FI59090C - Foerfarande foer framstaellning av isokinolinderivat anvaendbara saosom beta-reseptorblockerare - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av isokinolinderivat anvaendbara saosom beta-reseptorblockerare Download PDFInfo
- Publication number
- FI59090C FI59090C FI753213A FI753213A FI59090C FI 59090 C FI59090 C FI 59090C FI 753213 A FI753213 A FI 753213A FI 753213 A FI753213 A FI 753213A FI 59090 C FI59090 C FI 59090C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- tetrahydro
- isoquinoline
- hydroxy
- acetyl
- formyl
- Prior art date
Links
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 3-Chloro-2-hydroxypropoxy Chemical group 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- SBJSXRGEXNGDCA-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(oxiran-2-ylmethoxy)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]ethanone Chemical compound C=1C=C2CN(C(=O)C)CCC2=CC=1OCC1CO1 SBJSXRGEXNGDCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVRXCMRXLKMMSL-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]ethanone Chemical compound C1N(C(C)=O)CCC2=CC(OCC(O)CNC(C)C)=CC=C21 DVRXCMRXLKMMSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGOJJBOEGJEZFI-UHFFFAOYSA-N 1-[7-methoxy-1-methyl-6-(oxiran-2-ylmethoxy)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]ethanone Chemical compound COC1=CC=2C(C)N(C(C)=O)CCC=2C=C1OCC1CO1 FGOJJBOEGJEZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHKXBLWFZZQMER-UHFFFAOYSA-N 6-(oxiran-2-ylmethoxy)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carbaldehyde Chemical compound C=1C=C2CN(C=O)CCC2=CC=1OCC1CO1 FHKXBLWFZZQMER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHUQUJQPALEILD-UHFFFAOYSA-N 1-(5-hydroxy-6-methoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethanone Chemical compound C1N(C(C)=O)CCC2=C(O)C(OC)=CC=C21 DHUQUJQPALEILD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OETVYRJDJWKUNX-UHFFFAOYSA-N 1-(6-hydroxy-1-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethanone Chemical compound OC1=CC=C2C(C)N(C(C)=O)CCC2=C1 OETVYRJDJWKUNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXTIMMJONYFHCM-UHFFFAOYSA-N 1-(6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethanone Chemical compound OC1=CC=C2CN(C(=O)C)CCC2=C1 KXTIMMJONYFHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVBBUPNPBXZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-(6-hydroxy-7-methoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethanone Chemical compound C1N(C(C)=O)CCC2=C1C=C(OC)C(O)=C2 SVBBUPNPBXZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXROHCCJTQGRAG-UHFFFAOYSA-N 1-(6-hydroxy-7-methoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)propan-1-one Chemical compound OC1=C(OC)C=C2CN(C(=O)CC)CCC2=C1 KXROHCCJTQGRAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMUIBCZSIMXRNY-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methoxy-5-phenylmethoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C2CN(C(C)=O)CCC2=C1OCC1=CC=CC=C1 FMUIBCZSIMXRNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAFZSBUICTQGD-UHFFFAOYSA-N 1-[1-methyl-6-(oxiran-2-ylmethoxy)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]ethanone Chemical compound C=1C=C2C(C)N(C(C)=O)CCC2=CC=1OCC1CO1 HBAFZSBUICTQGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWIYVDARIRFERZ-UHFFFAOYSA-N 1-[5-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]ethanone Chemical compound C1N(C(C)=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)C UWIYVDARIRFERZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAXTXOKAQGHJFA-UHFFFAOYSA-N 1-[5-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]ethanone Chemical compound C1=CC=C(OCC(O)CNC(C)(C)C)C2=C1CN(C(=O)C)CC2 NAXTXOKAQGHJFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTCHUYAJCIJOIH-UHFFFAOYSA-N 1-[5-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-6-methoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]ethanone Chemical compound C1N(C(C)=O)CCC2=C(OCC(O)CNC(C)(C)C)C(OC)=CC=C21 RTCHUYAJCIJOIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEECDYSFEVQEOX-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(3-amino-2-hydroxy-4-methylpentoxy)-7-methoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]ethanone Chemical compound C1N(C(C)=O)CCC2=C1C=C(OC)C(OCC(O)C(N)C(C)C)=C2 GEECDYSFEVQEOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMNMMLVRTDWRHH-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]-1-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]ethanone Chemical compound CC1N(C(C)=O)CCC2=CC(OCC(O)CNC(C)C)=CC=C21 NMNMMLVRTDWRHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVPUDSSHJZURY-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]-7-methoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]ethanone Chemical compound C1N(C(C)=O)CCC2=C1C=C(OC)C(OCC(O)CNC(C)C)=C2 BMVPUDSSHJZURY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYJWGBLOWUSKCN-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]-7-methoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]propan-1-one Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=C(OC)C=C2CN(C(=O)CC)CCC2=C1 DYJWGBLOWUSKCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCSJKMNBFMONQB-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]ethanone Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=C2CN(C(=O)C)CCC2=C1 LCSJKMNBFMONQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNDFUHMQAHEIAM-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-7-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]ethanone Chemical compound CC1N(C(C)=O)CCC2=C1C=C(OC)C(OCC(O)CNC(C)(C)C)=C2 FNDFUHMQAHEIAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQUUMEVHTHUXGO-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-7-methoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]ethanone Chemical compound C1N(C(C)=O)CCC2=C1C=C(OC)C(OCC(O)CNC(C)(C)C)=C2 XQUUMEVHTHUXGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAQVBIZWNSHRCJ-UHFFFAOYSA-N 1-[7-(oxiran-2-ylmethoxy)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]ethanone Chemical compound C1=C2CN(C(=O)C)CCC2=CC=C1OCC1CO1 QAQVBIZWNSHRCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUWVAOSRLWAYTO-UHFFFAOYSA-N 1-[7-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]ethanone Chemical compound C1=C(OCC(O)CNC(C)(C)C)C=C2CN(C(=O)C)CCC2=C1 HUWVAOSRLWAYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAJJRRYXWISHGP-UHFFFAOYSA-N 1-[7-methoxy-6-(oxiran-2-ylmethoxy)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]ethanone Chemical compound COC1=CC=2CN(C(C)=O)CCC=2C=C1OCC1CO1 WAJJRRYXWISHGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTSYBAFKRSQLAY-UHFFFAOYSA-N 1-[7-methoxy-6-(oxiran-2-ylmethoxy)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]propan-1-one Chemical compound COC=1C=C2CN(C(=O)CC)CCC2=CC=1OCC1CO1 ZTSYBAFKRSQLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPBIGOKDVUHCMX-UHFFFAOYSA-N 1-isoquinolin-1-yloxy-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=NC=CC2=C1 UPBIGOKDVUHCMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKEQHZZKYMHIHP-UHFFFAOYSA-N 5-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]-6-methoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carbaldehyde Chemical compound C1N(C=O)CCC2=C(OCC(O)CNC(C)C)C(OC)=CC=C21 JKEQHZZKYMHIHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRZFHNKLXIMBRF-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-6-methoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carbaldehyde Chemical compound C1N(C=O)CCC2=C(OCC(O)CNC(C)(C)C)C(OC)=CC=C21 FRZFHNKLXIMBRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REHVPMWAQZHMID-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carbaldehyde Chemical compound C1N(C=O)CCC2=C1C=CC=C2O REHVPMWAQZHMID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZHXSWNTCUYEMR-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-6-methoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carbaldehyde Chemical compound C1N(C=O)CCC2=C(O)C(OC)=CC=C21 YZHXSWNTCUYEMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVNBXHHPSLIAFU-UHFFFAOYSA-N 6-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]-7-methoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carbaldehyde Chemical compound C1N(C=O)CCC2=C1C=C(OC)C(OCC(O)CNC(C)C)=C2 AVNBXHHPSLIAFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFVQRDGDSMXDOR-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carbaldehyde Chemical compound C1N(C=O)CCC2=CC(OCC(O)CNC(C)(C)C)=CC=C21 CFVQRDGDSMXDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFJMSMXUOMXUMK-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-7-methoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carbaldehyde Chemical compound C1N(C=O)CCC2=C1C=C(OC)C(OCC(O)CNC(C)(C)C)=C2 LFJMSMXUOMXUMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHKOSSFXJPIOLB-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carbaldehyde Chemical compound C1N(C=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 VHKOSSFXJPIOLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVLMMAMWNXYOSY-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-5-(oxiran-2-ylmethoxy)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=C2CN(C=O)CCC2=C1OCC1CO1 QVLMMAMWNXYOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RURFGRPCJMRIOJ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-5-phenylmethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C2CNCCC2=C1OCC1=CC=CC=C1 RURFGRPCJMRIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSOPVLDSQNKSIB-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1-methyl-6-(oxiran-2-ylmethoxy)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=2C(C)N(C=O)CCC=2C=C1OCC1CO1 ZSOPVLDSQNKSIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIMLCIZPDHAENW-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-7-methoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carbaldehyde Chemical compound C1CN(C=O)CC2=C(OCC(O)CNC(C)(C)C)C(OC)=CC=C21 XIMLCIZPDHAENW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010005746 Blood pressure fluctuation Diseases 0.000 description 1
- CHSUKNXBLQXCMN-UHFFFAOYSA-N C(=O)N1C(C2=CC(=C(C=C2CC1)O)OCC)C Chemical compound C(=O)N1C(C2=CC(=C(C=C2CC1)O)OCC)C CHSUKNXBLQXCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RATQSLQTMSPLPJ-UHFFFAOYSA-N C(=O)N1C(C2=CC(=C(CC2CC1)OCC(CNC(C)(C)C)O)OC)C Chemical compound C(=O)N1C(C2=CC(=C(CC2CC1)OCC(CNC(C)(C)C)O)OC)C RATQSLQTMSPLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWETUHKMBXHGAT-UHFFFAOYSA-N C(=O)N1C(C2=CC(=CC=C2CC1)OC)OC1C(C)O1 Chemical compound C(=O)N1C(C2=CC(=CC=C2CC1)OC)OC1C(C)O1 MWETUHKMBXHGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGQIRATVWVNMKR-UHFFFAOYSA-N C(C1CO1)OC1(CC=2CCN(CC2C=C1)C=O)OC Chemical compound C(C1CO1)OC1(CC=2CCN(CC2C=C1)C=O)OC VGQIRATVWVNMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLMIOHZPQDIFDI-UHFFFAOYSA-N C(C1CO1)OC1C2CCN(CC2=CC=C1)C=O Chemical compound C(C1CO1)OC1C2CCN(CC2=CC=C1)C=O RLMIOHZPQDIFDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- KNWSGYQHVCEEOF-UHFFFAOYSA-N Cl.OC=1C=C2CCNCC2=CC1OCC Chemical compound Cl.OC=1C=C2CCNCC2=CC1OCC KNWSGYQHVCEEOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 240000002989 Euphorbia neriifolia Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058177 Hyperkinetic heart syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003945 chlorohydrins Chemical class 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N ethanol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCO.CC(C)OC(C)C OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBFXVTVOSLPOEY-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOCC.CC(C)OC(C)C HBFXVTVOSLPOEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000009157 neurocirculatory asthenia Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- GMJHUSJLZXFFQJ-UHFFFAOYSA-N soquinolol Chemical compound C1N(C=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C GMJHUSJLZXFFQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 238000009923 sugaring Methods 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Ε25^1 Γβΐ /11) ULUTUSJ U LKAISU con on
JgfJ lJ (} utlAocninosskrift
Patent ueddelat ^ T ^ (51) K».ik.3/int.a.3 C 07 D 217/08 SUOMI—FINLAND (21) Pat«ittlh>k«mu( — PUMitameknlnf 753213 (22) Hakamltplivi — Anattknlnftdag lH.ll.75 * * (23) AlkupUvl—GIMfhutadtg lH.ll.J5 (41) Tullut julklnkal — Bllvlt offtmllj l6.05 . j6
Patentti· }t r«kUtarihallitu« .... ...... ... .......
_ ^ * (44) Nthtivlkilpanon |a kuuLlulkalaun pvm. —
Patent· och regiaterstyrelaen ' Araekw utlagd och uti.tkrift«n puWk«r»d 27.02.8l
(32)(33)(31) P>7d««y «tuolkaui —&«|IH prlorltat 15.H.7U
30.OH.75 Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken Tyskland(DE) P 2Π5Π198.8, p 2519163.3 (71) Knoll AG, 67 Ludvigshafen am Rhein, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Albert Westermann, Ludwigshafen/Rhein, Frank Ziramermann, Neustadt-Haardt, Dirk Wuppermann, Freinsheim, Ludwig Friedrich, Briihl,
Manfred Raschack, Weisenheim am Sand, Saksan Liittotasavalta-Förbunds- republiken Tyskland(DE) (7*0 Oy Kolster Ab (5Π) Menetelmä /fr-reseptorisalpaajina käytettävien isokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av isokinolinderivat an-vändbara säsom j8-reseptorblockerare
Ennestään· tunnetaan joukko aineita, jotka vaikuttavat /3-reseptoreita salpaavasti, so. aineita, jotka sitovat /^-reseptorit ärsyttämättä niitä.
Näillä yhdisteillä on kuitenkin haittana joko se, ettei yö-salpaava vaikutus koske spesifisesti määrättyä elintä tai että niiden siedettävyys ei ole optimaalinen tai että terapeuttisesti vaikuttavan annoksen ja myrkyllisen annoksen väli (terapeuttinen indeksi) ei ole kovin suuri.
Keksinnön kohteena on menetelmä /^-reseptorisalpaajina käytettävien isokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava R, NH-CH -CH-CHo-0 ! γΤ2 3 r, 2 59090 jossa R^ on vetyatomi tai metyyliryhmä, R^ on vetyatomi tai alempi alkyylitähde, R^ on vetyatomi tai metoksiryhmä, ja R^ on isopropyyli- tai tertiäärinen butyyli-tähde, sekä niiden suolojen valmistamiseksi fysiologisesti siedettävien happojen kanssa.
Keksinnölle on tunnusomaista, että kaavan VCK2-°\ _ R3 ° R1 mukainen yhdiste, jossa R^, R^ ja R^ merkitsevät yllä esitettyä, ja R<_ on ryhmä CH^ - CH - tai Hal-CH^-CHOH-, jossa Hai on halogeeniatomi, saatetaan ^ 0 reagoimaan yleisen kaavan Rj^NH^ mukaisen amiinin kanssa, jossa kaavassa R^ merkitsee samaa kuin yllä, ja näin saadut yhdisteet mahdollisesti muutetaan suoloikseen fysiologisesti siedettävien happojen kanssa.
Keksinnön mukainen menetelmä voidaan suorittaa liuottimen läsnäollessa tai ilman liuotinta. Sopivia liuottimia ovat esim. alemmat alkoholit, edullisesti isopropanoli. Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen kiehumispisteessä; se onnistuu kuitenkin myös huoneen lämpötilassa.
Lähtöaineina uusien yhdisteiden valmistuksessa käytetyt epoksi- ja kloori-hydriiniyhdisteet eivät ole tunnettuja, ja niitä voidaan valmistaa tunnetulla tavalla saattamalla vastaavat isokinoliinijohdannaiset reagoimaan epikloori-hydriinin kanssa.
Uusia yhdisteitä voidaan käyttää sellaisenaan tai suolojensa muodossa fysiologisesti siedettävien happojen kanssa. Sopivia happoja ovat esim. suolahappo, rikkihappo, fosforihappo, etikkahappo, malonihappo, meripihkahappo, sitruunahappo, viinihappo, maitohappo, diamidosulfonihappo, limahappo ja maleiinihappo.
Uusille yhdisteille on ominaista korkea yS-reseptoreita salpaava vaikutus ja alhainen myrkyllisyys, ^-reseptoreita salpaava vaikutus voidaan osoittaa sydämen, verisuonten ja bronkiaalisysteemin ^-reseptoreissa. Jotkut uusista yhdisteistä salpaavat varsinkin sydämen ^-reseptoreja, mikä näyttää osoittavan käyttömahdollisuutta funktionaalisissa sydänsairauksissa.
3 59090
Erityinen /»-reseptoreita salpaava vaikutus sydämessä verrattuna tähän vaikutukseen verisuonistossa saatiin mittaamalla EKG ja vastaavasti verenpaine marsuilla Zvrt. J.R.C.Baird ja J.Linnell (1972) J.Pharm. Pharmac. ?.U, 880-885 ja fl.R. Kaplan, H.R. ja M.A. Commarato (1973) J.Pharmacol. Exp.Thor. 13^, 395-I057. Valmisteiden keuhkorakkuloidun laajentamisvaikutuksen tutkimiseksi käytetään menetelmää, jossa mitataan isoprenaalivaikutuksen ehkäisy marsun bronkiaalisysteemissä /vrt. H. Konzett, H. ja R. Rössler (19^+0) Arsh.exp.
Path. Pharmak. 195» 71—7^+7-
Tutkimuksiin käytettiin seuraavia yhdisteitä: 2-asetyyli-1,2,3,^-tetra-hydro-6-(2-hydroksi-3~isopropyyliaminopropoksi)-isokinoliini (A), 2-asetyyli- 1,2,3,U-tetrahydro-6-(2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropoksi)-7-metoksi-iso-kinoliini (B), 2-formyyli-1,2,3,1»-tetrahydro~5-(2-hydroksi-3-isopropyyliamino-propoksi)-isokinoliini (C), 2-formyyli-1,2,3,l+-tetrahydro-5~(2-hydroksi-3-tert.-butyyliaminopropoksi)-isokinoliini (D). Vertailuaineina olivat prindololi (E), propanololi (F), praktololi (G). Taulukossa 1 on esitetty yhdisteille A, B ja F saadut intravenöösit annokset (tehokas annos sydämen, verisuoniston ja bronkiaalisysteemin /S-reseptorien suhteen, ED-sydän, ED-verisuonet, ED-bronkiaalisysteemi).
Seuraavissa taulukoissa mainitut "ED-sydän"-arvot määritettiin seuraavasti: isoprenaliini aiheuttaa suoneen annettuna narkoosissa oleville marsuille sydämentykytystä. Annettaessa koe-eläimille suoneen 0,1 jag/kg isoprenaliinia sydämen lyöntinopeus nousee keskimäärin 38,7 kertaa/min. Annettaessa samalle eläimelle suoneen kolmen minuutin kuluttua 1,0 ^g/kg samaa ainetta (yhteismäärä nyt 1,1 /ug/kg) sydämen lyöntinopeus nousee edelleen keskimäärin 1»8,5 kertaa/ min. eli yhteensä 87,2 kertaa/min. Vastaavalla tavalla suoritettiin kokeet käyttäen 10 ja 100 /ug/kg isoprenaliinia. Nyt määritettiin se vaikuttavan aineen määrä, jonka avulla isoprenaliinin (annos 10 pg/kg) aiheuttama sydämentykytys saatiin rajoitetuksi lyöntinopeuteen 100 kertaa/min.
"ED-verisuonet"-arvot ilmoittavat sen vaikuttavan aineen määrän, joka marsuille voidaan kerralla antaa aiheuttamatta reaktiota verisuonistossa eli verenpaineen muutosta.
"ED-bronkiaalisysteemi"-arvo tarkoittaa ED -arvoa.
J */
Taulukko 1
Yhdiste ED-sydän ED-verisuonet ED-bronkiaalisysteemi A 13 mg/kg 80 mg/kg 71 mg/kg B 5,5 " 10 " >U0 F 1,2 " 1,2 " 0,18 " 11 59090 Näistä arvoista saadaan yhdisteille seuraavat vaikutussuhteet:
Taulukko 2
Yhdiste Sydän : verisuonet Sydän : bronkiaalisysteemi.
A 1 : 6,2 1 : 5,5 B 1 : 1 ,8 1 : > 7,2 F 1:1 1 : 0,15
Voidaan havaita, että A:n ja B:n osamäärät ovat olennaisesti edullisempia kuin vertailuyhdisteellä saadut. Tämä koskee varsinkin suhdetta sydän-vaikuttavan ja bronkiaalivaikuttavan annoksen suhdetta, so. sydämeen vaikuttavan annoksen antaminen ei vaikuta negatiivisesti bronkiaalisysteemiin.
Taulukko 3 esittää uusien yhdisteiden ylivoimaisen terapeuttisen laajuuden verrattuna tunnettuihin β-reseptorisalpaajiin. Sarakkeessa I olevat arvot vastaavat arvoja ED-sydän taulukossa 1, arvot ovat kuitenkin yleensä alhaisempia, koska eläimiä esikäsiteltiin reserpiinillä. Myrkyllisyyskokeet suoritettiin albinohiirillä käyttäen intravenöösiä lääkeantoa. Saadut arvot nähdään sarakkeessa II.
Taulukko 3
I II
Yhdiste ED-sydän LD^Q
C 0,18 mg/kg 1U8 mg/kg D 0,01*1 " 128 " E 0,071 " 22,6 " F 0,33 " 22,U " G U,37 " 121 "
Taulukko 3 osoittaa, että C:llä ja D:llä on korkean tehokkuuden ohella alhainen myrkyllisyys, so. vertailuyhdisteisiin E, F ja G verrattuna niillä on olennaisesti edullisempi terapeuttinen laajuus. Tämä on uusilla yhdisteillä suuruusluokkaa noin 800 - yli 3000, vertailuyhdisteillä sen sijaan noin 30 -noin yli 300.
Uusien yhdisteiden indikaatioalueena tulevat kysymykseen funktionaaliset sydänsairaudet, kuten sydämen tiheälyöntisyys eli sydämentykytys, takykardiset sydämen rytmihäiriöt, lisäsykintä, angina pectoris, hyperkineettinen sydän-syndrooma tms., sekä hypertonia.
Valmistusmuodoiksi ovat sopivia tabletit, kapselit ja oraalisti tai parenteraalisti otettavat liuokset. Annokset ovat oraalissa lääkeannossa noin 1 - 200 mg, intravenöösissä lääkeannossa noin 0,1 - 20 mg henkilöä kohti vuorokaudessa.
5 59090 Lääkevalmisteiksi sopivia koostumuksia ovat esim. seuraavat: 1) Tablettipuristimella puristetaan tavallisella tavalla tabletteja, joilla on seuraava koostumus: 20 ,00 mg 2-asetyyli-1,2,3,H-tetrahydro-6-(2-hydroksi-3-isopropyyli- aminopropoksi)-isokinoliinia 100,00 mg maissitärkkelystä 9.00 mg gelatiinia 30.00 mg maitosokeria 15»00 mg talkkia 1,50 mg Aerosil'-' (kemiallisesti puhdasta piihappoa submikroskoop- pisen hienojakoisena) H,50 mg perunatärkkelystä (6 öisenä liisterinä) 2) Tavallisella tavalla valmistetaan drageita, joilla on seuraava koostumus: 2.00 mg 2-formyyli-1,2,3,H-tetrahydro-5-(2-hydroksi-3~isopropyyli- aminopropoksi)-isokinoliinia 50.00 mg ydinmassaa HO,00 mg sokerointimassaa
Ydinmassa koostuu 9 osasta maissitärkkelystä, 3 osasta maitosokeria ja 1 osastaLuviskol VA 6H (vinyylipyrrolidoni-vinyyliasetaatti-sekapolymeraatti 6θ:Ηθ, vrt. Pharm.Ind. 1962, 586). Sokerointimassa koostuu 5 osasta ruokosokeria, 2 osasta maissitärkkelystä, 2 osasta kalsiumkarbonaattia ja 1 osasta talkkia. Näin valmistetut drageet päällystetään sitten mahanestettä kestävällä päällysteellä.
3) 5,0 g 2-asetyyli-1,2,3,H-tetrahydro-6-(2-hydroksi-3-isopropyyli- aminopropoksi)-7~metoksi-isokinoliinia liuotetaan 2,0 litraan vettä. Liuoksen pH säädetään suolahapolla 7»0:ksi, liuos tehdään isotoniseksi ruokasuolalla ja täytetään steriilisti 2 ml:n ampulleihin.
Sellaisten lähtöaineiden valmistus, joita ei aikaisemmin ole kuvattu: A. N-asyyli-isokinoliinijohdannaiset a) H6,0 g 1,2,3,H-tetrahydro-6-hydroksi-isokinoliinihydrobromidia saatetaan reagoimaan sekoittaen formamidin (85 ml) kanssa lH0°C:ssa tunnin ajan.
Seoksen jäähdyttyä 100°C:seen siihen lisätään 216 ml vettä, jolloin reaktio-tuote kiteytyy. Saadaan 3Π,0 g 2-formyyli-1,2,3,H-tetrahydro-6-hydroksi-iso-kinoliinia, sp. 185,5~186°C (etanoli).
Analogisesti saadaan: 2-formyyli-1,2,3,U-tetrahydro-6-hydroksi-7-metoksi-isokinoliini, sp. 17?,5-1TH°C.
b) Seosta, jossa on 57,6 g 1,2,3,H-tetrahydro-6-hydroksi-isokinoliini-hydrobromidia, 22,6 g vedetöntä natriumasetaattia ja 76,6 g etikkahappoanhydridiä 300 ml:ssa metyleenikloridia, keitetään tunnin ajan palauttaen. Seokseen lisätään 300 ml vettä, orgaaninen faasi erotetaan, ja vesifaasi uutetaan vielä kerran metyleenikloridilla. Metyleenikloridiuutosten kuiviin- 59090 c haihduttamisen jälkeen jäännös liuotetaan laimeaan natriumhydroksidiin, liuosta sekoitetaan kiehuvalla vesihauteella 30 minuuttia, ja reaktiotuote saostetaan johtamalla liuokseen hiilidioksidia. Sakka suodatetaan imulla ja kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 43,5 g 2-asetyyli-l,2,3,4-tet-rahydro-6-hydroksi-isokinoliinia, sp. 135 - 136°C (etanoli-di-isopropyyli-eetteri).
Analogisesti saadaa.n: 2-asetyyli-l,2,3,4-tetrahydro-6-hydroksi-l-metyyli-isokinoliini, sp.
161 - 162°C.
c) Seokseen, jossa on 86,3 g 1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroksi-7-nietoksi-isokinoliininydrokloridia, 138,2 g kaliumkarbonaattia, 600 ml metyleeniklo-ridia ja 480 ml vettä, tiputetaan tunnin kuluessa huoneen lämpötilassa 55*5 S propionyylikloridia. Sekoitusta jatketaan vielä 18 tuntia, orgaaninen faasi erotetaan, ja vesifaasi uutetaan vielä 2 kertaa metyleenikloridilla. Metyleenikloridiuutokset kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 65,8 g 1,2,3,4-tetrahyaro-6-hydroksi-7-metoksi-2-propionyyli-isokinoliinia, sp.
Il6 - 118°C (etikkahappoetyyliesteri-di-isopropyylieetteri).
d) 122,3 g 5-bentsyylioksi-l,2,3*4-tetrahydro-6-metoksi-isokinoliini-hydrokloridia, 140 ml muurahaishappoa ja 700 ml formamidia keitetään palauttaen 2,5 tuntia. Seos kaadetaan sitten jäille (2 kg) ja uutetaan metyleenikloridilla. Metyleenikloridiliuos haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin, jäännös kiteytetään uudelleen metanoli/vesiseoksesta. Saadaan 102,3 g 5-oentsyylioksi-2-formyyli-l,2,3,4-tetrahydro-6-metoksi-isokino-liinia, sp. 117,5 - 118,5°C.
85,2 g 5“6entsyylioksi-2-formyyli-l,2,3,4-tetrahydro-6-metoksi-iso-kinoliinia liuotetaan 450 mlsaan jääetikkaa ja hydrataan 5 $:sen palladium-hiilen (4,5 g) läsnäollessa huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa.
Kun vedyn sitoutuminen on päättynyt, katalysaattori suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Uudelleenkiteyttämällä jäännös etanolista saadaan 57,2 g 2-formyyli-l,2,3,4-tetrahydro-5-hydroksi- 6-metoksi-isokinoliinia, sp. 172,5 - 173,5°C.
Analogisesti saadaan: 2-formyyli-l,2,3,4-tetrahydro-6-hydroksi-7-iaetoksi-l-metyyli-isokinoliini, sp. 175 - 17o°C.
e) Seosta, jossa on 122,3 g 5-bentsyylioksi-l,2,3,4-tetrahydro-6-metoksi-isokinoliinihydrokloridia, 36,1 g natriumasetaattia, 81,7 g aset-anhydridiä ja 500 ml metyleenikloridia, sekoitetaan tunnin ajan kiehuvana.
59090
Seoksen jäähdyttyä siihen lisätään 500 ml vettä, orgaaninen faasi erotetaan ja haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin. Saadaan 99»5 g 2-asetyyli-5-bentsyylioksi-1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksi-isokinoliinia, sp. 94 - 95°0 (etikkahappoetyyliesteri-di-isopropyylieetteri).
Tästä saadaan analogisesti kohdan d) kanssa 2-asetyyli-l,2,3,4-tetra-hydro-5-hydroksi-6-metoksi-isokinoliini, sp. 186 - 187»5°C.
3. (3-kloori-2-hydroksipropoksi)- ja (2,3-epoksipropoksi)-N-asyyli-isokinOliinijohdannaiset a) Seokseen, jossa on 26,6 g 2-formyyli-l,2,3,4-tetrahydro-6-hydroksi-isokinoliinia ja 42,5 g epikloorihydriiniä, tiputetaan 60°C:ssa tunnin aikana liuos, jossa on 6,8 g natriumhydroksidia 90 mlsssa vettä. Reaktioseosta pidetään vielä tunnin ajan tässä lämpötilassa, sitten se saa jäähtyä ja se uutetaan useampaan kertaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, jäännöstä hierotaan dietyyli-eetterin kanssa. Saadaan 29,0 g 6-(2,3-epoksipropoksi)-2-formyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia, sp. 78 - 79°C (etikkahappoetyyliesteri-dietyyli-eetteri).
Analogisesti saadaan: 2-asetyyli-6-(2,3-epoksipropoksi)-l,2,3»4-tetrahydroisokinoliini, sp.
69 - 70°C (etikkahappoetyyliesteri-dietyylieetteri) 6-(2,3-epoksipropoksi)-2-formyyli-l,2,3,4-tetrahydro-6-metoksi-isokinoliini, sp. 121 - 121,5°C (etikkahappoetyyliesteri), 2-asetyyli-6-(2,3-epoksipropoksi)~l,2,3,4-tetrahydro-7-metoksi-isokino-liini, sp. 111 - 112°C (etikkahappoetyyllesteri-di-isopropyylieetteri), 6-(2,3-epoksipropoksi)-l,2,3,4-tetrahydro-7-metoksi-2-propionyyli-isokino-liini, sp. 67 - 68°C (dietyylieetteri), 2-asetyyli-6-(2,3-epoksipropoksi)-l,2,3,4-tetrahydro-7-metoksi-l-metyyli-isokinoliini. sp. 124°C (etikkahappoetyyliesteri-di-isopropyylieetteri), 2-formyyli-5-(2,3-epoksipropoksi)-l,2,3»4-tetrahydro-6-metoksi-isokinoliini, sp. 67 - 68°C (dietyylieetteri), ?-asetyyl1-5-(?»3-epoksipropoksi)-l,2,3,4-tetrahydro-6-metoksi-isokinoliini, sp. 86,5 - 87°C (etikkahappoetyyliesteri-di-isopropyylieetteri), 2-asetyyli-6-(2,3-epoksipropoksi)-l,2,3»4-tetrahydro-7-metoksi-l-metyyli-isokinoliini, sp. 119 - 123°C (etikkahappoetyyliesteri-di-isopropyylieetteri), 2-asetyyli-7-(2,3-epoksipropoksi)-1,2,3»4-tetrahydroisokinoliini, sp. no,5 - 82°C (etikkahappoetyyliesteri-di-isopropyylieetteri).
b) Seos, jossa on 22,1 g 2-asetyyli-l,2,3»4-tetrahydro-6-hydroksi-7-metoksi-isokinoliinia, 27,8 g epikloorihydriiniä ja 0,2 ml piperidiiniä, saatetaan reagoimaan 18 tunnin aikana sekoittaen 100°C:ssa. Seos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa, ja jäännökseen lisätään 75 ml kloroformia, liuokseen johdetaan kloorivetyä ja liuos haihdutetaan jälleen kuiviin alennetussa paineessa. Saatua 2-asetyyli-6-(3-kloori-2-hydroksipropoksi)- 8 59090 -,2,3»4-tetrahydro-7-metoksi-isokinoliinia käytetään ilman puhdistusta jat-koreaktioihin.
c) Seokseen, jossa on 53*2 g 2-formyyli-l,2,3»4-tetrahydro-5-hydrok3i-isokinoliinia ja 83,3 g epikloorihydriiniä, tiputetaan 60°C:ssa tunnin kuluessa liuos, jossa on 13,6 g natriumhydroksidia 180 ml:ssa vettä. Reaktio-seosta pidetään turmin ajan tässä lämpötilassa, sen annetaan jäähtyä ja se uutetaan useampaan kertaan raetyleenikloridilla. Natriumsulfaatilla kuivattu orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin, ja jäännös puhdistetaan pylväskromatografiällä kostealla silikageelillä (li,5 $ vettä). Eluoimalla kloroformi-etikkahappoetyyliesteriseoksella (30:l) ja haihduttamalla kuiviin saadaan 59,7 g 5-(2,3-epoksipropoksi)-2-formyyli-l,2,5,4-tetrahydro-isokinoliinia värittömänä öljynä.
Analogisesti saadaan: 2-asetyyli-5-(2,3-erPksipropoksi)-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini (väritön öljy), 2-asetyyli-6-(2,3-epoksipropoksi)-l,2,3,4-tetrahydro-l-metyyli-isokinoliini (väritön öljy), 2-formyyli-6-(2,3-epoksipropoksi)-l,2,3,4-tetrahydro-7-metoksi-l-metyyli-isokinoliini, sp. 101 - 102,5°C (etikkahappoetyyliesteri-dietyylieetteri), 2-formyyli-i-^,3-epoksipropoksi)-l,2,3,4-tetrahydro-7-metoksi-isokinoliini, cp. 73 - 74°C (etikkahappoetyyliesteri-di-isopropyylieetteri), 2-a se tyyli-8-{?., 3-epoksipropoksi)-l, 2,3,4-tetrahydro-7-roetoksi-isokinoli ini. (väritön öljy).
Lopputuotteiden valmistus Esimerkki 1
Seosta, jossa on 24,7 g 2-asetyyli-6-(2,3-epoksipropoksi)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini ja 73,1 g tert.-butyyliamiinia, keitetään palauttaen 72 tuntia. Seos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan dietyylieetteriin. Liuoksen jäähdyttyä se suodatetaan imulla, jolloin saadaan 25,1 g 2-asetyyli-l,2,3,4-tetrahydro-6-(2-hydroksi-3-tert.-butyyliaminopropoksi)-isokinoliinia, sp. 74 - 75°C (etikkahappoetyyliesteri-dietyylieetteri).
Analogisesti saadaan: 2-asetyyli-l,2,3,4-tetrahydro-6-(2-hydroksi-3-tert.-butyyliaminopropoksi)- 7-metoksi-isokinoliini, sp. 97 - 93°C (etikkahappoetyyliesteri-di-isopropyy- lieetteri), saanto: 85 $ teoreettisesta, 2-formyyli-l,2,3,4-tetrahydro-5-(2-hydroksi-3-tert.-butyyliaminopropoksi)- 6-metoksi-isokinoliini, sp. 67 - 68°C (dietyylieetteri-di-isopropyylieetteri), saanto: 85 $ teoreettisesta, 59090 2-asetyyli-1,2,3,4-tetrahydro-5-(2-hydroksi-3-tert.-butyyliaminopropoksi)-6-metoksi-isokinoliini, sp. 57 - 5Θ°0» saanto: 55 7« teoreettisesta, 2-formyyli-1,2,5,4-tetrahydro-6-(2-hydroksi-3-tert,-butyyliaminopropoksi)-7-metoksi-l-metyyli-isokinoliini, sp. 133,5 - 135,5°C, (etikkahappoetyyli-esteri-di-isopropyylieetteri), saanto: ΘΟ °/> teoreettisesta, 2-asetyyli-1 ,2,3» 4-tetrahydro-6-(2-hydroksi-3-tert. -butyyliaminopropoksi)-7-metoksi-l-metyyli-isokinoliini, sp. 77 - 78°C (dietyylieetteri), saanto: 40 $ teoreettisesta, 2-asetyyli-1,2,3,4-tetrahydro-7-(2-hydroksi-3-tert.-butyyliaminopropoksi)-isokinoliini, sp. 88 - 89,5°C (etikkahappoetyyliesteri-di-isopropyylieetteri), saanto: 98 5* teoreettisesta, 2-formyyli-1,2,3,4-tetrahydro-6-(2-hydroksi-3-tert.-butyyliaminopropoksi)- 7-metoksi-isokinoliini, sp. 114,5 - H5»5°C (etikkahappoetyyliesteridietyy-lieetteri), saanto: 87 teoreettisesta, 2-asetyyli-1,2,3,4-tetrahydro-6-(2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropoksi)-7-metoksi-isokinoliini, sp. 90 - 91°C (etikkahappoetyyliesteri-dietyylieetteri), saanto: 90 5- teoreettisesta, 1,2,3,4-tetrahydro-6-(2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropoksi)-7-metoksi-2-propionyyli-isokinoliini, sp. 80 - 80,5°C (etikkahappoetyyliesteri-dietyy-lieetteri), saanto: 94 c/° teoreettisesta, 2-asetyyli-1,2,3,4-tetrahydro-5-(2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropoksi)-isokinoliini, sp. 92 - 93°C (etikkahappoetyyliesteri-di-isopropyylieetteri), saanto: 93 in teoreettisesta, 2-asetyy1i-1,2,3,4-tetrahydro-5-(2-hydroksi-3-tert.-butyyliaminopropoksi)-isokinoliini, sp. 99 - 100°C (etikkahappoetyyliesteri-heksaani), saanto: 86 tfo teoreettisesta, 2-formyyli-1,2,3,4-tetrahydro-5-(2-hydroksi-3-isopropyyliarainopropoksi)-6-metoksi-isokinoliini, sp. 92 - 92,5°C (etikkahappoetyyliesteri-dietyylieet-teri), saanto: 93 ί° teoreettisesta, 2-asetyyli-l,2,3,4-tetrahydro-6-(2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropoksi)-l-metyyli-isokinoliini, sp. 99 - 100°C (etikkahappoetyyliesteri-di-isopropyy-lieetteri), saanto: 41 $ teoreettisesta, 2-formyyli-1,2,3,4-tetrahydro-6-(2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropoksi-7-metoksi-l-metyyli-isokinoliini, sp. 110 - 111°C (etikkahappoetyyliesteri-heksaani), saanto: 64 ‘fo teoreettisesta.
Esimerkki 2
Seos, jossa on 23,3 g 6-(2,3-epoksipropoksi)-2-formyyli-1,2,3,4-tetra-hydroisokinoliinia ja 73,1 g tert.-butyyliamiinia, saatetaan reagoimaan analogisesti esimerkin 1 kanssa. Tällöin saadaan raaka emäs värittömänä 59090 öljynä. Sen muuttamiseksi neutraaliksi raukaatiksi jäännöstä kuumennetaan 10-kertaisessa etanolimäärässä ekvivalenttisen määrän kanssa limahappoa (10,5 s) 30 minuuttia palauttaen. Seoksen jäähdyttyä saadaan 34»2 g 2-formyyli-1,2,3,4-tetrahydro-6-(2-hydroksi-3-tert.-butyyliaminopropoksi)-isokinoliinimukaattia, sp. 173 - 174,5°C (vesipitoinen metanoli-dietyyli-eetteri).
Analogisesti saadaan: 1.2.3.4- tetrahydro-6-(2-hydroksi-3-tert.-butyyliaminopropoksi)-7-metoksi-2-propioryyli-isokinoliinimukaatti, sp. I67 - 168°C (hajoaa) (vesiasetoni), saanto: 91 > teoreettisesta, 2-formyyli-l,2,3,4-tetrahydro-5-(?-hydroksi-3~tert.-butyyliaminopropoksi)-isokinoliinimukaatti, sp. 215 - 2l6°C (hajoaa) (vesi-asetoni), saanto: 93 7" teoreettisesta, 2-formyyli-l,2,3,4-tetrahydro-8-(2-hydroksi-3-tert.-butyyliaminopropoksi)- 7-metoksi-isokinoliinimukaatti, sp. 201 - 202°C (hajoaa) (vesiasetoni), saanto: 64 $ teoreettisesta, 2-asetyyli-l,2,3,4-tetrahydro-8-(2-hydroksi-3-tert.-butyyliaminopropoksi)- 7-metoksi-isokinoliinimukaatti, sp. 182°C (hajoaa) (vesipitoinen metanoli-eetteri), saanto: 43 i° teoreettisesta.
Ssimerkki 3 23,3 g ö-(2,3-epoksipropoksi)-2-formyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokino-liinia keitetään palauttaen yhdessä isopropyyliamiinin (59,1 g) kanssa 100 ml:ssa isopropanolia 5 tuntia. Seos haihdutetaan kuiviin, ja jäännöstä hierotaan dietyylieetterin (150 ml) kanssa. Saadaan 27,5 S 2-formyyli- 1.2.3.4- tetrahydro-6-(2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropoksi)-i80kinoliinia, sp. 5^,5 “ 58°C.
Hydrokloridi valmistetaan liuottamalla emäs isopropanoliin ja lisäämällä liuokseen suolahapon etanoliliuosta ja sitten etikkahappoetyylieste-riä, sp. 147 - 148°C.
Analogisesti saadaan: 2-asetyyli-l,2,3,4-tetrahydro-6-(2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropoksi)-iso-kinoliini, sp. 75 - 76°C (etikkahappoetyyliesteri-dietyylieetteri), saanto: 79 ^ teoreettisesta, hydrokloridin sp. 120 - 121°C, 2-formyyli-l,2,3,4-tetrahydro-6-(2-hydroksi-3~isopropyyliaminopropoksi)-7-metoksi-isokinoliini, sp. 100 - 101°C (etikkahappoetyyliesteri-di-isopro-pyylieetteri), saanto: 97 i° teoreettisesta, 2-asetyyli-l,2,3,4-tetrahydro-6-(2-hydroksi-3-i8opropyyliaminopropoksi)-7-metoksi-l-metyyli-isokinoliini, sp. 123,5 - 124°C (etikkahappoetyyliesteri- 1' 59090 di-isopropyylieetteri), saanto: 89 % teoreettisesta, 2-formyyli-1,2,3,^-tetrahydro-5~(2-hydroksi-3_isopropyyliaminopropoksi-iso-kinoliini, sp. 50-51°C (dietyylieetteri), saanto: 77 % teoreettisesta, mukaatin sp. 10t-105°C (metanoli-dietyylieetteri ).
Esimerkki k
Esimerkin Bb mukaan saatua tuotetta kuumennetaan autoklaavissa 100°C:ssa isopropyyliamiinin (59»1 g) ja metanolin (100 ml) kanssa 10 tuntia. Seos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja jäännöstä hierotaan dietyyli eetterin kanssa. Raakatuote kiteytetään etikkahappoetyyliesteri-dietyylieetteristä, jolloin saadaan 8,9 g 2-asetyyli-1,2,3,^-tetrahydro-6-(2-hydroksi-3-isopropyyj^_ aminopropoksi)-7~metoksi-isokinoliinia, sp. 89~90°C.
Claims (1)
- ,, 59090 Patenttivaatimus : Menetelmä /3-reseptorisalpaajina käytettävien isokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava R, NH-CH0-CH-CH -0 ><Λγ T* *3 T 0 R1 jossa R1 on vetyatomi tai metyyliryhmä, on vetyatomi tai alempi alkyylitähde, on vetyatomi tai metoksiryhmä, ja R^ on isopropyyli- tai tertiäärinen butyyli-tähde, sekä niiden suolojen valmistamiseksi fysiologisesti siedettävien happojen kanssa, tunnettu siitä, että kaavan r5-ch2-o /^VN1'R2 *3 R1 mukainen yhdiste, jossa R.j, R^ ja R^ merkitsevät yllä esitettyä, ja R,_ on ryhmä CHp - CH - tai Hal-CH^-CHOH-, jossa Hai on halogeeniatomi, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan Rj^NH^ mukaisen amiinin kanssa, jossa kaavassa merkitsee samaa kuin yllä, ja näin saadut yhdisteet mahdollisesti muutetaan suoloikseen fysiologisesti siedettävien happojen kanssa.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2454198 | 1974-11-15 | ||
| DE2454198A DE2454198C2 (de) | 1974-11-15 | 1974-11-15 | Isochinolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
| DE2519163A DE2519163C2 (de) | 1975-04-30 | 1975-04-30 | 2-Formyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-(2-hydroxy-3-tert.butyl-aminopropoxy)-isochinolin, dessen Salze, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung |
| DE2519163 | 1975-04-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI753213A FI753213A (fi) | 1976-05-16 |
| FI59090B FI59090B (fi) | 1981-02-27 |
| FI59090C true FI59090C (fi) | 1981-06-10 |
Family
ID=25767970
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI753213A FI59090C (fi) | 1974-11-15 | 1975-11-14 | Foerfarande foer framstaellning av isokinolinderivat anvaendbara saosom beta-reseptorblockerare |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4013663A (fi) |
| JP (1) | JPS6026785B2 (fi) |
| AR (1) | AR206061A1 (fi) |
| AT (1) | AT345294B (fi) |
| CH (1) | CH596183A5 (fi) |
| DD (1) | DD122530A5 (fi) |
| DK (1) | DK141964C (fi) |
| ES (1) | ES442612A1 (fi) |
| FI (1) | FI59090C (fi) |
| FR (1) | FR2290902A1 (fi) |
| GR (1) | GR60361B (fi) |
| HU (1) | HU171604B (fi) |
| IE (1) | IE42035B1 (fi) |
| IL (1) | IL48393A (fi) |
| LU (1) | LU73806A1 (fi) |
| NL (1) | NL181360C (fi) |
| NO (1) | NO144109C (fi) |
| PL (1) | PL100139B1 (fi) |
| SE (1) | SE407800B (fi) |
| SU (1) | SU552898A3 (fi) |
| YU (1) | YU36930B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4129565A (en) * | 1975-07-11 | 1978-12-12 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Isocarbostyril derivatives |
| GB1504424A (en) * | 1975-08-09 | 1978-03-22 | Beecham Group Ltd | Isoquinoline-derived aminoethers |
| DE3135831A1 (de) * | 1981-09-10 | 1983-04-28 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | 9,10-substituierte 2-mesitylimino-3-alkyl-3,4,6,7-tetrahydro-2h-pyrimido(6,1-a)isochinolin-4-one, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1058822A (en) * | 1963-07-30 | 1967-02-15 | Ici Ltd | 3-amino-2-hydroxypropoxy heterocyclic derivatives |
| US3910924A (en) * | 1972-04-13 | 1975-10-07 | Otsuka Pharma Co Ltd | 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives and a process for preparing the same |
-
1975
- 1975-01-01 AR AR261211A patent/AR206061A1/es active
- 1975-10-28 DK DK485375A patent/DK141964C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-10-30 US US05/627,291 patent/US4013663A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-10-31 IL IL48393A patent/IL48393A/xx unknown
- 1975-11-10 IE IE2447/75A patent/IE42035B1/en unknown
- 1975-11-11 YU YU2848/75A patent/YU36930B/xx unknown
- 1975-11-11 SU SU2188555A patent/SU552898A3/ru active
- 1975-11-12 DD DD189422A patent/DD122530A5/xx unknown
- 1975-11-12 CH CH1468375A patent/CH596183A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-13 NL NLAANVRAGE7513301,A patent/NL181360C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-13 SE SE7512765A patent/SE407800B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-13 LU LU73806A patent/LU73806A1/xx unknown
- 1975-11-14 FI FI753213A patent/FI59090C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-11-14 NO NO753832A patent/NO144109C/no unknown
- 1975-11-14 JP JP50137694A patent/JPS6026785B2/ja not_active Expired
- 1975-11-14 HU HU75KO00002752A patent/HU171604B/hu not_active IP Right Cessation
- 1975-11-14 AT AT869575A patent/AT345294B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-11-14 FR FR7534861A patent/FR2290902A1/fr active Granted
- 1975-11-14 ES ES442612A patent/ES442612A1/es not_active Expired
- 1975-11-14 GR GR49369A patent/GR60361B/el unknown
- 1975-11-14 PL PL1975184714A patent/PL100139B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LU73806A1 (fi) | 1976-06-11 |
| DK485375A (da) | 1976-05-16 |
| JPS6026785B2 (ja) | 1985-06-25 |
| AT345294B (de) | 1978-09-11 |
| YU284875A (en) | 1982-06-18 |
| FI753213A (fi) | 1976-05-16 |
| SE7512765L (sv) | 1976-05-17 |
| ES442612A1 (es) | 1978-03-16 |
| HU171604B (hu) | 1978-02-28 |
| FR2290902A1 (fr) | 1976-06-11 |
| AU8626175A (en) | 1977-05-12 |
| CH596183A5 (fi) | 1978-03-15 |
| GR60361B (en) | 1978-05-19 |
| IE42035B1 (en) | 1980-05-21 |
| NL7513301A (nl) | 1976-05-18 |
| YU36930B (en) | 1984-08-31 |
| SU552898A3 (ru) | 1977-03-30 |
| JPS5175078A (fi) | 1976-06-29 |
| NL181360C (nl) | 1987-08-03 |
| NO144109B (no) | 1981-03-16 |
| IE42035L (en) | 1976-05-15 |
| ATA869575A (de) | 1978-01-15 |
| DK141964C (da) | 1980-12-08 |
| AR206061A1 (es) | 1976-06-23 |
| PL100139B1 (pl) | 1978-09-30 |
| SE407800B (sv) | 1979-04-23 |
| IL48393A (en) | 1979-01-31 |
| IL48393A0 (en) | 1975-12-31 |
| US4013663A (en) | 1977-03-22 |
| FI59090B (fi) | 1981-02-27 |
| DK141964B (da) | 1980-07-28 |
| NO144109C (no) | 1981-06-24 |
| FR2290902B1 (fi) | 1978-07-28 |
| NL181360B (nl) | 1987-03-02 |
| DD122530A5 (fi) | 1976-10-12 |
| NO753832L (fi) | 1976-05-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU186560B (en) | Process for producing pharmaceutically active new bracket-3-amino-propoxy-bracket closed-biaenzyl derivatives | |
| US4381398A (en) | Amino-alcohol derivatives | |
| US4724238A (en) | Method of treating inflammatory diseases with labdan derivatives | |
| JPS62111962A (ja) | ３−フエニルチオメチルスチレン誘導体 | |
| CA2214744C (en) | 3-(bis-substituted phenylmethylene)oxindole derivatives | |
| FI59090C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av isokinolinderivat anvaendbara saosom beta-reseptorblockerare | |
| US4076829A (en) | Aminopropanol compounds and compositions for the treatment of cardiac and circulatory diseases | |
| US3998835A (en) | 1-Substituted amino-3-thieno-[3,2-c]pyridinyloxy-2-propanols | |
| NO803693L (no) | 2,3-indoldion-derivater. | |
| NO139130B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 2-alkylamino-dihydropyridiner | |
| US4071630A (en) | 1-Substituted-amino-3-(4-furo[3,2-c]pyridinyloxy)-2-propanols | |
| DK171299B1 (da) | 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)quinolin-forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende disse og deres anvendelse til fremstilling af antiarytmiske lægemidler | |
| US4143143A (en) | Substituted imidazo[5,1-a]isoquinolines | |
| JPS5943460B2 (ja) | ２−アミノ−６−ジアルキルアミノジヒドロピリジンの製造方法 | |
| CN113773356A (zh) | 一种胡黄连苷ii衍生物及其制备方法和应用 | |
| US3971798A (en) | Pyridine derivative, processes of preparation and pharmaceutical compositions | |
| US4423073A (en) | Fluorinated diaminopentene derivatives | |
| US4117133A (en) | Vasodilating cuanzine hydrazides | |
| US3810986A (en) | Novel method and composition | |
| JPS6032633B2 (ja) | 新規イソキノリン誘導体及びこの誘導体を含有する心臓機能不全治療剤 | |
| AU598634B2 (en) | Oxime-ethers of 2,6-dioxobicyclo-(3.3.0)octanones for treatment of heart and circulation diseases | |
| US5292751A (en) | 5,7-dihydroxy-2-methyl-8-(4-(3-hydroxy-1-(1-propyl))piperidinyl)-4H-1-benzopyran-4-one, its preparation and its use | |
| US4338320A (en) | Esters of 6'-hydroxycinchonine, and a method of treating arrythmia with them | |
| JPS609023B2 (ja) | インジルビン誘導体およびそれを含有する抗腫瘍剤 | |
| US4622399A (en) | Bicyclo-heterocyclic nitrogen substituted aminoethanol derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: KNOLL AG |