JPS59225162A - １，４−ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents
１，４−ジヒドロピリジン誘導体Info
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- JPS59225162A JPS59225162A JP58098899A JP9889983A JPS59225162A JP S59225162 A JPS59225162 A JP S59225162A JP 58098899 A JP58098899 A JP 58098899A JP 9889983 A JP9889983 A JP 9889983A JP S59225162 A JPS59225162 A JP S59225162A
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- dihydropyridine
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- acid
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は１．４−ジヒドロピリジン誘導体に関する。さ
らに詳しくは、本発明は塩酸塩の融点が１９６〜２０２
℃である（±）−２，６−シメチルー４−（３−ニトロ
フェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸−５−（１−ベンジル−３−ピペリジル）エス
テル−５−メチルエステルの内、（＋）の旋光度を有す
る光学異性体およびその塩に関する。
らに詳しくは、本発明は塩酸塩の融点が１９６〜２０２
℃である（±）−２，６−シメチルー４−（３−ニトロ
フェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸−５−（１−ベンジル−３−ピペリジル）エス
テル−５−メチルエステルの内、（＋）の旋光度を有す
る光学異性体およびその塩に関する。
本発明者らは、すでに塩酸塩の融点が１９６〜２０２℃
である（±）−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフ
ェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボ／酸−５−（１−ベンジル−３−ピペリジル）エステ
ル−５−）ｆルエステル〔（±）−α体）を出願してい
る（特願昭５７−１８０６１６ ）。
である（±）−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフ
ェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボ／酸−５−（１−ベンジル−３−ピペリジル）エステ
ル−５−）ｆルエステル〔（±）−α体）を出願してい
る（特願昭５７−１８０６１６ ）。
その後、本発明者らは種々検討した結果、上記（±）−
α体の内、特に（＋）−α体が（±）−α体に比べて優
れた血圧降下作用を有することを見い出した。
α体の内、特に（＋）−α体が（±）−α体に比べて優
れた血圧降下作用を有することを見い出した。
以下に本化合物の製法例を示す。
製法
Ｉ ｍ
■
出発原料として用いられる式■の化合物（以下化合物Ｈ
と表わす。式１１弐ｍの化合物も同様。）としては（−
）の旋光度を持つ光学活性体またはラセミ体が用いられ
、化合物■としては（＋）の旋光度を持つ光学活性体ま
たはラセミ体が用いられる。
と表わす。式１１弐ｍの化合物も同様。）としては（−
）の旋光度を持つ光学活性体またはラセミ体が用いられ
、化合物■としては（＋）の旋光度を持つ光学活性体ま
たはラセミ体が用いられる。
化合物■と化合物ｉのエステル化は、例えばイ）ハロゲ
ン化試薬により、化合物■を酸ハロゲン化物とした後、
−化合物■と反応させる方法、口）Ｎ、Ｎ’−ジシクロ
へキシルカルボジイミド（ＤＯＯ）等の縮合剤の存在下
に、化合物Ｂと化合物■を反応させる方法など、それ自
体公知の手法によシ行われるが、安価なハロゲン化試薬
（例えば塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、オキ
シ塩化リン、三臭化リン等）を用い、化合物■を酸ハロ
ゲン化物に変換した後、化合物■と反応させるイ）の方
法が特に有利である。
ン化試薬により、化合物■を酸ハロゲン化物とした後、
−化合物■と反応させる方法、口）Ｎ、Ｎ’−ジシクロ
へキシルカルボジイミド（ＤＯＯ）等の縮合剤の存在下
に、化合物Ｂと化合物■を反応させる方法など、それ自
体公知の手法によシ行われるが、安価なハロゲン化試薬
（例えば塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、オキ
シ塩化リン、三臭化リン等）を用い、化合物■を酸ハロ
ゲン化物に変換した後、化合物■と反応させるイ）の方
法が特に有利である。
さらにイ）の方法について詳細に説明する。
この方法を反応式で示すと、例えばハロゲンが塩化チオ
ニルである場合は下式で表される。
ニルである場合は下式で表される。
反応はジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ク
ロルベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、ト
ルエン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフ２ン、ジ
オキサン等のエーテル類、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ −
ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリックトリ
アミド等の非プロトン性極性溶媒、ピリジン、トリエチ
ルアミン等のアミン類の存在下、廿たは非存在下に行わ
れるが、特に好咬しくけ、ハロゲン化試薬として塩化チ
オニルを用い、反応溶媒としてＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミドまたはへキサメチルホスホリックトリアミドを単
独、あるいは上記の溶媒と併用して行われる。
ロルベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、ト
ルエン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフ２ン、ジ
オキサン等のエーテル類、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ −
ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリックトリ
アミド等の非プロトン性極性溶媒、ピリジン、トリエチ
ルアミン等のアミン類の存在下、廿たは非存在下に行わ
れるが、特に好咬しくけ、ハロゲン化試薬として塩化チ
オニルを用い、反応溶媒としてＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミドまたはへキサメチルホスホリックトリアミドを単
独、あるいは上記の溶媒と併用して行われる。
化合物■と塩化チオニルのモル比は１．０：０゜ａ〜２
．ｏ、１子ましくは１．０：０．９〜１．２の範囲であ
る。
．ｏ、１子ましくは１．０：０．９〜１．２の範囲であ
る。
塩化チオニルとＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはへ
キサメチルホスホリックトリアミドのモル比は１：１〜
１：１００．好ましくは１：５〜１コ５０である。
キサメチルホスホリックトリアミドのモル比は１：１〜
１：１００．好ましくは１：５〜１コ５０である。
反応は一り０℃〜１ｏｏ℃、好ましくは一２０℃〜５０
℃の温度で行われる。
℃の温度で行われる。
次いで、得られた化合物■（単離しなくともよい）と化
合物■とを反応させることによシ化合物■が得られる。
合物■とを反応させることによシ化合物■が得られる。
溶媒としては、化合物■から化合物■を製造する際に使
用された溶媒が用いられる。
用された溶媒が用いられる。
反応は、化合物■と化合物■とのモル比ｉ、。
：０．８〜２．０、好ましくは１．０：０．９〜１．２
の範囲で、−７０℃〜１００℃、好ましくは一２０℃〜
５０℃の温度で行われる。
の範囲で、−７０℃〜１００℃、好ましくは一２０℃〜
５０℃の温度で行われる。
なお、出発原料として用いられる化合物■および化合物
■は公知化合物であり、又、光学活性な化合物■は、公
知の光学活性化合物Ｖから下式の反応によシ容易に導く
ことができる。
■は公知化合物であり、又、光学活性な化合物■は、公
知の光学活性化合物Ｖから下式の反応によシ容易に導く
ことができる。
■
■（＊印は不斉炭素を表わす。） 以下に文献を示す。
■（＊印は不斉炭素を表わす。） 以下に文献を示す。
化合物ＩＩ ： Ｔ、Ｓｈｉｂａｎｕｍａ ｅｔ ａｌ
、、 Ｏｈｅｍ、Ｐｂａｒｍ。
、、 Ｏｈｅｍ、Ｐｂａｒｍ。
Ｂｕｌｌ、、２８．２８０９（１９８０）化合物Ｖ ：
Ｈ，５ｊｅｖｅｒｔｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ−、Ｊ、Ｍ
ｅｄ。
Ｈ，５ｊｅｖｅｒｔｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ−、Ｊ、Ｍ
ｅｄ。
Ｏｈｅｍ、、 １シ１０８５（１９７２）この様にして
得られた反応液からの目的物（＋）＝α体の単離は次の
様にすればよい。
得られた反応液からの目的物（＋）＝α体の単離は次の
様にすればよい。
出発原料である化合物■、化合物■のいずれもが光学活
性体〔化合物■が（−）体、化合物■が（＋）体〕であ
る場合、本質的に生成物上（＋）−α体だけであるから
、抽出、濃縮などの操作によシ目的物を単離することが
できるが、必要に応じカラムクロマトグラフィーを行っ
てもよい。
性体〔化合物■が（−）体、化合物■が（＋）体〕であ
る場合、本質的に生成物上（＋）−α体だけであるから
、抽出、濃縮などの操作によシ目的物を単離することが
できるが、必要に応じカラムクロマトグラフィーを行っ
てもよい。
又、化合物■、化合物■のいずれか一方がラセミ体であ
る場合は、反応液中には目的の（＋）−α体の他に（＋
）−β体または（−）−β体が含まれるので、抽出、濃
縮などの他にカラムクロマトグラフィーを行えば、目的
物を単品することができる。又、必要に応じて、単離し
たｔｒｅｅの目的物と垣酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸
などの無ｍ酸、ギ酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、リ
ンゴ酸、酒石酸などの有機酸とを反応させ、それらの塩
を製造することができる。
る場合は、反応液中には目的の（＋）−α体の他に（＋
）−β体または（−）−β体が含まれるので、抽出、濃
縮などの他にカラムクロマトグラフィーを行えば、目的
物を単品することができる。又、必要に応じて、単離し
たｔｒｅｅの目的物と垣酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸
などの無ｍ酸、ギ酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、リ
ンゴ酸、酒石酸などの有機酸とを反応させ、それらの塩
を製造することができる。
次に本化合物の急性毒性および血圧降下作用を説明する
。
。
急性毒性
マウス（ｄｄｙ系、体Ｍ２０〜２４２、雄）に薬物を強
制経口投与し、投与後７２時間の生存率について検討し
た。薬物はｔｗｅｅｎ ８０を少量加え水に懸濁したも
のを、マウス体重１０１！あた。９０．１ ｍ／胃ゾン
デを用いて経口投与した。
制経口投与し、投与後７２時間の生存率について検討し
た。薬物はｔｗｅｅｎ ８０を少量加え水に懸濁したも
のを、マウス体重１０１！あた。９０．１ ｍ／胃ゾン
デを用いて経口投与した。
急性毒性ＬＤｓｏ（う％・ｐｏ）
（＋）−α体 ９５
（−）−α体 ９１８
（±）−α体 ２１８
血圧降下作用
１、 ＳＨＲ（無麻酔）静脈内投与
自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ） （Ｏｋａｍｏｔ。
５ｔｒａｉｎ、 ２ （１−３０週令、雄）をチオベン
タール・ナトリウム（５０２１１ｐ／ｈｉｐ）で麻酔し
、右股動脈から下行大動脈内に血圧測定用カニユーレを
、左頚静脈内にカニユーレを挿入し、各々頚背部に固定
する。翌日、無麻酔下、薬物静脈内投与による血圧変化
を測定しだ。
タール・ナトリウム（５０２１１ｐ／ｈｉｐ）で麻酔し
、右股動脈から下行大動脈内に血圧測定用カニユーレを
、左頚静脈内にカニユーレを挿入し、各々頚背部に固定
する。翌日、無麻酔下、薬物静脈内投与による血圧変化
を測定しだ。
薬物は、ポリエチレングリコール４００に溶解したもの
をラット体重１００ｖあたり０．１−静脈内投与した。
をラット体重１００ｖあたり０．１−静脈内投与した。
その結果を第１表に示す。
第１表
検体 投与量 動物数 最大（平均）血圧（
μりΔｉｙｉ、Ｖ、） 下降（ｉｍＨｒ）（
＋）−α体 、 １ ５ ４Ｚ２±１
１．５□ （＋）−α体 １０ ５ ６７．４±
４７（−）−α体 １０ ５ ２３．
４±７．９（−）−α体 １００ ５
２７．３±６．１（±）−α体 １
５ ２３．１±６．４（士ルα体 １０
５ ４５．６±６．５２、 ＳＨＲ（無麻酔）
経口投与 自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）（Ｏｋａｍｏｔ。
μりΔｉｙｉ、Ｖ、） 下降（ｉｍＨｒ）（
＋）−α体 、 １ ５ ４Ｚ２±１
１．５□ （＋）−α体 １０ ５ ６７．４±
４７（−）−α体 １０ ５ ２３．
４±７．９（−）−α体 １００ ５
２７．３±６．１（±）−α体 １
５ ２３．１±６．４（士ルα体 １０
５ ４５．６±６．５２、 ＳＨＲ（無麻酔）
経口投与 自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）（Ｏｋａｍｏｔ。
５ｔｒａｉｎ、 １５−２５週令、雄）に薬物を経口投
与した時の収縮期血圧の変化をｐｌｅｔｈｙｓｍｇ−ｇ
ｒａｐｈｉｃ ｔａｉｌ法（植田製作所、Ｕ８Ｍ−１０
５Ｂ）により測定した。
与した時の収縮期血圧の変化をｐｌｅｔｈｙｓｍｇ−ｇ
ｒａｐｈｉｃ ｔａｉｌ法（植田製作所、Ｕ８Ｍ−１０
５Ｂ）により測定した。
薬物ハ、ｏ、ａ％カルボキシメチルセルロースに懸濁し
たものをラット体重１００Ｆあたり０．５ｄ胃ゾンデを
用いて強制経口投与した。
たものをラット体重１００Ｆあたり０．５ｄ胃ゾンデを
用いて強制経口投与した。
その結果を第２表に示す。
第２表
（＋）−α体 １ ８ ５６．３±１
３．０（−）−α体 ３ ４． ２２
．５±９．６（−）−α体 １０ ４
３０．０±５．３（±）−α体 １ ８
３５．６±６．３本化合物は、その薬理作用にかん
がみて、投与目的に対する各種の製薬形態で使用可能で
あり、特に、錠剤、散剤などの経口服用形態として用い
るのが好ましい。
３．０（−）−α体 ３ ４． ２２
．５±９．６（−）−α体 １０ ４
３０．０±５．３（±）−α体 １ ８
３５．６±６．３本化合物は、その薬理作用にかん
がみて、投与目的に対する各種の製薬形態で使用可能で
あり、特に、錠剤、散剤などの経口服用形態として用い
るのが好ましい。
錠剤の場合は一錠中に本化合物を１〜５ＯＸ（ｗ／ｗ
）含有せしめればよい。その他の成分（担体）としては
通常用いられる賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、剤皮
剤等が用いられる。
）含有せしめればよい。その他の成分（担体）としては
通常用いられる賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、剤皮
剤等が用いられる。
賦形剤としてはブドウ糖、乳糖等、崩壊剤としてはデン
プン、カルボキシメチルセルロースカルシウム等、滑沢
剤としてはステアリン酸マグネシウム、タルク等、結合
剤としては単シロップ、ポリビニルアルコール、ゼラチ
ン、ヒドロキシプロピルセルロース等、剤皮剤としては
分散剤と可塑剤があげられるが、分散剤としてはメチル
セルロース、エチルセルロース等、可塑剤としてはグリ
セリン、ポリエチレングリコール等が用いられる。また
結晶セルロースは崩壊、結合および賦形剤としての性質
をすべて有するものとして使用される。
プン、カルボキシメチルセルロースカルシウム等、滑沢
剤としてはステアリン酸マグネシウム、タルク等、結合
剤としては単シロップ、ポリビニルアルコール、ゼラチ
ン、ヒドロキシプロピルセルロース等、剤皮剤としては
分散剤と可塑剤があげられるが、分散剤としてはメチル
セルロース、エチルセルロース等、可塑剤としてはグリ
セリン、ポリエチレングリコール等が用いられる。また
結晶セルロースは崩壊、結合および賦形剤としての性質
をすべて有するものとして使用される。
散剤の場合は本化合物を１〜２０９（（ｗ／ｗ ）含有
せしめればよい。担体としてはブドウ糖、乳糖等の賦形
剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤等が用い
られる。本化合物〔（十）−α体〕の雄マウス経口投与
におけるＬＤ５０は９５巧／加である。
せしめればよい。担体としてはブドウ糖、乳糖等の賦形
剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤等が用い
られる。本化合物〔（十）−α体〕の雄マウス経口投与
におけるＬＤ５０は９５巧／加である。
投与量は成人（約６０ｉ）１日あたり１〜５０７１”−
ｉ７の範囲が好ましい。
ｉ７の範囲が好ましい。
以下に実施例および参考例を示す。
実施例１゜
（−） −ＩＩ （＋） −ＩＩＩ（
−）−４６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸モノ
メチルエステル２．５０ｆをジクロルメタンとＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミドの混合溶媒（４：ＩＶ／ｖ）１７
ｍに懸濁し、水冷下に塩化チオニル０．５７ｍ／を加え
る。１時間半水冷攪拌後に、参考？！１１で得られる（
＋） −ｉ −ベンジル−３−ヒドロキシピペリジン１
．５１９を加え、さらに水冷攪拌する。２時間反応後、
該反応液をジクロルメタン２５−で希釈し、水３０Ｍ、
次いで食塩水３０ｍＪで洗浄する。ジクロルメタン層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、次いでシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホル
ム：酢酸エチル−１：１ｖ／ｖ）に付し、目的物を含む
分画を濃縮する。該濃縮液にクロロホルム３０ゴと４規
定塩酸１０Ｍを加え激しく（廷拌した後、クロロホルム
層を水２０−で２回洗浄し、次いで無水鎖酸ナトリウム
で乾燥する。該乾燥液を濃縮乾固してアモルファスな粉
末４．２０ ？を得る。
−）−４６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸モノ
メチルエステル２．５０ｆをジクロルメタンとＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミドの混合溶媒（４：ＩＶ／ｖ）１７
ｍに懸濁し、水冷下に塩化チオニル０．５７ｍ／を加え
る。１時間半水冷攪拌後に、参考？！１１で得られる（
＋） −ｉ −ベンジル−３−ヒドロキシピペリジン１
．５１９を加え、さらに水冷攪拌する。２時間反応後、
該反応液をジクロルメタン２５−で希釈し、水３０Ｍ、
次いで食塩水３０ｍＪで洗浄する。ジクロルメタン層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、次いでシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホル
ム：酢酸エチル−１：１ｖ／ｖ）に付し、目的物を含む
分画を濃縮する。該濃縮液にクロロホルム３０ゴと４規
定塩酸１０Ｍを加え激しく（廷拌した後、クロロホルム
層を水２０−で２回洗浄し、次いで無水鎖酸ナトリウム
で乾燥する。該乾燥液を濃縮乾固してアモルファスな粉
末４．２０ ？を得る。
該粉末をアセトン１５＋＋ｔ／に溶解し、エーテル２０
０■中に加え攪拌すると沈殿が生じる。
０■中に加え攪拌すると沈殿が生じる。
該沈殿をｆ過、乾燥して２．７２９の（十） −２，６
−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−１゜４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−５−（１−ベ
ンジル−３−ピペリジル）エステル−５−メチルエステ
ル塩酸塩を得不。
−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−１゜４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−５−（１−ベ
ンジル−３−ピペリジル）エステル−５−メチルエステ
ル塩酸塩を得不。
〔α） ’ｒ、” ＋ １１３−６ （ｃ ＝０．５０
、アセトン）ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｒｎ−”）：１６８０
，１５２５．１３５ＯＮＭＢ （ＤＭＳＯ−ｄ ｓ 、
δ） ： １．３−２４ （４Ｈ，ｂｒｏａｄ ）、２
．３３（６Ｈ，Ｓ）、２．７−３．４ （４Ｈ，ｂｒｏ
ａｄ ）、３．５７（３Ｈ，ｓ）、４．４０ （２Ｈ，
ｓ ）、４．９８（ＩＨ，ｓ）、５．２０（ＩＨ，ｂｒ
ｏａｄ）、７．３−８．２ （９Ｈ，ｍ ）、９．４７
（ＩＨ，ｂｒｏａｄ ） 実施例２ Ｉ Ｃ＋）−ＩＩＩ■（混合物） ２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸モノメチ
ルエステル２．５ＯｆをジクロルメタンとＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミドの混合渚媒（４： １ ｖ／ｖ）
１７ｍノに懸濁し、水冷下に塩化チオニル０．５７ ｍ
ｌを加える。１時間水冷攪拌後に、参考例１で得られる
（＋）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジン１．
５１ ｙ １ｃ加工、さらに水冷攪拌する。２時間４０
分反応後、該反応液をジクロルメタン５０ｍｊで希釈し
、５９ｇ炭酸水累ナトリウム５０ｍ１．次いで水５０ｍ
１゜食塩水５０ｍ１で洗浄する。ジクロルメタン層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、次いでシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホルム
：酢酸エチル：トリエチルアミン−５０：５０：１ ｖ
／ｖ）によ＃）（＋）−α体とβ体を分離する。目的の
（＋）−α体を含む分画を濃縮後アセトン２０ｄに溶解
し、４規定塩酸５ｄを加え攪拌した後、アセトンを減圧
留去する。０給残渣にクロロホルム２０ｒｒｔｌを加え
、水２０ｍ１で２回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。該乾燥液を濃ね乾固して、アモルファス粉末
の（十）−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニ
ル）−Ｘ、４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸−５−（１−ベンジル−３−ピペリジル）エステル−
５−メチルエステル塩酸塩１．０２ Ｆを得る。
、アセトン）ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｒｎ−”）：１６８０
，１５２５．１３５ＯＮＭＢ （ＤＭＳＯ−ｄ ｓ 、
δ） ： １．３−２４ （４Ｈ，ｂｒｏａｄ ）、２
．３３（６Ｈ，Ｓ）、２．７−３．４ （４Ｈ，ｂｒｏ
ａｄ ）、３．５７（３Ｈ，ｓ）、４．４０ （２Ｈ，
ｓ ）、４．９８（ＩＨ，ｓ）、５．２０（ＩＨ，ｂｒ
ｏａｄ）、７．３−８．２ （９Ｈ，ｍ ）、９．４７
（ＩＨ，ｂｒｏａｄ ） 実施例２ Ｉ Ｃ＋）−ＩＩＩ■（混合物） ２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸モノメチ
ルエステル２．５ＯｆをジクロルメタンとＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミドの混合渚媒（４： １ ｖ／ｖ）
１７ｍノに懸濁し、水冷下に塩化チオニル０．５７ ｍ
ｌを加える。１時間水冷攪拌後に、参考例１で得られる
（＋）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジン１．
５１ ｙ １ｃ加工、さらに水冷攪拌する。２時間４０
分反応後、該反応液をジクロルメタン５０ｍｊで希釈し
、５９ｇ炭酸水累ナトリウム５０ｍ１．次いで水５０ｍ
１゜食塩水５０ｍ１で洗浄する。ジクロルメタン層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、次いでシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホルム
：酢酸エチル：トリエチルアミン−５０：５０：１ ｖ
／ｖ）によ＃）（＋）−α体とβ体を分離する。目的の
（＋）−α体を含む分画を濃縮後アセトン２０ｄに溶解
し、４規定塩酸５ｄを加え攪拌した後、アセトンを減圧
留去する。０給残渣にクロロホルム２０ｒｒｔｌを加え
、水２０ｍ１で２回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。該乾燥液を濃ね乾固して、アモルファス粉末
の（十）−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニ
ル）−Ｘ、４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸−５−（１−ベンジル−３−ピペリジル）エステル−
５−メチルエステル塩酸塩１．０２ Ｆを得る。
〔α〕９＋１１０．７（Ｃ二０５０．アセトン）１’Ｆ
Ｌ、ＮＭ几は実施例１で得られる化合物に一致した。
Ｌ、ＮＭ几は実施例１で得られる化合物に一致した。
参考例１゜
（−）−３−ヒドロキシピペリジン８．５３ｆ。
塩化ベンジル７、７２ Ｆ及びトリエチルアミン６、１
７ ｆを７０１Ｌｌのトルエン中で５時間半還流攪拌後
、沢過し、ｆ液を減圧濃縮する。残渣を減圧蒸留して沸
点１０３．８℃／ ｏ、 ｓ ｍｍ Ｈりの留分５．４
９ｆを得る。
７ ｆを７０１Ｌｌのトルエン中で５時間半還流攪拌後
、沢過し、ｆ液を減圧濃縮する。残渣を減圧蒸留して沸
点１０３．８℃／ ｏ、 ｓ ｍｍ Ｈりの留分５．４
９ｆを得る。
３
〔α） Ｄ ＋ １１．９ （ｃ −２−１４、メタノ
ール）参考例２゜ （＋）−ｎ （−）−ＩＩＩ実施例１
の（−） −２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェ
ニルＬｌｌ＆） −１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン敵自モノメチルエステル及び（＋）−１−
ベンジル−３−ヒドロキシピペリジンを、それぞれ２５
０ｖの（＋） −２，６−シメチルー４−（３−ニトロ
フェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸モノメチルエステル及び１．５１ｒの（−）−
１−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジンに変えた以外
は、実施例１と同様にしてアモルファス粉末の（−）−
２＋６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−５−（
１−ベンジル−３−ピペリジル）エステル−５−メチル
エステル塩酸塩３．１６ Ｆを得る。
ール）参考例２゜ （＋）−ｎ （−）−ＩＩＩ実施例１
の（−） −２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェ
ニルＬｌｌ＆） −１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン敵自モノメチルエステル及び（＋）−１−
ベンジル−３−ヒドロキシピペリジンを、それぞれ２５
０ｖの（＋） −２，６−シメチルー４−（３−ニトロ
フェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸モノメチルエステル及び１．５１ｒの（−）−
１−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジンに変えた以外
は、実施例１と同様にしてアモルファス粉末の（−）−
２＋６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−５−（
１−ベンジル−３−ピペリジル）エステル−５−メチル
エステル塩酸塩３．１６ Ｆを得る。
特許出願人（１０２）協和醗酵工業株式会社代表者 木
下祝部
下祝部
Claims (1)
- 塩酸塩の融点が１９６〜２０２℃である（±）−２，６
−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−５−（Ｘ−ベ
ンジル−３−ピペリジル）エステル−５−メチルエステ
ルの内、（＋）の旋光度を有する光学異性体およびその
塩。
Priority Applications (15)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58098899A JPS59225162A (ja) | 1983-06-03 | 1983-06-03 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| AT83109968T ATE61579T1 (de) | 1982-10-15 | 1983-10-05 | 1,4-dihydropyridin-derivate. |
| EP19830109968 EP0106275B1 (en) | 1982-10-15 | 1983-10-05 | 1,4-dihydropyridine derivatives |
| AU19898/83A AU557175B2 (en) | 1982-10-15 | 1983-10-05 | 2,6-dimethyl-4-(3-nitro phenyl)-1,4-dihydro pyridine-3,5- dicarboxylic acid esters |
| DE8383109968T DE3382204D1 (de) | 1982-10-15 | 1983-10-05 | 1,4-dihydropyridin-derivate. |
| ES526441A ES8600273A1 (es) | 1982-10-15 | 1983-10-13 | Un procedimiento para producir 2,6-dimetil-4-(3nitrofenil)-1,4-dihidropiridin 3,5-dicarboxilato de 1, bencil-3-piperidilo y metilo y su hidrocloruro. |
| US06/542,181 US4501748A (en) | 1983-06-03 | 1983-10-14 | 1,4-Dihydropyridine derivatives |
| MX199109A MX156034A (es) | 1982-10-15 | 1983-10-14 | Procidiemento para preparar el 3-ester-(ibencil-3-piperidil)-5-metil-ester, del acido 2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilico |
| CA000438995A CA1246078A (en) | 1982-10-15 | 1983-10-14 | ( )-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenil)-1,4- dihydropyridine-3,5-decarboxylicacid-3-(1-benzyl-3- piperidyl)ester-5-methylester |
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| KR1019860008104A KR860001950B1 (ko) | 1982-10-15 | 1986-09-27 | 1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법 |
| KR1019860008103A KR860001949B1 (ko) | 1982-10-15 | 1986-09-27 | 1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법 |
| KR1019860008102A KR860001948B1 (ko) | 1982-10-15 | 1986-09-27 | 1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법 |
| KR1019860008105A KR860001951B1 (ko) | 1982-10-15 | 1986-09-27 | 1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법 |
| KR1019860008101A KR860001947B1 (ko) | 1982-10-15 | 1986-10-15 | 1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58098899A JPS59225162A (ja) | 1983-06-03 | 1983-06-03 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20323286A Division JPS6248626A (ja) | 1986-08-29 | 1986-08-29 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59225162A true JPS59225162A (ja) | 1984-12-18 |
Family
ID=14231973
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58098899A Pending JPS59225162A (ja) | 1982-10-15 | 1983-06-03 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4501748A (ja) |
| JP (1) | JPS59225162A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61260064A (ja) * | 1985-05-14 | 1986-11-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体の製造法 |
| JP2013520520A (ja) * | 2011-04-18 | 2013-06-06 | ヘフェイ ベイニ メディカル テクノロジー カンパニー リミテッド | ベニジピン塩酸塩ナノ粒子とその調製方法 |
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|---|---|---|---|---|
| US5135936A (en) * | 1991-03-05 | 1992-08-04 | Marion Merrell Dow Inc. | Isomers of 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl methyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridinediacarboxylic and their use as calcium antagonists |
| BR0109991A (pt) * | 2000-04-11 | 2003-05-27 | Sankyo Co | Composição farmacêutica |
| US20070042049A1 (en) * | 2005-06-03 | 2007-02-22 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate benidipine compositions |
| TW200806648A (en) * | 2005-11-29 | 2008-02-01 | Sankyo Co | Acid addition salts of dihydropyridine derivatives |
| TW200736245A (en) * | 2005-11-29 | 2007-10-01 | Sankyo Co | Acid addition salts of optically active dihydropyridine derivatives |
| WO2015131299A1 (zh) * | 2014-03-04 | 2015-09-11 | 雅本化学股份有限公司 | 手性-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的制备以及手性翻转的方法 |
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| US2987517A (en) * | 1954-04-20 | 1961-06-06 | Cilag Chemie | Alpha aryl-3-methyl-pentanoic acid-nu-lower alkyl heterocyclic esters |
| JPS504652A (ja) * | 1972-09-13 | 1975-01-18 | ||
| JPS5024277A (ja) * | 1972-04-18 | 1975-03-15 | ||
| JPS5392784A (en) * | 1976-12-30 | 1978-08-15 | Nattermann A & Cie | 1*44dihydropyridine derivative and vasolidator drugs containing same |
| JPS55301A (en) * | 1978-02-14 | 1980-01-05 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its preparation |
| JPS5636455A (en) * | 1979-09-01 | 1981-04-09 | Bayer Ag | Novel optically active 1*44dihydropyridine compound* its manufacture and its medicinal use |
| JPS5762257A (en) * | 1980-10-03 | 1982-04-15 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester or its salt |
| JPS57171968A (en) * | 1981-04-17 | 1982-10-22 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 1,4-dihydropyridine derivative |
| JPS5970667A (ja) * | 1982-10-15 | 1984-04-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| JPS59137461A (ja) * | 1983-01-27 | 1984-08-07 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
-
1983
- 1983-06-03 JP JP58098899A patent/JPS59225162A/ja active Pending
- 1983-10-14 US US06/542,181 patent/US4501748A/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (11)
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| JPS57171968A (en) * | 1981-04-17 | 1982-10-22 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 1,4-dihydropyridine derivative |
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4501748A (en) | 1985-02-26 |
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