HU188807B

HU188807B - Process for the production of hydrazinocarboxylic acid derivatives

Info

Publication number: HU188807B
Application number: HU823089A
Authority: HU
Inventors: Ernst Schmitz; Siegfried Andreae; Siegfried Schramm; Frank-Michael Albert; Dieter Lohmann
Original assignee: Veb Arzneimittelwerk Dresden,Dd
Priority date: 1982-08-09
Filing date: 1982-09-24
Publication date: 1986-05-28
Also published as: DD230865B1; YU217982A; DD230865A1; JPS6011448A; YU43527B

Description

A találmány tárgya új eljárás bidrazinokarbonsavszárniazckok előállítására aminokarbonsavszármazckok N-aminezcsc útján. Közelebbről, a találmány az (1) általános képletű vegyületek előállításának új eljárására vonatkozik — a képletben R* és R² jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, fenil- vagy naftilcsoport, adott esetben hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, alkilén-dioxicsoporttal előnyösen 4- vagy 3,4-helyzetben helyettesített benzilcsoport, vagy 2 - metil - 2 - etoxi - benzo(I,3)dioxolán - 5 - il - alkil csoport, és

R³ jelentése -COOR⁴, -CN vagy CONH₂ csoport, ahol

R⁴ jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport

A hidraz.tnkarbonsavak és származékaik szerepe lényeges; egyrészt közlitermékek peptidanalógok szintézise során, másrészt önmagukban is rendelkeznek biológiai hatással (W. Knobloeh és munkatársai; J. prakt. Chem. 36, 29 (1967)). így például az L - 2 - hidrazino - 2 - (3,4 - dihidroxi - benzil) - propionsav erősen gátolja az L - DOPA - dekarboxiláz enzimet, és előnyös sajátsága, hogy nem hatol át a véragygálon. (A „DOPA” rövidítése itt és a következőkben 3,4 - dihidroxi - fenil - alanint jelent.) /Azon eljárások, melyek az optikailag aktív hidrazinokarbonsavak ipari méretben rendelkezésre álló aminosavakból való előállítását célozzák, megtakarítják a racemát elválasztásának költséges lépését akkor, ha optikailag aktív kiinduló anyagokat alkalmaznak, tehát a szintézis vonalvezetése („stratégiája”) szempontjából előnyösebbek a totálszintéziseknél (amilyen például a Strecker-szintézis hidrazinnal, vagy haiogén-karbonsavak reakciója hidrazinnal). Az irodalomban eddig leírt, illetve figyelembe vett eljárások alkalmazása során azonban ezt az előnyt lerontja, hogy a feldolgozás módja költséges vagy a kémiai reakció szelektivitása nem kielégítő. Erre jellemző példaként szolgál az (1) képletű L - 2 - hidrazino - 2 - (3,4 - dihidroxi benzil) - propionsav szintézise, amelyet nagyon behatóan megvizsgáltak [S. Karady és munkatársai: J. Org. Chem. 36, 1946 és 1949 (1971); 88 091 számú Német Demokratikus Köztársaság-beli szabadalmi leírás és analóg szabadalmi leírások].

Az N-aminező reakció céljára alkalmas kiinduló anyagnak kínálkozik a (2) képletű L-a-metilDÓPA, mely világszerte általánosan használt vérnyomáscsökkentő gyógyszer, s ezért számos cég 5 tonnás méretekben gyártja. Az irodalom részletes adatokat tartalmaz három olyan eljárásra vonatkozóan, melyek során a (2) képletű vegyület fenolos hidroxilcsoportjain védőcsoportot viselő előanyagaiból (prekurzoraiból) vagy ennek származékai0 ból ndulnak ki. Ezek az eljárások a következők.

1. Az „A” reakcióvázlat szerint a (3) képletű 0,0-dimetil-származékot reagáltatják hidroxilamin-O-szulfonsavval. így a kiinduló anyagból és a hidiazinszármazékból álló keveréket kapnak, me5 Ivet csak igen nehezen (kromatográfiás úton) lehet alkotórészeire bontani. A szerzők lemondtak ennek a saját véleményük szerint — „nagy léptékben használhatatlan módszernek” az alkalmazásáról [S. Karady és munkatársai: J. Org. Chem. 36, 1949 ⁰ (19Π)].

2. A „B reakcióvázlat szerint egy L-a-metilDOPA előanyag (5) képletű anionját reagáltatják klór-aminnal. Ennek az eljárásnak hátrányai a kö5 vetkezők:

- az (5) képletű anion képzése költséges (acilvédőcsoportot igényel, és az anion képzéséhez nátrium-hidrídet kell használni dimetil-szulfoxiddal);

- klór-aminnal kell dolgzni;

_l0 - a reakció időtartama hosszú (12 óráig is elhúzódhat);

- a (6, képletű aminezelt terméket mérsékelt hozammal nyerik: saját vizsgálataink is megerősítik a fentebb idézett irodalomban [S. Karady és rutinig katársai: J. Org. Chem. 36, 1949 (1971)] megállapító t azon tényt, hogy az anr nézés nem megy végbe teljesen, és kromatográfiás elválasztás szükséges ahhoz, hogy a kiinduló anyagtól mentes végtermék legyen elkülöníthető.

3. A „C” reakcióvázlat szerint a (7) képletű hiút nloinsavat ~ melyet (2) képletű vegyületből KOCN-tal és metilezéssel, vagy (3) képletül vegyüíe bői KOCN-os kezeléssel nyernek — hipokloritoidaltal és hidrazinnal alakítják át (4) képletű ve15 gyületté. Eiinek az eljárásnak is jelentős hátrányai vannak:

- a technológiai folyamat sok lépést igényel;

- az ami nézés ősszhozama csekély: ha a (7) képletül kiindulási anyagot a (3) képletéi vegyületből állítják elő, a (4) képletű vegyület hozama legfeljebb 46 míg ha a (7) képletű kiindulási anyagot a (2) képletéi vegyületből állítják elő, a vegyület hozama legfeljebb 35 „-ol ér el (S. Karady és munkatársai: J. Org. Chem. 36, 149 (1971); és a 88 091 ⁵⁵ számú német demokratikus köztársaságbeli szabadalmi leírás adatai alapján), mivel az. N-karbamoiltsoporl bevezetése sem végezhető el kvantitatív hozammal:

- a végtermék elkülönítése körülményes, mert a (4) képletéi vegyület színes lebomlási termékeit (3,4dimetoxi-fenil-aceton és ennek kondenzációs termékei) extrakcióval kell eltávolítani.

Továbbá, a 88 091 számú német demokratikus köztársaságbeli szabadalmi leírásban és ezzel ana-2188 807 lóg szabadalmi leírásokban hozamok megadása nélkül leírt módszerek az ipari megvalósítás szempontjából nem jöhetnek számításba, mert költségesek (számos lépés, hosszú reakcióidők, drága reagensek, nedvesség kizárása) és munkamódjuk 5 gyakran veszéllyel jár (fémnátrium-klór-amin, foszgén, N-nitrozo-vegyületek, mint köztitermékek használata).

Rövid idővel ezelőtt megállapították, hogy egyes oxaziridinek erősen bázisos, szekunder alifás ami- 10 nokkal N-N kötés kialakulása közben reagálnak (E. Schmitz és munkatársai: J. prakt. Chem. 319,

195 (1977)). A morfolint például 3,3-penlametilénoxaziridinnel 89 % hozammal lehetett átalakítani N-amino-morfo!inná. Egyéb — például aromás ¹⁵aminokkal végzett — vizsgálatok azonban megmutatták, hogy a reakció alkalmazási területe általánosságban nem látható előre (E. Schmitz. és munkatársai: Liebigs Ann. Chem. 725, 1 (1969)). Az anilin reakciója során benzaldehid segítségével csak ^z22% hozammal tudták elkülöníteni a megfelelő fenil-hidrazont.

A találmány célja olyan új, N-aminező eljárás kifejlesztése az (I) általános képletű hidrazinokar- 25 bonsavszármazékok előállítására, melynek kiinduló anyagai — az aminonitrogénen védőcsoportot nem tartalmazó aminosavszármazékok — könnyen hozzáférhetők, és az eljárás végrehajtása során a kiinduló anyagban adott esetben jelenlévő 3Q aszimmetriacentrum változatlan marad.

Meglepő módon úgy találtuk, hogy az (1) általános képletű vegyületek egyszerűen és biztonságosan, zavaró melléktermékek képződése nélkül élőállíthatók úgy, hogy egy (II) általános képletű ami- 35 nokarbonsavszármazékot - e képletben R⁵ és R^e jelentése ugyanaz, mint R¹ és R³ jelentése az (I) képletben vagy aeil - oxi - benzil - csoport,

R⁷ jelentése -COOR⁴, -CN vagy - CONH₂ 40 csoport, ahol

R⁴ jelentése a fenti — egy (III) általános képletű oxaziridinnel - e képletben

R⁸ és R⁹ jelentése hidrogénalom, 1-7 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy R⁸ és R⁹ együttesen 3-7 metiléncsoportból álló gyűrűt is képezhetnek valamilyen oldószerben vagy oldószerkeverékben 20 °C-tól 140 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban, előnyösen 70- 100 °C-on reagáltatunk, az igy kapott reakcióelegyből az (l) képletű vegyületet ásványi sav vizes oldatával sószerü, oldott formában kinyerjük, majd a víz és az ásványi sav feleslegének eltávolítása és/vagy a pH érték 5,5-7,0-ra, célszerűen 6,4-re állítása után, adott esetben egy másik oldószer segítségével, többnyire kristályos formában elkülönítjük.

Felismerésünk több okból is meglepő. Egyrészt a fentebb idézett irodalmi ismeretek alapján nem volt várható, hogy olyan u-aminosavszármazékok, például az észterek aminocsoporlja, melyek e csoport szomszédságában elektronvonzó, tehát dezaktiváló csoportot tartalmaznak, és aminonitrogén50 jül hoz védőcsoport nem kapcsolódik (és e nitrogén protont is hordoz, nem „deprotonált”), oxaziridinexkel közvetlenül N-aminezhetők. Másrészt az irodalomban mindeddig nincsenek példák szabad aminocsoportot tartalmazó aminosavészterek Naminezésére egyéb, olyan módszerek segítségével, melyek alkil-hidrazinok képzésére igen jól beváltak (lásd a 88 091 számú német demokratikus köztársaságbeli szabadalmi leírás igénypontjait is). Ann pedig aminosavak és észtereik hidrazino-karbonsavakká alakításának esélyeit illeti, hidrozi!-amin-0szulfonsavval való közvetlen reagáltatással, az irodalom azt a véleményt tükrözi [W. Knobloch és munkatársai: J. prakt. Chem. 36, 29 (1967)], hogy e módszer optikailag aktív u-hidrazinosavak előállítása szempontjából a legkevésbé sem gazdaságos, mert a kiinduló anyagként szereplő aminosavakat nagy feleslegben kell akalmazni.

A találmány szerinti eljárás előnye - az irodalomból eddig ismert N-aminező eljárásokkal szemben ~ hogy általánosan alkalmazható, műszaki szempontból egyszerű és biztonságos, és a reakciókörülmények megfelelő megválasztásával a zavaró melléktermékek képződése elkerülhető.

A reakció időtartama 12 óráig terjed, előnyösen 1 - 4 óra.

Oldószerként alkalmasak az előnyösen vízzel nem elegyedő olyan oldószerek - például toluol, klór-benzol-dietil-éter, diklór-metán — melyekben a (111) képletű vegyületek - ismert módszerek szerűit [E. Schmitz és munkatársai: J. prakt. Chem. 319, 195 (1977)] történt előállításuk után - oldott állapotban vannak, s amelyekből az (1) képletű reakciótermékek vizes ásványi savakkal, előnyösen balogén-lűdrogcnsavakkal sószerü tormában extruháIhatok.

Az enyhe reakciókörülményeknek köszönhetően zavaró melléktermékek nem lépnek fel. A (III) képletű vegyületeknek az a része, mely nem vesz részt íz (1) képletű vegyület kialakításában és főrészben R^R — CO — R⁹ képletű ketonná alakul [e képletben R⁸ és R⁹ jelentése ugyanaz, mint a (III) képletben], 0 szerves fázisban marad, az oldószerhez hasonlóan desztillációval elkülöníthető, és ismét felhasználható egy (Ili) képletű vegyület képzéséhez.

A feldolgozás során többféle módszert követhetünk. így például az ásványi savat tartalmazó kivonatokat 5-160’C hőmérsékleten, előnyösen 90-120’C-on melegítve, adott esetben védőgá?. .közömbös gáz) használata mellett — a (II) képletű vegyületek R⁵. R^G és R⁷ szubsztituensei az (1) képletű vegyületek R¹. R² és R^? szubsztituenseivé alakíthatók, például a mcllékrcakcióként jelentkező hidrolízis útján. így tehát a találmány szerinti eljárás segítségével u molekula kevés technológiai lépésben széles keretek között variálható.

Első ízben vált lehetségessé - a „D” reakcióvázlat szerint — a könnyen hozzáférhető (8) képletű, észterezett L-u-metil-DOPA előanyagból a fentiekben már említett (1) képletű hidrazinokarbonsavat kevés, nagyon egyszerű technológiai művelet segítségével, jó hozammal és jó minőségben előállítani. A (8) képletű vegyületeknek (1) képletű vegyületté

-3188 807 való átalakítása több mint 60 % összhozammal valósítható meg. A fentebb részletezett eljárások során fellépő hátrányok a találmány szerinti eljárás végrehajtása során nem jelentkeznek, és ennek következtében kevesebb segédanyagra van szükség, a hulladékanyagok mennyisége is kevesebb.

A találmány egyik különösen előnyös megvalósítási módja szerint az L-a-metil-DOPA rövid szénláncú alkil-észtere vagy alkáli-, illetve alkáliföldfémsói alakjában átalakítható az (l) képletű hidrazinokarbonsavvá. Ennek során előnyösen úgy járunk el, hogy a (III) képletű vegyülettel való reakciót kétfázisú oldószerkeverékben (például toluol és víz keverékében), a fenolos hidroxilcsoportokkal való átmeneti komplexképzésre alkalmas ortobórsav vagy bórsavszármazék (például nátrium-tetraborát vagy alkil-ortoborát), és adott esetben a fázisálvitelt elősegítő katalizátor (például kvalerner ammóniumsók) jelenlétében hajtjuk végre.

Mivel jelenleg az N-aminezö reakció pontos mechanizmusa és alkalmazási területe még nem teljesen tisztázott, feltehető, hogy más, különleges aminovegyületeket vagy olyan katalitikus hatásokat lehet találni, melyek a találmány szerinti eljárás körébe vonhatók.

A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük. Ha az ismertetett vegyiiletekre vonatkozóan részletes adatokat nem közlünk, akkor ezek tulajdonságai és színképei azonosak azon vegy ideiekével, melyek más eljárások alkalmazásával készültek.

1. példa

L N-iiniino-valii) előállítása

5,2 g (40 mmól) L-valin-metil-észterl 50-55 mmól 3,3-pentametilén-oxaziridint tartalmazó toluolos oldatban [ennek készítését lásd: E. Schmitz és munkatársai: J. prakt. Chem. 319, 195 (1977)] melegítünk. A reakció végpontját akkor érjük el, amikor az elegy oxidáló képessége (ennek megállapítása: a kálium-jodidból és ecetsavból felszabadult jód titrálása tioszulfátta!) megközelítőleg állandó értékre csökken. A reakcióelegy mindenkori koncentrációja szerint, 110 °C hőmérsékleten ehhez legtöbbnyire 1 -4 óra elegendő. A keveréket lehűtjük, és 6 n sósavval extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, és 2 óra elmúltával 90-95°C hőmérsékleten vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 95 %-os etanolban felvesszük, és a pH értékét dietil-amin hozzáadásával 6,4-re beállítjuk. így a cím szerinti vegyület kristályos formában válik le, hozam 2,9 g (55 %), op.: 246 ’C (bomlás közben). ⁵⁵

2. példa

L-N-amino-valin-metil-észter hidroklorid előállítása

Az 1. példa szerint eljárva 5,2 g (40 mmól) Lvalin-metil-észterből 4,5 g (62 % hozam) cím szerinti terméket kapunk szirupszerü formában, ha a reakcióelegyből 2 n sósavval kapott vizes kivonatot azonnal vákuumban bepároljuk. (Savas vagy lúgos hidrolízis L-N-amino-valint eredményez.)

3. példa

D.L-N-omino-fenil-gíicin előállítása

Az 1. példa szerint eljárva 6,6 g (40 mmól) D.L

- fenil- metil - észterből 2,4 g (36 %) hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez, op.: 191 - 192 °C (bomlás közben).

4. példa

D.L-N-tutiino-feitil-alanin előállítása

Λζ 1. példa szerint eljárva 7,2 g (40 mmól) D.L

- 3 - feni! - alanin- metil - észterből kiindulva 4,7 g (51 „) hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez, op.: 193-194 °C (bomlás közben).

5. példa

L - 2 - hidrazino - 3 - (3,4 - dimetoxi fenil)

- propionsav előállítása

Az 1. példa szerint eljárva 9,6 g (40 mmól) L - 3

- (3,4 - dimetoxi - fenil) - alanin - metil - észterből 6,5 (67 %) hozammal jutunk a cím szerinti vegyü35 le hez.

6. példa

L - 2 - hidrazino -3-(3,4- hidroxi - fenil)

- propionsav előállítása

Az 5. példában leírt eljáráshoz hasonlóan dolgozunk, azonban a reakcióelegyből 100 ml 45 %-os 45 bróm-hidrogénsavval kapott kivonatot 110°C-on, vagy a 150 ml 12 n sósavval kapott kivonatot bomb'.csőben 120 C-on 2 órán át hevítjük. így 3,5 g (41 %) hozammal kapjuk a. cím szerinti vegyületet. 50

7. példa

L - 2 - hidrazino - 3 - (3,4 - dimetoxi - fenil)

- propionsav - metil - észter hidroklorid előállítása

A. 2. példa szerint eljárva 9,6 g (40 mmól) L 3 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - alanin- metil - észterből

7.9 g (68 hozammai jutunk a kristályos cím szerinti vegyülethez. (Ha ezt savval vagy alkálikusan hidrolizáljuk, akkor L - 2 - hidrazino - 3 - (3,4

- dimetoxi - fenil) - propionsaval nyerünk, ha viszont 45 %-os bróm-hidrogénsavval hevítjük, akkor L - 2 - hidrazino - 3 - (3,4 - dihidroxi - fenil)

- propionsavhoz jutunk).

188 807

8. példa

L - 2 - hidrazino - 2 - (3,4 - dimetoxi - benzil)

- propionsav előállítása

Az 1. példa szerint eljárva 10,3 g (40 mmól) L 2 - (3,4 - dimetoxi - benzil) - alanin - metil - észterből 8,4 g (77 %) hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez, monohidrátja formájában, op.: 179-181 °C (bomlás közben), [a]^ = - 10° (c = 1, H₂O).

[Ha ezt az anyagot 45 %-os bróm-hidrogénsavval melegítjük, 80% hozammal kapunk L - 2 hidrazino - 2 - (3,4 - dihidroxi - benzil) - propionsavat.l

9. példa

L - 2 - hidrazino - 2 - (3,4 - dihidroxi - benzil)

- propionsav előállítása

A 8. példa szerint járunk el, azonban a reakcióelegyből 45 %-os bróm-hidrogénsawal kapott kivonatot, vagy a 150 ml 12 n sósavval kapott kivonatot bombacsőben 120 °C-ra 2 órán át hevítjük. így 6,1 g (62 %) hozammal jutunk a cím szerinti vegyület monohidrátjához, op.: 196- 198 °C, [a]^, = - 18° (c = 1, CH₃OH). Ha ezt az anyagot metanolból és vízből közömbös gáz védelme mellett átkristályosítjuk, akkor az op. 203-206 °C-ra (bomlás közben) emelkedik.

10. példa

L - 2 - hidrazino - 2 - (3,4 - dimetoxi - benzil)

- propionsav - metil - észter - hidroklorid előállítása

A 2. példa szerint eljárva 10,3 g (40 mmól) L, - 2

- (3,4 - dimetoxi - benzil) - alanin - metil - észterből

10,4 g (85 %) hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez, op.: 206-207 °C (bomlás közben), ha a nyersterméket etanol és éter elegyével digeráljuk vagy etanolban oldva és éterrel kicsapva tisztítjuk. [< = -r (c= i,ch₃oh).

A D,L-vegyület olvadáspontja 189-190 °C (bomlás közben). [Ha ezt az anyagot savval vagy alkálikusan hidrolizáljuk, akkor 85 % hozammal 50 kapunk L - 2 - hidrazino - 2 - (3,4 - dimetoxi benzil) - propionsavat; ha viszont 45 %-os brómhidrogénsawal hevítjük, akkor 80 % hozammal jutunk L - 2 - hidrazino - 2 - (3,4 - dihidroxi - benzil)

- propionsavhoz.j 55

11. példa

L - 2 - hidrazino - 2 - (3,4 - dimetoxi - benzil)

- propionsav - metil - észter hidroklorid előállítása °

10,3 g (40 mmól) (L - 2 - (3,4 - dimetoxi - benzil)

- alanin - metil - észter és 54 mmól 3,3 - pentametilén - oxaziridin toluolos oldatából az oldószernek körülbelül 80 „-át ledesztilláljuk. Az oldószer maradékát és a melléktermékként képződő ciklohexaront 30 ml 2 n sósav hozzáadása után vízgőzzel ledesztilláljuk. A maradékból lehűtéskor a cím szerinti vegyület egyik része kikristályosodik, és így elkülöníthető, az így kapott maradékot vákuumban szárazra pároljuk, és úgy tisztítjuk, hogy vagy digeráljuk etanol és éter keverékével, vagy etanolban oldjuk, és éterrel kicsapjuk. így összesen 9,9 g (31 %) hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet.

12. példa

L - 2 - hidrazino - 2 - (3,4 - dimetoxi - benzil)

- propionsav előállítása

All. példa szerint járunk el, azonban a visszamaradó oldószerhez 25 ml 12 n sósavat adunk, ²⁰ utána végrehajtjuk a vízgőzdesztillációt, és ennek befejeződése után a maradékot 1,5 órán át 95 ’C hőmérsékleten melegítjük. A cím szerinti vegyületet etanolból különítjük eí ugyanúgy, mint az 1. példában leírtuk. A hozam 8,2 g (75 %) monohidrát, op.: 179— 180 °C (bomlás közben).

13. példa

L - 2 - hidrazino - 2 - (3,4 - dihidroxi - benzil)

- propionsav előállítása

12,4 g (40 mmól) L - 2 - amino - 2 - (3,4 35 diacetoxi - benzil) - propionsav- metil - észterből [ennek előállítását a következő irodalmi helyen megadott módszerrel analót módon végezzük: H. J. Harwood és munkatársai: j. A. Chem. Soc. 79, 4360 (1957)] 36 hozammal jutunk a cím szerinti 40 vegyület monohidrátjához, op.: 198 - 200 C (bomlás közben).

14. példa

L - 2 - hidrazino - 2 - (3 4- izopropilidén - dioxi benzil) - propionsav előállítása

10.6 g (40 mmól) L. - 2 - amino - 2 - (3,4 izopropilidén - dioxi - benzil) - propionsav- metil észterből a 2. példában leírt eljárás szerint, alkálikus hidrolízis és a vizes oldat elővigyázatos közömbösítése után 5.5 g (58 %) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, fehér kristályos anyag formájában, op.: 197— 198 °C (bomlás közben).

’H-NMR színkép (DMSO-d₆/HMDS):

CH, 1,05 (s. 311), CH, 2,77 (s, 211), izopropilitíén-dioxiesoport 1.54 (s, 6H), aromás protonok

6,5-6,8 (m, 3H), D,O-val kicserélhető protonok

5,5 — 5,6 (széles s, 4H).

Tömegszínkép (70 eV):

M = 266 főcsúcsok: 163-164 és 103 (a benziles hasadás fragmentuma!), 8.5 (4 - metil - 1,2 - diazetiűinon - fragmentum).

-5188 807

15. példa

L - 2 - hidrazino -2-(3,4- dihidroxi - benzil)

- propionsav előállítása

10,6 g (40 mmól) L - 2 - amino - 2 - (3,4 izopropilidén - dioxi - benzil) - propionsav- metil észterből az 1. példában leírt eljárással analóg módon 6,7 g (69 %) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyület monohidrátját, op.: 198-200 °C (bomlás közben).

16. példa

L - 2 - hidrazino -2-(3,4- dihidroxi - benzil)

- propionsav előállítása g (44 mmól) L - 2 - amino - 2 - (3,4 - dihidroxi - benzil) - propionsav - metilésztert enyhe melegítés közben hozzáadunk 18 g nátrium-letraborát-dekahidrát (borax) és 55 ml desztillált víz szuszpenziójához, és utána az aminosav-észter oldódásáig keverjük. Az így kapott oldatot 80 mmól 3,3-pentametilén-oxaziridin toluolos oldatával 1 órán át 70 °C hőmérsékleten, utána 2 órán át 85 °C-on közömbös gázalmoszférával védve erős keverésben tartjuk, majd lehűtés után a két fázist elválasztjuk. A szerves fázist 100 ml 6 n sósavval extraháljuk, a vizessavas kivonatokat egyesítjük, és közömbös gázatmoszférával védve 2 órán át 95 °C-on melegítjük.

Az eiegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 95 °C-os etanolban felvesszük, és ebből az oldatból a pH értékét dielil-aminnal 6-6,5-re beállítva leválasztjuk a cím szerinti vegyület kristályos monohidrátját. A hozam 5,2 (48 %), illetve 78,2 %, akkor, ha az, átalakult kiinduló anyagra számoljuk. Op.: 192— 194 ’C (bomlás köz.ben). Ha ezt a nyersterméket kis mennyiségű nátrium-hidrogén-szullitot tartalmazó vízből átkristályosítjuk, akkor az így kapott tisztább termék 203-205’C-on olvad (bomlás közben).

7. példa

L - 2 - hidrazino - 2 - (3,4 - dihidroxi - benzil)

- propionsav előállítása

11,8 g (40 mmól) L - 2 - amino - 2 - metil - 3 [2 - etoxi - 2 - inetil - benzo[L3] dioxolan - 5 - il] propionsav- metil - észterből [ennek előállítását a következő irodalmi helyen leírt módszerhez hasonló módon végezzük: H. Grossés I. Rusche: Berichte 99. 2625 (1966): L - 2 - metil - DOPA- metil észterből és orloccelsav-trietil-észlerből) az 1. példában leírt módon 4,1 g (52%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyület monohidrátját, op.: 198-200 ’C.

18. példa

L - 2 - hidrazino - 2 - (3.4 - dihidroxi - benzil)

- propionsav előállítása g (42 mmól) L - 2 - amino - 2 - (3,4 - dihidroxi - benzil) - propionsav. 1,5 H₂O-t adunk 17 g nátrium tetraborát-dekahidrát és 50 ml desztillált víz szuszpenziójához, és utána keverés és nitrogéngáz átvezetése közben 30 percig körülbelül 40’C hőmérsékleten melegítjük, amíg tiszta oldat keletkezik. Utána hozzáadunk 10 ml 4 n nátrium-hidroxid oldatot és 0,2 g trietil-benzil-ammónium-kloridot, és ezt az elegyel 84 mmól 3,3 -pentametilén-oxaziridin toluolos oldatával közömbös gázatmoszféra alatt 1 órán át 70°C-on, majd utána 3 órán át 85 T-on erős keverésben tartjuk. Lehűlés után a fázisokat elválasztjuk, és a szerves fázist 30 ml 6 n sósavval extraháljuk. A vizes-sósavas kivonatot hozzáadjuk az előbb elválasztott vizes-alkálikus fázishoz, és az így kapott keverékei vákuumban szá'azra pároljuk. A maradékot 80 ml abszolút etanollal alaposan átdolgozzuk (digeráljuk) hidegen, hozzáadunk 0,5 ml desztillált vizet, és a pH érteket dietil-aminnal 6,5-re beállítva a cím szerinti vegyületet kristályos monohidrátja formájában leválasztjuk. A hozam 6,1 g (59 '%,)· op.: 192— 194 ’C (bomlás közben).

19. példa

l. - 2 - Hidrazino - 2 - (3,4 - dihidroxi - benzil)

- propionsav előállítása g (44 mmól) L - 2 - amino - 2 - (3,4 - dihidroxi - bmiz.il) - propionsav - etil - észtert adunk 2,9 g ortobórsav 90 ml desztillált vízzel készült oldatához, és enyhe melegítés közben az atninosavszármazék feloldódásáig keverjük. Ezután az oldathoz. 55 mmól 3,.3-pentametilén-oxaziridint adunk toluolban oldva, és az elegyet 4 órán át 80-85 °C-on erősen keverjük.

Lehűlés után a fázisokat elválasztjuk, és a szerves fáz st 100 ml 6 n sósavval extraháljuk. Az egyesített sósavas extraktumokat közömbös gázatmoszférában 2 órán át 95 ’C-on melegítjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. kapott maradékot 95 ’θ-os etanolban felvesszük, majd a pH értéket dietil-aminnal 6,4-re beállítva a cím szerinti vegyületet kristályos monohidrátja formájában leválasztjuk. A hozam 6,7 g (62 %-os), op.: 192-194’C (bomlás közben).

20. példa

L - 2 Hidrazino - 2 - (3,4 - dihidroxi - benzil)

- propionsav - metil - észter előállítása i0 g (44 mmól) L - 2 - amino - 2 - (3,4 - dihidroxi - benzil) propionsav - metil - észtert adunk 2,9 g ortobórsav 90 ml vízzel készült oldatához, és enyhe

-6188 807 melegítés közben az aminosavszármazék feloldódásáig keverjük. Ezután az oldathoz 50 mmól 3,3pentametilén-oxaziridint adunk toluolban oldva és az elegyet 85 ’C-on 4 órán át erősen keverjük.

Az elegyet 65 - 70 °C-ra lehűtjük, majd a fáziso- 5 kát elválasztjuk és a szerves fázist 25 mi 2 n sósavval extraháljuk.

A sósavas extraktumhoz 6 n nátrium-hidroxidoldatot adva a pH értéket 8,0-ra állítjuk, majd az oldatot nátrium-kloriddal telítve a cím szerinti tér- IC méket kristályos formában leválasztjuk. A hozam 7,0 g (66,2%), op.: 156- 158 ’C, [ujj,⁵ =+5,6° (c = 2, metanol).

21. példa

L - 2 -Hidrazino - 2 - (3,4 - dimetoxi - benzil)

- propionitril - hidrogén - klorid előállítása

A 2. példában leírtak szerint eljárva 8,8 g (40 mmól) L - ( + ) - 2 - amino - 2 - (3,4 - dimetoxi benzil) - propionitrilből - melyet M. Hchnjec és M. Japelj módszere szerint állítottunk elő, a 25 28 13 712 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban ismertetett eljárással - 6,3 g (58 %) cím szerinti terméket kapunk kristályos formában, ha a reakcióelegyet 35 ml 1 n sósavval extraháljuk és a sósavas extraktumot csökkentett 30 nyomáson óvatosan bepároljuk és a részben kristályos bepárlási maradékot izopropanol-etil-acélát-n-pentán segítségével átcsapjuk.

Olvadáspont: 106- 109 ’C (bomlás közben),

Ή - NMR színkép (DMSO-d_ö, TMS, 80 MHz): 35

CH₃ 1,46 (s, 3H), CH₂ 3,16 (AB, 2H), CH-,0

3,75 (s, 2H), aromás protonok 6,8-7,0 (m, 3H).

(A fenti terméket 45 —47 %-os sósavval

- 5-0 ’C-on 15 óra alatt óvatosan elszappanosítva 72 %-os hozammal L - 2 - hidrazino - 2 - (3,4 - 40 dimetoxi - benzil) - propionsavamid-hidrogén kloridot kapunk.)

22. példa

L - 2 - Hidrazino -2-(3,4- dimetoxi - benzil)

- propionsavamid—hidrogén - klorid előállítása

A 2. példában leírtak szerint eljárva 9,5 g (40 mmól) L - 2 - amino - 2 - (3,4 - dimetoxi - benzil) ⁵⁰

- propionsavamidból 7,5 g (64,7%) cím szerinti terméket kapunk, higroszkópos só formájában. Olvadáspontja izopropanol - pentán segítségével végzett átcsapás után 104 - 106 ’C. ₅₅ [a]p = -9,5° (c - 0,5, metanol).

Ή -NMR színkép (DMSO-d₆, TMS, 80 MHz):

CH₃ 1,32 (s, 3H), CH₂ 2,92 (m, 2H), CH₃O 3,73 (s, 6H), aromás protonok 6,7-6,9 (m, 3H).

(A fenti termék savas vagy lúgos eiszappanosítá- θο sával 92 %-os hozammal L - 2 - hidrazino - 2 - (3,4

- dimetoxi - benzil) - propionsavat kapunk. 47 %-os hidrogén-bromid-oldattal melegítve 78 %-os hozammal L - 2 - hidrazino - 2 - (3,4 - dihidroxi benzil) - propionsavat állítunk elő.) 65

23. példa

L - 2 - Hidrazino - 2 - (3,4 - dimetoxi - benzil)

- propionsav előállítása

10,3 g (40 mmól) L - 2 - amino - 2 - (3,4 - dimetoxi - benzil) - propionsav- metil - észterből és 48 mmól

3-fenil-oxaziridin toluolos oldatát - melyet E. Schinilz és munkatársai [Liebigs Ann. Chem. 702, 131 (1967)] eljárása szerint állítottunk elő - 3 órán át 75’C-on, majd 1 órán át 110°C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűlés után 100 ml 6 n sósavoldattal extraháljuk. Az egyesített sósavas extraktumokat 4 órán át 95 °C-on melegítjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk.

A maradékot 90 ml 95 %-os etanolban felveszszük, majd az oldat pH-ját dietil-aminnal 6,4-re állítva a terméket monohidrátja formájában leválasztjuk.

7,2 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 66%,.

Olvadáspontja: 179 - 180 “C (bomlás közben).

= - 10° (c = 1, víz).

24. példa

L - 2 - Hidrazino - 2 - (3,4 - dimetoxi - benzil)

- propionsav - metil - észter — hidrogén - klorid előállítása

0,3 g (40 mmól) L - (2,3 - dimetoxi - benzil) alanin - metil - észtert adunk 60 mmól 3 - metil 3 - etil - oxaziridin — melyet E. Schmitz és munkatársai [Chem. Bér. 97, 2521 (1964)] eljárása szerint állítottunk elő - toluolos oldatához, és az elegyet 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk.

A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, 25 ni! 2 n sósavoklatlal extraháljuk, majd az. egyesített sósavas extraktumokat csökkentett nyomáson azonnal bepároljuk. A kapott maradékot 10 ml vízmentes etanollal digerálj ak, és metanollal és dietil-éterrel átcsapjuk.

8,3 g (68 %,) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 203 - 205 ’C.

[o];% = -7’ (c = 1, metanol).

A fenti módon eljárva, de 3 - metil - 3 - etil ouiziridin helyett ekvivalens mennyiségű (III) általános képletű 3,3-dimetil-oxaziridint. 3-metil-3propil-oxazirdint vagy 3-metil-3-pentil-oxazirdint használva 57, 48 illetve 52%, kitermeléssel kapjuk a megfelelő terméket.

A fenti oxaziridinszármaz.ékokat is a fenti irodalmi helyen leírtak szerint állíthatjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy oldószerként toluol helyett dietilétert használunk. Acetonból kiindulva 18 %,. pentaron-2-ből kiindulva 12 %,. illetve heptanon-2-ből 1 iindulva 20 %, hozammal kapjuk a megfelelő oxaziridinszármazékol.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (I) általános képletű hidraziriokarbonsavszármazékok - a képletben R‘ és R² jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos !

egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, fenil- vagy naftilcsoport, adott esetben hidroxi-, i-4 szénatomos alkoxi-, alkilén-dioxicsoporttal előnyösen 4- vagy 3,4-helyzetben helyettesített benzilcsoport, vagy 2 - metil - 2 1 - etoxi - benzo[l,3]dioxolán - 5 - il - alki! csoport, és

R³ jelentése COOR⁴, CN vagy CONH₂ csoport, ahol R⁴ jelentése hidrogénatom, vagy egy egyenes vagy elágazó szén láncú 1-4 szénato- ¹mos alkilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (If) általános képletű aminosavszármazékol — a képletben R^s és R⁶ jelentése ugyanaz, mint R¹ és R² jelentése, vagy acil-oxi-benzil-csoportot jelent és ²

R⁷ jelentése -COOR⁴, — CN vagy -CONH₂csoport, ahol R⁴ jelentése a tárgyi körben megadott — egy (III) általános képletű oxaziridinszármazékkal . — a képletben

R⁸ és R^Q jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy összekapcsolódva 3-7 metiléncsoportból álló gyűrűt képeznek oldószeres közegben 20 és 140 ’C közötti hőmér- < séklettartományban reagáltatunk, a kapott reakcióelegyből az (I) általános képletéi vegyületet ásványi sav vizes oldatával sószerü oldható formában kinyerjük, majd a víz és az ásványi sav feleslegének eltávolítása és/vagy a pH-érték 5,5 - 7,0, célszerűen ;

6,4-re állítása után adott esetben egy másik oldószer segítségével adott esetben kristályos formában elkülönítjük.
2 Azl. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy abban az esetben, ha kiindulási vegyület- < ként olyan (11) általános képletű vegy ületet használunk, amelynek képletében R⁵ jelentése 3,4-dihidroxi-benzil-csoport és R⁶ és R⁷ jelentése az I. igénypontban megadott, akkor a reakciót kétfázisú oldószerkeverékben, ortobórsav vagy bórsavve- gyület, mint nátrium-tetraborát vagy ortobórsavalkil-észter jelenlétében, adott esetben fázisátvitelí elősegítő katalizátor, mint egy kvalerncr ammóniumsó hozzáadásával hajtjuk végre.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületeket sószerü, oldott formában extraháljuk, és az extrakciót egy hidrogén-halogenid vizes oldatával végezzük.
4. Az 1 - 3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás. azzal jellemezve, hogy a vizes, ásványi savas extraktumokat az (I) általános képletű vegyületek elkülönítése előtt adott esetben ínért gáz atmoszférában 50 és 160 °C közötti hőmérséklet hatásának tesszük ki,
5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (III) általános képletű vegyületként 3,3-pentametilén-oxaziridint [(III) általános képletű képletű vegyület, R⁸ és R⁹ együttes jelentése - (CH₂)₅j használunk.
6. Az 1., 2. és 5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 mól (II) általános

5 képletű vegyületre számítva 0,8-2,0 mól, előnyösen 1,1 —1,4 mól 3,3-pentametilén-oxaziridint használunk.
7. Az 1., 2., 5. és 6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) és (III)

0 általános képletű vegyületeket toluol, vagy toluol és x íz elegyében melegítjük.
8. Az 1., 2. és 5-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) és (III) általános képletű vegyületeket 12 óráig terjedő időn ⁵ át, előnyösen 1—4 órán keresztül, visszafolyató hűlő alatt forralva, vagy az oldószer egy részének ledesztillálása közben melegítjük.
9. Az 1-3. és 5-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyüle^υ tek előállítására, amelyek képletében R³ jelentése -COOR⁴ csoport, ahol R⁴ jelentése hidrogénatomtól eltérő, és R’ és R² jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy kiindulá_R si anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében R⁵, R⁶ és R⁷jelentése a tárgyi körben R¹, R² és R³ jelentése megadottal azonos.

13. Az 1-3. és 5-9. igénypontok bármelyike [θ szerinti eljárás olyan (1) általános képletű L - 2 híd azino - 2 - (3,4 - diszubsztituált - benzil) propionsav ·· metil - észterek vagy hidrogén-halogenidjeik előállítására, amelyek képletében R¹, R² és R³ jelentése azonos a (il) általános képletű vegyü!5 letekben R⁵, R⁶ és R⁷ jelentésével, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű L - 2 - amino - 2 - (3,4 - diszubsztituált - benzil)

- propionsav - metil - észtert használunk, amelynek képletében R⁵ jelentése 3,4-dimetoxi-benzil- vagy
10 3,4-dihidroxi-benzi!-csoport, R⁶ jelentése metiléncsoport és R⁷ jelentése -COOCI1₃ csoport.
11. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű a-bidrazinokarbonsavak előállítására, amelyek képletében R³

35 jelentése karboxilcsoport -, azzal jellemezve, hogy kin dulási anyagként olyan (11) általános képletű u-a nino-karbonsavésztert használunk, amelynek képletében R⁷ jelentése COOR⁴ csoport, ahol R⁴jelentése az l. igénypontban megadott, de ⁵⁰ hid ogénatomtól eltérő.
12. Az 1 - 8. és 11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az L - 2 - hidrazino - 2 - (3,4 - dimetoxi

- benzil) - propionsav vagy L - 2 - hidrazino - 2 (3,4 - dihidroxi - benzil) - propionsav előállítására, azzal jellemezve, hogy (11) képletű kiinduló anyagként L - 2 - amino - 2 - (3,4 - dimetoxi - benzil) propionsav - metil - észtert használunk.
13. Az l -8. és 11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az L - 2 - hidrazino - 2 - (3.4 - dihidroxi

- benzil) - propionsav előállítására, azzal jellemezve, hogy (II) képletű kiinduló anyagként L - 2 - amino

- 2 - (3,4 - dihidroxo - benzil) - propionsav - metil

- észtert használunk.

-8188 807
14. Az 1 -8. és 11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az L - 2 - hidrazino - 2 - (3,4 - dihidroxi

- benzil) - propionsav előállítására, azzal jellemezve, hogy (II) képletű kiinduló anyagként L - 2 - amino

- 2 - (3,4 - dihidroxi - benzil) - propionsavat vagy 5 ennek nátrumsóját használjuk.
15. Az 1 - 8. és 11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az L - 2 - hidrazino - 2 - (3,4 - dihidroxi

- benzil) - propionsav előllítására, azzal jellemezve, hogy (II) képletű kiinduló anyagként L - 2 - amino

- 2 - (3,4 - diacetoxi - benzil) - propionsav - metil

- észtert vagy L - 2 - amino - 2 - (3,4 - izopropilidén

- dioxi - benzil) - propionsav - metil - észtert használunk.