JPS60156610A - アラキドン酸５−リポキシゲナ−ゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な５−リポキシゲナーゼ阻害剤、詳しく
は式 （上式中Ａは−ＣＨ−ＣＨ−１−ＣＨ２−ＣＨ２−１−
ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ）ｌ　（ＯＨ）−を示す。Ｒ１は水素
原子又はメチル基を示す。但しＲ１がメチル基を示す場
合、Ａは一〇Ｈ−ＣＨ−又はで表わされる１、４−ベン
ゾキノン誘導体、式（上式中Ｑとｍとの合計は１４であ
る〕で表わされ、融点が１２８〜１３２℃である１゜４
−ベンゾキノン誘導体、式 〔上式中ｅとｍは前記に同じ。〕 で表わされ、１牟が８５〜８７℃である１、４−ベンゾ
キノン誘導体、式 （上式中Ｑとｍは前記に同じ。〕 ｉ有する１、４−ベンゾキノン誘導体、式で表わされ、
融点が８８〜９０′℃であ□る１、４−ベンゾキノン誘
導体、式 □で表わされ、第４図に示されるＮＭＲスペクトルを有
する１、４−ベンジキノジ誘導体、式で表わされ、後記
参考例１７に示される物性を有すする１、４−べ・、ン
、ゾキノン、誘導体、式　。

υ　・、・ 、（上式中Ｒ町、及びＲ，８は同−又は興や、つ、て水
素原　・子、又はメチル・・基を示す。但、しＲ２が、
水素、！子であり且つＲ１１、、がメチル、・−で、あ
る、場合を除く。、、〕で表わされる１、、４−＜ンゾ
キノン誘導、体、式％式％ 〔上式中Ｒ４が水素原子である場合はｎは９であり、Ｒ
４が水酸基である場合ｎは７又は９である。〕 で表わされる１、４−ベンゾキノン誘導体、式〔上式中
Ｂは−ＣＨ＝ＣＨ−４Ｇｔ−ＣＨ−ＣＨ−を示す。０は
７又は９を示す。〕 で表わされる１、４−ベンゾキノン誘導体、式〔上式中
ｐとｑとの合計は１４である〕で表わされ、融点が６９
．５〜７０．５℃である１、、４−ベンゾキノン誘導体
、式 （上式中ｐ及びｑは前記に同じ。〕 で表わされ、後記参考例２４に示される物性を有する１
、４−ベンゾキノン誘導体及０式〔上式中Ｐ及びｑは前
記に同じ。〕 で表わされ、第５図に示されるＮＭＲスペクトルを有す
る１、４−ベンゾキノン誘導体からなる群から選ばれた
少なくとも１種を有効成分として含有することを特徴と
するアラキドンＷＩ５−リポキシゲナーゼ阻害剤（以下
「５−リポキシゲナーゼ阻害剤」と呼ぶ）に関する。

喘息とは、気道過敏性の高い患者が、気道に対する外界
からのアレルゲンや非特異的刺激（寒冷、乾燥など）に
よって血管透過性亢進、気管支平滑―収−１分泌九進等
□を惹起し、呼吸困難をおこす疾病である。現在、該喘
息の治療法としては薬物療法、転地療法、減感作療法、
心理療法などの多角的治療ｉが行なわれているが、未だ
充分な治療効果を奏する方法は確立されていない。

現在抗喘息薬としてよく使用されているものとしては、
ベータ受容体刺激剤、キサンチン剤、ステロイド剤、抗
ヒスタ゛ミ□ン剤、□化学伝達物質遊離抑制剤などがあ
る。これｄ各種治療薬の喘息に対す１作用メカニズムは
尚明確ではないが、□一般に以下の如くであると言われ
でいる。即ち、ベータ１．　受容体刺激剤はアテテルサ
イクラーゼの酵素活性を高め、ＡＴＰｔ−気管支拡張作
用のあるＣ−ＡＭＰに変化させる。キサンチン剤はＣ−
ＡＭＰを気管支拡張作用のない５’　−ＡＭＰに変化さ
せるホスホジェステラーゼの盾悴…書作用によって気管
支を拡張させ８．。抗竪ス９Ｚ、、’、＜剤、はヒス省
、ミンＨ１受容体においてヒス、タミンと拮抗すること
により、血管透過性亢進による気管支粘膜の浮腫、膨張
を、軽減する。化学伝達物質遊離抑制剤は、マスト−胞
′力ｓ（４の化学伝達物質の遊□離を抑制することによ
つ、、七−急発作を抑える。しか、し□なが□らこれ等
各種′抗喘息薬は各々一長一短があり、いずれも尚充分
な治療効果を奏し得ない現状である。

、また１、喘息治療に関する研究が進むにつれて、アラ
キドン酸誘導体として、喘息の主要な病因□物質と考え
られていた遅反応性アナフィラキシ−物質（Ｓ、ｌＯＷ
　ｒ４１ａｃｔｉｎＵ　５ｕｂｓｔａｎｃｅ　ｏｆａｎ
ａｐｈ、ｙｌａｘ、、ｉ”ｓ　、　ＬＬ″Ｆ　ｒｓＲ８
−ＡＪと−す）が同定されφ帷至った〔化学と生物、Ｖ
ｏ１２０．Ｎｏ。

１１．６９６−６９８　（１９８２）、代謝、ＶＯ１１
８、Ｎｏ、４．　（１９８１）３０７−３１７、Ｂ。

Ｓａｍｕｅｌｓｓ、ｏｎ　ａｔ　ａｌ、Ｐｒｏｓｔａｇ
ｌａｎｄｉｎｓ　、３−二Ｚ。

７８５　（１９７９）・す・Ｃ，Ｍ”ｒＥｌ、ｔｌＶ、
°、ｔ　、１・Ｐｒｏｃ　、　Ｎａｔ、　Ａｃａｄ　、
　Ｓｃ１．　ＵＳＡ、　７ｊｚ。

４２７・５　（１９７９）嚢照〕。

この５Ｒ８−Ａによ□ｉば、喘息の主症状である内管１
過性五進にｊ８気管支粘膜の浮腫、腫脹、気管支平滑筋
軟１などがみられる（Ａ、Ｃ。

ＰｅａＲＩｅｌｄ　ｅｔ　ａｌ、、Ｂｒ、Ｊ、　Ｐ’ｈ
ａｒｌａＣＯ１，，７７゜３９１　（１９８２）、Ｍ、
Ｃ，Ｈｏ１ｒｏｙｄｅ　ｅｔａｌ、、Ａｇｅｎｔｓ　Ａ
ｃｔｉｏｎｓ、１１　．５７３（１９８１）　、Ｚ、Ｍ
ａｒｏｍ　ｅｔ　ａｌ、、Ａｓ　、Ｒｅｖ。

Ｒｅ５ｐｉｒ　Ｄｉｓ、、１２６，４４９（１９８２）
参照〕。

本発明者らは、かねてより上記喘息□の治療及びそのた
めの抗−息薬につき、鋭意研究を重ねてきたが、その過
程においそ上□記５Ｒ８−Ａがアラキドン酸から合成さ
れ、その生合成に５−リポキシゲナーゼが関与しており
、ＷＡ５−リポキシゲナーゼの活性を阻害すにとによつ
ｒｓＲ８−Ａの生成が抑制され、これに起因：して喘息
の治療が可能となるとの着想から、□上記５−リポキシ
ゲナーゼ阻害作用を有する物質につき研究を進めた。そ
の結果、上記□式（１）〜（１３）で表わされるある種
の１１４−ベンゾキノン誘導体が、所望の５−リポキシ
ゲナーゼ阻害作用を有する５−リポキシゲナーゼ阻害剤
として有用であり、その利用にょれ“ばアラキドン酸か
らの５Ｒ８−Ａの生成が抑制され、該５Ｒ８−Ａの生成
に起因する各種の疾患例えば−息、炎症、アレルギー等
が予防及赫□冶療できるという新しい知見を得扉。

本発明は主起知見に基づいて完成されたものであり、前
記式（１）〜（１３）で表わされる１゜４−ベンゾキノ
ン誘導体から選ばれた少なくとも１種を有効成分として
含有する５−リポキシゲナーゼ阻１剤□をその要旨とす
るものである。

上記で表わされる１、４−ベンゾキノン誘導体は、公知
化合物又は新規化合物で漬り、こ□れらは例えば以下の
方′法に従い製造される。

１ず上記式（１）の化合物□中Ａが −ＣＨ−ＣＨ−ＪＲｌが水素原□子である化合物（以下
「化合物１’ａ　Ｊといろ）、融点が１２８〜１３２℃
である式（２）の化合物＜ａ下イ化合物２」という）、
融点が８５〜８７℃である式（３）の化合物（以下「化
合物３」という）、第３図に示されるＮＭＲスペクトル
を有する式（４）の化合物（以下「化合物４」という）
、融点８８〜９０℃である式・（５）の化、合物（以下
「化合物５」という）及び融点が６９．５〜７０．５℃
である式（・１１）の化合物（以下′「化合物１１」と
いう）は、下記に示す操作により日本産、中国産等各国
産ノー１−クタチバナ（Ａ　ｒｄｉｓｉａ　Ｓ　ｉｅｂ
ｏｌｄｉｉＭｉＱ、、ヤブコウジ科植物）から抽出単離
される。

即ちモクタチバナの菜、枝、材、樹皮、根、根皮、実、
種子（好ましくは菓）を、例えばメタノール、エタノー
ル、イソプロパノ、−ル等の低級アルコール類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロ
ホルム、ジクロロ・メタン、ジ、クロ０エタン等のハロ
ゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、□
テトラヒドロフラン等のエーテル類、ｎ−ヘキサン、シ
クロヘキサン、ｎ−へブタン等の脂肪族炭化水素類等の
溶媒を用いて抽出し、抽出液を減圧下に濃縮し・て第一
次抽出物とする。該第−次抽出物から前記化合物を採取
す、る方法として・は、・特に限定されず理化学的性状
を利用した公知の各種方法をいず・れも採用できる。・
例えば・不純物との・溶解度の差、通常の吸着剤、例え
ば活性炭、ＸＡＤ−２、シリカゲル、イオン交換樹脂、
：セファデツクス等に対する吸着親和力の差、二液相聞
の分配ｊ率の差等を利用する方法やこれらの方、法を組
み合せることにより実施できる。

より具体的には、上記第一次抽出物から溶媒分配法によ
り、例えば必要に応じ第一次抽出物を水溶性有機溶媒と
水１．例え、ば、メタノール−水（１：４ｖ　／　ｖ、
）、　：に溶解し、次・いでｎ−ヘキサン１．ベンゼン
、酢酸エチル、ジエ、チルニー、チル、クロロホルム等
の、、溶媒、を用いて抽出し、次いでこの抽出液を減圧
濃縮し・た後カラムクロマ、トゲラフイーに付す。担、
体としては、通・常の分離手段！、用い、られるものが
いずれも使用可能であるが、例えばシリカゲル、活性ア
ルミナ、硝酸銀シリカゲル、リン酸カルシウム、活性炭
、７０リジル１．マグネシア、スチレン系ポリ！・〒樹
脂、ダウエクス〈、ＤＯ・ＷＥＸ）イオン交換樹脂、ア
ンバーライト（Ａ■ｂ８ｒｌｌｔｅ）イオン交換樹脂、
セルロースイオン交換体等のイオン交換樹脂、ゲル濾適
用担体等を例示できる。溶出液としては適当な溶媒、例
えばｎ−ヘキサン、ベンゼン、ジエチルエーテル、クロ
ロホルム、酢酸エチル、アセトン、メタノール、エタノ
ール、水、酢酸水溶液、塩酸水溶液等を単独で、あるい
はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。カラムク
ロマトグラフィーでｌＩｌ後、必要に応じて沈澱法、溶
媒抽出法、希釈法、再結晶法、＾速液体クロマトグラフ
ィー、ガスクロマトグラフィー、液滴向流分配クロマト
グラフィー、薄層クロマトグラフィー、蒸留、ゲル濾過
等の分離精製手段を利用することができる。また得られ
た第一次抽出物を溶媒分配法に付すことなく、すぐにカ
ラムクロマトグラフィーに付して分離精製してもよい。

上記式（８）の化合物中Ｒ２及びＲ８が共に水素原子で
ある化合物（以下［化合物８ａＪという）は、日本産、
中国産等各国産のタイミンタチバナ（Ｍｙｒｓｌｎｅ　
５ｅｏｕｉｎｉｉ　Ｌｅｖ、、ヤブコウジ科植物）から
抽出単離される。即ちタイミンタチバナの菓、枝、材、
樹皮、根、根皮、実、種子（好ましくは材）を１．例え
ば上記モクタチバナの抽出に使用される溶媒を、用いて
抽出し、次いで抽出液を減圧下に濃縮して得られる析出
物暫枦取する。次に枦取された析出物を再結晶等の慣用
手段により精製する。再結晶溶媒としては例えばベンゼ
ン、エタノール、エチルエーテル、酢酸等が適当である
。

上記式（９）の化合物中Ｒ４が水素原子、ｎ＝９である
化合物（以下［化合物９ａＪという）、Ｒ４が水酸基、
ｎ−７である化合物（以下「化合物９ｂＪという）、及
びＲ４が水酸基、ｎ＝９である化合物（以下「化合物９
Ｃ」と、いり）は、下記に示す操作、により日本産、中
国産等各国産のヤプコウジ（Ａｒｄｉｓｉａ　Ｊａｐｏ
ｎｉｃａ（Ｔｈｕｎｂ、　）　Ｂｌｕ＊＋ｅ。

ヤプコウジ科植物〕から抽出警鐘される。即ち、ヤプコ
ウジの葉、茎、根、実（好ましくは、茎、根）を、１例
えば上記モクタチバナの抽出に使用される溶媒を用いて
抽出し、抽出、液を減圧、下に濃縮して第一次抽出物と
する。次に第一次抽出物を、上記モクタチバナの溶媒分
配法で使用される溶媒と同じ溶媒を用いて抽出し、この
抽出液を減圧下に濃縮して第二次抽出物とする。次いで
該抽出物をカラムクロマトグラフィーに付す。担体及び
溶出液としては、上記モクタチバナ抽出の際に例示され
た担体及び溶出液をいずれも使用することができる。カ
ラムクロマトグラフィーで精製後、必要に・応じて上記
モクタチバナ抽出の際に例示された分離精製手段を利用
することができる。

上記式（１）の化合物中Ａが一〇Ｈｅ　ＣＨ２−１Ｒ１
が水素原子である化合物（以下［化合物１ｂＪという）
は、上記で得られる化合物１ａを還元することにより製
造される。この□還元には、□・従来公知の還元反応の
反応条件、好ましくは接触還元の反応条件を広く適用で
きる。還元触媒としては従来公知のものを広く使用でき
、例えばパラジウム−炭素、パラジウム、プラチナ、ラ
ネーニッケル等を挙げることができる。これら触媒の使
用量としては、特に制限されないが、通常の触媒量程度
の使用で充分である。該還元は、適当な溶媒中で行なっ
てもよく、又は無溶媒・下に行なってもよい。

用いられる溶媒としては、例えばメ□タノール、エタノ
ール等の低級アルコール類、酢酸エチル等のエステル類
、酢酸等の、′低級脂肪酸類等が挙げられる。該□還元
は、通常水素圧が常圧〜１０気圧（好ましくは常圧）下
、室ｍ〜１００℃程度（好ましくは室温付近）にて・行
なわれ、一般に０．５〜６時間程度で反応は終了する。

Ｒ１が水素原子である化合物（以下「化合物１ｃＪとい
う）□は、上記で得られる化合物１ａをエポキシ・化す
ることにより製造される。このエポキシ化には、過酸を
用いるのがよい。過酸としては、従来公知のものを広く
使用でき、例えば過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸等
の過安息香酸誘導体、過酢酸−トリフルオル過酢酸等の
過酢酸誘導体、過酸化水素水等を例示できる。斯かる有
機過酸は、通常化□合物１ａに対して少なくとも等モル
量程度、好ま□しくは等モル〜１．５倍モル量程度用い
られる。エポキシ化反応に用いられる溶媒としては、例
えばメチレンクロライド、クロロホルム等のハロゲン化
炭化水素類ミアセトン等のケトン類、ベンゼン、トルエ
ン等の芳香族炭化水素類等を挙げることができる。上記
エポキシ化は、通常−２０〜５０℃程度、好ましくは０
℃〜空温付近にて行なわれ、一般に１〜２０時間程時間
先結する。

上記式（１）の化合物中Ａが −ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）　−１Ｒ１が水素原子で
ある化合物（以下「化合物１ｄＪという）は、上記で得
られる化合物１Ｃを加水分解することにより製造される
。この加水分解には、エチレンオキシドをグリコールに
加水分解する反応条件を広く適用でき、例えば適当な糟
媒中酸を作用させるのがよい。用いられる酸としては、
この種加水分解反応に使用されている酸を広く例示でき
、具体的には過塩素酸、塩酸、硫酸等の無機酸類等が挙
げられる。これらの酸の使用量としては、特に限定され
るものではないが、通常化合物１ｄに対して通常の触媒
量程度の使用で十分である。

まず上記式（１）の化合物中Ａが −ＣＨ−ＣＨ−１Ｒ１が水素原子である化合物（以下「
化合物１ｅＪという）は、上記で得られる化合物１ａを
メチル化することにより製造される。メチル化の際に用
いられるメチル化剤としては、ジアゾメタン、ヨウ化メ
チル等のメチルハライド、ジメチル硫酸等を例示できる
。

メチル化剤としてジアゾメタンを用いる場合、化合物１
ａをエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類に溶
解し、次に通常−３０〜５０℃程度、好ましくはＯ℃〜
室温にてジアゾメタンのエーテル溶液を化合物１ａに対
して通常少なくとも２倍モル量、好ましくは２〜３倍モ
ル量加え、数分〜５時１ＩＩＮ度反応させればよい。

メチル化剤としてメチルハライドを用いる場合、化合物
１ａをクロロホルム等のへ０ゲン化炭化水素類、エーテ
ル、テトラヒドロフラン等のエーテル類等に溶解じ、室
温にて化合物１ａに対して２〜５倍量の酸化銀及び少な
、ぐとも２倍モル量（好ましくは２〜３倍モル量）のメ
チルハライドを加え、３０分〜１２時間程度反応させる
のがよい。

メチル化剤としてジメチル硫酸を用いる場合、化合物１
ａを乾燥アセトン等のケトン類に溶解し、化合物１ａに
対して５〜１０倍量の無水炭酸カリウム等の無機塩基及
び少なくとも２倍モル量（好ましくは２〜５倍モル量）
のジメチル硫酸を加え、通常室温〜１００℃付近にてＯ
ン５〜５時間程度反応させるのがよい。

Ｒ１がメチル基である化合物（以下［化合物１ｆＪとい
う）は、上記で得られる化合物１ｅをエポキシ化するこ
とにより製造される。このエポキシ化は、上記化合物１
ａのエポキシ化と同様の反応条件下に行なうことができ
る 第４図に示されるＮＭＲスペクタルを有する式（６）の
化合物（以下「化合物６」という）は、上記で得られる
化合物５をメチル化することにより製造される。このメ
チル化は、上記化合物１ａのメチル化と同様の反応条件
下に行なうことができる。

後記参考例１７に示される物性を有する式（７）の化合
物（以下「１合物７」という）は、上記で得ｄれ□る化
合物６をエポキシ化する□ことにより製造される。この
エポキシ化は、上記化□合物１ａのエポキシ化と同様の
反応条件下に行なうことかで上記式（８）の化合、！に
中Ｒ２がメチル基、Ｒ３が水素原子である化合物（以下
「化合□物８ｂＪという）及び、ＲＱとＲ３とが共にメ
チル基である化合物（以Ｔ、「化合物８ＣＪという）は
、いずれも上記で得られる化合物８ａをメチル化するこ
とにより製造される。このメチル化は、上記化合物１ａ
のメチル化と同様の反応条件下に行なうことができる。

上記式（１０）の化合物中Ｂが−ＣＨ−ＣＨ−１０−９
である化合物〈以下「化合物１０ａ」という）は、上記
で得られる化合物９ｃをメチル化することにより製造さ
れる。このメチル化は、上記化合物１ａのメチル化と同
様の反応条件下に行なうことができる。

Ｏ ／＼ 上記式（１０）の化合物中Ｂが−ＣＨ−ＣＨ−１０−９
である化合物（以下「化合物１０ｂ」という）は、上記
で得られる化合物１０ａをエポキシ化することにより製
造される。このエポキシ化は、上記化合物１ａのエポキ
シ化と同様の反応条件下に行なうことができる。

上記式（１０）の化合物中８が一〇Ｈ−ＣＨ−１０−７
である化合物（以下「化合物１０Ｃ」という）は、上記
で得られる化合物９ｂをメチル化することにより製造さ
れる。このメチル化は、上記化合物１ａのメチル化と同
様の反応条件下に行なうことができる。

／＼ 上記式（１０）の化合物中８が一〇Ｈ−ＩＨ−１０−７
である化合物（以下「化合物１０ｄ」という）は、上記
で得られる化合物１０Ｃをエポキシ化することにより製
造される。このエポキシ化は、上記化合物１ａのエポキ
シ化と同様の反応条件下に行なうことができる。

後記参考例２４で示される物性を有する式（１２）の化
合物（以下「化合物１２」という）は、上記で得られる
化合物１１をメチル化することにより製造される。この
メチル化は、上記化合物１ａのメチル化と同様の反応条
件下に行なうことができる。

第５図に示されるＮＭＲスペクトルを有する式（１３）
の化合物（以下「化合物１３」という）は、上記で得ら
れる化合物１２をエポキシ化することにより製造される
。このエポキシ化は、上記化合物１ａのエポキシ化と同
様の反応条件下に行なうことができる。

上記式（１０）の化合物中Ｂが一〇Ｈ−ＣＨ−である化
合物（化合物１０ａ及び化合物１０．ｃ。

以下「化合物１０ｅ」という）は、下記反応式に従うこ
とによっても製造される。。　。

反応式 ％式％）（１６） （１８） （１９） （２０） 〔式中０は前記に同じ。〕 公：知の化合物（１４）　；７３％ら化合物（１６）を
得　□□る反応は、まず化合物（１４）を例え・・ばテ
トラヒドロフラン、エチルエーテル等の・エーテル類、
シ　′□グロへ革サシ、ｎ−ヘキサン等の飽和炭化水素
類、　！ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸ド
リアミド等の有機溶媒、：好ましくは無水有機溶媒に　
□溶解し、好まし・くはアルゴン等の□不活性ガス気流
中、好ましくは−３０〜」１００℃に冷却し、次いでこ
の溶液に強塩基性化合物を約１０分〜３時開裂して滴下
することにより、化合物（１４）のモノリチオ化合物を
生成させる。強塩基性化合物としては、例えば５ｅｃ−
ブチルリチウム、ｔａｒｔ−ブチルリチウム、ｎ−ブチ
元リチウム−Ｎ、Ｎ。

Ｎ’　、Ｎ’　−テトラメチルエチレンジアミン等のア
ルキル金属塩基、水素化ナトリウム、ナトリウム、リチ
ウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ金属化合物等を
挙げることができ、これらは化合物（１４）に対して少
なくとも等モル程度、好ましくは等モル〜２倍モル程度
用いられる。次に上記反応混合物に公知の化合物（１５
）を化合物（１４）に対して１．・５〜２倍モル量加え
、室部〜６０℃程度、好ましくはＶ温にて２〜２０時間
撹拌する。この際反応系内にヨウ化ナトリウム、ヨウ化
カリウム等のアルカリ金属ヨウ化物及び／又はヘキサメ
チルリン酸トリアミドを存在させることｋより、該反応
は有利に進行し、斯くして化合物（１６）が収得される
。

公知の化合物（１７）から化合物（１８）を得る反応は
、まず化合物（１７）を例えばテトラヒドロフラン、エ
チルエーテル等のエーテル類、シクロヘキサン、ｎ−ヘ
キサン等の飽和炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド等の有機溶媒、好ましくは
無水有機溶媒に溶解し、好ましくはアルゴン等の不活性
ガス気流中、０℃以下に冷却し、次いでこの溶液に強塩
基性化合物を約１０分〜３時間装して滴下、撹拌するこ
とにより、化合物（１７）のアルカリ金腕化物とする。

強塩基性化合物としては、上記化合物（１４）から化合
物（１６）を得る反応において用いられる強塩基性化合
物をいずれも使用でき、またその使用量も同様でよい。

次に上記反応混合物に、上記で得られる化合物（１６）
を上記と同様の有機溶媒に溶解した溶液を滴下し、室１
〜６０℃程度、好ましくは室温にて１〜６時間撹拌する
。この際反応系内にヘキサメチルリン酸トリアミドを存
在させることにより、該反応は有利に進行し、斯くして
化合物（１８）が収得される。

化合物（１８）を還元して化合物（１９）を得る反応は
、適当な触媒の存在下有機ｗＪ媒中にて行なわれる。触
媒としては化合物（１８）中の三重結合を二重結合に還
元し得る公知の触媒を広く使用□でき、具体的にはリン
ドラ」触媒、パラジウム−硫酸バリウム−キノリン等が
例示できる。有機溶媒としては例えばメタノール、エタ
ノール等のアルコール類、酢酸エチル等の酢酸エステル
類、Ｉ′テトラヒドロフラン、エチルエーテル等のエー
テル類等が挙げられる。該反応は、大気圧の水素気流□
中、０℃〜室温程痕にて好適に進行し、１〜６時間程度
で終了する。斯くして化合物（１９）が収得される。□
°　□ 化合物（１９）を脱メトキシメチル化して化合物（２０
）を得る反応は、□適当な有機溶媒中で化合物（１９）
に酸を作用させて行なわれる。有機溶媒としては、例え
ばメタノール、エタノール、イソプロパツール等のアル
コール類、テトラヒドロフラン、エチルエーテル等のエ
ーテル類、シクロヘキサン、ｎ−ヘキｉ＞等の飽和炭化
水素類等やとれらの混合溶媒が−１ｆ□られる二゛酸と
しては、従来公知のものを広く使用でき、例えば塩酸、
臭化水素酸、硫酸等め鉱酸３酢酸□、フルオロ酢酸、シ
ュウ酸等の有機酸、弗化硼素、塩化アルミニウム等のル
イス酸等を挙げることができ、これらの酸は化合物（１
９）に対して少なくとも等モル量程度用いられる。該反
応は好ましくはアルゴンガス、窒素ガス等の不活性ガス
中にて行なわれる。

また該反応は、一般には室温付近にて行なわれζ１〜４
時間程度で完結する。斯くして化合物（１４）が収得さ
れる。

化合物（２０）を酸化して化合物（１０ｅ）を得る反応
は、適当な有機溶媒中化合物＜２０）に酸□化剤を作用
させることにより行なわれる。有機溶媒としては上記化
合１ｍ（１９）の脱メトキシメチル化に用いられる有機
溶媒を広く使用できる。

酸化剤としては緩和な酸化剤である限り公知のもの番広
く使用でき、例えば空気、酸素、二酸化マンガン等が挙
げられる。該反応は、室温〜６０℃程度、好ましくは室
温にてＬ〜１０ＦＲ同程度で行なわれる。

□上記′（１′）〜（１３）で表わされる化合物のうち
酸性基を有する化合物は、薬理的に許容し得る塩基性化
合物と塩を形成し得る。斯かる塩基性化合物としては、
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カル
シウム等の金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナ
トリウム等のアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩、ナト
リウムメチラート、カリウムエチラート等のアルカリ金
属アルコラード、アンモニア、トリエチルアミン、トリ
プロピルアミン等のアミン類等が挙げられる。

上記夫々の工程での目的化合物は、通常の分離手段によ
り容易に単離精製することができ、また本発明の５−リ
ポキシゲナーゼ阻害剤の有効成分化合物は、最終的に精
製されるのが好ましい。かかる分離手段としては例えば
溶媒抽出法、希釈法、再結晶法、吸着クロマトグラフィ
ー、イオン交換りＯマドグラフィー、分子ふるいクロマ
トグラフィー等を例示できる。

式（１）〜（１３）の化合物およびその塩は、通常一般
的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用され
る充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性
剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製され
る。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じ
て選択でき、その代表的なものとして錠剤、噴霧剤、乳
剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、
坐剤、注射剤（液剤、懸、濁剤等）が挙げられる。

錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野
で公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化
ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウ
ム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水
、エタノール、プロパツール、単シロップ、ブドウ糖液
、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロ
ース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、
ポリビニルピロ、リドン等の結合剤、乾燥デンプン、ア
ルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸
水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリ、オキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の
崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油
等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫
酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等
の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、
コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン
ａａｍ、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤
等が例示できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を
施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、ａｍ被錠
、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とす
ることができる。乳剤の形態に成形するに際しては、担
体として従来公知のものを広く使用でき、例えばブドウ
糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン
、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、
ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカンテン
等の崩壊剤等が例示できる。坐剤の形態に成形するに際
しては、担体として従来公知のものを広く使用でき、例
えばポリエチレングリコール、カカオ脂、へ級アルコー
ル、＾級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グ
リセライド等を挙げることができる。注射剤として調製
される場合には、液剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液
と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤及び懸濁
剤の形態に成形するに際しては、希釈剤へしてこの分野
において慣用されているものをすべて使用でき、例えば
水、エチルアル・コール、プロピレングリコール、エト
キシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソス
テアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル類等を挙げる仁とができる。なお、この場
合等張悴の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ呻
あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく
、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を暉加φ
てもよい。更に必要に吟じて着色剤、保存剤、香料、風
味剤、甘味剤等の他の医薬品を医薬製剤中に一含有せし
めてもよい。

また上記１．４−ベンゾキノン誘導体及びその塩を噴霧
剤の形態にする際には、９散剤及び噴射剤としてこの分
野で公知のものを琳り使用でき、分散剤としては例えば
大豆レシチン、卵黄レシチン等のレシチン類、オレイン
酸、リノール酸、すルン酸等の脂肪酸、ソルビタントリ
オレート、ンルビタンモノオレート等のソルビタン類等
が例示できる。また噴射剤として例えばフレオン１１、
フレオン１２、フレオン１１４等、の通常不燃性液化ガ
スを例示できる。

式（１）〜（１３）の化合物又はその塩の医薬製剤中に
含有されるべき量としては、特に限定されず広範囲に適
宜選択されるが、通常医薬製剤中１〜７０重量％、好ま
しくは１〜３０重量％である。

上記医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形
態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の程度等に応
じた方法で投与される。例えば錠剤、乳剤、液剤、懸濁
剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投与さ
れる。また注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖、
アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更
には必要に応じて単独で筋肉内、皮肉、皮下もしくは腹
腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与され、又噴
霧剤は口又は鼻より噴霧して気管支へ投与される。

本発明の５−リポキシゲナーゼ阻害剤の投与ｍは、用法
、患者の年齢、性別その他の条件、疾患り程度等により
適宜選択されるが、通常有効成分である式（１）〜（１
３）の化合物の白は１日当り体重１ｋｇ当り約０．００
５〜１１０ｌ１、好ましくは０．１〜１１Ｑとするのが
よい。

また本発明の有効成分である式（１）〜（１３）の化合
物は、制ガン作用を有しており、制ガン剤としても有用
である。さらに式（１）〜（１３）の化合物は、低毒性
であり、また生体膜安定化作用、ミトコンドリアの電子
伝達作用、ホスホジエスラーゼ阻害作用、降圧作用、心
肥大の阻止作用、脳循環改善作用、脳虚血防護作用、ア
ドレナリン様作用遮断効果、免疫促進作用、細菌感染防
部作用等を有し、組織代謝賦活剤、降圧剤、・心不全治
療剤、脳循環改善剤、鎮痛剤、抗潰瘍剤、利尿剤、免疫
調整剤、抗血栓剤、細菌感染防御増進剤として高血圧、
脳卒中、心不全、免疫不全等の予防及び治療に有用であ
る。

以下に参考例、薬理試験結果及び製剤例を挙げる。

参考例１ ′　日本産植物モクタチバナの乾燥葉１．２５ｋＯをメ
タノール１０Ｑで室温で３日間、３回抽出した。

この抽出液を減圧上濃縮して得られた第一次抽出物１３
８ｇにメタノール−水（１：　４ｖ／ｖ　）　２Ｑを加
え、ｎ−ヘキサン２Ｑで３回分配を行った。

ｎ−ヘキサン層を除去した後、さらにベンゼン２Ｑで３
回抽出を行った。ベンゼン抽出液を減圧上濃縮して３７
．８０の第二次抽出物を得た。第二次抽出物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（メルク社、シリカゲル６
０、溶出液；ベンゼン−酢酸エチル（８：　１ｖ／ｖ　
）　）で分画し化合物１１を含む分画を再びシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（メルク社、シリカゲル６０
、溶出液；クロロホルム）で精製する。エタノール−水
（４：１Ｖ／Ｖ）で再結晶して、８０−Ｏの化合物１１
を得る。

橙黄色板状結晶 ｍｐ、６９．５〜７０．５℃ ＫＢｒ　。

ＩＲν　、３３６０，２９４０，２８６０゜ａｊ １６６０．１６３５，１５９８゜ １４６２．１４４２，１３８２゜ １３５５．１３１０・、１２００ｉ １１１５．１０６０．９１５゜ ８３５．７６０，６８５，６００゜ ５　６　５　ｃｍ” ０．８８　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−６，４Ｈｚ）１．２０〜１
．４０　（２０Ｈ，ｍ） １．４５　（２Ｈ，ｍ） ２．００　（４Ｈ，ｍ） ３．８６　（３Ｈ，ｓ） ５．３４　（２Ｈ，ｍ） ５．８５　（ＩＨ，ｓ） ７．２６　（ＩＨ，５） １４．１．２２．８．２７．４，２８．１゜２９．４，
２９．６．２９．９．３２．０゜５６．７，１０２．４
，１１９．６゜ １３０．０７．１３０．１３，１５１．８゜２８５ｎｓ
（６−２５，２００） ４２０ｒｖ（ε−６００） 質量分析値（Ｃ２４日３８０４） 実測値　ｍ／ｚ　：３９０．２７７７ 理論Ｗｉ　ｓ／ｚ　：３９０．２７７８元素分析値 Ｈ 実測１（％）　７３．７３　９．９０ 理論値（Ｘ）　７３，８０　９．８１ 参考例２ 参考例１でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーに於
いて引き続き溶出する化合物５を含む分画を再びシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社、シリカゲル
１００、溶出液：クロロホルム）で精製する。得られた
粗化合物５を分取薄闘りＯマドグラフィー（メルク社、
シリカゲルついでベンゼン−ヘキサン（４：１ｖ／ｖ）
で再結して１６Ｂ、３ｆｎｇの化合物５を得る。

橙黄色粉末結晶 ｍｐ、８８〜９０℃ ＩＲｖＫＢｒ　：３３７０．２９５０，２８６０゜ａｘ １６６０．１６３０，１６００゜ １４６５．１４４５，１３８５゜ １３５５．１２９０，１２１０゜ １１３０．９９０．９２０゜ ８４０．７６０，６８５，６４０゜ ６００．５６５ｃｍ” ＰＭＲδ”ＣＩｊ３　（４００ＭＨｚ）：１１ｍ １．２〜１．４　（１６Ｈ，ｍ） １．４４　（４Ｈ，ｍ＞ １．９３　（３Ｈ，Ｓ） ２．００　（４Ｈ，ｍ） ２．４０　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７，３Ｈｚ　）２．４５　
（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７，３Ｈｚ　）３．８６　（３Ｈ，ｓ
） ４．０９　（３Ｈ，ｓ） ５．３３　（２Ｈ，ｍ） ５．８４　（ＩＨ，Ｓ） ７．１９　（２Ｈ，ｂｓ） ＣＭＲδ””３　（５０ＭＨｚ）； １１ｍ ８．０．２２．７０．２２．７６．２７．３゜２８．１
．２Ｂ、３．２９．４．２９．６゜２９．８．５６．７
．６１．５，１０２．９゜１１９．１，１１９．６，１
２２．９゜１３０．１，１５１．１，１５１．８゜１５
７．６，１６１．６．１８１．８゜１８３．１，１８３
．８．１８４．５ ｕｖ　λ：ニ？＝ ２８７ｎ−（ε　−３４，９００） ４２０ｎｍ（ａ−８００） 質量分析値（Ｃ３１Ｈ４２０８） 実測値　濡／ｚ　：５４２．２８７８ 理論ｌｌ　ｓ／ｚ　：　５４２．２８７８元素分析値 ＣＨ 実測値（駕）　６８，６８　７．７４ 理論値（π）　６８．６１　７．８０ 参考例３ 参考例１の第二次抽出物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（メルク社、シリカゲル６０、溶出液：ベンゼ
ンー酢酸エチル（４：ＩＶ／Ｖ））に付し、溶出液を減
圧下に濃縮する。析出する沈殿物３．８ｇをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（メルク社、シリカゲル６０
．溶出液クロロホルム）でｌｌ１ｆｌｉする。得られた
粗化合物１ａをベンゼン−酢酸エチル（１：１０ｖ／ｖ
）で再結晶して２．５０の化合物１ａを得る。

黄色粉末状晶 ｍｐ、１５２〜１５３．５℃ ＩＲνＫＢ’　：３３６０，２９４０．２８６０゜１６
６０、１，６３０．１６００゜ ’　１４６０，１４４２．１３８２．。

１３５５．１３１０．１２００゜ １１１０．１０７５．１０・３０゜ １０１０．９１５，８３５゜ ７５５．６８５ｃ＋ａ−’ ＰＭＲδｃｔｘ：ム（４００ＭＨｚ）：ｐｍ １．２〜１．５　（２０Ｈ） ２．００　（４Ｈ，ｍ＞ ２．４４　（４Ｈ，ｔ、Ｊ−７，５Ｈｚ　＞３．８６　
（６）−１，ｓ） ５．３３　（２）−１，ｍ） ５．８３　（２Ｈ，ｓ） ７、　２３　（２Ｈ，５） ２２．８，２７．３，２８．１．２９．３゜２９．４，
２９．６．２９．９．５６．７゜１０２．４，１１９．
６，１３０．１゜１５１．８，１６１．６，１８１．８
゜１８３．１ ２８７ｎｍ（ε−３９，８００） ４２０ｎｍ（ε−１１００＞ 質量分析値（Ｃ３ｏＨ４゜ｏ８） 実測値　ｍＨｚ　：　５２８．２７１７理論値　ｍＨｚ
　：５２８．２７２３ 元素分析値 ＣＨ 実測値（％）　６７．９６　７．７７ 理論値（％）　６８，１６　７．６３　′参考例４　−
　゛ 参考例１の第二次抽出物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（メｌレク社、シリカゲル６０、溶出液：ベン
ゼンー酢酸エチル＜４：１ｖ／ｖ））に付し、溶出液を
減圧下にａｍする。析出する沈殿物を枦去して得られる
＃５１を更に減圧下に濃縮して５ｇの濃縮液を得る。該
ｍｍ＊をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク
社、シリカゲル１００、溶出液：クロロホルム）で分画
する。

化合物２を含む分画をプレパラチーＣプ＊ｍクロマトグ
ラフィー（メルり社、シリカゲル６０Ｆ′　、展開溶媒
；クロロホルム−メタノール（２０：ＩＶ／Ｖ　）　）
で精製して、１４６ａｏの化合物２を得る。

橙色粉末 ｒｒｌ、１２８〜１３２℃ ＩＲｖＫＢｒ　：３３６０．３ｏ５ｏ、２９５０゜ＰＩ
ａｊｅ ２８８０．１６６０　（ｓｈ）。

１６４０　（ｓｈ）　、　１６１０゜ １４７０．１４４５．１３６５゜ １３１５．１２４５．１２１０゜ １１２０．１１００．１０６０゜ ９２５．８４０，８００，７７０゜ ７１０．６７０，６００，５７０ ｃｍ” ’１．９３　（３Ｈ，’ｓ）　’ ２．００　（４Ｈ，ｍ） ２．４１　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７，８Ｈｚ　）”２．４３
　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−’７．’８Ｈ２→３．８５　（３Ｈ
，Ｓ） ５．３３　（２Ｈ，ｍ） ５．８３　（ＩＨ，Ｓ） ７．２３　（Ｉ　Ｈ，ｓ） ７、’６１　（２Ｈ，ｓ）　、、　、、、　。

ＭＳ’　ｍＨｚ　５２ＢＣＭ＋９，５００，１９３゜１
６９、　１６８．　１６７．１５３．　１３９質量分析
値（Ｃ３，Ｈ４，０８＞　５ 実測値　ｍＨｚ　：５２８．２７２２ 理論値　ｍＨｚ　：　５２８．．２７２３参考例５．・ 参考例４で得られる濃縮物をンリカゲル力ラムクロマト
グラフイ−（メルク社、シリカゲル１００１溶出液：ク
ロロホルム−メタノール（５０：　１ｖ／ｖ　）　）で
分画する。化合物３を、含む分画を更にプレバラテイブ
薄層クロマトグラフィー（メルク社、シリカゲル６０Ｆ
２５４、展開溶媒；りＯロホルムーメタノール（２０：
　１ｖ／ｖ　）　）で分画する。化合物３を含む分画を
プレバラテイブ薄層クロマトグラフィー（メルク社、シ
リカゲル６０Ｆ　、ベンゼン−酢酸エチ、ル（５：　１
　ｖ／ｖ））５４ で精製して、１３１ａｏの化合物３を得る。

橙色粉末 ｍｐ、　８５〜８７℃ ＩＲｖＫＢ’　；３３７５．３０５０．２９５０゜ａｘ ２８７５．１６４２，１６１８，１５９８゜１４６０．
１４４０，１３６０，１３２０゜１２１０．１１５０．
１０７５，８３５゜７９５、　７２０．　６７０ｃｍ＠ １．２〜１．６　（２０Ｈ） ２．００　（４Ｈ，ｍ） ２．１０　（３Ｈ，ｓ） ２．４４　（４Ｈ，ｔ、Ｊ−７，３Ｈｚ　）３．８５　
（３Ｈ，Ｓ） ４、　９０　（２Ｈ，ｂｒｓ　） ５．３３　（２Ｈ，ｍ） ５．８３　（ＩＨ，ｓ） ６、　２４　（２Ｈ，ｓ） ７．２５　（ＩＨ，ｂｒｓ　） ＣＭＲ６Ｃ１）Ｃ６５（５０ＭＨｚ）：戸ｐｐｐｔ ７．８．２２．９．２７．５，２８．３゜２９．５，２
９．８．３０．０，３１．３゜３５．８，５６．８．１
０２．５゜ １０８．０．１０８．３，１１９．８゜１３０．２，１
４２．３，１５２．０゜１５５、　１．　１６１．８．
　１８２．　１゜１８３．３ ＭＳ　ｍ／ｚ　４９８（Ｍ”）、４８３，１７７゜１６
９．１６８，１６３，１５１，１３８゜３７ 質量分析値（Ｃ３゜Ｈ４２０６） 実測値　ｓ／ｚ　：４９８．２９７２ 理論値　■／ｚ　：４９８．２９８１ 参考例６ 参考例４で得られる濃縮物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（メルク社、シリカゲル１００、溶出液：ク
ロロホルム−メタノール（１０：Ｉｖ／ｖ））で分画す
る。化合物４を含む分画を更にプレパラテイブ薄層クロ
マトグラフィー（メルク社、シリカゲル６０Ｆ２５４、
展Ｒ１媒：クロロホルムーメタノール（２０：　ＩＶ／
Ｖ　）　）’で分画する。化合物４を含む分画をプレバ
ラテイブ薄層クロマトグラフィー（メルク社、シリカゲ
ル６０Ｆ　、展開溶媒：ベンゼンー酢酸エチル５４ （２：　１　ｖ／ｖ））で精製して、１５０園０の化合
物４を得る。

黄褐色油状物 ２８８０．１６４２，１６１０゜ １４５８．１３８５．１３６０゜ １３１５．１２１５．１１５５゜ １０４０．９９５，８４０゜ ７９５．６９５ｃｉ＋−’ １．０〜１．４　（２０Ｈ，ｒｎ） ’１．７７（４Ｈ，ｍ） ２．１８　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７，６Ｈｚ　）２、’ｉ２
　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７，３１（ｚ　）３．６０　（３Ｈ
，ｓ） ５．０９　（２Ｈ，ｍ） ５．５７　（ＩＨ，ｓ） ５．９０　（ＩＨ，ｔ、Ｊ−２，２Ｈｚ　）５．９５　
（２Ｈ，ｄ、Ｊ−２，２Ｈｚ　）２２．８．２７．３．
２８．１，２９．４゜２９．６．２９．８．３１．０．
３６．０゜５６．８，１００．８，１０２．４゜ １０８．３，１１９．７，１３０．２゜１４６．２，１
５２．１，１５７．１，１６１．５．１８２．２，１８
３．２ 質量分析値（Ｃ２，Ｈ４゜０６）　。

実測値　■／ｚ　：４８４．２８２１ 理論値　−／ｚ　：４８４．２８２５ 参考例７ 日本産植物タイミンタチバナの乾燥心材５ｋｏをベンゼ
ン１５（ｌで室温で３日ｍ２．１抽出した。この抽出液
を約１Ｑまで減圧下に濃ｉｍｔ、、、盗いで濾過して残
渣３３．３Ｑを得る。該残渣１０ｇをベンゼンで、再結
晶して８．９Ｑの化合物８ａを得る。　□橙赤色板状晶 ｍｐ、１４２〜１４４℃ ＩＲν“’　：３３４０．２９４０．２８６０゜ｔｓｘ １６４０、　１６１５．１４６５゜ １３９５，１３６０，１３３２゜ １２９０．１２７０．１１９５゜ １１２０、　１０３５，９９５゜ ９６０．９２５，８９５，８６０゜ ８４０．７７０，７０５，６９５゜ ５５５ｃｒ’ ０．８８　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−６，５Ｈｚ　）１．２〜１
．５　（２２Ｈ） ２．４６　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７，６Ｈｚ　）５．９８　
（ＩＨ，ｓ） ７．６９　（２Ｈ，ｓ） ＭＳ　ｍ／Ｚ　３２２（Ｍ÷　）、１５５，１５４゜１
５３．１４２，１２５ 質量分析値（Ｃ１，Ｈ３ｏＯ４） 実測値　−／ｚ　：３２２．２１４４ 理論値　−／ｚ　：３２２．２１４４ 参考例８ 日本産植物ヤブコウジの乾燥根茎２．１９ＫＯをメタノ
ール１０Ｑで室温で３日間、３回抽出した。

この抽出液を減圧上濃縮して得られた第一次抽出物１４
５Ｑにメタノール−水（１：４ｖ／ｖ）’２９を加え、
ｎ−へキサン１Ｑで３回抽出を行った。

ｎ−ヘキサン抽出液を減圧上濃縮して、９．３０の第二
次抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分画
し、化合物９ａを含む分画を再度シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（メルク社、シリカゲル６０、溶出液：
クロロホルム）で精製する。得られた粗化合物９ａを高
速液体カラムクロマトグラフィー（充填剤：２０％硝酸
銀シリカゲル、８■−φＸ　３００１１、溶出液；ヘキ
サン−酢酸エチル（８５：１５ｖ／ｖ）、流速２．５１
１１１２／−１ｎ、検出器ＵＶ２９０ｎｌ）で精製し、
つづいてエタノール−水（１：　４ｖ／ｖ　）で再結晶
して５７．５＋ｅｏの化合物９ａを得る。

黄色結晶 ｆｆ１．３９．５〜４１．５℃ ＩＲ’ｌ／：”’：″；　２９６０．２８７５．１６８
０゜１６５０．１６２５．１６０５゜ １１８０．１０５５．９００゜ ８３５ｃｒ’ ＰＭＲ６ＣＤ”’　（４００ＭＨｚ）；０．９０　（３
）１．ｔ、Ｊ−７，３Ｈｚ　）１．２０〜１．４０　（
１６Ｈ，ｍ＞ ２．０１　（４Ｈ，ｍ） ２．４３　（２Ｈ，ｄｔ、Ｊニア、８Ｈｚ　、’１．４
Ｈｚ） ５．３５（２８，ｍ） ６．４８　（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ−２，’２Ｈｚ　、１．４
Ｈ２） ０ＭＲ６ＣＤＣ１３ １３，９，２２，４，２７，０，２７，３゜２８．０．
２８．８．２９．３，２９．６゜２９．８，３２．１．
５６．２．１０．７゜３．１３０．０．１３３’、１．
１４７．９゜１５９、３．１８２．２．１８７．６ ２　６６　ｎ−（ε　−１１，０００）３．６２ｎｓ（
ε−，７５０）　、　・・。

質量分析値（Ｃ２２Ｈ３４０３・）　：実測値　ｍＨｚ
　：３４６．２４９７　゛理論値　ｍＨｚ　：３４６．
２５０７ 元素分析・値 、　ＯＨ・ 、実・測値（駕）　７６．１１　９．９５理論値（％）
　７６、．２６　９１．８９参考例９ 参考例８で、のシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
於いて、引き続きクロロホルム、−メ・タノール（２０
：　、、７！、Ｖ／Ｖ　）で溶出される化合物９ｂを含
む分画を得、再度シリカゲル、カラムクロ、マドグラフ
ィー（メルク社、シリカゲル、６．０１．溶出、液：ク
ロロホルム）で精製す、る。得られた粗化合物９ｂを高
速液体カラムクロマトグラフィー（充填剤・：Ｌ　ｌ、
、ｃ、ｈｒｏｓｏｒｂ　ＲＰ　−２（メルク社）、８ｍ
ｍφＸ３００ｍｍ、溶出液：メタノールー水−酢酸（７
５：２５：０．０６ｖ／ｖ）、流速；４ＷＩＪ／鶴Ｉｎ
　、検出器ＵＶ２Ｂ０ｎｍ）で精製し、つづいてエタノ
ール−水（４：１ｖ／ｖ）で再結晶して９８−〇の化合
物９ｂを得る。

橙黄色板状晶 ｍｐ、６２〜６４℃ ＩＲｖＫＢ’　：３３６０．２９４０，２８６０゜ａＪ １６６０．１６３５．１６００゜ １４６５．１４４５．１３８５゜ １３５８．１３００．１２０５゜ １１１５．１０Ｂ２．１０４０゜ １０１５．９７０，９１５゜ ８３８．７６０，６００．５６５ ＣＩ” ＣＤＣら ＰＭＲ６１１ｍ　（４００ＭＨｚ）　：０．８９　（３
Ｈ，ｔ、　・Ｊ−７，３Ｈｚ　）１．２０〜１．４０　
（１２Ｈ，ｍ＞ １．４５　（２Ｈ，ｍ） ２．０１　（４Ｈ，ｍ） ２．４３　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７，５Ｈｚ　）５．３４　
（２Ｈ，ｍ） ５．８３　（ＩＨ，ｓ） ７．２２　（ＩＨ，ｓ） ＣＭＲδ””　（５０ＭＨｚ）： ｐｍ １３．９，２２．３．２２．６．２６．９゜２７．２．
２８．０，２９．１６゜ ２９．２４，２９．５．２９，７．３１．９゜５６．６
，１０２．２，１１９．３゜ １２９．８，１５１．５，１６１．２゜１８１．６，１
８２．８ Ｌｌ　ｙ　λＥＩＯＨ− ｗｓａｚ　” ２８７ｎｓ（ε−１７，７００） ４２０ｎ■（ε−５００） 質量分析値（Ｃ２゜Ｈ３゜０４） 実測値　−／ｚ　：３３４．２１２８ 理−値　ｍＨｚ　：３３４．２１４３ 元素分析値 ＣＨ′ 実測値（駕）　７１，９３　８．９５ 理論値（Ｘ）　７１，８２　９．０４ 参考例１０ 参考例８でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーに於
いて引き続きり００ホルム−メタノール（２０：Ｉｖ／
ｖ）で溶出される化合物９Ｃを含む分画を得、、再度シ
リカゲルカラムク０マドグラフイー（メルク社、シリカ
ゲル６０、溶出液゛：クロロホルム）で精製する。得ら
れた粗化合物９Ｃを高速液体カラムクロマトグラフィ′
−（充填剤：Ｌ　１ｃｈｒｏｓｏｒｂ　ＲＰ　−２（メ
ルク社）・、６ｍｍφＸ３００ｍｍ、溶出液；メタノー
ル−水−酢酸（７５：　２５　：０．０６ｖ／ｖ　）　
、流速：４ＩＱ／ｓｉｎ　、検出器ＵＶ２８０ｎｌ）″
Ｃ精製し、ツツイテエタノールー水（４：１ｖ／ｖ）で
再結晶して９８１ｇの化合物９Ｃを得る。

橙黄色板状晶　□ ｍｇ）、６９〜７１℃ ＩＲｖ　ＫＢ’　：３３６０．　２９５０．　２８７０
゜ａｒ １６６０．１６３５．１６００゜ １４６５．１４４５．１３８５゜ 、１３５Ｂ、、１３１０．１２０５゜ １１１５．１０６０．９１５゜ ８４９＃７６０，６８５，６００゜ ５７０ｃｍ’ ＣＤｃ　′ ＰＭＲ６ｐ、、、（４００ＭＨｚ）： ０．８９　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７，０１７１２）１、．２
〜１．４　（１６Ｈ，ｍ） １．４５　（２Ｈ，ｍ＞ ２．０１　（４Ｈ，ｍ） ２．４３　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７，６Ｈｚ　）３、．８６
　（３Ｈ，ｓ） ５．３４　（２Ｈ，ｍ） ５．８４　（ＩＨ，ｓ） ″、２３Ｅ：、、、テ°°）　□ Ｕｖ　λ　。

１１１６に ２８７ｎ膳　（ε　−１９，８００） ４　１　’６　ｎｍ　（ε　−６００）質量分竺値（０
２２Ｈ３４０４） 臀測値、°／′　“３６２・２４５７ 理論値　ｍＨｚ　：３６２．２４５７ ＭＳ　ｍ／ｚ　３６２（Ｍ÷）、１６９，１６８゜１５
３，１３９ 参考例１１ 参考例３で得られる化合物１ａ１８．５１１Ｊをエタノ
ール−酢酸エチル（１：１ｖ／ｖ）１０ｍ中ｒ２ｉ＋ｇ
の１０％パラジウム−炭素触媒下、室温、常圧下に１時
間水素添加して化合物１ｂ１５．１１９を得る。

黄色粉末 ＰＭＲ６ＣＤ”３　（４００ＭＨｚ）：１戸ｍ １．２４　（２０Ｈ，ｍ） １．２９　（４）１．ｍ） １．４５　（４Ｈ，ｍ） ２．４４　（４Ｈ，ｔ、Ｊ−７，８Ｈｚ　）３．８５　
（６Ｈ，Ｓ） ５．８３　（２８，８） ７．２１　（２Ｈ，Ｓ） ＭＳ　ｍ／ｚ　５３０　（Ｍ÷）、５０２，３６４゜１
９３．１７７．１６９，１６８，１５３゜３９ 参考例１２ 参考例３で得られる化合物１ａ３０３Ｈをメチレンクロ
ライド１０ｍに溶解し、次に、この溶液にｍ−クロロ過
安息香酸１００１Ｇをメチレンクロライド５−に溶解し
た溶液に加え、室温で２時間撹拌する。反応液から溶媒
を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（
メルク社、シリカゲル１００・、溶出液：ベンゼンー酢
酸エチル−テトラ上下ロフラン（５：４：ＩＶ／Ｖ））
で精製し、更に酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して化合
物１ｃ２００ｇｇｏを得る。

黄色粉末状晶 ｍｐ、１３４〜１３６℃ ＤＣＩｓ ＰＭＲδ　（４００ＭＨ２）： １戸ｍ １．２〜１．５　（２４Ｈ） ２．４４　（４）１．ｔ、Ｊ−７，７Ｈｚ　）２、８９
　（２Ｈ，ｂｒｓ　） ３．８６　（６８，８） ５．８３　（２Ｈ，ｓ） ７．２６（オーバーラツプ） ＭＳ　ｍ／ｚ　５４４　（Ｍ◆　）、１８５，１６７゜
１４９、　１３７ 参考例１３ 参考例１２で得られる化合物ＩＣ３７１０をテトラヒド
ロフラン２１Ｇに溶解し、次に５％過塩素酸水溶液０．
５１１１０を加え、室温で４時間撹拌する。

次にエチルエーテル３０ＩＩｌを加え、飽和食塩水で数
回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、プレパラテイ
プ薄層クロマトグラフィー（メルク社、シリカゲル６０
Ｆ　１展開溶媒：クロロホルム５４ 一メタノール（８５：１５ｖ／ｖ）ｔ’精製し、更＄ｃ
酢酸エチルーヘキサンで再結晶して化合物１ｄ１２−ｇ
を得る。

黄色粉末状晶 ｍｐ、１３２〜１３４℃ ＰＭＲ６ｃＤＣム　（４００ＭＨｚ）：戸ｐｍ １．２〜１．５　（２４Ｈ） ２．０１　（２Ｈ，ｂｒｓ　）　ｉ ２．４４　（４Ｈ，ｔ、Ｊ−７，３Ｈｚ　＞３．４０　
（２Ｈ，ｂｒｓ　） ３．８６　（６Ｈ，ｓ） ５．８３　（２Ｈ，ｓ） ７．３０　（２Ｈ，ｂｒｓ　） ＭＳ　ｍ／ｚ　５６２　（Ｍ◆　）、５４４，５１６゜
２８２．１９３，１６９，１５３．１３９参考例１４ 参考例３で得られる化合物１ａ１２１１）をメタノール
−エチルエーテル（１：　ＩＶ／Ｖ　）　３１９に溶解
した溶液に、水冷下２％のジアゾメタンエーテル溶液０
．５−を加えてメチル化する。次いで□反応液°をブレ
バラティ□ブ一層クロマトグラフィ□−（メルク社□・
ミシリカゲル６□０Ｆ　、１ｊｌ１１媒：ベン５４ ゼンー酢酸エチル（・５：１ｖ／ｖ）に付し一化合物１
ｅ１０暑ｇを得る′。　・□・ 黄色油状物　・ １．２〜１．５　（２０Ｈ） １．９９　（４Ｈ，ｍ） ２．４２　（４Ｈ，ｔ、Ｊ−７，５Ｈｚ　）３．８０　
（６Ｈ，ｓ） ４．０４　（６Ｈ，ｓ） ５．３３　（２Ｈ，ｍ） ５．７２　（２Ｈ，ｓ） ＭＳ　ｍ／ｚ　５５６（Ｍ◆）、３７４．２０７１９３
．１８３，１６９，１６７．１５３゜３９ 参考例１５ 参考例１４で得られる化合物１ｅ９■９をメチレンクロ
ライド１ｗ１１に溶解し、次いでこの溶液にｍ−クロロ
過安息香酸８■ｇを加え、室温下で１時間撹拌した。反
応終了後溶媒を除去し、プレパラテイプ薄層クロマトグ
ラフィー、（メルク社、シリカゲル６０Ｆ　１展開溶媒
；ベンゼン−酢酸エチ５４ ル（５：　Ｉｖハ）で精製して化合物１ｆ３１Ｇを得る
。

黄色油状物 ””　（２００ＭＨｚ）： Ｐ　Ｍ　Ｒ６、ｐ、。

１．２〜１．５　（２４Ｈ） ２．４３　（４Ｈ，ｔ、Ｊ−７，３Ｈｚ　）２．８９　
（２Ｈ，ｍ） ３．８０　（’６Ｈ，ｓ）　’ ４．０５　（６Ｈ，ｓ） ５．７３　（２Ｈ，ｓ） ＭＳ・　ｍ／ｚ　５７２　（Ｍ”　）、２０７．１’９
３゜１８３、　′　１６９，１６７・、１５３′、１３
９゜１２３　：　□　□ 参考側１６ 参考例２で得られる化合物５３６１１１ｇをエチルエー
テル１０−に溶解した溶液に、水冷下２％のジアゾメタ
ンエーテル溶液０．５１？′を加えてメチル化する。次
いで反応液をプレパラティ・プ薄層クロマトグラフィー
（メルク社、シリカゲル６０Ｆ　１展開溶媒：ベンゼン
ー酢酸エチル（５：５４ Ｈ／ｖ）に付し、２９＋ｏの化合物６を得る。

黄色油状物 ＰＭＲｂＣＤＣム　（４００ＭＨｚ）：戸ｐｍ １．２〜１．５　（２０Ｈ，ｍ） １．９１　（３Ｈ，ｓ）　″ ２．００　←４Ｈ，ｂｒｓ） ２．３９　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７，０Ｈｚ　）２．４２　
（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７，６Ｈｚ　）３．８０　（３Ｈ，ｓ
）　。

３．９８　（３Ｈ，Ｓ）　。

３．９９　（３Ｈ，ｓ）　、 ４．０４　（３Ｈ，ｓ） ５．３３　（２Ｈ，ｍ） ５．７２　（ＩＨ，ｓ）　、　。

ＭＳ　ｍ、／Ｚ　５７０（Ｍ÷　）、１９７，１８３゜
１６７、　１５．．３．　１４７．、　１２３参、前例
１７ 参考例１６で得られる化合物６　２５ｍｏをメチレンク
ロライド２−に溶解し−１次いでこの溶液、にｍ−クロ
口過安息香１１３０１０を加え、室温下で１時間撹拌し
た。反応終了後溶媒を除去し、プレパラテイプ薄層クロ
マトグラフィ、−・（、メルク社、シリカゲル６０Ｆ　
１展開溶媒：ベンゼンー酢酸５４ エチル（５：１ｖ／ｖ））で精製して９１（＋の化合物
７を得る。

黄色油状物 ＰＭＲ６ＣＩ）Ｃ”　（４００ＭＨｚ）：１１ｍ 、１．２〜・１．５　（２４Ｈ） １．９１　（３Ｈ，ｓ） ２．４１　（４Ｈ，ｍ） ２、、＝８９　（２Ｈ，ｂｒｓ、）　、。

３、、、、、．８．、．０．、、（、、，３ｊ−１、８
，）　。

３、、、９８．、（３，、、Ｈ，、ｊ、）　ｌ　い３、
：９９．、、（３Ｈ，ｓ） ４、Ｏ，，４，・・：、（、ｊ、、３．、Ｈ，、、Ｓ　
）　、　、、　、、、　：、　、　、、：。

６−、．７．１．、（ＩＨ，、ｓ）　、　’。

ＭＳ　、ｍ／ｚ　、５８・６　（Ｍ、”　）　、、、、
５６，８．、２２１　。

２０７．１９７．１８・３，１６７．１５３゜１３７　
、。

参考例１８ 参考例７で得られる化合物８　ａ　２１．４　ｍＱをテ
トラヒドロ−フラン１５ｍ１０に溶解した溶株に、水冷
下２％のジアゾメタンエーテル溶液１．５１ｆｌを加え
てメチル化する。次い！反応−をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ＩｉＦ出液：ベンゼンー酢酸エチル（
４：　Ｉｖ／ｖ　）　）に付し、さらにメタノール−水
（４：１ｖ／ｖ）で再結晶して化合物８ｂ１１０１０を
得る。

橙色板状結晶 ｍｐ、９４〜９５．５℃　。

１６６０．１６３５．１６０５゜ １４７０．１４５０．１３８５゜ １３６０．１３１５，１２９０゜ １２４５．１２２０．１２０５゜ １１１５．１０４０．９１５゜ ８８５．８４０，８００，７６０゜ ７２０、　６８０．　５６５ｃｍ−’ ＰＭＲ６ＣＤｃｊ！３　（４００ＭＨｚ）：戸１ｎｎ ０．８８　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−６，８Ｈｚ　）１．２〜１
．４　（２０Ｈ） １．４５　（２Ｈ，ｍ） ２．４４　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７，６Ｈ２）３．８６　（
３Ｈ，ｓ） ５．８３　（ＩＨ，ｓ） ７．２１　（１Ｎ、５） ＥｔＯＨ。

ｕｖ　λ□４８゜ ２８７ｎｉ（ε−１９，１００） ４１９ｎ■（ε−５５０） ＭＳ　ｍ／ｚ　３３６（Ｍ÷　）、１６８，１５６゜１
５３．１３９ 参考例１９　。

参考例７で得られる化合物Ｂａ　２０５−〇をテトラヒ
ドロフラン１０−に溶解した溶液に、氷冷下２％ジアゾ
メタンエーテル溶液・３−奪加えてメチル化する。次い
で反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液：ベンゼンー酢駿エチル（９：１ｖ／ｖ））に付し、
さらにメタノールで再結晶して化合物８ｃ　１２２ｍｇ
を得る。

黄色針状晶 ｍｐ、　６４．５〜６ｐ、５℃ ＩＲνＫＢ’　：２９５０．２８８０．１６７０゜ａｘ １６００．１４６５．１３３０．１２４０　（ｓｈ）。

１２３０．１１２０．１＜）５０，８７０，８０５゜７
　２　５　ｃｇ＋’ ００．８７　（３Ｈ，ｊ−、Ｊ−Ｑ、、３Ｈｚ　）　。

１．２〜１．４　（２２Ｈ） ２．４２　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７，５Ｈｚ　）３．８０　
（３Ｈ，ｓ） ４．０４　（３Ｈ，Ｓ） ５．７２　（ＩＨ，８＞ ２８６ｎ■（ε−１２，３００）　。

３９４　ｎｍ　（ε−３６０） ＭＳ　ｍ／ｚ　３５０（Ｍ”）、１８３，１８２゜１６
９、．１６７．１５３．、．１３９参考例２０ 参考例１０で轡られる化合物９０　４ｍ！Ｊを用い、参
考例１４と同様にして化合物１Ｑ　ａ　４．Ｈを得る。

　。

黄色油状物 ０．８９（３Ｈ，ｔ、、Ｊ−，７，０，Ｈ，ｚ　）１．
２〜１．５　（１８Ｎ） ２．０１　（４Ｈ，ｍ） ２．４２　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７，６Ｈｚ　）３．８０　
（３Ｈ，ｓ） ４．０４　（３Ｈ，ｓ、）　１． ５．３４　（２Ｈ，ｍ） ５．７２　（ＩＨ，ｓ） ＭＳ　’ｍ／ｚ　３７６（Ｍ”）、　、１８３，１６９
゜１６７．１５３．１２３ 参考例２１ 参考例２０で得、られる隼合物１０．ａ、４．１０を用
い、参考例１５と同様にして化合物１０．ｂ３．■Ｏを
、得る。　、、、、、、。

、−色油状、物、　。

ＰＭＲ鴫雪３　（２００ＭＨ２）； ０．９２　（３Ｈ，ｔ、、Ｊ７６．８．Ｈｚ　、）　。

１．２〜１．５　（２２Ｈ） ２．４２　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７，０Ｈｚ　）２．９１　
（２Ｈ，ｍ） ３．８１　（３Ｈ，ｓ） ４．０５　（３Ｈ，ｓ） ５．７３　（ＩＨ，ｓ） ＭＳ　ｍ／ｚ　３９２（Ｍ÷　）、３７４．３０６゜１
８１．１６９，１６８，１６７．１５３゜１３９ 参考例２２ 参考例９で得られる化合物９ｂ３ｇｉｇを用い、参考例
１４と同様にして化合物１００３量りを得る。

黄色油状物 ＰＭＲ６ｃＤＣ’３　（２００ＭＨｚ）：Ｓ ０．８６　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７，０Ｈｚ　＞１．２〜１
．５　（１４Ｈ） ２．０１　（４Ｈ，ｍ） ２．４２　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７，３Ｈｚ　）３．８０　
（３Ｈ，ｓ） ４．０４　（３Ｈ，ｓ） ５．３３　（２Ｈ，ｍ） ５．７２　（ＩＨ，ｓ） ＭＳ　ｍ／ｚ　３４８　（Ｍ÷）、１８３，１６９゜１
６７．１５３．１２３ 参考例２３ 参考例２２で得られる化合物１０ｃ　３ｍｏを用い、参
考例１５と同様にして化合物１０ｄ　・２１０を得る。

黄色油状物 ＰＭＲ６ＣＤＣ１３（４００ＭＨ２）ニ− ０．９２　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７，３Ｈ２）１．２〜１．
５　（１８Ｈ） ２．４３　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７，３）１ｚ　）２．９０
　（２Ｈ，ｍ） ３．８０　（３Ｈ，ｓ） ４．０５　（３Ｈ，ｓ） ５．７３　（ＩＨ，ｓ） ＭＳ　’ｍ／ｚ　３６４（Ｍ÷）、３４６，１８３゜１
６９．１６８，１６７．１５３，１３９　・参考例２４ 参考例１で得られる化合物１１　１０−ｏを用い、参考
例１４と同様にして化合物１２８１９を得る。

黄色油状物 ０．８８　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−６，８Ｈｚ　）１．２〜１
．５　（２２Ｈ） ２．０１　（４Ｈ，ｍ） ２．４２　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７，６Ｈｚ　）３．８０　
（３Ｈ，ｓ） ４．０５　（３Ｈ，ｓ） ５．３４　（２Ｈ，ｍ） ５．７２　（ＩＨ，ｓ） ＭＳ　ｍ／ｚ　４０４　（Ｍ÷）、１８３，１６９゜１
６８．１６７．１５３，１３９．１２３参考例２５ 参考例２４で得られる化合物１２６Ｈを用い、参考例１
５と同様にして化合物１３３１１）を得る。

黄色油状物 ＰＭＲ６’ｐ”’ｊ３（４０’ＯＭＨｚ）：０．８８　
（３Ｈ，ｔ、Ｊ−６，８Ｈｚ　）１．２〜１．５　（２
６Ｈ） ２．４３　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７，３Ｈｚ　）　′　・２
．９０　（２Ｈ，ｍ） ３．８１　（３Ｈ，ｓ） ４．０５　（３）１．ｓ） ５．７３　（ＩＨ，ｓ）　′ ＭＳ　ｍ／ｚ　４２０．４０２．１８３，１６９゜１６
７．１５３．１３９ 参考例２６ （１）　１−プロモー７−　（２，５−ジメトキシ−３
，６−シメトキシメチルオキシフエニル）−へブタン（
上記式（１６）の化合物１ｏ−７である化合物、以下「
・化合物１６Ｃ」という）の製造　□ １．４−ジメトキシ−２，５−ジメトキシメチルオキシ
ベンゼン（上記式（１４）の化合物）５Ｑをテトラヒド
ロフラン１４０ｍに溶解し、チルボン娠流中ドラ′（□
″シイスーアセトン浴中一□″７８℃に冷却する。”ｓ
　ｅ”Ｋ−プチルリ≠つ云（１，３Ｍシクロヘキサン溶
液）１８１Ｇを滴下し、撹拌する。

３０分撹拌１１．１．７−ジブロモへブタン１０ｇ（６
，７１１１）を滴下し、次□いでヨウ□化ナトリウム６
Ｑ及びヘキサメチルリン酸トリ□アミド１０１ｆｌを加
える。冷浴をはずし、室温下に１２〜１′：４時間撹拌
を続ける。テトラヒドロフランを減圧除去した後、ベン
ゼン−エチルエーテル□（１：１）混合溶媒５００−に
溶解する。・有機層を水ｉｏｏｍで４回、飽和食塩水１
００ＷＩＩで４回洗浄し、硫酸マグネシウムを加えて脱
水する。溶媒を減圧除去した後、□シリカゲルトカラム
（φ５ｃ膳Ｘ　３０　Ｃ−、ワコー０２００）クロマト
グラフィーにかけ、２０％酢酸エチル−〇−ヘキサンで
展開溶出させて、無色油状物質の化合物１６ｃを６．０
６ｇ（７２％）得る。

６．６５　（ＩＨ，ｓ） ５．１７　（２Ｈ，ｓ） ５．０２　（２Ｈ，ｓ） ３．７９　（６Ｈ，ｓ） ３．５８　（３Ｈ，ｓ） ３．５３　（３Ｈ，ｓ） ３．４０　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−６，８Ｈｚ　）２．６７　
（２Ｈ，ｂｒｔ　、Ｊ−６，９Ｈ２）１、　８２　（２
Ｈ，ｂｒ置　） １、　２〜１．　６５　（８Ｈ，ｂｒ＋ｅ　）（２）　
１−（２，５−ジメトキシ−３，６−シメトキシメチル
オキシフエニル）トリデ、シー８−イン（上記式（１８
）の化合物中０＝７である化合物、以下「化合物１８Ｃ
」という）の製造 １−ヘキシン１．１７１９に無水テトラヒドロフラン２
０−を加え、アルゴン気流中−７８℃に冷却する。ｎ−
ブチルリチウム（１，，６Ｍｎ−／＞キサン溶液）４．
７１１２を滴下し、３０分間撹坪を続ける。上記（１）
で得た化合物１６０２．１７ｇを無水テトラヒドロフラ
ン５１Ｑに溶解した液を滴下して加え、次にヘキサメチ
ルリン酸トリアミｌ’２１１１ｇを加える。冷浴をはず
し、室温下に４時間撹。

拌を続ける。テトラヒドロフランを減圧下に除去した後
、ベンゼンーエｔルエーテル（１：１）混合溶＊３０．
Ｏｄ！加゛エル。有機ｍｔ−水、１．００−で４回、飽
和食塩水で４回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃
縮して、無色油状物質の化合、轡１８Ｃを２．２０（は
ぼ１００％）得る。

６．６３　（ＩＨ，ｓ） ５．１６　（２Ｈ，ｓ） ５．０１　（２Ｈ，ｓ） ３．７８　（６Ｈ，ｓ） ３．５７　（３Ｈ，ｓ） ３．５２　（３Ｈ，ｓ） ２．６５　（２Ｈ；　ｂｒｔ　、Ｊ−７，・８Ｈｚ　）
２．１２　（４Ｈ，ｂｒｍ　）・ １　、２５〜１．　６５　（１４Ｈ，ｂｒｍ　）０ン８
９　（３Ｈ□すｔ、Ｊ＝７．３Ｈ２）（３）　１−（２
，５−ジメトキシ−３，６−シメトキシメチルオキシフ
エニル）トリアセ−８−エン（上記式（１９）の化合物
中０−７である化合物、以下「化合物１９Ｃ」という）
の製造 上記（２）で得た化合物１８ｃ１ａをメタノール１０ｍ
１ｉに溶解し、５％−パラジウム−硫酸バリウム−キノ
リン（１：１）４’・Ｏｌｇ・を加え、常圧、水素気流
中室温で４時間接触還元を行なう。この反応は高速液体
クロマトグラフィーで追跡する。

ＯＤＳカラム、８０％アセトニトリル−水、２−７分、
ＵＶ２５４のｏｏ、で測定、する。一応終了後、触媒を
炉別し、メタノールを減圧下に除去し８、メルク社製ロ
ーパー力、ラム、、ＲＰ−８，、タイプＣ，にかけ１．
７．．５％アセト÷Ｆ７！ルー水１．流速５ｍ／分にて
展１？１１１…さ・せ、φと、キノリン、Ｚ異、性体及
りＥ異性体が分離溶出された。Ｚ異性体（化合物１９Ｃ
）は０．６５ａが無色油体−質として純粋に得られる。

６．６３　（ＩＨ，ｓ） ５．３４　（２Ｈ，ｍ） ５．１７　（２Ｈ，ｓ） ５．０２　（２Ｈ，ｓ） ３．７８　（６Ｈ，ｓ） ３．５８　（３Ｈ，ｓ） ３．５３　（３日、ｓ、） ２、６６　（２Ｈ，ｂｒｔ　、　Ｊ−７，３，、Ｈｚ　
）２、　ＯＦ、（４Ｈ，ｂｒｍ　） １、２〜１．　ｅｓ５　（１４Ｈ，ｂｒｍ　）。

０．８９．、（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７，３Ｈｚ　）（４）　
化合物１０ｃの製造 上記（３）で得た化合物１９０　５００１９をメタノー
ル２０ｍに溶解し、室温・、窒素気流中、塩！ｌ　（２
０％）−イソプロバノールーテトラヒドａ・フラン混合
液２−を加えて３時間撹拌する。溶媒を浴Ｉ！２０℃以
下で減圧除去し、さらにベンゼン２０−を加えた後、減
圧濃縮して塩酸を除去する。

次に濃縮物にメタノール２０１Ｇを加え、６０’Ｃの湯
浴中に空気又は酸素を１〜２時間通じると、溶液は黄色
に変化する。メタノールを濃縮除去した後、メルク社製
分取シリカゲルＴＬＣ，Ｆ２．４、厚さ２■−を用い、
１０％酢酸エナルーベンゼンで展開し、酢酸エチルで溶
出して、黄色油状物質の化合物１０ｃを３００１１）（
７５％）得る。この化合物の物性は、上配参前例２２で
得られる化合物のそれと同一であった。□ 参考例２７ （１）　１−ブロモ−９−（２，５−ジメトキシ−３，
６−シメトキシメチルオキシフエニル）−ノナン（上記
式（１６）の化合物中ｏ−９である化合物、以下「化合
物１６ａ」という）の製造・□ １．７−ジブロモへブタンの代りに１．９−ジブロモノ
ナン１０ａ　（７，４ｍ）を用いる以外は参考例２６（
１）と同様にして、無色油状物質の化合物１６ａを７．
２ａ　（８０，２％）得る。

ｐ　Ｍｎ２　ＣＤＣｌ３ ｐｐｎ ６．６４　（ＩＨ，Ｓ） ５．１７　（２Ｈ，ｓ） ５．０２　（２Ｈ，ｓ） ３．７９　（６Ｈ，Ｓ） ３．５９　（３Ｈ，Ｓ） ３．５３　（３Ｈ，ｓ） ３．４０　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−６，９Ｈｚ　）２．７０　
（２Ｈ，ｂｒｔ　、Ｊ−６，９Ｈｚ　）１、　８２　（
２Ｈ，ｂｒ−＞ １．２〜１．７（１２Ｈ，ｂｒｉｔ） （２）　１−（２，５−ジメトキシ−３，６−シメトキ
シメチルオキシフエニル）ペンタデジー１０−イン（上
記式（１８）の化合物中０−９゜である化合物、以下「
化合□物１８ａ」という）の製造 化合物１６０の代□りに上記（１）で得た：化合物１′
６ａを２．３１ＧＩ！′用いる以外は参考例２６（企□
）と同様にして、無色油状物質の化門物１８ａを２．３
０’（はぼ１００％）□得る。　・ＰＭＲδＣＤＣｌ３ 戸戸ｍ ６．６３　（ＩＨ，ｓ） ５．１６　（２Ｈ，ｓ） ５．０１　（２）１．ｓ） ３．７８　（６Ｈ，ｓ） ３．５８　（３Ｈ，ｓ） ３．５２　（３Ｈ，ｓ） ２．６５　（２Ｈ，ｂｒｔ　、Ｊ−７，８Ｈｚ　）２．
１３　（４）１．ｍ） １、　２５〜１．　６５　（１８Ｈ，ｂｒｍ　）０．８
９　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７”、０Ｆ−１２＞（３）　１−
（２，５−ジメトキシ−３，６−シメトキシメチルオキ
シフエニル）ペンタデセー１０−エン（十紀式（１９）
の化合珈山ｎｓｍＱである化合物、以下「化合物１９ａ
」という）の製造 上記（２）で得た化合物１８８　．１０を参考例２６　
（３）と同様の条件下に接触遠因し１．次いで逆層カラ
ムクロマトグラフィーで精製すする。高速液体クロマト
グラフイｍ：〇Ｄ・Ｓカラム、８０％アセトニトリル−
水、２ＩＯ／分、Ｕｖ２５４のＯＯで測定する。反応終
了、ＩＩｉ、触媒を炉別し、メタノールを減圧下に除去
し、メルク社製ローパーカラ　。

ム、ＲＰ−８、タイプＣにかけ、８０％アセトニトリル
−水、・流速５１１１Ｇ／分にて展ＷＪＩｉＦａｉ杢せ
て、無色油状物質の２異性体：（化合物１９ａ）を０．
６５０得る。　、。

Ｐ　Ｍ　Ｒ６ＣＤＣｌ５ ６；　６４　（ＩＨ，ｓＬ・ ′５．′３・４（２Ｈ９ｍ）　。

５、・１７′（２Ｈ′１．Ｓ・） ５、　０２　（２Ｈ，ｓ）　課　。

３．７・□８（６Ｈ，ｓ）　、、。

３６５□８（３Ｈ・、ｓ） ３．５３　（３Ｈ，ｓ） ２．６６　（２Ｈ，ｂｒｔ　、Ｊ−７，３Ｈｚ））２、
　０　１　（４Ｈ，ｂｒｍ　） １．２〜１．　６５　（１８Ｈ，ｂｒｇ＋　）０．８９
　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ　）（４）　化合物１０
ａの製造 化合物１９ｃの代りに上記（３）で得た化合物１９ａを
５００ｅａ用いる以外は参考例２６　（４）と同様にし
て黄色油状物質の化合物１０ａを３０６ｉ＋ａ（７６％
）得る。この化合物の物性は、上記参考例２０で得られ
る化合物のそれと□同一であった。

薬理試験工 ５−リポキシゲナーゼ阻害剤をＪ、Ｂｌｏｌ。

Ｃｈｅｔ、２５６．４１５６〜４１５９．同２５８５７
５４〜５７５８に従い調べた。

■　細胞のｌｌＩ＠ ハートレー系モルモット（体重５００〜６５０Ｑ）に２
％カゼインを体重の３１５０の容量で腹腔内投与し、投
与後１４時間後に放血死させ、３（ＰＢＳ）（−）５０
１１１０で腹腔内を洗浄して浸潤細胞を採−する。細胞
を２回ダルベツコＰａ□５（−）で洗浄後、１’ｍＭ　
Ｃａ’Ｃ（ｌａ、’５．５ｍＭグルコーーを蒼ｄダルベ
ツコＰ　Ｂ　Ｓ　（−）に２．５×１０７個／′舗にな
るように懸濁する。

■　酵素反応□ 上記細胞懸濁液０．２１０に１０−５Ｍインドメサシン
を加え、３０℃、２分間インｉユベーション後、それぞ
れの□−−゛の供試化合物を加え、さらに２分向インキ
ュベーションする。その後１０μＭｉｏｎｏｐｈｏｒｅ
　Ａ　２　３　１　８　７　（Ｃａｌｂｌｏｃｈｅｍ　
−Ｂｅｈｒｉｎ’ｇ、製）、統いてＩＣＩＭ　１４Ｃ−
アラキドン＠　（Ａ　１ｉ１５ｒｓｈａ−社一）を加え
、反応□を開始す、る。３分後０゛ン２Ｍクエン酸ｏ、
ｉｍを加え反応を□停止させ、さらに１．２ＷＩＩの酢
酸エチルを加えて５分−−Ｉｌする。有一層ｉ水□一番
分離するため３００”Ｏｒｐ−で５分間遠心する。ｆｉ
ｌの有機Ｗ１−を硫酸ナトリウムを充填したミニｂラム
に通して脱水する。脱水した有一層を窒素気流下も乾固
させる。その残渣を６０μＱの酢酸エチルに溶解後その
全量をＴＬＣプレート（Ｍｅｒｃｋ１１８４５）に適用
する。プレートはエチルエーテル二石油エーテル：酢酸
（５０：５０：Ｉｖ／ｖ）の溶媒で展開し、Ｘ線フィル
ム（ＬＫＢ製（Ｊ　１ｔｒａｆｌｌ＋　Ｈ）を用いて各
代謝産物の位置を確認する。各画分をかきとり、シンが
レーションバイアルに入れ、シンチレーション（ＡＣ８
−ｎ。

Ａ　１ｅｒｓｈａ−社製）５鱗を加え調液体シシチレー
ションカウンターで放射能を測定する。酵素活性はアラ
キドン酸の代謝産物（５−とドロキシェイコサテトラエ
ノイック酸（５−ＨＥＴＥ））への生成抑制率（％）で
示す。なおこの反応系でのノル歩ヒトログアイアレンチ
ン１（’ＮＤＧＡ）・のＩＣ５゜は１〜２μＭである。

結果を第１′ｌ！に示す。

第　１　表 薬理試験■ Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃ、、７８．６７〜７４に準じ
て下記の操作行なつ声。まずハートレー系モルモット（
体重４００〜６００Ｑ）に抗オプアルプミン家兎面消１
１Ｑを静脈内注射して受動的に感作した。感作２４時間
後、モルモットをウレタン（１Ｑ／ｋＱ、２回）の腹腔
内投与により麻酔し、気管−側の頚動脈及び大腿部静脈
にカニユーレを挿入、固定した。気管カニユーレを介１
人工呼吸器（Ｈａｒｖａｒｄ、　ｍｏｄｅｌ　６６１　
）にて４〜７ＩＩ２／ストローク、７０ストロ一ク／分
で人工呼吸した。動脈カニユーレは血圧及び心拍数のモ
ニターに用い、また静脈カニユーレは薬物の静脈内注射
に用いた。

インドメタシン１０１Ｍｋｇを腹腔内注射後、ガラミン
トリエチオダイド１０■ａ１．ｋａを静脈内注射して自
発呼吸を停止させた。インドメタシン投与から２０分後
にビリラミンマレエート２　ｓｏ／　ｋｇ及びプロプラ
ノロール塩酸塩０．１■ｑ、／　ｋ、ｐを静脈内注射し
た。イどドメタシン投与から３０分後にオプアルブミン
（１５０及び３００μＱ／ｋｌＪ）を低用量から１５分
毎に静脈内注射してアナフィラキシ−性気道収縮を惹起
した。供試化合物（化合物１ａ）はオブアルプミン投与
の５分前に１０ｍＭｋｇを静脈内注射した。

気管収縮は、コンツエットーレスラー （Ｋ　ｏｎｚｅｔｔ−Ｒ６ｓｓｌｅｒ）の変法により気
管カニユーレ側路よりの８〜１０ｃｍ　水を越えて出る
エアーオーツナ−フロー量を、圧トランスデユーサ−（
三栄測器、ＬＰＬＩ−０，１−３５０−０−１ｔ）を介
Ｌｒ　Ｉ／：１１−ダー（三栄渕器、ＲｅＣｔｌｈＯｒ
ｉＺ　）に記録した。オーバーフロー量絶対値（ＣＩ　
水）及び１０００μＱ／ｋＱ投与後の最大収縮に対する
百分率をめ、その結果を第２表に示す。第２表における
各数値は、３回の！験の平均値士揮準誤差で表わされて
いる。

第　２　表 製剤例１ 化合物Ｉ　Ｂ　２０’１９ デンプン　１３０１０ マグネシウムステアレート　１０１１）Ｌ　糖　４〇− 計　２００１０ 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。　、
　。

製剤例２ 化合物１Ｃ、１ｏｓ。

デンプン　１２７ｕ 、　マグネ、シ、ウムステアレート　１８−９５１ｇ 計　２００１１９ 常法によ、、、す１錠中、上記組成物の錠剤を製造した
。　、・、、　・ 製剤例３　、。

化合物２　ｉｏ−り デンプン　１２７１０ マグネシウ、ムス１テアレート　１８−ｇ・　、　、　
４５膳 計　２００１９ 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

製剤例４ 化合物５　１．０Ｑ ソルビタンモノセスキレート　３．０Ｑフレオン１１　
１．５０ フレオン１２　３．５ 計　９．ＯＱ 常法により、１ボンベ中上記組成物の噴霧剤を製造した
。

製造例５Ｉ 化合物８８　１．００ オレイン酸　３．００ フレオン１１　１．２５０ フレオン１２　２．５゜ フレオン１１４　１．２５ 計　９．Ｏａ 常法により、１ボンベ中上記組成物の噴霧剤を製造した
。

【図面の簡単な説明】

第１図は化合物２のＮＭＲスペクトル図、第２図は化合
物３のＮＭＲスペクトル図、第３図は化合物４のＮＭＲ
スペクトル図、第４図は化合物６のＮＭＲスペクトル図
、第５図は化合物１３のＮＭＲスペクトル図である。 （以　上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ０式 〔上式中Ａは−ＣＨ−ＣＨ−１−ＣＨ２−ＣＨト、−ｃ
   ＜−＼Ｈ−又は　、　・ −ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ，）−を示す・Ｒ゛は水素
   原子又はメチルｌＩ番示す。ＩＩＬ／Ｒ’がメチル基を
   示す場合、Ａは−ＣＨ−ＣＨ−又は０　、、・・、。 ／＼ □’−ＣＨ−ＣＨ−を示すものとする―〕・　で表ね潰
   れる１、４−ベンゾキ・ノ、ン銹導体、式〔上式中ｅと
   ｍとの合計は１４である〕で表わされ、融点が１２８〜
   １３２℃である１゜４−ベンゾキル誘一体、放　□ （、上式中Ｑとｍは前記（・同じ。〕 で、表わされ１．、融点が８５〜．８７℃であ、る１、
   ４−ベンゾキノン誘導体、式 〔上式中１とｍは前記に同じ。〕 で表わされ、第３図に示されるＮＭＲスペクトルを有す
   る１、４−ベンゾキノン誘導体、式で表わされ、融点が
   ８８〜９０’Ｃである１、４−ベンゾキノン誘導体、式 で表わされ、第４図に示されるＮＭＲスペクトルを有す
   る１、４−ベンゾキノン誘導体、式で表わされ、後記参
   考例１７に示される物性を有する１、４−ベンゾキノン
   誘、導体、式（上式中Ｒ２及びＲ８は同−又は異なって
   水素原子又はメチル基を示す。但しＲ２が水素原子であ
   り且つＲ３が□メチル基である場合を除（。〕で表わさ
   れる１、４−ベンゾキノン−導体、式（上式中Ｒ４が水
   素原子である場合はｎは９であり、Ｒ’が水酸−である
   場合ｎは７又は９である。〕 で表わされる１、４−ベンゾキノン誘導体、式〔上式中
   日は一０Ｈ−ＣＨ−又は □　で表わされる１、４−ベンゾキノン誘導体、式〔上
   式中ｐとｑとの合計は１４である〕で表わされ、融点が
   ６９．５〜７０．５℃であ・る１、４−ベンゾキノン誘
   導体、式 〔上式中ｐ及びｑは前記に同し、。〕 で表わされ、後記参考例２４に示される物性を有する１
   、４−ベンゾキノン誘導体及び式％式％： （上式中ｐ及びｑは前記に同じ。〕 で表わされ一第５図に示されるＮＭＲスペクトルを１す
   る１、４−ベンゾキノン誘導体からなる群から選ばれた
   少なくとも１種を有効成分として含有することを特徴と
   するアラキドン酸５−リポキシゲナーゼ阻害剤。