〕、非ステロ
イド抗炎症剤（例えば、インドメタノン、イブプロフェ
ン、・イブフェナック、アルクロフェナック、ジクロフ
ェナック、メフェナム酸、フルルビプロフェン、フルフ
ェナム酸、ケトプロフェン）、抗腫瘍剤〔例えば、５−
フルオロウラノル、１−（２−テトラヒ１０フリル）−
５−フルオロウラノル５．／タラビン、フルオフスラリ
ジン〕などが挙げられる。またステロイド抗炎症剤（例
えば、コルチゾン、ヒ１１」コルチゾン、プレドニゾロ
ン、プレドニゾン、トリアムンノロン、デキサメタシン
、ブタメタシン）、抗てんかん剤（例えば、工ｌ・スク
シンイミド）、抗不整脈剤（例えば、アジマリン、ブラ
シマリン、ピンドロール、プロプラノロール、キニジン
）、抗精神剤（例えば、クロフルペロール、Ｅ・リフル
ベリドール、へロベリドール、モペロン）、スコポラミ
ン（例えば、メチルスコポラミン、ブチルスコポラミン
）、メチクロブラミド、クロルプロマジン、了トロピン
（例えば、メチルアトロビンプロミド、メチルアニソト
ロピンプロミド）、血管拡張剤（例えば、イソソルビド
ジニトレート、ニトログリセリン、ペンタエリトリトー
ルテトラニトレート、プロパニルニトレート、ジピリダ
モール）、抗生物質〔例えば、テトラサイクリン（例え
ば、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタ
サイクリン、ドキシサイクリン、メタサイクリン）、ク
ロラムフェニコール、エリスロマイシン〕、ペプチド（
例えば、Ｌ　Ｈ−ＲＨ、インシュリン）なども使用でき
る。勿論これらの塩化水素、ナトリウム、カリウム、ヒ
ドロプロミド、その仙薬学的に許容される塩を使用する
ことができる。

混合される活性剤の量は、活性剤の種ｔｎ、患者の体重
、症状、その他により、所望の有効な薬学的効果を達成
しうる量であるならば、充分である。

従って、その量はこれらの条件により好適に１！沢でき
る。−Ｃに、成分Ａおよび成う１Ｂからなる基剤組成物
の聡Ｙに基づいて０．０１〜５０重景％、重量好ましく
は０．０５〜１０重量％で用いられるのが好ましい。

投与される活性剤の用量は薬剤組成物が適用される皮膚
の領域を増加するかまたは減少することにより制御する
ことができる。従って活性剤の星は必ずしも前述のもの
に限定されない。

当業者には明白なように、活性剤７店瓜の増大により、
より多量の活性剤が主体により吸収される。

また、これは投与領域で吸収される活性剤の量が実質的
に面積と共に直線状に増加するので、皮膚適用の総面積
に括づいている。

投与の一定の領域およびアジュバントの一定の絶対量に
関して、任意の与えられた時間におりる活性剤の血中１
度も組成物中の活性剤の濃度の関数である。すなわち、
その処方における活性剤の増大した２８度が一層急速な
活性剤浸透および一層高い血中濃度をもたらす。

考慮せねばならない他の要素は、吸収された活性剤の量
が適用の場所、例えば頭皮、前腕腹部、耳のうしろ、胸
、その他によるということである。

典型的には血管の多い領域が選択される。

最も多くの適用に関して、成分Ａおよび成分Ｂよりなる
基剤組成物中の活性剤のン震度は、−喰に０．０１〜５
０％の範囲であり、適用された基剤組成物の■はＣａ当
り約０．１〜１００ｍｇであり、そして適用の総領域は
約０．５〜２、ＱＯｃｊの範囲にあり、それは所望の活
性剤について治療に有効な血中Ｖ震度を提供する。

しかしながら、これらの範囲は限定的に考えるべきでは
ない。

一般に、経皮的な活性剤吸収の速度は前に検討した要素
（基剤組成物の性質および量、処方における活性剤の？
４度および皮石適用の表面領域）による経口吸収の速度
に近づく。かくして活性剤のピーク血中）震度は、経口
投与に比べて一層拶慢にまたはほぼ同速度にて達し、■
、つ経口投与にて得られたものとほぼ同？；度に達する
。別法として、経ロー回投与により得られる活性剤の血
中；；度は次の活性剤の経皮投与により延長された期間
の間維持することができる。後者の場合に、最初の経口
投与量は正常な治療的経口投与りよりも一層少ないので
、減少した経口投す世により達せられた最小の治療に有
効な皿中１農度よりもより高いｔ；度に伴う副作用は、
適当な速度において次の経皮投与により回避できる。

人間におけるジアゼパムの治療的経Ｌ」投−４ｊ量はお
よそ１１００ｎ／＋ａ７プラズマの血中ン震度を作り出
す〔ジャーナル・オン・ファルマシューティカル・ソサ
イアティ（Ｊ、　ｒ’ｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、）、　６２
．１７８９〜１７９６（１９７３））　、かような血１
　ンＷ度は本発明による経皮投与により容易に達成でき
、且つ人間のための適当な動物モデル、例えばアカゲザ
ルにおいて治療効果の薬理学的（作用的）徴候を作り出
す。

本発明の基剤組成物は、一般に浦乳頚、とりわけ人間お
よび牛、竿、馬、犬、猫などのような家畜に適用するこ
とができる。

本発明の薬剤組成物はｍ−混合物として、または溶液、
軟こう　（ペースト含有クリームおよびゲル）、ローシ
ョン、接着テープ、膏薬、その他の形態で公知の薬学的
に受入れ可能な第三成分を添加することにより、医薬製
剤として外皮に投与される。

例えば、溶液は単に任意成分、例えばグリセリンと共に
、基剤組成物に溶解した活性剤から構成されたものでよ
（、そしてその溶液は吸収剤、例えばガーゼ、多孔質膜
、その他に混入させてもよい。

軟こう、ゲルまたはクリームはそれを形成するために慣
用の成分（例えば、ポリエチレングリコールおよびヒド
ロキシプロピルセルロース、その他）を含有し、そして
このものはバンキング材料、例えばプラス千ツクフィル
ム上に展延することができる。

同様に、鼾薬または接着テープは接着剤−・−ス、例え
ばアクリル共重合体：Ｅたはその他の合成ガム中に活性
剤および基剤組成物を含イ１できる。

π１記の成分は系中で本質的に不活性であるべきであり
、そして基剤組成物の効果を増大または減少させないも
のである。

基剤組成物は、所望により種々のＹで、一般に１０〜９
９重星％で重量る組成物に添加することができる。

〔作用・効果〕

本発明に関する成分Ａおよび成分Ｂよりなる組成物は、
活性剤の経皮吸収を促進する作用をｆ丁シ、また外皮投
与製剤用の基剤として使用できるものである。従って、
当該組成物に活性剤を配合することによって活性剤の吸
収性に優れた外用製剤が得られる。また、当該組成物の
存在下に活性剤を外皮投与することによって活性剤が極
めて容易に経皮吸収される。

〔実施例〕

以下本発明を実施例および実験例を参照して説明するが
、これらは本発明を限定するものではない。

なお、以下の実施例において、液体組成物は先ず成分Ａ
を成分Ｂと混合し次に混合物中に活性剤を混合すること
により調製する。本発明者は拡散セル法により経皮吸収
における活性剤／基剤組成物効果の質的評価を得た。

拡散セル■ｉによる生体外皮膚浸−過ｊして２５０〜３
００ｇ重の雄アルピノラットの開毛した腹部から皮膚を
削り取り、そしてハサミで皮下脂肪を注意深く除去した
後生理食塩水で洗浄し、その皮膚を水平にガラス製拡散
セルに取りつけた。

公知濃度の活性剤／基剤組成物溶液を、皮膚の王皮側に
、露ｖしたセルの上方コンパートメントに添加し、生理
食塩／８液を下方コンパートメントに置いた。

８速度は３０℃において勢に安定なハスで調べた。適当
な間隔をおいて、サンプルを下方コンパートメントから
回収し、次に標準分析法により活性剤濃度を分析した。

実施例１〜１０ 基本配合 ｆｉｌ薬剤　　　　　　　　　１重量％（２）成分８　
　　　　　　８９重啜％（３）成分Ａ　　　　　　　　
１０重に％ｉ１１、（２）および（３）として表１に示
したものを各々用いて上記基本配合の液状組成物を、ま
ず（３）に（２）を混合し、さらにｔｘｔを溶解するこ
とによって４）１製した。

対照配合 （１１薬剤　　　　　　　　　１重量％（２）成分８　
　　　　　　９９重Ｍ％（２）として各々表１に記載し
たものを用い、＋１１を（２）に溶解して各実施例から
（３）成分を除いた組成物を得た。

比較例１．２ （１）薬剤　　　　　　　　　ｌ市に％（２）成分８　
　　　　　　８９重慴％（３）モルホリン化合物　　１
０ｉ１１１！ｉｔ％モルホリン化合物として、Ｎ−ペン
チルモル；１リンまたはＮ−オクタデンルモ′ルホリン
を用いた。

実験例１ 実施例１〜１０、対照例および比較例１．２の組成物に
おける薬物の皮膚１３過量を前記拡散セル法により測定
し、その結果を表１および表２に示めした。

なお、表１、表２中のＱ値は、次のことを意味する。

Ｑ＝Ｃ／Ｄ Ｃ：実施例又は比較例における薬物の皮膚ｉ３過量Ｄ：
対照処方における薬物の皮膚ｉ３過星（以下余白）

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは炭素数７〜１４のアルキル基を示す）で表
   わされるＮ−アルキルモルホリン（ I ）から選ばれる
   少なくとも一種の化合物および極性化合物から選ばれる
   少なくとも一種の溶媒を含有してなる外皮投与用組成物
   。
2. （２）極性化合物が、チオグリセロール、乳酸またはそ
   のエステル、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ水素原子または
   炭素数１〜４の低級アルキル基を示す） で表わされる環状尿素（II）、一般式（III）▲数式、
   化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿３〜Ｒ＿６は各々水素原子、炭素数１〜４
   の低級アルキル基、ニトロまたは炭素数１〜２のアシル
   基を示す） で表わされる化合物（III）、一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＿７は水素原子または炭素数１〜４の低級ア
   ルキル基を、ｎは３〜５の整数を示す）で表わされる化
   合物、一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＿８、Ｒ＿９およびＲ＿１＿０は各々水素原
   子または炭素数１〜３の低級アルキル基を示し、Ｒ＿８
   、Ｒ＿９およびＲ＿１＿０が総計で少なくとも３個の炭
   素原子を有している） で表わされるアミド化合物（Ｖ）、炭素数４〜６のラク
   トン、炭素数１〜４の低級一価アルコール、炭素数３〜
   ４のグリコールよりなる群から選ばれた少なくとも一種
   である特許請求の範囲第（１）項記載の外皮投与用組成
   物。
3. （３）極性化合物が一般式（IV）で表わされる化合物お
   よび一般式（Ｖ）で表わされるアミド化合物よりなる群
   から選ばれた少なくとも一種である特許請求の範囲第（
   ２）項記載の組成物。
4. （４）さらに生理的活性物質を含有してなる特許請求の
   範囲第（１）〜（３）項のいずれかに記載の組成物。