CN119504588A - 一种含氟吡唑衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及农药杀菌剂中间体合成技术领域，公开了一种含氟吡唑衍生物的制备方法，3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸甲酯与氧化剂在第一溶剂中反应得到3‑甲酰基‑1‑甲基‑1h‑吡唑‑4‑羧酸乙酯；DAST试剂、第二溶剂与3‑甲酰基‑1‑甲基‑1h‑吡唑‑4‑羧酸乙酯反应得到3‑(二氟甲基)‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸乙酯；将3‑(二氟甲基)‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸乙酯在碱性水溶液中水解得3‑二氟甲基‑1H‑甲基吡唑‑4‑羧酸。本发明合成方法简单,合成路线较短，收率较高，三废较少；直接采用带有吡唑环的试剂，避免了在关环过程中使用剧毒品甲基肼。
Description
技术领域
本发明涉及农药杀菌剂中间体合成技术领域，特别是涉及一种含氟吡唑衍生物的制备方法。
背景技术
3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸(俗称二氟吡唑酸)，主要用于新一代杀菌剂—SDHI类杀菌剂的生产制备。琥珀酸脱氢酶(SDH)抑制剂，主要作用于呼吸链电子传递复合体域，阻断能量代谢，使病原菌的生长受到抑制，导致其死亡。其代表性药物有氟唑环菌胺(sedaxane)、苯并烯氟菌唑(benzovidiflupyr)、联苯吡菌胺(bixafen)、氟唑菌酰胺(fluxapyroxad)、吡唑萘菌胺(Pyrazolaphthalamine)。这类含氟化合物在细胞中普遍具有稳定性好、代谢快、脂溶性高的特点。3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸是合成吡唑萘菌胺等二氟吡唑甲酰胺类杀菌剂的重要中间体。
目前报道的合成方法主要包括：
(1)利用1，1，2，2-四氟乙醚裂解产物与二甲氨基丙烯酸乙酯进行反应，之后以甲基肼为原料合成吡唑环。该方法步骤简单，但是四氟乙醚在裂解时温度及其较高，比较危险且产率较低。
(2)利用二氟乙酸乙酯为原料，经过缩合、环化、水解制得二氟吡唑酸，路线虽短，但含氟原料作为起始原料受市场价格影响较大，若不能自给含氟原料，利润将大打折扣。
(3)以丙炔醇、次氯酸钠、酰氯、二甲胺、二氟乙酸、水合肼为原料反应合成。该路线原料廉价易得，收率较高，而且反应条件温和，存在的问题为原料丙炔醇剧毒，合成的步骤较长，产生的三废较多且难处理。
因此，亟需一种含氟吡唑衍生物的制备方法解决上述技术问题。
发明内容
本发明目的在于，针对现有技术中3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸的合成过程中用到剧毒品，再加上现有工艺中原料昂贵，收率低，三废较多等不足，提供一种农药杀菌剂的含氟吡唑衍生物合成方法，该方法使用的原料廉价易得，步骤简单，所使用的原料皆为无毒，收率较高，具有很好的工业生产价值。
为达到上述目的，本发明是按照以下技术方案实施的：
一种含氟吡唑衍生物的制备方法，所述含氟吡唑衍生物为式(Ⅰ)所示的3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸；
所述制备方法包括以下步骤：
S1，氧化反应：
由式(Ⅱ)所示的3-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯与氧化剂在第一溶剂中反应得到式(Ⅲ)所示的中间体3-甲酰基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯；
S2，DAST反应：
由DAST试剂、第二溶剂与式(Ⅲ)所示的中间体3-甲酰基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯反应得到式(Ⅳ)所示的中间体3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯；
S3，水解反应：
将式(Ⅳ)所示的中间体3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯在碱性水溶液中水解得式(Ⅰ)所示的3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸；
优选的，所述步骤S1中，所述的氧化剂为高锰酸钾、二氧化锰中的至少一种；氧化剂与1-甲基-3-氧代-2,3-二氢吡唑-4-甲酸乙酯的摩尔比为2～3:1。
优选的，所述步骤S1中，第一溶剂为二氯甲烷。
优选的，所述步骤S1的反应温度为室温，反应时间为6～8h。具体的，室温为25℃。
进一步优选的，所述步骤S1中，氧化剂与1-甲基-3-氧代-2,3-二氢吡唑-4-甲酸乙酯的摩尔比为2.2:1。
进一步优选的，所述步骤S1中，氧化剂为二氧化锰。
进一步优选的，所述步骤S1中，反应时间为6h。
优选的，所述步骤S2中，所述的DAST试剂为二乙胺基三氟化硫，DAST试剂与3-甲酰基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯的摩尔比为1.2～1.5:1。
优选的，所述步骤S2中，所述第二溶剂为二氯甲烷。
优选的，所述步骤S2中，反应温度为室温，反应时间2h。具体的，室温为25℃。
进一步优选的，所述步骤S2中，DAST试剂与3-甲酰基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯的摩尔比1.5:1。
优选的，所述步骤S3中，碱性水溶液中的碱为KOH或NaOH；碱性水溶液中的碱与3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的摩尔比为0.15～0.2:1。
优选的，所述步骤S3的水解过程中还使用了有机溶剂，有机溶剂的使用量与碱性水溶液的体积相同；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种。
具体的，碱性水溶液的浓度为15M/L(mol/L)。
优选的，所述步骤S3中，水解反应的反应温度为25～40℃，反应时间为8h。
进一步优选的，所述步骤S3中，所述有机溶剂为四氢呋喃。
进一步优选的，所述步骤S3中，碱性水溶液其中的碱为NaOH。
进一步优选的，所述步骤S3中，碱性水溶液中的碱与3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的摩尔比为0.15:1。
具体的，所述步骤S1如下：
氮气保护条件下，向反应容器内加入二氯甲烷、3-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯，MnO2，在室温条件下反应6h后得到反应液，将反应液用水淬灭，使用二氯甲烷提取有机相，有机相经浓缩后得式(Ⅲ)所示的中间体3-甲酰基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯。
具体的，所述步骤S2如下：
将步骤S1得到的式(Ⅲ)所示的中间体3-甲酰基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯溶于二氯甲烷中，加入二乙胺基三氟化硫，室温条件下反应2h后得到反应液，将反应液用水淬灭，使用二氯甲烷提取有机相，有机相经浓缩后得式(Ⅳ)所示的中间体3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯。
具体的，所述步骤S3如下：
将步骤S2得到的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯溶于15M/L的NaOH水溶液和有机溶剂THF中，室温条件下反应8h后得到反应液，将反应液中的四氢呋喃蒸发掉得到水相，水相用HCl调节pH至6，过滤，滤饼为白色固体3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸。
有益效果：
(1)本发明提高了一种新的合成3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸的方法，反应过程中DAST作为氟化试剂，合成方法简单。
(2)本发明直接采用带有吡唑环的试剂，避免了在关环过程中使用剧毒品甲基肼。甲基肼为剧毒品，对环境和工人造成伤害较大。
(3)本发明采用的合成路线较短，收率较高，三废较少。
附图说明
图1为本发明实施例1得到的白色固体3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸的核磁谱图。
具体实施方式
下面以具体实施例对本发明作进一步描述，在此发明的示意性实施例以及说明用来解释本发明，但并不作为对本发明的限定。
本发明所有原料，对其来源没有特别限制，在市场上购买的或按照本领域技术人员熟知的常规方法制备的即可。
本发明所有原料，对其纯度没有特别限制，本发明优选采用本领域使用的常规纯度。
本发明所使用的装置，对其没有特别限制的均采用本领域常用的装置。
实施例1
一种含氟吡唑衍生物的制备方法，包括以下步骤：
S1，氧化反应：
氮气保护条件下，向100ml三口烧瓶中加入30ml二氯甲烷、9.2g(0.05mol)3-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯，9.57g(0.11mol)MnO2，室温(25℃)条件下反应6h后，将反应液用水淬灭，二氯甲烷提取有机相，有机相经浓缩后得中间体3-甲酰基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯(式Ⅲ)9g(0.0495mol)纯度98％，收率99％。
S2，DAST反应：
将上述中间体3-甲酰基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯(式Ⅲ)9g(0.0495mol)溶于30ml二氯甲烷中，加入12g(0.07mol)二乙胺基三氟化硫，室温(25℃)条件下反应2h后，将反应液用水淬灭，二氯甲烷提取有机相，有机相经浓缩后得中间体3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(式Ⅳ)9.1g(0.045mol)纯度99％，收率90％。
S3，水解反应:
将上一步中的产物3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(式Ⅳ)9.1g(0.045mol)溶于10ml的15M/L的NaOH水溶液和10ml的有机溶剂THF的混合物中，室温(25℃)条件下反应8h后，将反应液中的四氢呋喃蒸发掉，水相用HCl调节pH至6，过滤，滤饼为白色固体3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸7.5g(0.043mol)纯度99％，收率95％。
如图1所示，为本发明实施例1得到的白色固体3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸的核磁谱图。
实施例2
一种含氟吡唑衍生物的制备方法，包括以下步骤：
S1，氧化反应:
氮气保护条件下，向100ml三口烧瓶中加入30ml二氯甲烷、9.2g(0.05mol)3-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯，17.38g(0.11mol)KMnO4，室温(25℃)条件下反应6h后，将反应液用水淬灭，二氯甲烷提取有机相，有机相经浓缩后得中间体3-甲酰基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯(式Ⅲ)8.64g(0.0475mol)纯度98％，收率95％。
S2，DAST反应：
将上述中间体3-甲酰基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯(式Ⅲ)8.64g(0.0475mol)溶于30ml二氯甲烷中，加入11.47g(0.07mol)二乙胺基三氟化硫，室温(25℃)条件下反应2h后，将反应液用水淬灭，二氯甲烷提取有机相，有机相经浓缩后得中间体3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(式Ⅳ)7.75g(0.038mol)纯度95％，收率80％。
S3，水解反应:
将上一步中的产物3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(式Ⅳ)7.75g(0.038mol)溶于10ml的15M/L的NaOH水溶液和10ml的有机溶剂THF的混合物中，室温(25℃)条件下反应8h后，将反应液中的四氢呋喃蒸发掉，水相用HCl调节pH至6，过滤，滤饼为白色固体3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸6.35g(0.036mol)纯度99％，收率95％。
实施例3
一种含氟吡唑衍生物的制备方法，包括以下步骤：
S1，氧化反应:
氮气保护条件下，向100ml三口烧瓶中加入30ml二氯甲烷、9.2g(0.05mol)3-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯，9.57g(0.11mol)MnO2，室温(25℃)条件下反应6h后，将反应液用水淬灭，二氯甲烷提取有机相，有机相经浓缩后得中间体3-甲酰基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯(式Ⅲ)9g(0.0495mol)纯度98％，收率99％。
S2，DAST反应：
将上述中间体3-甲酰基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯(式Ⅲ)9g(0.0495mol)溶于30ml二氯甲烷中，加入12g(0.07mol)二乙胺基三氟化硫，室温(25℃)条件下反应2h后，将反应液用水淬灭，二氯甲烷提取有机相，有机相经浓缩后得中间体3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(式Ⅳ)9.1g(0.045mol)纯度99％，收率90％。
S3，水解反应:
将上一步中的产物3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(式Ⅳ)9.1g(0.045mol)只溶于10ml的15M/L的NaOH水溶液中，室温(25℃)条件下反应8h后，水相用HCl调节pH至6，过滤，滤饼为白色固体3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸6.89g(0.039mol)纯度95％，收率87％。
实施例4
一种含氟吡唑衍生物的制备方法，包括以下步骤：
S1，氧化反应:
氮气保护条件下，向100ml三口烧瓶中加入30ml二氯甲烷、9.2g(0.05mol)3-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯，9.57g(0.11mol)MnO2，室温(25℃)条件下反应6h后，将反应液用水淬灭，二氯甲烷提取有机相，有机相经浓缩后得中间体3-甲酰基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯(式Ⅲ)9g(0.0495mol)纯度98％，收率99％。
S2，DAST反应：
将上述中间体3-甲酰基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯(式Ⅲ)9g(0.0495mol)溶于30ml二氯甲烷中，加入12g(0.07mol)二乙胺基三氟化硫，室温(25℃)条件下反应2h后，将反应液用水淬灭，二氯甲烷提取有机相，有机相经浓缩后得中间体3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(式Ⅳ)9.1g(0.045mol)纯度99％，收率90％。
S3，水解反应：
将上一步中的产物3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(式Ⅳ)9.1g(0.045mol)溶于10ml的15M/L的NaOH水溶液和10ml的有机溶剂THF的混合物中，40℃条件下反应8h后，将反应液中的四氢呋喃蒸发掉，水相用HCl调节pH至6，过滤，滤饼为白色固体3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸7.12g(0.04mol)纯度93％，收率90％。
对比例1
向250mL三口烧瓶中100mL乙酸乙酯、12.5g(0.10mol)二氟乙酸乙酯，5.3g(0.10mol)乙醇钠，30℃下反应6h，冷却至室温(25℃)，加入20.0g(0.10mol)98％浓硫酸，过滤，减压蒸馏，得10.5g4,4-二氟乙酰乙酸乙酯，收率72.5％，纯度80％。
向100mL单口瓶中加入8.7g(0.05mol)4,4二氟乙酰乙酸乙酯41.5g(0.40mol)乙酸酐，14.9g(0.1mol)原甲酸三乙酯，120℃下反应12h，反应结束后蒸馏得2-乙氧基亚甲基-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯，收率73.8％，纯度85.6％。
向100mL四口烧瓶中加入4.7g(0.02mol)2-乙氧基亚甲基-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯40mL甲苯，4.3g(0.03mol)甲基肼，2.4g(0.06mol)氢氧化钠，90℃下反应3h。萃取干燥得3.8g 3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯，收率81.5％，纯度88.2％。
向100mL反应瓶中加入4.3g(0.02mol)3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯，1.2g(0.03mol)氢氧化钠，30mL水，60℃下搅拌6h，反应结束后调节pH至6，滤得3.3g白色固体3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸纯度93％，收率80％。
本发明的技术方案不限于上述具体实施例的限制，凡是根据本发明的技术方案做出的技术变形，均落入本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种含氟吡唑衍生物的制备方法，其特征在于：所述含氟吡唑衍生物为式(Ⅰ)所示的3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸；所述制备方法包括以下步骤：
S1，氧化反应：
由式(Ⅱ)所示的3-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯与氧化剂在第一溶剂中反应得到式(Ⅲ)所示的中间体3-甲酰基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯；
S2，DAST反应：
由DAST试剂、第二溶剂与式(Ⅲ)所示的中间体3-甲酰基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯反应得到式(Ⅳ)所示的中间体3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯；
S3，水解反应：
将式(Ⅳ)所示的中间体3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯在碱性水溶液中水解得式(Ⅰ)所示的3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸；
2.根据权利要求1所述的一种含氟吡唑衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中，所述的氧化剂为高锰酸钾、二氧化锰中的至少一种；氧化剂与1-甲基-3-氧代-2,3-二氢吡唑-4-甲酸乙酯的摩尔比为2～3:1。
3.根据权利要求1所述的一种含氟吡唑衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中，第一溶剂为二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的一种含氟吡唑衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤S1的反应温度为室温，反应时间为6～8h。
5.根据权利要求1所述的一种含氟吡唑衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中，所述DAST试剂与3-甲酰基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯的摩尔比为1.2～1.5:1。
6.根据权利要求1所述的一种含氟吡唑衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中，所述第二溶剂为二氯甲烷。
7.根据权利要求1所述的一种含氟吡唑衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中，反应温度为室温，反应时间2h。
8.根据权利要求1所述的一种含氟吡唑衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤S3中，碱性水溶液中的碱为KOH或NaOH；碱性水溶液中的碱与3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的摩尔比为0.15～0.2:1。
9.根据权利要求1所述的一种含氟吡唑衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤S3的水解过程中还使用了有机溶剂，有机溶剂的使用量与碱性水溶液的体积相同；所述有机溶剂为四氢呋喃。
10.根据权利要求1所述的一种含氟吡唑衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤S3中，水解反应的反应温度为25～40℃，反应时间为8h。
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