JPS59501907A - ３−ヒドロキシ−イソキサゾロ−ルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ６−ヒトロキシーインキサゾールの製造方法本発明はそれらのいくつかが公知で あるヘテロ環式化合物、即ち３−インキサゾールの特別な製造方法に関する。こ れらは植物保護用の殺菌剤として、または例えば殺虫剤の製造のための中間体と して有用である。

これら化合物は一般式Ｉ （式中、Ｒ１は低級アルキルまたは置換された低級アルキル、アリールまたは置 換されたアリールを表わし、Ｒ２＃：を水素、低級アルキルまたは置換された低 級アルキルを表わすかまたはＲ１はＲ２およびそれらが結合している炭素原子と 一緒になって５〜７の炭素原子を有する環を形成する）か、またはこれらの互変 異性体である。

前記の定義において、「低級アルキル」は好ましくは６個までの炭素原子を有す る直鎖状または分枝鎖状アルキル基、とくに４個までの炭素原子を有するアルキ ル基を意味しており、かかるアルキル基中の置換体の例としてはアルコキシ（６ 個まで、好ましく＃：ｌ：４個までの炭素原子を有する）、ＯＨ、ハロゲン原子 、好ましくは塩素、臭素および沃素原子、ＮＨ，およびＮｏ２がある。「アリー ル」は好ましくは４〜１０個の炭素原子を有し、恐ら＜Ｆｉ１個またはそれ以上 のへテロ原子、とくにｏ、ｓおよび／またはＮ、好ましくはフェニルまたは置換 されたフェニルをも含有するアリール基からなる。が、しかしまたその他のもの 、例えばナフチル、チオフェンおよびピリジンのような置換されたアリール基か ら構成されるものでもよい。かかるアリール基中の可能な置換体は前記アルキル 基中の置換体と同種のものでよい。

好適に置換されたβ−ケトエステル、例えばメチルまたはエチルエステルをヒド ロキシルアミンの水性アルカリ性溶液に添加し、次いで反応混合物を過剰の水性 酸、例えば濃塩酸と急速に混合して強酸混合物を形成し、そこで所望の６−イン キサシロール誘導体が形成され、それは次いで単離すること（本明細書の末尾の 文献リスト中参照文献１、参照文献６〜５および参照文献７〜８を参照のこと） によル種々の置換された３−インキサシロールを製造することが知られている。

過剰の酸との前記急速な混合の代夛に３〜５のｐＨ値への反応混合物の緩慢な酸 性化を行なえば、通常３−インキサシロールは得られないが、代りに５−インキ サシロンが得られる。がくしてＲ−Ｊａｃｑｕｉｅｒ他（参照文献５）はα−シ クロプロピル−１α−メチルまたはα−エチル−アセト酢酸のエチルエステルを 塩基性溶液中のヒドロキシルアミンと反応させ、次いでＰＨ４，５への緩慢な酸 性化によシ夫々３−シクロプロピルー５−イソキサシロン、３，４−ジメチル− ５−インキサシロンおよび６−メチル−４−エチル−５−イソキサシロンを得る （収率５０〜５５％）一方、大過剰の濃塩酸による急速な酸性化により、５−シ クロプロピル−３−インキサシロール、４，５−ジメチル−６−インキサシロー ルおよび４−エチル−５−メｆ”−６−インキサシロールを夫々単離することが できた（収率３５〜４０％）。

アルカリ性溶液中のヒドロキシルアミンとアセト酢酸の非置換性エチルエステル との反応について、Ｌ　Ｊａｃｑｕｉｅｒ他（参照文献５）はこれは常に３−メ チル−５−インキサシロンおよび種々の構造が提案されている溶融生成物に導か れると述べている。これに基いて、参照文献７の第２６８７頁および第２６８８ 頁中の表Ｉおよび■には５−メチル−３−インキサシロールの存在は示されてい ない。

一方で文献にはβ−ケトエステル中α−位における置換は通常３−インキサシロ ールの形成を与え（参照文献７第２６８８頁）、６−インキサシロールの収率も また前記参照文献７、第２６８７頁の表１に表われる如く、置換されたβ−ケト エステルを使用する場合には低いことも述べられている。

それ故、３−インキサシロールの製造について種々のその他の方法が提案されて いる。かくして、例えばアルカリ性溶液中ヒドロキシルアミンをエチル−３−り ｏ　。

ブドー２−エノエート（後者の物質はエチル−６−オクンゾチレートにおける５ 塩化リンの作用によシ調製されている）と反応することにより５−メチル−３− インキ４ サシロールを製造することが提案され、且つβ−ケトエステル中のβ−カルビニ ル基を閉塞することにより、とくにジメチルアセタル基またはエチルアセタール 基（１゜６−ジオキソラン）の形成および次いで閉塞されたカルぎニル基をヒド ロキシルアミンと反応させて相当するヒドロキサム酸を形成し、そしてそれは次 いでヒドロキサム酸含有反応混合物の酸性化により環化されて５−メチル−６− インキサシロールを形成することによりこのインキサシロールおよびその他のイ ンキサシロールを製造することが提案されている（参照文献６）。

３−インキサシロールの製造のその他の方法ＵＤＥ−ＡＳ明細書陽１，６２０． ３０６およびｉ、７９５，８２１、米国特許明細書阻３，６０７，８８０および ＤＥ−Ｏ８明細書阻２．２５１，９１０に記載されている。

これらの公報の最初の二つにはプロピオン酸エステルを過剰の水酸化・アルカリ 金属および水混和性溶媒および／または水中でヒドロキシルアミンと反応し、次 いで形成きれたヒドロキサミン酸の環化により３−インキサシロールを製造する ことが提案きれている。米国特許明細ｉＦｇ３，６０７，８８０ではプロピオー ル酸エステルもまた水酸化アルカリ金属の代りに水酸化アルカリ土類金属の存在 下ヒドロキシルアミンと反応している。しかしながら、ＤＥ−Ｏ８明細書第２， ２５１，９１０でも述べられている通り、技術的な製造においてる一イソキサゾ ロールの製造のためのプロピオール酸エステルの使用に関連した困難性がるる。

伺故なら出発物質として技術的に使用されたプロピオン酸エステルは入城が容易 でないからである、後者の明細書において、アルカリの存在においてヒドロキシ ルアミンとの反応用として、代りにβ−アルコキシアクリル酸エステルを使用す ることが提案されている。

かかるβ−アルコキシアクリル酸エステルは前述したジメチルアセタルおよびエ チレンアセタルのような「保護された」アセト酢酸エステルであると考えること ができる。かかる保護されたアセト酢酸エステルの使用は製造を一層困難にし且 つ非保護的アセト酢酸エステルを使用するために高価である。

かくして、β−カルセニル基の事前の保護のいかなる必要もなしに次の酸性化と 共にβ−ケトエステルにおけるヒドロキシルアミンの直接的作用による３−イン キサシロールの製造は前記公知の方法と比較して技術的に簡単でアシ且つ経済的 に有利な方法であり、かかる方法をとれば、収率を増加することができる。

本発明はこれが現実に可能であり且つその方法の実施に特別の手段が採用されれ ば公刊の方法を使用する場合と少なくとも同等そしてしばしば不質的に一層高い ろ一インキサシロールの収率の達成で式え可能である。以前にそれの形成を証明 することが不可能であった６−インキサシロールを形成することさえ場合によっ て可能である。

本発明の方法は８−１２の範囲におけるｐＨ値を有するヒドロキシルアミンの水 性アルカリ性溶液にａ）式Ｒ１・ＣＯ−ＣＨ（Ｒ２）　ＣＯＯ曳（式中、Ｒ１お よびＲ２は前記の意味を有しており、Ｒ３はＲ２の一部であってもよい（例えば ２−ア七チルゾチロラクトンにおけるように）エステル形成基、好ましくはメチ ルまたはエチル基のような低級アルキル基である）を有するβ−ケトエステルま たにｂ）ジケテンを添加し、アルカリ性溶液との急速な混合および反応中安定し た範囲内で混合物のｐＨ値の維持並びに約６０℃以下に混合物の温度を維持する ことに注意し、ヒドロキシルアミンとβ−ケトエステルまたはジケテンとの反応 の終了後、反応混合物を急速に過剰の水性酸と混合して強酸混合物を形成し、こ れにより主要反応生成物として６−インキサシロールが形成され、その後この生 成物が単離されることを特徴とする。

この目的のために、添加されたエステルまだはジケテンとアルカリ・性溶液との 急速な混合に注意を払い、所望しない副反応を生ずる局部的な過剰物がいかなる 本質的な程度にも形成されないようにすることが重要であり、反応中ヒドロキシ ルアミンとβ−ケトエステルまたはジケテン間でＰＨ（Ｉｆｔ　ｋ　制御するこ とに注意し且つ反応中安定した範囲において同じ値を維持することに注意を払う ととは特に重要な特徴である。好ましくはｐＨは１０または１０近傍に、例えば 最良の収率を保証することを示す９．５に維持される。

この種の反応における反応模作は数名の著者により検討されており、ヒドロキシ ルアミンとβ−ケトエステルとの間の反応において２種の中間体、即ちオキシム およびヒドロキサミン酸が形成されるととそして最初に述べた好適な適度のまた は緩慢な酸性化により環化して５−インキサゾロンを形成する一方で、最後に述 べた大過剰の酸による急速な酸性化により環化してろ一インキサシロールを形成 するものと考えられている（参照文献７）≦Ｊａｃｑｕｉｅｒ他（参照文献５） は酸性化の三方法および同じ反応混合物のサンプルを使用することにより５−イ ンキサシロンおよび３−インキサシロールを夫々合せて１００％未満の収率で得 たと述べている。本発明の方法において、２つの同一の採取サンプルからの相当 する加えられた収率は少なくとも若干の場合には１００％を越える。本発明者等 はＪａｃｑｕｉｅｒ他（参照文献５）Ｋよシ述べられた収率に関してろ一インキ サシロールの収率を本質的に増加する方法に成功したので、選択され且つ注意深 く維持されたｐＨによるこの方法において、強い酸性化により３−インキサシロ ールを形成するという中間体の強い有利性がある。一方、Ｊａｃｑｕｉｅｒ他も また中間体を利用しているがそれは茸５．こ５−１ソキサゾロ７ｔ［成するにす ぎない事人を指摘している。

次表において、実施例は本発明の方法により製造された化合物が記載てれ、得ら れた収率並びに言及した文献で述べた収率も記載されている。角括孤内に記載の 数字はケミカルアブストラクト　↓＼番号である。表中左端に１０ さらに本発明者等は表に記載の化合物について次の注意を払っている。

４．５−ジメチル−３−インキサシロールＣ９５Ｏ−８３−６）：参照文献５に おいてこの化合物は本発明の方法における如く反応混合物の強い酸性化を用いて 製造されている。参照文献７において、反応混合物は当初緩慢に酸性化して適度 に低いｐＨであり、その後沈澱した５−インキサシロンが単離された。その後、 反応混合物は強い酸性にされそして４，５−ジメチル−る−インキサシロールが 単離される。

４、５．６．７−テトラヒドロ−１，２−ベンズイソオーサシルー３−オール（ ２７７７２−９０−３）：参照文献７において、この化合物をエチル−２−シク ロヘキサノンーカルゼキシレートから製造することが不可能であることが記載さ れており、参照文献６に蝶、その化合物をジオキソラン−保護β−ケトエステル から以外のいずれの方法でも製造が不可能であることが記載されている。

一方で、以前には、エチル−２−シクロヘプタノン−カルボキシレートから７個 の環を有する相当する化合物を４１％の収率で製造することができた（参照文献 ４）。

５−イソプロピル−３−インキサシロール〔１００ＯＡ−４７−４）：参照文献 ７によれば、この化合物を以前には直接エチルーイソゾチリルアセテートから製 造することは明らかに不可能である一方、それはジオキソラン−保護エチルーイ ソゾチリルアセテートによシ製造でき１す る（参照文献６）。

５−プロピル−３−インキサシロール（１０００４−４６−３）：明らかにこの 化合物は以前にはブチリルアセテートおよびヒドロキシルアミンから製造できな かった。

４−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−３−インキサシロール：この化合 物は新規である。既に２−アセチルゾチロラクトンとヒドロキシルアミンとの間 で実施された反応は４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−２−インキサ シリン−５−オンを与えた（参照文献９）。

５−フェニル−３−インキサシロール（９３９−０５−９〕：この化合物が以前 にベンゾイルアセテートのエステルとヒドロキシルアミンから製造された場合に 、これはジオキシラン−保護ベンゾイルアセテートから生じた（参照文献５およ び参照文献１０）。ベンゾイルアセテートのエステルとヒドロキシルアミンとの 間であらかじめ実施きれた反応はる一フェニルー２−インキサシリンー５−オン を与えた（参照文献７および参照文献１１）そして参照文献７において、エチル −ベンゾイルアセテ１　−トから６−インキサシロールの形成を示すことは不可 能であったと記載している。

５−ｔ−ブチル−３−インキサシロール：この化合物は新規である。以前にエチ ル−４，４−ジメチル−３−オキソバレレートとヒドロキシルアミンとの間で芙 施さ１２ れた反応は６−ｔ−ジチル２−インキサシリン−５−オンを与えた〔参照文献６ 〕。

本発明の方法により、さらにヒドロキシルアミンおよびアセト酢酸エステルまた にジケテンから５−メチル−６−インキサシロールを７０％の高ゼの収率で製造 することができる一方、公知方法にふける反応？実施する場合、参照文献７中の 表１および表ｍに表わされているようにこの３−インキサシロールの存在を示す ことは不可能であった。

実際に本発明の方法を実施する一層の詳細は次に表わされる： 本方法で使用されたヒドロキシルアミンのアルカリ性溶液は、例えば塩化物また ／／ｉ硫酸塩のような塩の形で、アルカリヒドロキシドの水性溶液、好ましくは 水酸化ナトリウムの水性溶液中でヒドロキシルアミンの所望量を溶解することに より製造できる。この浴液の磯度は１Ｎから２ＯＮ、好ましくｔ１２Ｎから６Ｎ であり得る、この操作中の＠夏はそれほど重要ではなく、例えば−５℃から＋５ ０℃のかｈり広い限度内で変化し得る。溶液のｐＨは８から１２の範囲、好まし くは約１０で所望の１直に調督される。β−ケトエステルフたにジケテンの次の 碓加前に、溶液の温度はそれほど筒〈ないのでい刀・なる本質的な程度に対して も反応の石柱において実質的に伺らの有否な影響もない。反応中湿度は約３０℃ 以下に維持きれるべきでありそして通常、不負削に一層低い温度、好ましくは約 −５℃から約＋１０℃の範囲内の温度がよい。

得うれるヒドロキシルアミンのアルカリ性溶液に徐々にアセト酢酸エステルの１ ０キβ−ケトエステルまたはジケテンを添加し、５−メチル−６−インキサシロ ールを得る。添加は滴下によりアルカリ性浴液との急速な混合を行う方法で実施 きれ、この混合を支持するために根械的攪袢を行ガうのがよい。反応期間中反応 混合物のｐＨ−値が制御され、所望の１直が悄用の水性塩羞、それ扛好ましくは 便利にａＩＮから２ＯＮの間、好ましくは２Ｎから６ＮＬＤ曲の濃度？有する水 酸化ナトリウムの水性浴液の必要蓋を添加することにより維持できる。ざらに所 望により慣用の冷却装置の使用により反応混合物が約３０℃そして好ましくは約 −５℃と約＋１０℃との間の相対的に低い温度に維持ざｎるように注意する。

ヒドロキシルアミンとの反応のためのβ−ケトエステルまｆｃはジケテンは好ま しくは本質的にヒドロキシルアミンと同等の量で添加でれる。いかなる本質的な 過剰または不足も混合物中の好ましくない反応の回避を確実にするために避ける べきである。

β−ケトエステルでたはジケテンの好適に緩慢な添加によりヒドロキシルアミン との反応は添加の終了と実質的に同時に終了し得ることが可能である。し〃・シ ながら（前述したアルカリ性浴液との急速混合を確実にする一方で）若干一層早 い速度において前記反応体全添加することが可能であり、その場合に添加の終了 後、混合物を４ 後の反応のためにしばらく放置すべきである。その場合に、混合物は反応の終了 を示す塩基の消費が本質的に最後に達するまで放置せしめられ、好ましくは添加 は後の反応が６時間内で且つ一層好ましくは添加の終了恢１／２〜１時間内で終 了するように調整さする、その後、得られる反応混合物に急速に強い酸性にされ 、大過剰の水性酸との急速な混合により、好ましくは負のｐＨを得る。

この目的のため、好ましくは実際には不敵、主として又最も重要な　として＠酸 また社硫酸が使用される。原則としてその他の慄の使用ができることは目明でめ るが、々かんずく経済的且つ環境的理由および副反応の危険を回避するため前記 二種の酸が好ましい。塩酸は好ましくは礎塩酸の杉で使用でさる一方、読朦は好 １しくに稀釈した形で使用きれる。

いかなる環境下でも、そこから得られる最社生５ｙ＠にいかなる割合においても すぐｎた程度の所望の３−インキサシロールを＄成し且つ５−インキサシロンの 代りでなく、前述し７ｔダ１ｊ（，１）Ｈ３〜５への緩慢な酸江北により主要生 成物として形５’Ｚで？Ｌることを前記敵性化により確実にすべさである。刀・ くして不発明の１伝において、それ自体公刊でめシ且つ前記した文献において「 激しい」酸社化（「酸性化ブラスク（ｂｒｕｓｑｕｅ）　ｊまたに「酸性化シル ク／Ｉ／　（ｂｒｕｔａｌｅ）　Ｊ例えば参照文献５、第３００３頁、第２欄、 第１節および参照７、第２６８６頁、第１欄、最終節全参照）として述べられた 酸性化手段が使用ばれる。

またこの酸性化ｒ（より混合物の温度を光分に低くして褐色または黒色の単離さ れた反応生成物を着色する分解反応をいかなる本質的程度にも生じないことを確 実にする注意を払う。好ましくは任意は温度が本質的に呈温を越えないことに向 けら扛る。水性酸との急速な混合は好適には反応混合物へ酸の全てを注入すると 同時に行なわれる刀）、またほこの混合に全ての反応混合物が酸に注入されると 同時が好ましいと考えられる。急速且つ完全な混合を確実にするために、所望に よシ特別な手段、とくに侵梳的攪拌を用いることができる。二種の液体の混合の 後、通常得られた混合物をしばらく放置して反応の終了を硬実にすることが妥当 である。呈温において、この放置は便−」には約２４時間１で継続してよい。イ ＝」らかの一層高い温度においては一層短い期間の放置が満足でき且つ全体的に 手ｉａｗ４＜ことができる。

酸性化に関連した反応の終了後、所望の反応生成物は反応混合物から単離され、 且つこれはそれ自体周知の操作全使用テることにより生ずる。好ヱしくに形成さ れた６−インキサシロールに沈歿した生成物の１遍の利用または例えばジクロロ メタンのような水−非混相性、有接＃媒による生成物の抽出の利用Ｖこよりそし て所望により少なくとも若干の虚の、例えば０〜３の範囲におけるｐｎへの予め の中用仮に最終反応混合物〃・ら単離でれる。有機浴孜の蒸発により、生成物は ６−インキサシロールに１６ 加えて通常少量の副生物を含有して得られる。インキサシロールの実際的な使用 が望ましければ、生成＠はさらに公知の方法、例えば再結晶化によシ十色製でき る、単離した既に公知の生成物の物理的及び分光学的データに参照文献に記載の データと一致する、抽出物として使用でさるその他の４慎り媒のうち、クロロホ ルム、エチルアセテートおよびエーテルヲ挙げることができる。

本発明の方法ケさらに次の実施例で説明する。

実施例　１ ち−メチルー３−イソキサゾロール ＮＨ２０Ｈ−ＨｃｌＩ＆９０Ｆ！（０，２モル）を室温にオイテ水酸化す）　Ｉ Ｊウムの２Ｎ浴液にモ解して溶液を得た。そのｐＨ値は１０．０であった。その 浴液を０℃から５℃の間の温度に冷却し且つその間攪拌しながらアセト酢酸のメ チルエステル２６．２２．ｌｉ’（０，２モル）を２１分で滴下した。その間− 反応混合物のｐＨＪＩＴＬを１ｎ、０に相分した。次いで混合物を放置し−その 間、常にｐＨ１０，０ＶＣおいて１１／２時間撹拌した。その後、こｒを冷却し 、予め冷却した一塙戯１５０ｍ１に圧入した。この虐反応混合惰を室温で１８〜 ２０時間放置せしめ、その伎ジクロロメタンで約２４時間細小した。ジクロロメ タン相の蒸発により５−メチル−６−インキサシロール含有生成ｇ）　１６．７ １　ｋ＠だ。

ＨＰＬＣ’により純度は８１．７％であると測定された。これに５−メチル−６ −インキサシロールの収率６８．２％に相当した。

実施例　２ ５−メチル−６−インキサシロール ＮＨ２ＯＨ−Ｈ＋Ｊ　１３．９０ｇ（０，２モ＃）ｅ　０℃において７分間水酸 化す）　ＩＪウムの水ｆ＋２Ｎ溶液に溶解して溶液を得た。

そのｐＨ値は１［ＬＯでめった。　次いで０℃にて静置し、撹拌しながらジケテ ン１６．８１．９（０，２モル）を３ｇ分で滴下し、その間、反応混合物のｐＨ 値を１０．ＯＫ維持した。

その後、混合物を放置し、その間０℃から一２℃の温度およびｐＨ１０，０にお いて３０分間撹押した。その後予め冷却した碇塩酸１５０ｍ１にそれを注入した 。この酸反応混合物を室温にて２２時間放置させ、その玖ジクロロメタンで約２ ４ＰＰ間それを抽出した。ジクロロメタン相の蒸発により５−メチル−６−イン キサシロール含有生成′Ｆ／１１６９を得た。ＨＰＬＣ”によシ挑度は８７．５ ％と測定された。これに５−メチル−３−インキサシロールの収率７０．６％に 相当した。

実施例　６ ４．５−ジメチル−３−インキサシロールＮＨ２０Ｈ−ＨｃＡ　１６．０９　ｌ （０，２モ”　）　ｋ　”４１ｌｊｈにて水酸化ナトリウムの２Ｎ陪液に洛解し 浴液を得た。これのｐＨは１０．０であった。この浴液を０℃から５℃の温度の 間に冷却し、その間償押しながら、〔エチル−２，２−ｊメチルアセトアセテ− ）６．９Ｍ０．０４モル）が混じた〕エチル−２−メチルアセトアセテート２ｔ １（０，１５モル）をｆＪａｏ分間滴下した。この間、反応混合物のｐＨ４直は 水酸化ナトリウムの２Ｎ溶液により１０．０に維持ばれた。

次にこの混合物を放置し、その間＋２℃そして常にｐＨ１０，０において２時間 攪拌し、その後予め冷却した濃塩酸１５０ｍ１に注入した。この酸反応混合物を 室温にて数時間放置せしめ、その後ジクロロメタンで約１８旅間抽出した。ジク ロロメタン相の蒸発により、４．５−ジメチル−３−インキサシロール含有生成 ＊２１．ｌ’ｅ得た。

ＮＭＲにより純度は７８％と測定はれ、そしてガスクロマトグラフィー（ＧＣ） では６４％であると押」定きれた。

これは４，５−ジメチル−３−インキサシロールの収半夫々９７％（ＮＭＲ）お よび８０％（ＧＣ）に相当する。

Ｈ２Ｏ２４０ｍ　Ｉｔからの再結晶化は融点１２２〜１２４℃を有する結晶１１ ．５＆を与えた（＃照文献６．１２３〜１２４℃）。

実施例　４ ４．５．６．７−テトラヒドロ−１，２−ベンズイソキサゾール−６−オール実 力Ｗす６に２けると同様の方法に２・いて、ＮＨ２ＯＨ−ＨＣｌ２．９ｇ（０， １モル）およびエチル−２−シクロヘキサノン力ルゲキシレート１５．６ｇ（純 度９２．５％）（０，０９３モル）を反応させ処理した。ジクロロメタン相の蒸 発により４．５−６．７−テトラヒドロ−１，２−ベンズインキサシ−ルー３− オール含有生成物１２．７．９を得た。ＮＭＲにより純度ｒ１９０％と測定ざＡ た。これは４，５，６．７−テトラヒドロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３ −オールの５率８９％に相当する。＋ｊ「ａメチルからの再結晶化に９０．６〜 ９１８℃の割点ｒ有する結晶金得た。

分　析　：Ｃ７Ｈ９ＮＯ２理論値　Ｃ６０，４２％　ｉＨ６，５２％　１Ｎ１０ ．０７％０２２．９９％ 笑向個　Ｃ５９，７４％　ｉＨ６，４９％　１Ｎ１０．２１％０２３．０α％ Ｕ’Ｖ（ＥｔＯＨ）λｍａｘ＝２１８１ｍ笑　施　例　５ ５−イソプロピル−３−インキサシロール実施例３におけるのと同様の方法で、 ＮＨ２０Ｈ、Ｈｃ　ｌ　７．　Ｏ＆（０，１モル）オよびエチル−イソブチリル アセテ−）１５．８．９（純度９９．８％）（０，１モル）を反応はせ処理した 。約１０℃にて約１８時間、酸反応混合＠を放置することにより、５−イソプロ ピル−３−インキサシロール含有生成物５．９ｇの沈澱を生じた。ＮＭＲにより 純度は９５％と測定きれ、且つＧＣでは９９％と測定された。こ′ｎは５−イソ プロピル−６−インキサシロールの収率夫々４４％（ＮＭＲ）および４６％（Ｇ Ｃ）に相当する。融点は４０．０〜４６．６°Ｃであった（参考文献６：４１〜 ４２℃）。

前記５．９ｇからのｊ″液全全ジクロロメタン約１８時間佃出佃出。ジクロロメ タン札の蒸発により５−イン１０ビル−６−インキサシロールせ有住成ｖＩＪ４ ．ｌＮＶを得た。

ＮＭＲの手取により純度に７０％と測定はｆｌ、ＧＣによれば５５％と（ｌｌｉ １１定でれた。これに５−インプロピル−６−イソ千サシロールの収率で夫々２ ７％（ＮＭＲ）および２１％（ＧＣ）に相当［２、従って５−イソプロピル−３ −インキサシロールの全収率で夫々７１％（ＮＭＲ）２０ および６７％（ＧＣ”　）に相当する。前記４．８２はＮＭＲおよびＧＣにより 夫々６−イソプロビル−５−インキサシｏンｏａｏ％（ＮＭＲ）および４１％（ Ｇｃ）の含有が測定された。これは６−イソプロビル−５−インキサシロンの収 率で夫々１１％（ＮＭＲ）および１６％（ＧＣ）に相当する。

実施例　６ ５−プロピル−６−インキサシロール 実施例３における場合と同様にＮＨ２ＯＨ−ＨｃＡｔ　１３．９１（０，２モル ）およびエチル−ブチリルアセテート６１．６１（純度９７．４％）（０，１９ モル）を反応きせ、さらに処理した。ジクロロメタン化の蒸発により５−プロピ ル−６−インキサシロール含葡生成？！＋２１．ａｙを得た。

ＧＣにより純度は６７％と御１足された。これは５−プロピル−６−インキサシ ロールの収率で５９％に相当する。

前記２１．８．９はＧＣにより６−ブロビルー５−イソキサシロンを１７％含有 することが測定された。これはる−プロピル−５−インキサシロンの収率で１５ ％に相当するー 水から蒸発した反応混合物の再結晶化により、５−プロピル−６−インキサシロ ール（４２℃の極点金有丁ル）が得られた。

実施例　７ ４−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−６−インキサシロール実施例３１ １Ｃおける賜金と同様の方法において、ＮＨ２ＯＨ−２１１祿昭５９−５０ｉ９ ０７　（７）Ｈｃｌ　６．５　ｇ　（０，０５モル）および２−アセチルブチロ ラクトン６．４．９（０，０４５モル）を反応させ処理した。

この酸反応混合ｌｌ１１７Ｉを冷蔵庫に放置した後、この混合物をｆ５過し１６ １〜１６９℃の融点を有する４−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−３− インキサシロール２．１．９を得た。計記２．１ｙからのＰ液をＮａＯＨにより ｐ）（＝　１に調整し、ジクロロメタンで約１８時間畑出した。ジクロロメタン 化の放置および冷却後、ざらに４−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−３ −インキサシロール１．４ｇが沈訳した。３．５ｇのｇ　ｋ　ｌ’ｔ　４８％の 収単に相当する。このジクロロメタン化に２−アセチルブチロラクトン、部ち出 発物質を出発量の２４％に相当する量で含有し、また６−アセチル−１−プロパ トルを含有していｆｃ： メタノールからの４−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−３−インキサシ ロールの再結晶化により１６３〜１７０℃の！樵点全有する結晶を得た。

分析：　Ｃ６Ｈ９ＮＯ３埋珂１直：　Ｃ５０，３４％；　Ｈ６，３４％；Ｎ９． ７９％；０５１．５５％ 実測値：Ｃ５０，２６％；Ｈ６，４１％；Ｎ９．７６％：ＵＶ　（ＥｔＯＨ）　 ：λｒｎａｘ　＝　２２５ｎ””ＮＭＲＣＣＤＣｌ　３十ｍ水素化ＤＲ’ｌ５Ｏ ）：δ＝２．３３　ｐｐｒｎ　＊　ｓ、（Ｃ）（５）　ｐδ”　２．５ｈ租＋　 ｔｔ　Ｊ””　ＺＯＣｐ８　＋α■２）；δ＝４．７７ｐｐ、ｔ、Ｊ＝７．０ｃ ｐｓ、（Ｑ（２）；δ＝７−９９租９幅広シグナル。

２（ＸＯＨ） 実施例　８ ５−フェニル−３−インキサシロール 実施例乙における場合と同様の方法でＮＨ２ＯＨ−Ｈｃ　１１℃９ｇ（Ｑ、２モ ル）およびメチル−ベンゾイルアセテートろ５．Ｂ（０，２モル）を反応させさ らに処理した。

この酸反応混合物を室温に放置した後、ｆ過して５−フェニル−３−インキサシ ロールを含有する生成物２７．０を得た。ＨＰＬＣにより純度は５９．２％と測 定された。これ１ｉ５−フェニル−６−インキサシロールの収率で４９％に相当 する。

実施例　９ ５−ｔ−ブチル−３−インキサシロール実施例６における場合と同様の方法で、 ＮＨ２ＯＨ−Ｈｃｌ８．７１９（０，１２５モル）およびエチル−４，４−ジメ チル−３−オキソバレレート１９．８ｇ（０，１２５モル）を反応させそしてさ らに処理した。この酸反応混合物ヲ約１時間放置した後、ｆ過して５−ｔ−ブチ ル−６−インキサシロール含有生成物３．４ｇを得た。Ｎ’：、ｉＲによシ純度 は２１％と測定された。前記＆４Ｉ！からのｒ液を冷蔵庫中で約１８時間放置１ ２、沈澱した５−ｔ−ジチル−３−インキサシロール１１．５．９’ｅｆ’別し た。：融点９８〜１００℃。前記１１．５ｇからのＦ液をジクロロエタンで３ ６回抽出しそして蒸発によ、！１１５−ｔ−ゾチルー３−インキサシロール含有 生成物を得た。ＮＭＲにより純度は６７％と測定された。これは５−ｔ−ブチル −３−インキサシロールの全収率で７６％に相当する。同様の方法における３− ｔ−ブチル−５−インキサシロンの全収率＃：ｔ２２％であることが測定される 。

５−ｔ−ゾチＡ／−３−インキサシロールについて次の分光学的データが得られ た。

ＵＶ（ＥｔＯＨ）：λｍａＸ＝２０７ｎｍ。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：３４００，２９６０．１６１５．１５３０．１４５５．１３ ６５゜１３４５　ａｎｄ　１２７０　ｃｍ　。

ＮＭＲ（重水素化ＤＭＳＯＣδ”１．２５ｐ１］Ｔ１，５ｔ（９Ｈ）　ｐδ＝５ ．６５ｐｐｍ、ｓ、（ＩＨ）　；δ：１０．５　書和、幅広ｓ、（ＩＨ）。

４１−５０．　（１９６１）。

Ｌ　Ａ、Ｒ，Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ　ａｎｄ　Ｓ、Φｋｓｎｅ、ｐｒｏｃ、Ｃｈｅ ｍ、Ｓｏｃ、　１９６１　。

３８７−８８゜ ４、　Ａ、Ｊ、Ｂｏｕｌｔｏｎ、Ａ、Ｒ，Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、ＡＪｉ、Ｈａｍ ｉｄ　ａｎｄ　Ｓ。

Φｋｓｎｅ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２０＋　２８３５−４０．（１９６４） −５、Ｒ，Ｊａｃｑｕｉｅｒ、Ｃ，Ｐｅｔｒｕｓ、Ｆ、Ｐｅｔｒｕｓ　ａｎｄ　 Ｊ、Ｖｅｒｄｕｃｃｉ。

Ｂｕｌ　１．　Ｓｏｃ、　Ｃｈｉｍ、　Ｆｒａｎｃｅ、　１９６７ｅ　３００３ −４゜６、　Ｒ，Ｊａｅｑｕｉｅｒ、Ｃ，Ｐｅｔｒｕｓ、Ｆ、Ｐｅｔｒｕｓ　ａ ｎｄ　Ｊ、Ｖｅｒｄｕｃｃｉ。

２４ Ｂｕｔ　１．　Ｓｏｃ、Ｃｈｉｍ、Ｆｒａｎｃｅ、　１９７０．１９７８−８５ ゜７、Ｒ＋Ｊａｃｑｕｉｅｒ、Ｃ，Ｐｅｔｒｕｓ、Ｆ＋Ｐｅｔｒｕｓ　ａｎｄ　 Ｊ、Ｖｅｒｄｕｃｃｉ。

Ｂｕｌ　１．Ｓｏｃ、Ｃｈｉｍ、Ｆｒａｎｃｅ、　１９７０．２６８５−９０゜ ８、Ｒ，Ｊａｃｑｕｉｅｒ、Ｆ、Ｐｅｔｒｕｓ、Ｊ、ＶｅｒｕｄｃＣｉ　ａｎｄ 　Ｙ、ＶｉｄａｌＢｕｌ　１．　Ｓａｃ、　Ｃｈｉｍ、Ｆｒａｎｃｅ、　１９７ １　、５６６４−６５゜９、Ｈ，Ｗａｍｈｏｆｆ　ａｎｄ　Ｆ、Ｋｏｒｔｅ、Ｃ ｈｅｍ、Ｂｅｒ、　９９．２９６２−７０゜（１９６６）− １０、Ｔ、Ｋｉｋｕｃｈｉ、Ｊ、Ｔａｇｕｓｈｉ、Ｓ、Ｋａｎａｚａｗａ　ａｎ ｄ　Ｅ、Ｔａｔｓｕｙａ。

（Ｎｉｐｐｏｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　Ｃｏ、、Ｌｔｄ、 ）ＪａｐａｎＫｏｋａｉ　７６、１２７．０７２．ＣＡ　８７．６８３３５．（ １９７７）−１１、Ｌ、、に、Ｇｉｂｂｏｎｓ　（ＦＭＣＣｏｒｐ、）、Ｕ、Ｓ 、　５，７８１，４３８．ＣＡ８Ｑ。

８２９５６、（１９７４）。

１俵５０５９−５０ｉ９Ｕ７　（８） 手続補正書 昭和５９年８月１０日 特許庁長官殿 （特許庁審査官　殿） １、事件の表示 ＰＣ’ｉ’／ＤＬ　８３／’０００９７２、発明の名称 ３−ヒＰロキシーイソキサゾロールの製造方法３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 名称　エイ／ニス　ケミノヴア 明　細　書 ６−ヒＰロキシーインキサゾロールの製造方法本発明はそれらのいくつかが公知 であるヘテロ環式化金物、即ち６−インキサシロールの特別な製造方法に関する 。これらは植物保護用の殺菌剤として、または例えば殺虫剤の製造のための中間 体として有用である。

これら化合物は一般式Ｉ （式中、Ｒ９は低級アルキルまたは置換された低級アルキル、アリールまたは置 換されたアリールを辰わし、Ｒ２は水素、低級アルキルまたは置換された低級ア ルキルを表わずかまたはＲ１はＲ２およびそれらが結合している炭素原子と一緒 （なって５〜７の炭素原子を有する環を形成する）か、またはこれらの互変異性 体である。

前記の定義において、「低級アルキル」は好ましくは６個までの炭素原子を有す る直鎖状または分枝鎖状アルキル基、とくに４個まフの炭素原子を再するアルキ ル基を意味してお勺、かかるアルキル基中の置換体の例としてはアルコキシ（６ 個まで、好ましくは４個までの炭素原子を有する）、ＯＨ１・・ロゲン原子、好 ましくは塩素、臭素および沃素原子、ＮＨ２およびＮＯ２がある。「アリール」 は好ましくは４〜１０個の炭素原子を有し、恐らくは１個寸ｆｒは−Ｖ−れ以← のへテロ原子、と＜＆Ｃ０１Ｓおよび／国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｔ　８〜１２の範囲のｐＨ値を有するヒドロキシルアミンの水性アルカリ性溶液 に、ａ）一般式Ｒ１・ＣＯ・ＣＨ（Ｒ２）ＣＯＯＲａ（式中、Ｒ１は低級アルキ ルまたは置換された低級アルキル、アリールまたは置換されたアリールを表わし 、Ｒ２は水素、低級アルキルまたは置換された低級アルキルを現わすかままたは Ｒ１はＲ２およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって炭素原子数５〜 ７の環を形成しておシ、Ｒ５はＲ２の一部であってもよいエステル形成基１ある ）を有するβ−ケトエステルまたはｂ）・ジケテンを添加し、アルカリ性溶液と の急速な混合および反応中安定した範囲内で混合物のＰＨ値の維持並びに約３０ Ｃ以下に混合物の温度を維持することに注意し、そしてヒドロキシルアミンとβ −ケトエステルまたはジケテンとの反応の終了後、反応混合物を急速に過剰の水 性酸と混合して強酸混合物を形成し、これにより主要反応生成物として６−イン キサシロールを形成し、その後この生成物を単離することを特徴とする一般式■ （式中、Ｒ１およびＲ２は前記の重体を有している。）で表わされるる−インキ サシロールおよびこれらの互変異性体の製造方法。 ６ ２一般式夏の化合物（式中Ｒ１は直鎖状または分枝鎖状であシ、そして６個まで 、好ましくは４個までの炭素原子を有してもよし置換されたアルキル基または４ 〜１０個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリ−へ基でアル、その基は １個またはそれ以上のへテロ原子、好ましくはＯ，ＳおよびＮの中から選択され た、とくにフェニル基を含有しており、’Ｒｚは水素または直鎖状または分枝鎖 状であ勺、６個′１人好ましくは４個までの炭素原子を有してもよい置換された アルキル基であるか、Ｒ１およびＲ２は炭素原子と一緒になって５〜７個そして 好ましくは６個の炭素原子を有する環を形成している）を製造することを特徴と する請求の範囲第１項記載の方法。 ＆　アルキルまたはアリール基中の置換体がＯＨ、ハロゲン、好ましくは塩素、 沃素および臭素、ＮＨ２、ＮＯ２および６個まで、好ましくは４個までの炭素原 子を有するアルコキシからなる群に属することを特徴とする請求の範囲第１項ま たは第２項に記載の方法。 ４、反応混合物のＰＨが反応中、１ｏｌたは１ｏ近傍において維持されたヒドロ キシルアミンとβ−ジケトエステルまたはジケテンの間にあることを特徴とする 請求の範囲第１項〜３項のいずれかに記載された方法。 ５、反応混合物の温度が反応中、約−５ｃと約＋１（１１との間の愼に維持され たβ−ケトエステルまたは、−）ケテンとヒドロキシルアミンとの間にあること を特徴とする２７ 請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載された方法。 ＆　β−ケトエステル中のＲ６がメチルまたはエチル基であることを特徴とする 請求の範囲第１〜５項のいずれか１項に記載の方法。 Ｚ　β−ケトエステルが２−アセチルブチロラクトンであることを特徴とする請 求の範囲第１〜５項のいずれか１項に記載された方法。 ＆　反応混合物がβ−ケトエステルまたはジケテンの添加の終了後、塩基の消費 が笑質的に終るま〒放置することを特徴とする請求の範囲第１〜７項のいずれか １項に記載の方法。 ９　水性酸との急速な混合後、反応混合物を反応の終了を確実にするため、好ま しくは室温において約２４時間までの時間放置することを特徴とする請求の範囲 第１〜８項のいずれか１項に記載された方法。 １０、酸性化のために、塩酸または稀硫酸、好ましくは濃塩酸が使用されること を特徴とする請求の範囲第１〜９項のいずれか１項に記載された方法。 １１、５−インキサシロールが望ましくは少なくとも若干の酸の予めの中和の後 、インキサシロール用の水−非混和性有磯浴媒による抽出手段によシ最終反応混 合物から単離されることを特徴とする請求の範囲第１〜１０項のいずれか１項に 記載の方法。