JPS61167685A - テトラゾ−ル誘導体およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔技術分野〕 本発明は新規テトラゾール誘導体及びその薬理的に許容
し得る塩並びにそれらの製法１こ関する。

〔従来技術〕

英国特許第１３８１８６０号には消炎作用を有する２−
（Ｐ−クロロフェニル）−４−（テトラゾール−５−イ
ルメチル）チアゾール、２−シクロへキシル−４−テト
ラゾール−５−イルメチル）チアゾールおよび２−７エ
ニルー４−（テトラゾール−５−イル）オキサゾールな
どのテトラゾール誘導体が開示されている。

〔本発明の目的〕

本発明の目的は抗脂血作用を有する新規テトラゾール誘
導体を提供するものであり、又他の目的は新規テトラゾ
ール誘導体の製法を提供するものである。

〔本発明の構成及び効果〕

本発明の化合物は一般式 （但しｌ　Ｒ”はアリール基、ヘテロアリール基、アル
キル基又はシクロアルキル基、Ｙはイオウ原子又は酸素
原子、Ｘはハロゲン原子を表わす）で示されるテトラゾ
ール誘導体及びその薬理的に許容し得る塩である。

本発明の化合物〔■〕の例としては、一般式（１）にお
いてＲ１がフリル基、チェニル基の如きヘテロアリール
基、フェニル基の如きアリール基、プロピル基、ヘプチ
ル基、ウンデシル基の如きアルキル基又はシクロヘキシ
ル基の如きシクロアルキル基であり、Ｙがイオウ原子又
は酸素原子であり、Ｘ、が塩素原子、フッ素原子又は臭
素原子である化合物があげられる。これらのうち好まし
い化合物としては９例えば一般式（１）においてＲ”が
フリル基、インプロピル基、ヘプチル基、ウンデシル基
又はシクロヘキシル基、Ｙがイオウ原子又は酸素原子、
Ｘが塩素原子又はフッ素原子である化合物があげられる
。とりわけ好ましい化合物としては。

例えば一般式〔１〕ｌこおいてＲ”がイソプロピル基。

ヘプチル基又はシクロヘキシル基、Ｙがイオウ原子、Ｘ
が塩層原子である化合物があげられる。

本発明によれば化合物ＣＤは一般式 で示されるアゾール類化合物をアンモニウムアジド（Ｎ
Ｈ＊Ｎｓ　）と反応せしめることにより製することがで
きる。

化合物〔■〕とアンモニウムアジドとの反応は不活性溶
媒中で容易に実施することができる。本反応に用いるア
ンモニウムアジドはそれ自体の他。

ジ化ナトリウム、アジ化カリウム、アジ化マグネシウム
等）とアンモニウム塩（例えば塩化アンモニウム、硫酸
アンモニウム）を反応させアンモニウムアジドを生成さ
せつつ反応に供することもできる。

不活性溶媒としては例えばジメチルボルムアミド、ジオ
キサン、キシレン、トルエンなどを用いることができる
。本反応は約１ｏｏ〜１５０℃で実施するのが好ましい
。

本発明化合物（１）は医薬として用いる場合、遊離塩基
の形でもまたその薬理的に許容し得る塩としても用いる
ことができる。薬理的に許容し得る塩としては例えばカ
リウム塩、ナトリウム塩の如きアルカリ金属塩、カルシ
ウム塩、マグネシウム塩の如きアルカリ土類金属塩など
の塩があげられ物と反応させる如き常法により容易に製
することができる。

本発明の化合物（１）を医薬として用いる場合。

経口的にも非経口的にも投与することができる。

本発明の化合物〔■〕を経口的に投与する場合は。

例えば錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤等とすることが
でき、それらは慣用の賦形剤１例えば炭酸カルシウム、
リン酸カルシウム、とうもろこしでんぷん、ジャガイモ
でんぷん、砂糖、ラクトース、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム等を含有していてもよい。また、水性もしく
は油性けん局側、溶液、シロップ、エリキシル剤等の液
剤としてもよい。さらに、非経口的に投与する場合は９
例えば注射用製剤、坐剤などとし、注射用製剤とする場
合は溶液又はけん濁液のような形態で与えられ、それら
は注射用蒸留水、精油（例えば、ビーナツツ油、とうも
ろこし油）或いは非水溶媒（例えば、ポリエチレングリ
コール、ポリプロピレングリコール、ラノリン、ココナ
ツツ油等）を含有していてもよい。

また当該製剤は殺菌し、および（又は）防腐剤。

安定剤等の補助剤を含むものであってもよい。化合物（
１）の医薬用投与量は投与方法、患者の年齢、体重、状
態および治療すべき疾患によっても変動するが通常１日
当りの好ましい投与量は、経口投与の場合約１〜約２０
ｍｙ／ｋｙ、とりわけ約５〜約１５１ｑ／ｋｒである。

尚１本発明の原料化合物（Ｉｆ）は新規化合物であり例
えば下記反応式で示される方法により製することができ
る。

（Ｖ）　　　　　　　　　　　　（ＩＩ）（但し、上記
式中Ｈａはエステル残基を表わし、８重及びＹは前記と
同一意味を表わす） 即ち、３−アシルアミノ−４−オキソ酪酸エステル（１
）と硫化縮合剤〔例えば２．４−ビス（メチルチオ）−
２，４−ジチオシクロ−ジーλ−ホスファチアン〕を不
活性溶媒（テトラヒドロフラン。

ジオキサン、クロロホルム等）中０〜１５０℃で反応せ
しめて化合物（ＩＴ）（Ｙ＝イオウ原子）を製するか、
又は化合物（１）と脱水剤（例えばオキシ塩化リン）と
を不活性溶媒（クロロホルム、ジメチルホルムアミド、
ジオキサン等〕中、０〜１１０℃で反応させて化合物（
ＩＶ）（Ｙ＝酸素原子）を製し、かくして得られる化合
物（ＩＶ）とアンモニアを不活性溶媒（メタノール、エ
タノール等）中。

０〜１００℃で反応せしめてアゾール酢酸アミド誘導体
〔ｖ〕を得たのち、更に該化合物を不活性溶媒（クロロ
ホルム、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等
）中で脱水剤（チオニルクロリド、オキシ塩化リン、ビ
ルスマイヤー試薬（Ｖｉ−１ｓ　ｍｅｉｅｒ　−Ｈｅａ
ｃｋ　）試薬等）と反応せしめることにより製すること
ができる。

実験例 （脂質低下作用） 検体をラット用粉末飼料に混合しく検体含量：５０ｒｎ
ｆ％）、該混合物をＳＤ系雄性ラット（体重＝１２０〜
１４０９．１群５匹）に１週間自由摂取させた後、エー
テル麻酔下に尾部より採血した。採取した血液を用いて
血清コレステロール量および血清トリグリセリド量を酵
素法により測定した。これらの結果から下式により血清
コレステロール及びトリグリセリド低下率を求めた。血
清脂質低下作用の結果は下記第１表の通りである。

第　　１　　表 実施例１ ２−（４−クロロフェニル）−５−（２−フリル）−４
−シアノメチルチアゾール１．３０Ｆ、ナトリウムアジ
ドｉ、ｓＰおよび塩化アンモニウム１゜５ｙをジメチル
ホルムアミド２０−にけん濁し。

１００〜１１０℃で１０時間加熱かく拌する。ジメチル
ホルムアミドを減圧下に留去し、残置に酢酸エチル及び
１０Ｖ１塩酸を加えて分液する。有機溶媒層を分取し水
洗・乾燥する。溶媒を減圧下に濃縮し、残置をメタノー
ルで結晶化することにより５−（（２−（４−クロロフ
ェニル）−５−（２−フリル）−４−チアゾリルコメチ
ル）テトラゾール０．８６Ｆを得る。　収率５８にｍ、
ｐ、２２０〜２２２℃（分解） Ｉ　Ｒ（ｃ＋ａ−’）　ｏ上器０１：　３１５０．３１
３０．１５７５Ｍ５　（”Ｌ’ｅ）　：　３４３　（Ｍ
＋）、　４０　（１００）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）
δ：４．６９（２Ｈ，Ｓ）、　　６．７３　（ＩＨ，ｄ
ｄ、　Ｊ＝４　ａｎｄ　２Ｈｚ）、　　６．９６（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、７．５９および７．９５（各２Ｈ
ｒ　Ｎ　＆’　、　Ｊ　＝９　Ｈｚ）＋７．８９（ＩＨ
，ａ、Ｊ＝２Ｈｚ） 実施例２ ２−（４−クロロフェニル）−５−（３−チェニル）−
４−シアノメチルチア゛ｌ−／し１．３Ｆを用い実施例
１と同様に反応し処理すること番こより５−（（２−（
４−クロロフェニル）−５−（３−チェニル）−４−チ
アゾリル〕メチル）テトラゾール１．３８Ｆを得る。　
収率９４％ ｍ、ｐ、２２１〜２２２℃（分解） Ｉ　ＲＣａｍ−’＞　ｕ　鼎；１：　３２００．１５４
０Ｍ５　（”／ｅ）　：　３５９　（Ｍ”）　、　１０
９　（１００）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：４．５８
（２Ｈ，ｓ）、　　７．４６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝ｓ詔よ
び１．５Ｈｚ）。

７．６１および７．９６（各２　Ｈ、Ｎ　Ｂ：　。

Ｊ＝９Ｈｚ）、　　７．７〜８．０（２）１゜ｍ） 実施例３ ２−（４−７０ロフエニル）−５−フェニル−４−シア
ノメチルチアゾール２．３３１’を用い上記実施例１と
同様に反応し処理することにより５−（（２−（４−ク
ロロフェニル）−５−７エニルー４−チアゾリルコメチ
ル）テトラゾール１．７５２を得る。　収率６６％ ｍ、ｐ、２１３〜２１４℃ ＩＲ（ｆｉ”）υ鼎；１：　２３００〜３０００　（多
重吸収）。

１５７０、１５５５ ＭＳ　（ｍ／ｅ）　：　３５３　（Ｍ”）、　１４７　
（１００）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ：　４．５０　
（２Ｈ，ｓ）、　　７．４〜７、８　（７Ｈ１ｍ）　、
７．９６　（２Ｈ１ＮＢ：Ｊ＝９Ｈｚ） 実施例４ ２−＜４−クロロフェニル）−５−イソプロピル−４−
シアノメチルチアゾール２．ＯＦを上震己実施例１と同
様に反応し処理すること番こより５−（（２−（４−ク
ロロフェニル）−５−イソプロピル−４−チアゾリルコ
メチル）テトラゾール１．６４Ｆを得る。　収率７１％ ｍ、ｐ、１６８〜１６９℃ Ｉ　Ｒ（ｆｉ−’）弓富１：　３１３０．３０５０．１
５５０．１５００ＭＳ（”／４）　：　３１９　（Ｍ”
）　、　２７６　（Ｍ−ｉＰｒ）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
ａ）δ：　１．３２　（６Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７　Ｈｚ）　
。

３．４８（ＩＥ（，７重線Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．４８（
２Ｈ，Ｓ）、７．５５および７．９２（各２Ｈん’Ｂ；
　＊　Ｊ　＝９Ｈｚ） 実施例５ ２−（４−クロロフェニル）　　５−ｎ−へブチル−４
−シアノメチルチアゾール１．Ｏｙを用１１上記実施例
１と同様に反応し処理することをこより５ｉ（２−（４
−クロロフェニル）−５−ｎ−へブチル−４−チアゾリ
ル〕メチル）テトラゾール０．８１９を得る。　収率７
２に ｍ、ｐ、１２２〜１２４℃ ＩＲ（ぼ−９υＮ田０１：　３１１０．３０２０．１５
５０ＩＴＩＩＩ！ ＭＳ（ル’ｅ）：３７５（Ｍ“）、２６２（１００）Ｎ
ＭＲ（ＯＤＣ／Ｉ）δ：　０．７〜１．２　（３Ｈ，ｍ
）、　　１．２〜２．０（ＩＯＨ，ｍ）、２．９５（２
Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

４．４４　（２Ｈ，８）、　７．３９および７．７８（
各２　Ｈ＋　ＮＥ’Ｓ　Ｉ　Ｊ　＝９　Ｈｚ　）実施例
６ ２−（４−フルオロフェニル）−５−ｓ−ウンデシル−
４−シアノメチルチアゾール１．２０　’ｉを用い上記
実施例１と同様番こ処理することにより５−＋　１−（
４−フルオロフェニル）−５−ｎ−ウンデシル−４−チ
アゾリルコメチル）テトラゾール１．１８　Ｆを得る。

　収率８８％ｍ、ｐ、１１９〜１２０℃ Ｉ　Ｒｖ　Ｎ１１Ｊ０１（ｃＦｌ）：　３３１０．１６
００．１５５０ａｘ ＭＳ　（”４）　：　４１５（Ｍ”）　、　２４６　（
１００）ＮＭＲ（ＣＤＣｅｓ）δ：０．７〜１．１（３
Ｈ，ｍ）、　　１．１〜２．０（１８Ｈ，ｍ）、　２．
８１　（２Ｈ，ｔ、ｔｒ＝７ａｚ）。

４．４０（２Ｈ，Ｓ）、　６．９〜７．３および７．６
−７７．８５（各２Ｈ，ｍ） 実施例７ ２−（４−クロロフェニル）−５−シクロへキシル−４
−シアノメチルチアゾールｏ、ｓｏｐを用い上記実施例
１と同様に処理することにより５−（（２−（４−クロ
ロフェニル）−５−シクロヘキシル−４−チアゾリルコ
メチル）テトラゾール０．８５Ｆを得る。　収率９４に ｍ、ｐ、１９７〜２０１℃ Ｉ　Ｒｕ　”ｊｏｌ（ｃＩＬ−リ：　３１２０，１５５
０．１５００ａｘ ＭＳ（ルリ：３５９（Ｍ”）、２８８（１００）ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：　１．０〜２．１　（ＩＯＨ，
ｍ）、　２．７〜３．３　（ＩＨ，ｍ）、　４４５（２
Ｈ，ｓ）、　７．５３および７．８８（各２　Ｈ＋　Ａ
ｓ’　＆’　＋　　９　Ｈｚ　）実施例８ ２−（４−クロロフェニル）−５−（２−フリル）−４
−シアノメチルオキサゾール１．７１を前記実施例１と
同様に処理することにより５−（〔２−（４−クロロフ
ェニル）−５−（２−フリル）−４−オキサシリルコメ
チル）テトラゾール１゜ｓｏｐを得る。　収率９２％ ｍ、ｐ、２０　７〜２０８℃ Ｉ　ＲｕＮｌｌｊｏｌ（ｔ’ｔｔ−”）　：　３１４０
．３０５０．１５５０ａＸ Ｍ　Ｓ　（”／ａ）　：　３２７　（Ｍ’）　、　　２
８　（１００）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠−ＣＤＣ／ｌ）
δ：　４．５６　（２Ｈ，Ｓ）、　　６．５８（ＩＨ，
ｄｄ、Ｊ＝４および２Ｈｚ）、　６．８０（Ｉ　Ｈ，ｄ
、　Ｊ＝４Ｈｚ）、　７．４７　詔よび８．０３（各２
Ｈ＊Ａａ’Ｂｌ、　Ｊ＝９Ｈ２）１７．５９（ｌＨ，ｄ
、Ｊ＝２Ｈｚ） 実施例９ ２−（４−フルオロフェニル）−５−１１−”）／デシ
ルー４−シアノメチルオキサゾール０．８０Ｆを前記実
施例１と同様に処理することにより５−（（２−（４−
フルオロフェニル）−５−ｎ−ウンデシル−４−オキサ
シリル）メチル）テトラゾール０．５７　Ｆを得る。　
収率６４にｍ、ｐ、９１〜９３℃ ＴＲ弓蘭”　（ｍ−１）　：　３１２０．１６１０．１
５５６．１４９０Ｍ５　（ｍｋ）　：　３９９　（Ｍ”
）、　２３ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ０１ｓ　）δ：　０．８
〜１．１　（３Ｈ，ｍ）　、　１．１〜２．０（１８Ｈ
，ｍ）、　２．７３　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）４．
２４　（２Ｈ，８）、　６．９〜７．３および７゜７〜
８．０（各２Ｈ，ｍ） 参考例１ １）４−（２−フリル）−３−（４−クロロベンズアミ
ド）−４−オキン酪酸エチルエステル３．５２のテトラ
ヒドロフラン１００−溶液に２．４−ビス（メチルチオ
）　−２，４−ジチオシクロ−ジーλ−７オスフアチア
ン５．６Ｆを室温にて添加かく拌する。さらに４０℃に
て１時間かく拌したのち反応液を酢酸エチルエステルで
希釈し、希塩酸、水、希水酸化ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で順次洗浄する。ついで濃縮し残置に少量のエタ
ノールを加えろ取することにより２−（２−（４−クロ
ロフェニル）−５−（２−フリル）−４−チアゾリル〕
酢酸エチルエステル３．１５　Ｆを得る。　収率９１％ ｍ、ｐ、９４〜９６℃ Ｎｕｊｏｌ　　　−１ ｘＲｕ、、、　（ＣＩＬ　）　：　１７２０Ｍ８　（”
Ｋ−）　：　３４７　（Ｍ”）Ｎ　ＭＲ（０ＤＯ１！ｓ
　）　”　１．２６　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）　、
　４．０４（２Ｈ，Ｓ）、　４．２２　（２Ｈ，ｑ、Ｊ
＝　７Ｈｚ）、　６．４９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２および
４Ｈｚ）、　　６．５９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４Ｈｚ）、
　７．３９　ｂよび７，８７（各２ＨＩ　Ａｔ’Ｂｌ＠
　Ｊ＝９Ｈｚ）ｅ　７．４８（ｘａ、ａ、Ｊ＝２Ｈｚ） 以下、対応する原料化合物を上記と同様に処理すること
により下記第２表に示す化合物を得る。

第　　２　　表 帯１：反応は３時間加熱還流して行なった。

峯２４Ｒはｆｉｌｍで測定（以下、同）参考例２ 参考例１で得られた２−（２−（４−クロロフェニル）
−５−（２−フリル）−４−チアゾリル〕酢酸エチルエ
ステル２．ＯＦをメタノール５〇−に溶かし０℃でアン
モニアを飽和させて室温で３日間放置する。ついで溶媒
を留去し残置にメタノールを加えてろ取することにより
２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（２−フリル
）−４−チアゾリル〕酢酸アミド１，７０９を得る。　
収率９３％ ｍ、ｐ、２２０〜２２１℃（分解） Ｉ　Ｒｕ”３”　（（！ＩＫ−”）　：　３４２０．３
３１０．３２００．１６３０ｍ＆Ｘ 前記参考例１表２の化合物を上記と同様に処理すること
により下記第３表に示す化合物を得る。

第　　３　　表 λ （下記表に詔いてＲ’　＝　ｎ　−Ｏｎ　Ｈｔｓの化合
物はＸ＝Ｆであり、他の化合物はＸ＝αである） 注：原料化合物として２−（２−（４−クロロフェニル
）−５−（２−フリル）−４−オキサシリル〕酢酸エチ
ルエステル（特開昭５９−１５２３８２号）を用いた。

参考例３ 参考例２で得られた２−（２−（４−クロロフェニル）
−５−（２−フリル）−４−チアゾリル〕酢酸アミド３
．１９　Ｆをクロロホルム１０−にけん濁しオキシ塩化
リン２−とピリジン１滴と共に８一時間加熱還流する。

反応液を酢酸エチルと重曹水溶液の混液に性用する。有
機溶媒層を分取し乾燥後濃縮する。残置をシリカゲルカ
ラム（展開溶媒：クロロホルム）で精製することにより
２−（４−クロロフェニル）−５−（２−フリル）−４
−シアノメチルチアゾール２．５０Ｆを得る。　収率８
３％ ｍ、ｐ、１３２〜１３３℃ 工Ｒ１ＪＮ田０１（譚−”）　：　２２５０．１０９０
．８３０．７４５ａＩ ＭＳ　（”／ｅ）　：　３００　（Ｍ”、　１００　）
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ／ｓ）δ：　４．１２（２Ｈ，Ｓ）
、　６．５〜６．８（２Ｈ。

ｍ）、　７．４３　詔よび７．８９（各２Ｈ，Ａｊ　＆
’−Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．５８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２Ｈ
ｚ）前記参考例２．第３表記載の各化合物を参考例３と
同様に処理することにより下記第４表に示す化合物を得
た。

第　　４　　表

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 （但し、Ｒ＾１はアリール基、ヘテロアリール基、アル
   キル基又はシクロアルキル基、Ｙはイオウ原子又は酸素
   原子、Ｘはハロゲン原子を表わす）で示されるテトラゾ
   ール誘導体又はその薬理的に許容し得る塩 ２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 （但し、Ｒ＾１はアリール基、ヘテロアリール基、アル
   キル基又はシクロアルキル基、Ｙはイオウ原子又は酸素
   原子、Ｘはハロゲン原子を表わす）で示されるアゾール
   類化合物をアンモニウムアジドと反応させ、要すれば得
   られる化合物を薬理的に許容し得る塩とすることを特徴
   とする一般式▲数式、化学式、表等があります▼〔 I
   〕 （但し、Ｒ＾１、Ｙ及びＸは前記と同一意味を表わすで
   示されるテトラゾール誘導体又はその薬理的に許容し得
   る塩の製法。