JPS6011448A - アミノカルボン酸誘導体のｎ−アミノ化によるヒドラジノカルボン酸誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の応用分野 ヒＰラジノヵルゼン酸およびその誘導体は、例えばペプ
チｒ類似体の合成用の中間生成物として、また生物学的
活性化合物として、重要であるα〕（Ｗ、　Ｋｎｏｂｌ
ｏｃｈ等、Ｊ−ｐｒａｋｔ、Ｃｈｅｍ、、　３６　（１
９６７）２９）。例えば、Ｌ−２−ヒｒラジ／−２−（
３。

４−ジヒドロキシベンジル）ゾロピオン酸＋ｉ、脳血液
関門を超えることのない有効なＬ−ＤＯＰＡ−デカルデ
キクラーゼ阻害物質である。

公知技術の特徴 技術的に入手可能なアミノ酸から光学活性ヒｒラジノカ
ルジン酸を製造する方法は、光学活性原料を用いるなら
ば、費用のかかるラセミ体分離段階を省略できるので１
合成戦略的には全合成（例えば、ヒドラジンによるシュ
ドレッカー合成、ヒドラジノによるハロゲンカルゼン酸
の置換）よりすぐれている。しかしこれまで記述されあ
るいは考慮された方法におけるこの様な利点は、費用の
かかる操作または化学反応の選択性の不充分さの故に大
きく減殺される。

代表的な例として、Ｌ−２−ヒｒラジノー２−（３，４
−ジヒｐｏ：に一ジベンジル）ゾロピオン酸（１）の合
成がある。

これについては非常によく研究されている（’２）　（
Ｓ。

Ｋａｒａｄｙ等、Ｊ、　ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　３６　
（１９７］、　）　１９４６　＞、■（（２１と同様、
１９４９　）、（：４：Ｎ　１９７０年１２月１６日付
、ＤＤ−ＰＳ　８８０９１および関連特許）。

Ｎ−了ミノ化することのできる原料、Ｌ−α−メチル−
ＤＯＰＡ（２＋は、 世界的に使用されている抗高血圧剤であって、数社から
トン単位で製造されている。（２）の０が保護された前
駆体または誘導体を含む次のような三工程について、前
記の文献に詳細に記述されている。

（ａ）　ヒドロキシルアミン−〇−スルホ／酸による０
、０−ジメチル前駆体（３）の置換。

（４） 原料とヒドラジノ誘導体との混合物が得られ、この混合
物は非常に困難な方法（クロマトグラフィー）によって
のみ分離される。この著者ら自身の表現に従えば、゛量
産には使用しがたも・方法”〔３〕を彼らは見捨ててい
る。

（ｂｌ　クロロアミンによるＬ−α−メチル−ＤＯＰＡ
＝前駆体のアニオン（５）の置換。

（５）　八〇Ｒ Ｒ＝Ｍｅ、Ｐｈ この工程は下記の欠点を有する。

一丁ニオン（５）の生成に費用がかかること（アシル保
護基、ＤＭＳＯ中へのＮａＨの使用）。

−クロロアミンの取扱い。

−長い反応時間（１２時間に達する）。

−アミン化生成物（６）の収率が低いこと。この場合、
アミノ化が完全に成功せず、また原料を含有しない製品
を得るためにはクロマトグラフィ分離工程を実施しなけ
ればならないという文献■に述ぺられた見解を、本発明
者による研究においても確認している。

（Ｃ）　次亜塩素酸塩溶液とヒドラジンとによるヒダン
トイン酸（７）の置換。

この方法も大きな欠点を呈する。

ぞれ０、（４）の記述による）。こわは、Ｎ−カルバモ
イル基の導入が定量的に成功しないからである。

−最終生成物の分離がめんどうなこと。これは（４）の
有色分解生成物（３，４−ジメトキクフェニルアセトン
と縮合生成物）を抽出によって除去しなければならない
ためである。

文献ａ〕および関連特許において収率の記載なしで開示
された他の方法は、費用のかかる操作法（多数段階、長
反応時間、高価な試薬、湿分禁制）およびしばしば危険
を伴う操作法（中間段階として金にナトリウム、クロロ
アミ・ン、ホスゲン、Ｎ−ニトロソ化合物の使用）の故
に、合理的な技術使用には不適である。

強塩基性第２脂肪族アミンと反応してＮ−Ｎ結合を形成
する特定のオキサシリジンの能力が最近確認されり〔５
〕。（Ｅ、　Ｓｃｈｍｊｔｚなど。Ｊ　、　ｐｒａｋｔ
、　Ｃｈｅｍ。

３１９　（１９７７）　１９５）。例えば、モルホリン
は３゜３−ペンタメチレンオキサシリジンの作用で８９
％までＮ−アミノモルホリンに転化された。しかし、例
えば芳香族アミンを用いた他の研究は、この反応の応用
範囲が一般に予知できないことを示した（６）。（Ｅ、
　Ｓｃｈｍｉｔｚなど、Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、　Ｃ
ｂｅｍ、　７２５（１９６９）１　）。アニリンによる
置換の場合、フェニルヒドラジンの理論値の２２％のみ
がベンズアルデヒドによって沈殿させられた。

従ってアミノ基に隣接しかつ１−個の電子吸引不活性化
基を有するα−アミノ酸誘導体、例えばエステルにおい
ては、保護されていない（また脱プロトン化されていな
い）アミン基がオキサシリジンによる直接アミノ化に適
しているとは期待されなかった。

遊離アミン基を有するアミノ酸エステルの装入に関して
は、アルギルヒドラジンの製造に好適な他のＮ−アミン
化反応を使用する例そのものが、これまで存在していな
い（（４）の特許請求の範囲参照）。しかモ、ヒＰロキ
シルアミンー〇−スルホン酸によるアミノ酸とそのエス
テルの置換の可能性に関しては、この方法が大過剰量の
原料アミノ酸を装入しなければならないために、光学活
性α−ヒｒラジン酸を得るには”全く不経済”であると
いう見解が文献の中に主張されている０〕。

発明の目的 本発明の目的は、容易に入手可能なＮ−非保護アミノ酸
誘導体のＮ−アミノ化のための新規な方法によって合理
的操作態様でヒＰラジノカルゼン酸を製造し、その際に
必要に応じて存在する不斉中心を残存させることにある
。

３、発明の詳細な説明 本発明の基本的課題は、反応条件に対応する選択をする
ことにより、また妨害副生物を防止することにより、公
知の方法の欠陥を避ける様にした一般的に使用される技
術的に簡単か−り確実なヒｒラジノカルゼン酸製造方法
を開発するにある。

この目的は次の方法により達成される。すなわち、下記
一般式Ｉのヒドラジノカルゼン酸誘導体の製造方法であ
って、 ２ Ｒ−Ｃ−（ＣＲＲ）　−Ｒ”　Ｉ ！ ＮＨ−ＮＨ２ ここに、 】 Ｒ乃至Ｂ、はＨ，アルキル（Ｃ□乃至Ｃ８）、分枝また
は非分枝の、場合により置換されたもの）、了リールま
たはアルアルキル（例えハ、フェニル、ベンジル、好ま
しくは４位また３、４位において例エバ水酸基、アルコ
キシ基、ア／ルオキ７基、アルギル基、アルコキシアル
キリデンオ、キ／基、アルギリデンジオキ７基およびメ
チルチオメチル基によって置換されたもの、並びに２−
エトキシ−２−メチル−ベンゾ−１，３−ジオキソラン
−５−アルキリデン）であり、 ｎは０（α−ヒＰラジノカルゼン酸誘導体）、またを１
１乃至６であり、 ６ ＲはＣ０ＯＲ、ＣＮ、またはＣＯＮＨ２であり、Ｒ６は
Ｈ、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、アルギル（
Ｃ□乃至Ｃ１８の、分枝または非分枝の、場合によって
置換されたもの）、アリールまたはアルアルキル（場合
によっては置換されたもの）である。

本発明によれば、下記一般式ＩＩのアミノカルゼン酸誘
導体を、下記一般式■のオギサジリジンと、溶媒中また
は溶亦涜合物中において、−２０℃乃至＋２００℃の温
度で反応させる方法である。

８ Ｒ−Ｃ−（ＣＲ９Ｒ１０）　−Ｒ”　１１Ｎ１（２ ここに、Ｒ乃至Ｒ１０とｎ　１１はＲ１乃至ＲとＲにつ
いて前述の意義を有するが、それぞれの官能基における
処理態様に関しては、これらと同一である必要はない。

ここに、 ＲとＲはＨ，アルキル（Ｃ１乃至Ｃ１８の、分枝または
非分枝の、場合によっては置換されたもの、または共通
環を形成するものである）置換反応の時間は１２時間ま
でとするが、好ましくば１乃至４時間とする。

溶媒と１〜では、好ま（〜くは水混和性でない溶媒、例
ｔ６ｆトルエン、クロロベンゼン、ジエチルエーテル、
メチレンクロリドが好適である。その溶媒中で化合物Ｔ
Ｉは公知方法〔５〕による製造工程においてすでに溶解
型で含有され、またそれから反応生成物Ｉが水性無機酸
によって、好ましくはハロゲン水素酸によって塩と］−
で容易に抽出され５る。

反応条件が聡やかであるために、妨害副生物は生じない
。反応生成物Ｉの中に取り込まれない化合物■の部分、
特に一般式ＲＲＣＯ（ＲとＲは式■の場合と同様）を倚
する部分は有機相の中に残存し、溶媒と同様に蒸留によ
って処理され、再び式■の生成のために使用されうる。

、沈殿物の処理に際しては、種々の変更態様が可能であ
る。この場合、例えば加〜１６０℃の温度範囲での無機
酸抽出物の加熱の適用条件、場合によって帆００１＼側
気圧の範囲の圧力の下に、また場合によっては保護ガス
の下に、式ＩＩの官能置換基Ｒ〜Ｒの式Ｉの官能置換基
Ｒ〜Ｒへの転化が、例えば副反応と１−て起る加水分解
によって生じうる。本発明の方法においては、−寸した
技術工程によって分子を非常に広範に変換することがで
きる。

例えば、容易に入手可能なエステル化り一α−メチルー
ＤＯＰＡ−前駆体（８）から、少なくかつより簡単な技
術操作をもって、またすでに上述したヒドラジノカルゼ
ン酸（１）を高収率と高品質で製造することが始めて可
能である。

（８）→（１）の全収率が印％以上にも達する。本発明
の方法にお（・では、上述の方法において生じた欠点が
現われることなく、はるかに少ない補助物質と副生物が
生じるにすぎない。

本発明の特に好ましい実施態様においては、低級アルギ
ルエステルまたはアルカリ塩乃至はアルカリ土類金に塩
の形のＬ−α−メチル−ＤＯＰＡがヒドラジノカルゼン
酸（１）に転化される。その際に、ｎｒによる置換は、
二相溶媒（例えばトルエンと水）の中で、オルト亦つ酸
またはフェノール性水酸基との一時的錯体形成に適した
ホウ酸誘導体（例、四ホウ酸ナトリウムまたはオルトホ
ウ酸アルキルエステル）の存在において、また場合によ
って相転移触媒（例えば第４アンモニウム塩）を添加し
て実施することが望ましい。

現在のところ宅はＮ−アミノ化反応の詳細なメカニズム
と応用範囲がまだ完全に解明されていない。それゆえ、
本発明の方法に使用できる様な更に他の特殊なアミノ化
合物または触媒効果が発見されると考えられる。

下記の例は、本発明の更に詳細な説明のためのものであ
る。提示された化合物は、その詳細なデータが与えられ
ていない限り、その特性とスペクトルに関して、他の方
法によって得られた製品と同等であった。

実施例 例Ｉ　Ｌ−Ｎ−アミノバリン ５．２．９　（４０ミＩＪモル）のＬ−ノ々リンメチル
エステルを、５０〜５５ミリモルの３．３−ペンタメチ
レンオキサシリジンを含有するトルエン溶液中において
、（５）によって製造し、加熱する。涜金物の酸化作用
（ヨウ化カリウム／酢酸から単離されたヨウ累のチオ硫
酸塩による滴定）が近似的に一定の残像にまで下降した
とき、反応最終生成物が得られる。この反応では、１１
０℃において、反応混合物の濃度に応じて、約１〜４時
間で十分である。

冷却された混合物を６ＮのＨＣＩで抽出し、抽出物を合
せて２時間後に９０〜９５℃で減圧下に乾燥まで蒸発さ
せる。残留物を９５％アルコールの中に取る。

ジエチルアミンを添加してｐＨ値を調整することにより
、最終生成物を結晶形で分離する。収率２．９ｇ（５５
％）、融点　２４６℃（分解）例２　Ｌ−Ｎ−アミツノ
マリンメチルエステル（塩酸塩） 例１と同様にして、２ＮのＨＣＩで得られた反応混合物
の水性抽出物を直ちに減圧で蒸発させるならハ、５．Ｓ
ｌ　（４０ミリモル）のＬ−パリンメチルエステルカ４
．５　＃　（６２％）の目的生成物をシロップ状で生じ
る（酸性またはアルカリ性ケン化はＬ−Ｎ−アミノバリ
ンを生じる）。

例３　Ｄ、Ｌ−Ｎ−アミノフェニルグリシン例１と同様
にして、６．６１Ｉ（４０ミリモル）のり、Ｌ−フェニ
ルグリシンメチルエステル＋’１２．４１１（３６％）
の目的生、成物を生じる。

融点　１９１〜１９２℃（分解） ％Ｊ４　Ｄ、Ｌ−Ｎ−アミノ−３−フェニルアラニン 例１と同様にして、７．２Ｆ（４０ミリモル）のり、Ｌ
−３−フェニルアラニンメチルエステルが３．７．ＦＣ
５１％）の目的生成物を生じる。

融点　１９３５１９４℃（分解） 例５　Ｌ−２−ヒドラジノ−３−（３，４−ジメトキク
フェニル）プロピオ／酸 例１と同様にして、９．６１１（４０ミリモル）のＬ−
３−（３，４−ジメトキ／フェニル）アラニンメチルエ
ステルが６．５．９（６７％）の目的生成物を生じる。

例６　Ｌ−２−ヒドラジノ−３−（３，４−ジヒＰロギ
クフェニル）フロピオン酸 全体として１００　ｍＡの４５％ＨＢｒを用いて得られ
た反Ｕｍ合物抽出物を１００−Ｃで２時間加熱し、また
は６ＮＨＣ１で得られた抽出物を圧力下で２時間加熱し
たのちに、３．１（４１％）の目的生成物が得られる。

例７　Ｌ−２−ヒｆ’うｓ７／−３−（３，４−ジメト
キシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（塩酸塩） 例２と同嫌にして、９．６．９（４０ミｌＪモル）のし
−３−（３，４−ジメトキシフェニル）アラニンメチル
エステルが７．９．９（６８％）の結晶目的生成物を生
じる（酸性またはアルカリ性ケン化はＬ−２−ヒｒラジ
ノー３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸
を生じ、４５％ＨＢｒによる加熱はＬ−２−ヒドラジノ
−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸ヲ
生シル）。

例８　Ｌ−２−ヒ）’ラダ／−２−（３，４−ジメトキ
シベンジル）プロピオン酸 例１と同様にして、１０．３　、Ｆ　（４０ミリモル）
のＬ−２−（３，４−ジメトキシベンジル）アラニンメ
チルエステルはｓ、４．ｐ（７７％）の目的生成物を一
水和物として生じる。

融点　１７９〜１８１℃（分解） 〔α）２０　１０°（Ｃ＝１　、　Ｈ２Ｏ）４６− （４５％ＨＢｒと共に加熱すれば、理論値の８０％のＬ
−２−ｔｉ）’ラダ／−２−（３，４−ジヒｌ’ｔ＝ｌ
−７ペンジル）プロピオン酸を生じる） 例９　Ｌ−２−ヒＰラジノー２−（３，４−ジヒドロキ
ンベンジル）プロぎオン酸 例８と同様にして、４５％ＨＢｒをもって得られた反応
混合物抽出物を２時間加熱し、または６ＮのＨＣＩをも
って得られた抽出物を加圧下で２時間加熱したのち、６
．１（６２％）の目的生成物を一水和物として得る。

融点　１９６〜１９８℃　〔α〕２０−−１８°［Ｃ＝
１　、　Ｍｅｏａ）４６− 保護ガスの下にメタノールと水から再結晶させたのち、
融点は２０３〜２０６℃に達する（分解）。

例ＬＯＬ−２−ヒＰラジノー２−（３，４−ジメトキシ
ベンジル）プロピオン酸メチルエステル（塩酸塩） 例・２と同様にして、１０．３　、？　（４０ミリモル
）のＬ−２−（３，４−ジメトキシベンジル）アラニン
メチルエステル力１０．４　ｇ　（８５％）の目的生成
物を生じる。

融点２０６−２０７℃（アルコール／エーテルによって
浸漬しまたは再沈殿したＰ＋解） Ｃα〕買６　＝　’　７°（Ｃ＝　１’、　ＭｅＯＨ）
。

Ｄ、Ｌ−化合物の融点　１８９５１９０℃（分解）（酸
性またはアルカリ性ケン化は理論値の８５％のＬ−２−
ヒＰラジノー２−（３，４−ジメトキシベンジル）プロ
ピオン酸を生じる。４５％ＨＢｒト共に加熱すれば、理
論値の（イ）％のＬ−２−ヒｒラジノー２−（３，４−
ジヒドロキシベンジル）プロぎオン酸を生じる）。

例１ＩＬ−２−ヒＰラジノー２−　（３，４−ジメトキ
シベンジル）プロピオン酸メチルエステル（塩酸塩） トルエン中の１（Ｌ３　、ｌｉ’　（４０ミリモル）の
Ｌ〜２−（３，４−ジメトキシベンジル）アラニンメチ
ルニステルト５４ミリモルの３　、３−ペンタメチレン
オキザジリジンとの渭合物から、約８０％の溶媒を蒸留
させる。残留溶媒と副生物として生成されるシクロヘキ
サノンとを、３０ｍの２ＮＨＣ１の添加ののち、水蒸気
によって吹き除く６残留物から、すでに冷却によって目
的生成物の一部が得られ、乾燥するまで減圧で蒸発させ
ると、アルコール／エーテルによって浸漬しまたは再沈
殿させたのち、全収率９．９ＦＣ８１％−）の目的生成
物を生じる。

％Ｊ１２　Ｌ−ｚ−ヒｙラー、ｙノー２−＜３．４−ジ
メトキシベンジル）プロピオン酸 例１１と同様に、残留溶媒を２５１の１２ｍＭＣＩの添
加しそののち、水蒸気をもって吹き除き、更にＬ５時間
、９５℃で加熱する。目的生成物が、例１に記載の様に
、エタノールから分離される。−水和物としての収率　
Ｌ２，９（７５％）。

融点　１７９〜１８０℃（分解］ 例１３Ｌ−２−ヒドラジノ−２−（３，４−ジヒドロキ
シベンジル）ソロピオン酸 １２．４Ｊｉ’（４０ミリモル）のＬ−２−アミノ−２
−（３，４−ジアセトキクベンジル）プロピオン酸メチ
Ａ／　工、Ｘチル（Ｊ、Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏ
ｃ、　７９　（１９５７）４３６０　、　Ｈ，Ｊ−Ｈａ
ｒｗｏｏｄなどの方法と同様Ｋ　ｌ、　テ製造）は、前
述の例と同様にして１３．．５．９　（３６％）の目的
生成物を一水和物として生じる。

融点　１９８＼２００℃（分解） 例１４Ｌ−２−ヒＰラジノー２−（３，４−ジイソゾロ
ピリデンジオキ／ベンジル）プロピオン酸 １０．６　、！ｉ’　（４０ミリモル）のＩ、−２−ア
ミノ−２−（３，４−ジイソゾロピリデンジオキ／ベン
ジル）プロピオン酸メチルエステルは例２と同様に、水
溶液のアルカリケン化および慎重な中和ののち、５．１
（５８％）の目的生成物を白色結晶物質として生じる。

融点　１９７〜１９８℃（分解） １Ｈ−ＮＭＪＩ（ＤＭＳＯ（−ｄ６／ＨＭＤＳ　））Ｍ
ｅ　１．０５（Ｓ。

（ｓ、６Ｈ）、芳香族プロトン６−５〜６．８（ｍ、　
３Ｈ）、Ｄ２０交換可能プロトｙ５．５〜５．６（ｂｓ
、４Ｈ）、ＭＳ　（７０ｅＶ　）　＝Ｍ＝　２６６、メ
インビーク、１６３／１６４および１０３（ベンジル分
裂の７ラグメント）、８５（４−メチル−１，２−ジア
ゼチジノンの７ラグメント）。

例１５　Ｌ−２−ヒｒラジ／−２−（３，４−ジヒドロ
キシベンジル）プロピオン酸 １０．６　ｇ（４０ミリモル）のＬ−２−アミノ−２−
（３，４−ジイソゾロピリデンジオキ／ベンジル）プロ
ピオン酸メチルエステルは例１と同様ｄして、６．７Ｊ
９（６９％）の目的生成物を一水和物として生じる。

融点１９８〜２００℃（分ｗｌ） 例１６　Ｌ−２−ヒｌ−’７ジ／−２−（３，４−ジヒ
ドロキシベンジル）プロピオン酸 １０　ｇ（４４ミリモル）Ｌ−２−アミノ−２−（３゜
４−ジヒドロキシベンジル）プロピオン酸メチルエステ
ルを弱加熱のもとに、５５　ｍｉ蒸留水中のテトラホウ
酸ナトリウム士水和物（ホウ砂）１８ｇの懸濁液に対し
て加え、アミノ酸エステルが溶解するまで攪拌する。

この混合物を（資）ミリモルの２．２−ペンタメチレン
オキサジリジンのトルエン溶液と共に、不活性雰囲気の
もとに７０℃で１時間、次に８５℃で２時間、強力に攪
拌し、冷却ののちに相分離を実施する。イず様相を１０
０罰の６ＮＨＣ１によって抽出し、抽出物を合せて保護
ガスのもとに２時間、９５℃で加熱する。

減圧下蒸発によって得られた残留物を９５％エタノール
をもって処理し、ｐＨ値を６〜６．５に調整することに
より、この溶液から目的生成物をジエチルアミンと共に
結晶−水和物の形で分離する。

収１ｊｔ−；　５−２　ｊｊ　（４８％）、もしくは置
換された原料に対して計算して７８．２％ 融点　１９２へ１９４”Ｃ（分解） 小けの重亜像酸ナトリウムを包含する水から粗生成物を
再晶出させると、融点２０３〜２０５℃（分Ｍ）の、よ
り純粋な留分な生じる。

例１７Ｌ−２−ヒＰラジノー２−　（３，４−ジヒドロ
キシベンジル）ゾロピオン酸 １１、Ｆｌ（４０ミリモル）のＬ−２−アミノ−２−メ
チル−３−（２−エトギン−２−メチル−ベンゾ−１，
３−ジオキシラン−５）プロピオン酸メチルエステル Ｍｅ （［ｅｒ、Ｄｔｓｃｈ、Ｃｈｅｍ、Ｇｅｓ、９９　（１
９６６）　、　２６２５　Ｈ。

Ｑ　ｒｏｓ　ｓおよび１．Ｒｎｅｈｅの方法によって、
Ｌ−２−，７＋チル−ＤＯＰＡ−メチルエステルおよび
トリエチルオルト酢酸から製造された化合物）は、例１
と同様にして、４．１（４２％）の目的生成物を一水和
物として生じる。融点　１９８〜２００℃例１８Ｌ−２
−ヒＰラジノー２−（３，４−ジヒドロキシベンジル）
プロピオン酸 １ｆｌ（４２ミリモル）のＩ、−２−アミノ−２−（３
，４−ジヒドロキシベンジル）プロピオン酸争１．５Ｈ
２０を、５ＯＮ蒸留水中のテトラホウ酸ナトリウム十永
和物Ｌｕ１ｌの懸濁液に対して加え、攪拌し窒素を導入
Ｉ−ながら、（資）分間、澄明な溶液となるまで約４０
℃に加熱する。

１０μの４Ｎ水酸化す）　ＩＪウム溶液と帆２．９のト
リエチルペンジルアンモニウムクロリＹ　（ＴＥＢＡ）
を添加したのち、混合物を不活性雰囲気のもとに、８４
ミリモルの２，２−ペンタメチレンオキ甘シリジンのト
ルエン溶液と共に、７０℃で１時間、および８５℃で３
時間、強く攪拌する。

冷却ののち、相分離を実施し、有機相を３０祷の６Ｎ塩
酸で抽出する。塩酸抽出物を反応混合物のアルカリ性水
性相に加え、全体を減圧のもとに乾燥するまで蒸発させ
る。

残留物を冷却下８０ｍＬの無水エタノールをもって浸漬
し、０　、５　ｍｌの蒸留水の添加ののち、このアルコ
ール溶液から目的生成物をジエチルアミンと共に、ｐＨ
値を６．５に調整することにより、結晶−水和物の形で
分離する。

収率　６．１！１（５９％）、融点　１９２〜１９４℃
（分解） 例１９Ｌ−２−ヒＰラジノー２−（３，４−ジヒｒロキ
シペンジル）プロピオン酸 Ｌ（［’（０，４４ミリモル）のＬ−２−アミノ−２−
（３，４−ジヒ）’ｏ＊ジベンジル）−プロピオン酸メ
チルエステルを、９０罰の蒸留水中の２，９ｇのオルト
ホウ酸溶液に対して加え、アミノｅ誘導体が溶解するま
で弱加熱のもとに攪拌する。

次に、５５ミリモルの２．２−’！タンクチレンオキサ
ジリジンのトルエン溶液を加え、この混合物を４時間、
８０〜８５℃で強く攪拌する。

冷却ののちに相分離を実施し、１００ｍ６の６ＮＨＣＩ
をもって有機相を抽出１−た。

塩酸抽出物を合せたものを保護ガスのも、とに２時間、
９５℃で加熱し、減圧のもとに乾燥するまで蒸発させる
。この様にして得られた残留物を９５％エタノールで処
理し、ｐＨ値を６．４に調整することにより、この溶液
から目的生成物がジエチルアミンと共に結晶−水和物の
形で分離される。

収率　６．７ｇ（６２％） 融点　１９２〜１９４℃（分解） 出願人代理人　猪　股　清 第１頁の続き ＠発明者　フランクーミヒャエル・アルベルト ドイツ民主共和国９５９０ツビカウ ・ヨハネスーエルーベツヒヤー シュトラーセ１６ ０発　明　者　ディーター・ローマン ドイツ民主共和国９５９０ツビカウ ・ブルーメンベーク３２ Ａ′

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式Ｉのヒドラジノカルゼン酸誘導体を製造
   するにあたって、下記一般式■のアミノ酸誘導体を、下
   記一般式■のオキサシリジンと、一種類の溶媒中または
   溶媒混合物中で一加℃〜＋２００℃の温度で反応させ、
   得られた反応混合物から、水性無機酸をもって目的生成
   物■を溶解した塩として得、次に水と残留無機酸を除去
   することによりまた（あるいは）特定のｐＨ領域に調整
   することにより、必要に応じて他の溶媒中で、おおむね
   結晶状物質として、分離すること乞特徴とする、ヒＰラ
   ジノカルゼン酸誘導体を製造する方法。 Ｒ１−♂−（ＣＲ３Ｒ’）　−Ｒ５１ に−Ｎ）Ｉ２ （式中、Ｒ１乃至Ｒ４は■、アルキル（Ｃ□乃至Ｃ８の
   、分校もしくは非分枝の１合により置換されたもの）、
   了り−ルまたはアルアルキル（場合により置換されたも
   の）であり、ｎは。（α−ヒＰラジノカルゼン酸誘導体
   ）、ｌ乃至６であり、Ｒ５＋’！、　ＣＯＯＲ６、ＣＮ
   、まり＆’！　Ｃ０Ｎ）（２テ、ｂ　リ、ＲばＨ，アル
   カリ余日もしくはアルカリ土類金属、アルギル（ｃｏ乃
   至Ｃ□８の、分枝もしくは非分枝の４合によって置換さ
   れたもの）、アリールまたはアルアルキル（Ｊか合によ
   っては置換されたもの）である。） ８ Ｒ７−Ｃ−（ＣＲ９Ｒ１０）　−Ｒ”　’　Ｉ１ｎ Ｈ２ （式中、Ｒ７乃至Ｒ１０あるいはＲ１１は、Ｒ１乃至Ｒ
   ４あるいはＲ５について上述された意義を有するが、こ
   れらと必ずしも同一である必要はない。）（式中、Ｒと
   ＲはＨｌまたはアルキル（Ｃ□乃至Ｃ□８の、分枝もし
   くは非分枝の、場合によっては置換されたものまたは共
   通環となるもの）である。） ２、Ｒ７が３，４−ジメトキシベンジルであってＲ８乃
   至Ｒ１０およびＲ１１がＲ２乃至Ｒ４およびＲ５に対す
   る前記の定義を有するアミノ酸誘導体■から化合物Ｉを
   製造する際に、この反応を、二相溶媒中においてオルト
   ホウ酸またはホウ酸化合物の存在において、必要に応じ
   て適当な相転移触媒を添加して行なう、特許請求の範囲
   第１項記載の方法。 ３、化合物Ｉを抽出工程によって溶解した塩として得、
   その際に抽出剤としてハロゲン化水素酸を特徴する特許
   請求の範囲第１項または第２項記載の方法。 ４、水性無機酸抽出物を、化合物Ｉの分離前に、加電圧
   までの圧力で、場合によっては保護ガスの下に、１６０
   ℃までの温度におく、特許請求の範囲第１項乃至第３項
   のいずれか１項記載の方法。 ５オキサシリジンとして、３，３−ペンタメチレンオキ
   サシリジンＩＩＩ　（ＲおよびＲ１３が−（ＣＨ２）５
   −である）を特徴する特許請求の範囲第１項または第２
   項記載の方法。 ６、アミノ酸誘導体ＩＩ　１モルあたり０．８乃至２．
   ０モルの３，３−ペンタメチレンオキサシリジンを特徴
   する特許請求の範囲第１項、第２項または第５項記載の
   方法。 ７、　ＴＩと■の加熱のための溶媒として、トルエンま
   たは水とトルエンとの混合物を特徴する特許請求の範囲
   第１項、第２項、第５項または第６項記載の方法。 ８、　ＩＩと■を、１２時間まで溶媒の部分的蒸留また
   は還流によって加熱する、特許請求の範囲第１項、第２
   項、第５項乃至第７項のいずれか１項記載の方法。 ９、α−アミノカルゼン酸エステルＩＩ　（ｎ＝ｏ。 Ｒ”＝Ｃ０ＯＲ、Ｒ：Ｆ（、金属）カ、ａ−ヒｙラジノ
   カルダン酸エステルＩ（Ｒ１乃至Ｒ５はそれぞれＲ７乃
   至Ｒ１１と同一である）に転化する、特許請求の範囲第
   １項乃至第３項および第５項乃至第８項のいずれか１項
   記載の方法。 １０、　Ｌ　−２−アミノ−２−（３，４−二置換ベン
   ジル）プロピオン酸メチルエステルＩＩ（Ｒ”＝３゜４
   −ジメトキシベンジルまたは３．４−ジヒドロキ７ペン
   ジル、Ｒ８＝Ｍｅ、　ｎ＝ｏ、Ｒ”＝ＣＯＯＭｅ）を、
   Ｌ−２−ヒＰラジノー２−（３，４−二置換ベンジル）
   プロピオン酸メチルエステルＩ（ｎ−０、Ｒ，Ｒ，Ｒは
   Ｒ，Ｒ，Ｒと同様である）もしくはそのハロゲン化水素
   酸塩に転化する、特許請求の範囲第１項乃至第３項およ
   び第５項乃至第９項のいずれか１項記載の方法。 １１、α−アミノカルダン酸エステルＩＩ（ｎ＝＝Ｑ。 Ｒ＝Ｃ０ＯＲ、Ｒ≠Ｈ）を、α−ヒドラジノヵルゼン酸
   １（ｎ＝ｏ、Ｒ１乃至Ｒ５はそれぞれ必ずしもＲ７乃至
   ｎ　１１と同等ではない）に転化する、特許請求の範囲
   第１項乃至第８項のいずれか１項記載の方法。 １２、　Ｌ　−２−アミノ−２−（３，４−ジメトキシ
   ベンジル）プロピオン酸メチルエステル■（Ｒ””３　
   ＋　４−　シメト＊’／へｙ井、Ｒ８＝Ｍｅ、ｎ＝Ｑ、
   Ｒ−ＣＯＯＭｅ）を、Ｌ−２−ヒＰラジノ−２−（３，
   ４−ジメトキシベンジル）ゾロピオン酸またはＬ−２−
   ヒｒラジノー２−（３゜４−ジヒドロキ７ペンジル）プ
   ロピオン酸ＩＣＲ’＝３，４−ジメトキシベンジル、３
   ，４−ジヒドロギノベンジル、Ｒ２＝ｌ＝Ｍｅ％ｎ＝Ｑ
   、　Ｒ”：Ｃ００Ｈ）に転化する、特許請求の範囲第１
   項乃至第８項および第１１項のいずれが１項記載の方法
   。 １３、Ｌ−２−７ミ／−２−（３，４−ジヒｌＦｃ＋＄
   ジベンジル）プロピオン酸メチルエステル１ｆ（Ｒ７”
   　３　、４−　’）　ヒ）’　口、、＋　クヘ７９１１
   ｉ、Ｒ８＝Ｍｅ、　ｎ＝Ｑ、Ｒ−ＣＯＯＭｅ）が、Ｌ−
   ２−ヒｒう・シノー２−（３，４−ジヒドロキ７ペンジ
   ル）−プロぎオン酸１（Ｒ＝３．４−ジ−ヒドロキシベ
   ンジル、Ｒ＝Ｍｅ、　ｎ＝ｏ、Ｒ−ＣＯＯＨ）に転化す
   る、特許請求の範囲第１項乃至第８項および第１１項の
   いずれか１項記載の方法。 １４、　Ｔ、　−２−アミノ−２−（３，４−ジヒドロ
   キシベンジル）−プロピオンｉｌｌ′！）：たはそのナ
   トリウム塩（Ｒ−３，４−ジヒドロキシベンジル、Ｒ８
   ＝Ｍｅ　、　ｎ　＝　ＯｌＲ−Ｃ００ＩＩまたはＣＯＯ
   Ｎａ　）が、Ｔ、−２−ヒＰラジノー２−（３，４−ジ
   ヒドロキシベンジル）プロピオン酸Ｉ（Ｒ−３゜４−ジ
   ヒドロキシベンジル、Ｒ−Ｍｅ、　ｎ＝ｏ。 Ｒ５＝：　Ｃ０ＯＨ）に転化する、特許請求の範囲第１
   項乃至第８項および第１１項のいずれか１項記載の方法
   。 １５、　Ｌ　−２−アミノ−２−（３，４−ジアセトキ
   シ−または：う、４−イソプロビリデンジオギシーペン
   ジル）プロピオン酸メチルエステル】ｒ（Ｒ７＝３．４
   −ジアセトキシベンジル、３，４−インプロビリデンジ
   オキクペンジル、Ｒ−Ｍｅ、　ｎ＝ｏ、　Ｒ−ＣＯＯＭ
   ｅ）が、Ｌ−２−ヒドラジノ−２−（３，４−ジヒドロ
   キシベンジル）ゾロピオン酸１（Ｒ”＝３．４−ジヒド
   ロキシベンジル、Ｒ２＝Ｍｅ、　ｎ＝Ｑ、Ｒ５＝　Ｃ０
   ＯＨ）に転化する、特許請求の範囲第１項乃至第８項お
   よび第１１項のいずれか１項記載の方法。