JPS59104397A - 抗腫瘍性グリコシドの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な抗腫瘍剤として有用ネグリコシドたる
４′−エビ−６′−ヒドロキシダウノマイシンおよび４
′−エビ−６′−ヒドロキシ−アドリアマイシンおよび
それらの新規な製法に関する。本発明はさらに本発明内
に包含されるある種の新規中間体の製法および用途を包
含する。

本発明の新規化合物は生体内（インビボ）および生体外
（インビトロ）の両方において抗有糸分裂作用を示し、
人における癌およびウィルス注疾病の治療のｔめに有用
な治療剤である。

さらに詳しく云えば、本発明はダウノマイシノン（ｎ） を１，２．３−　）リゾオキシ−４，６−ジー０−（ｐ
−ニトロベンゾイル）−３−）リフルオロアセドアミド
−Ｌ−アラビノ−へキャー１−エンピラノース（Ｉｌｌ
） Ｃ＝Ｏ Ｆ３ と縮イｒさせてグリコシド結合を生成することにヨリ４
’−エピ−６フーヒドロキシダウノマイシン（Ｔ） を製造するために使用でれる方法を提供するものである
。糖部分上の保穫基の除去により生物学的に活性か化合
物（１）が得られ、こ几は塩酸塩として単離づれる。β
−アノマーが反応混合物中に非常に少量存在するが、本
発明者等による方法の条件下では実ｆｆ１Ｋはα−グリ
コシドのみが生成式れる事実は非常に重要である。つい
で化合物（Ｉ）をクロロホルム中の臭累溶液で処理する
と１４−ブロモ−４１−エビ−６′−ヒドロキシダウノ
マイシン（ＩＶ） Ｈ２ が得られる。化合物（＋ｙ）７′ｊとえば水１浚化ナト
リウム寸たは蟻酸ナトリウム水浴欣のごとき媒体中で加
水分解すると新規な４′−エビ−６フーヒドロキシーア
ドリアマイシンＯＯＨ が得られ、これはｊｉＩ７後に塩／ｆθ填として単群さ
れる。ダウノマイシノン（ＴＩ）と縮合されるこの反応
性の保、：４′７された化合！＋’：’ｌ　（ｍ）は新
規な中間体であり、これば３−アミノ−２，３−ジデオ
キシーＬ−アラビノ−へ千ソース（Ｍ） から誘導される。このアミノ糖は従来り系では未知であ
りそして以下の方法にしたがって初めて本発１σ」者弄
により得られたものである。Ｌ−グルコースはＤ−異性
体に関する文献で既知の方法（Ｍｓｔｈｏｄｓ　ｉｎ　
ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｓ　ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　＝ｉ
■１巻第３２６負および第１８８頁（１９６３）（アヵ
デεツク・プレス発行）およびＣａｒｂｏｈｖｄｒａ　
ｔｓＲｅｓｅａｒｃｈ　　ｍ　４　巻板４２２　Ｄｒ　
（１９ｆ’ｉ７　）　か照）にしたがってメチル−３−
アジド−４，６−ｏ−ベンジリデン−２，３−ジデオキ
シ−α−Ｌ−アラビノ−へキソピラノシド（ｑＯ Ｉす３ に変換された。この化合物は接触水素添加により　　３
　−　γ　ミ　　）　しｄ　導　体　ＣのＣＨ３ （ Ｈ２ に変換される。ベンジリチン１６換基をメタノール性塩
化水素を使用して除去した後（Ｃ本発明者等はＤ−系で
も従平未知のメチル−３−アミノ−２，３−ジテオキシ
−（χ−Ｌ−アラビノ−へキソピラノシド（■） ＮＲ２ を得、これは酸処理により所望の化合物（至））に変按
（され、塩酸塩として単啼される。

化合ｅＶ　（■）はトリフルオロ酢酸４π水物で処理さ
れ、次に低ｊｆ＆　’ｆＷ肋族アルコールで処理されて
Ｎ−トリフルオロアセチル誘導体叙） ｃｏ　　　　　　　　　　　ＩＸ） 謬 Ｆ３ （ｌζなり、これは最後にピリジン中のＤ−ニトロベン
ゾイルクロライドと反応せしめられ次いで穏和なアルカ
リ処理に付されて１，２．３−　）　ＩＪジテオキシ４
，６−ジー〇−ＣＤ−二トロベンゾイル）−３−）リフ
ルオロアセトアミド−Ｌ−アラビノ−ヘキセ−１−エン
ピラノース（ｕｎ　’！ｌｉ＝　ａ　好々収率で与える
。

中間体たる１，２．３−　）リゾオキシ−４，６−ジー
０−（Ｄ−ニトロベンゾイル）−３−１リフルオロアセ
トアミド−Ｌ−アラビノ−へキモ−１−エンピラノース
（冊の製法を次に例示す為。

２．８５ｆｉ’のメチル−３−アジド−４，ｆ’１−０
−ベンジリデン−２，３−ジデオキシ−α−Ｌ−アラビ
ノ−へキソビラノシド（ＶＩＩＩを４（’ｌ　ｍ／の無
水メタノールに溶解し、次いでラネーニッケルの存在下
に６（’１ｏｓｉで学習ｉにおいて３時間水素イヒする
。触１’ｌを戸去し、炉液を真空中で蒸発乾固させる。

残留々勿を酌−階エチルから晶出させて２．１７９のメ
チル−３−アミノ−４，６−０−ベンジリデン−２，３
−ジデオキシ−α−Ｌ−アラビノ−へキソビラノシド（
Ｘ佃）を得るっ融点９５〜９６℃　〔α１２０’’Ｄ　
　− 一８６°（ｃ　＝　０．５　ＣＨＣｌ３）　、収出８４
係、ｐｍｒ（ＣＤＣｌ２）　’１．３−２．３δ（ｍ、
　２　Ｈ，Ｃ（２）Ｒ２）、１．４δ（広いＳ、２　Ｈ
、ＮＲ２）、３．２−４．４δ（多重線、ＦＩＩ（、Ｃ
（３）Ｉ、Ｔ、Ｃ（４）Ｈ，Ｃ（５）ＨＳＣ（６）Ｒ２
）、３，３７δ（ｓ、　３　Ｈ，ＣＨ３０）、４．７６
δ（ｄｄ、　Ｊ＝３．５’Ｈ２およびＪ（ＩＨｚ、ＩＨ
１７，２−７，７δ（ｍ、　５　Ｈ，０６Ｈ５）。質料
・スペクトルｍ／ｅ　２６５　（λ４　）、ｍ／ｅ　２
３４　（Ｍ−ＯＣＨ３）、ｍ／ｅ　１６２つ） ｍ／ｅ　　Ｉｆ”１５　（Ｃ６Ｈ５−Ｃｏ　）。

２　、１５？、（７）化付物（■）　＆　４０　ｍｌノ
０．５Ｎ　メタ／　−ル件塩化水累中に浴７守し、混合
物を室温で１時１ｆ−ｉｌ　ｆｌυネ１−する。浴液を
半分の容量（て蒸発させ、燐水エーテルを加え、次いで
生成する結晶を吸引により早めそして少量の無水エーテ
ルで洗汗して１．５ｙのメチル−３−アミノ−２，：’
ｌ　−７デオギシーα−Ｌ−アジピノーヘキンピラノシ
ド（（イ）を得る。Ｆ１茨点１２０℃分解、〔α〕若♂
＝−９２”（ｃ−ｎ、４Ｈ２０）、収２．８７％。ｐｍ
ｒ　（Ｄ２０）＝１．５−２．５δ（ｍ、２Ｈ，Ｃ（２
）Ｒ２）、３．２−４．ｎδ（多重線、５Ｈ１Ｃ（３）
Ｈ，Ｃ（４）Ｈ，Ｃ（５）Ｈ，Ｃ（６）Ｒ２）、３．４
１δ（ｓ。

３Ｈ，ＣＨ３０−）、４　ｑ８δ（ａａ、　Ｊ＝３Ｈｚ
およびＪ−１，５Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ，Ｃ（１）Ｈ）。％　
’Ｉｆスペクト／Ｌ／　　ｍ／ｅ１７８　（Ｍ＋１）、
ｍ／ｅ　１４６　（Ｍ−３１）、ｍ／ｅ　Ｒ６（Ｈ２Ｎ
＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＯＣＨ３）、ｍ／ｅ　７２　（Ｈ
２Ｎ　＝ＣＨＣＴ（２ＣＴ（Ｏ）、１．５ｙのアミノ−
グリコシド（ｒ＜）　ヲ５　ｔａ　間Ｉ　Ｎ塩酸中で還
′汗する。溶液を字源でアンバーライトＩＲ４Ｆ＋　（
○Ｈ）樹脂と共に。Ｈが５に々る才で相ζ袋する。樹脂
を炉去し、次いでろ液を真空中で蒸発させて半分の容量
にし、次いで耽結乾燥させる。残留物をメタノール−酢
酸エチルがら晶出させて１．３３ｆの３−アミノ−２，
３−ジデオキシ−Ｌ−アラビノ−へキソース（■）を塩
酸塩として得る。融点１５５〜１５７℃（分解）、〔α
〕昔０＝−５５′（ｃ＝ｏ、５Ｈ２０Ｌ収象９５妬。ｐ
ｍｒ　（Ｄ２０）　１．７−２．７（ｍ、２Ｈ，Ｃ（２
）Ｒ２）、３．３−４．１δ（多重線、５Ｈ１Ｃ（３）
Ｈ，Ｃ（４）Ｈ，Ｃ（５）Ｈ，Ｃ（６）Ｒ２）、５．ｏ
６δ（ｄｄ、Ｊ　＝　１（）ＨｚおよびＪ　＝　２　Ｈ
ｚ１Ｌ４　ＨＳＣ（１）ＨａＸ　）、５．４６δ（広い
ｓ、　Ｗ、／２Ｈ＝　７　Ｈｚ、　（１，６Ｈ，Ｃ（１
）Ｈｅｑ）。

無水エーテル中における］、２５りの化合物Ｍ）の４ふ
濁液に７．６＋ａｐのトリフルオロ咋酸無水物を冷却お
よび攪拌しながら加える。＃合物を室潔、で２０時間少
押しついで生成する澄明溶液を真空中で蒸発させる。筒
体残留物を１２０ゴの無水メタノール中に溶解しそして
２０時［ｕｊ室温に保つ。溶なＶの除去後歿悄物をアセ
トン−クロロホルムから晶出させて１．７２ｉｉ’の２
，３−ジデオキシ−３−トリフルオロアセトアミド−Ｌ
−アラビノ−へキソース（Ｘｌを得る。峨点１７７℃、
〔α’：］２０＝−５８６（ｃ　＝　（ｆ、５ジオキサ
ン）、収凍９０＝Ｚ。質韻・スペｍ／ｅ　１５５　（Ｈ
Ｏ−ＣＨ−ＣＭ−ＮＨ−ＣＯＣＦ３　）、ｍ／ｅ１４０
１．１７の化合＠（力を室温で４０拌しながら３０分間
かけて少１σずつ加ｍｌ！の無水ピリジン中り一二トロ
ーベンゾイルークロライド３．１７ｆ’の溶液に加え、
部屋で２更）時間（攪拌し続ける。この溶液を０℃（（
冷却し、これに′１１）ｒｎＩ！の水中１．４４９の炭
酸水素ナトリウムの水冷溶液を加え、混合物を最ｇ　Ｋ
　３５０　ｍＡの氷水中に注ぐ。沈殿を炉〕Ｍにより除
去し、水洗し、次いで五酸化りん上で乾燥させる。この
乾燥した生成物を最後にジクロロメタン−エーテルから
晶出させて所望の１．２．３−トリデオキシ−４，６−
ジーｏ−（ｏ−ニトロベンゾイル）−３−トリフルオロ
アセトアミド−Ｌ、−アラビノ−へキャー１−エンピラ
ノース（ｌＩ［）２．３９を得る。融点２１４〜２１５
℃、〔α〕暦０＝−１１７゜２　Ｈ、ｃ　（６）Ｈｚ）
、６．５７δ（広いｓ　、　Ｗｌ　／２　Ｈ−５Ｈｚ、
Ｉ　Ｈ，Ｃ（１）Ｈ）、８，２１δ（Ｓ、４Ｈアロマチ
ツク）、８．３５δ（ｓ、４Ｈアロマチツク）、９．２
７δ（ｓ。

ＩＨＳＮＨ）。

実施例１４′−エビ−６′−ヒドロキシダウノマイシ７
　（Ｉｊ　（ＩＭＩ　２．３　）の本す造２００ｍＱの
ダウノマイシノン（ｍ）をｊＯＯｄＯ旬水ベンゼン中に
浴ｎ・にし、この溶液に５４０響の１．２．３−トリデ
オキシ−４，６−ジー０−（ｏ−ニトロベンゾイル）　
−３−トリフルオロアセトアミド−Ｌ−アラビノ−へキ
ャー１−エンピラノース（ｌ′１１）およびカｍ９のＤ
−１ルエンスルホン酸を加える。反応混合物を５５℃で
Δ）時間攪拌し、次いで室温、に冷加後生成した沈殿を
炉週しそしてエタノールから晶出させて３４（’ｉｍ９
の［４／、６／−ジー０−（０−ニトロベンゾイル）−
３’−１リフルオロアセトアミド−Ｌ−アラビノローダ
ウノマイシノンを得る。融点２８２℃、〔α〕ち０＝＋
２６０”±５゜（ｃ　＝　ｎ　、ｎ５　ＣＨＣｌ３　）
。イ呆ｐ＋されたグリコシトラ２１１　ｍ／！のジオキ
サン中に溶解し、次いで０℃に冷加（４０，２Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液で処理すＡ００℃に１時間放置後、浴
液のＤＨを１Ｎ塩Ｑで４．５に潤整りそしてジオキサン
を真空中における蒸発により除去する。生成する水溶液
をクロロホルムで洸Ｎ＋　＜４これを０．２Ｎ水酸化ナ
トリウム水）容マイクでＤＨ８，５に峨整し、次いでク
ロロホルムで抽出する。抽出物を無水硫酸ナトリウム上
で乾燥さぜそして小各旬：に濃縮する。これに１当世の
メタノール性塩化水素を加えて１６０ｒｖの４′−エビ
−６フーヒドロキシーダウノマイシンを塩酸塩として得
る。融点１９９〜２旧℃、〔α〕２０−＋３８８’±５
“（ｃ＝０．（１５ＣＨ！１０Ｈ）、収家５６チ。

実７４　例２　　４’−エビ−６′−ヒドロキシアドリ
７マイシ７（Ｖ）　（ＩＭＩ：３１）　ノｊ！！Ｉ造０
．２５９の４′−エビ−６フーヒドロキシダウノマイシ
ン（Ｉ）を３．５ｒｎ／のメチルアルコールとＩｎ　ｍ
／’の無水ジオキサンとの混合物中に溶解し、これをｒ
ｆＦ拌し々がらＩｔ’ｒｎｌのクロロホルム中におケル
Ｃ１，８８９の奨素の浴液（１，９ｍ／！で々処理する
。１時間家渦に放置後反応混合物をキット拌しながら７
５ｍ／のエチルエーテル甲に注ぐ。粗１４−フロモー４
′−エビ−６′−ヒドロキシダウノマイシンを炉つ（φ
しそして５ゴのアセトンと５　ｍＡの０．２５Ｎ臭化水
素殴との混合物中に溶解する。室温で１２時間放置後酸
溶液を最初にクロロホルムで抽出ジチアグリコンを除去
し、次いでｎ−ブタノールで抽出する。すべての着色物
質が有機層中に移る寸で数回抽出を行なう。真空下でｎ
−ブタノールをδに縮後Ｋ　Ｏ０２”　ｊｉ’の１４−
ブロモ誘導体が得られる。この生成′圀を米国特許第３
　、８０３　、１２４号明細害記載の例１の方法に従っ
て処理する。

こうして得ら２′シた反応混合物を真空下で蒸発乾固づ
せそして残留物をクロロホルム−メタノール（２：ｌ’
Ｊ量）の混合ｑｌＢ　３　□−中に俗解し、これを１０
−のＮａＨＣ３０５の７％水浴液で洗浄する。水（ｄ仮
相をすべての着色物質が有機沼媒中に移るまでは回クロ
ロホルムで抽出する。クロロホルム抽出吻を一緒にし、
これを無水Ｉａ酸ナトリウム上で乾燥袋せ、減圧下で濃
縮して小容量にし、択いて無水メタノール中における１
当−量の１Ｎ塩敵で処理する。１０谷承のエチルエーテ
ル全副加することにより０，１２５グの４７−エピ−６
フーヒドロキシアドリアマイシン（■が塩酸塩として得
られる。融点１８０℃（分解）、〔α〕２０−＋２１６
°（Ｃ＝　０　、０１０Ｈ５０Ｈ）。クロロホルム−メ
タノール−水（１３０：　ａｏ　：　１０荏量）溶媒系
を使用するキーセルゲルＨＦプレート（メルク社）上に
’　オケ７．クロマトグラフィーのＲｆ値１ｌ−１：０
．５である。

試験管内における生物学的作用 ヘラ（Ｈｅｌａ）細胞を２時間、８時間寸たは２４時間
夢剤にさらし、次いで成剤を除去し、細胞ヲ５Ｉ）Ｌｎ
（７アルコンプラスチツク皿（２０（１ａｔ　＊ｉ　／
プレート）上で生長培＠基中に植え付けたう５８後コロ
ニー数を顕微←で調べた。マウスの胚線排芽細胞（）、
１ＥＦ）を３５門フアルコンプラスチツク囲上に植え、
冴時間後モロネイ肉腫ウィルス（ＭＳＶ　）で感染させ
、次いで３日間才重々の濃度の化合物で処理した。変イ
ヒされた細胞のＰ、！１′ｔの苔夕を感染後５Ｂ１に釦
敵（ＸＡで５１□℃べた。未感染ＭＥＦは同様に処理さ
れ、実動〒の終りに細胞の数を血球計Ｊセ器で計筑した
。すべての実験において細胞は３７℃で５係ＣＯ２恒瀞
器中において培養された。婆剤は蒸留水中に溶解され、
次いで培養基中で希釈された。結果は投与量−効果曲線
に基づいて計□□□−された■Ｄ５ｏ　（５０％抑制投
写量）として報告されている。

生体内における生物学的作用 誘導体の制う全作用は腹水症ザルコマ１８０に関して試
踊゛された。３ケ月令ＣＤ１系マウスがイ吏用された。

ザルコマ１８０腹水症細胞は腹腔内に接種された（　＋
ｎ６硅ｉ胞／マウス）。薬剤は蒸留水中に溶解され、つ
いでリンゲル溶液中に希釈されそして痛移γｒ！　＜’
２１日経て腹腔内に投奥された（＋ｒ＋ｙ／体重に））
。毒性は主に牌脇の大きさの減少として肉眼約手ｔ・籾
の結果により肋べられた。

葵剤効果の比較は使用された投与量範囲で未処置対照と
比較しての平均生存時［１］１における最高増加に基づ
いて行なった。丑−ｊｔＪ１生存個体（ＬＴＳ）の露ｙ
はう淳結のル６す（６０日８）における癌のないマウス
を意味する。

「試問管内」系での試験においてダウノマイシンおよび
アドリアマイシンと比較して調査された化合物の作用は
表１に示されている。両化合物（ｄヘラ細胞、、ＭＳＶ
病巣およびＭＥＦ増殖についてもとの化合物よりも小官
いら性を示した。

あ件の９少はダウノマイシンに比較した場合の４′−エ
ピ−６フーヒドロキシダウノマイシンの方がアドリアマ
イシンに比較した場合の４７−エビ−６′−ヒドロキシ
アドリアマイシンよりも那かった。ＩＩ一本庁ザルコマ
１８０にみられた効果は表２に示されている。ｉｆ＋適
制癌投与量（最大の制癌効果が見出された投与量）は試
験された新１誘導体の両者に関して＋ｎ　ｍｇ　／　ｋ
φであった。

対照と比較して処置マウスの寿命のｍ＋加を半ｊ１１ノ
フ↑した場合最適授右量でｉ−ｔ　ｆｌ＋＋し１１６作
用（ｄダウノマイシンまたはアドリアマイシンの処背後
にみられたものよりも低かった。

＠ｒ性は胚い累積投与量の制癌性抗生物質での延長され
た治療に伴なって考ｆ・βされなければならない重要で
しかも時には決定的な９”Ａであるが、試験された葡「
規誘導体は明らかにもと化合物よりも毒性が少ないとい
うことが観察され得た。

１．１岐肖なイＵ’　４’３’＞溶々ダ中酸触帳の存在
下でダウノマイシノンを１．２．３−　トリデオキシ−
４，６−ジー〇−（０−ニトロベンゾイル）−３−１リ
フルオロアセトアミド−Ｌ−アラビノ−へキセー】−エ
ンピラノースと反応させて保暉・されゾζグリコンドで
ある７−○−ｒ　４’、６’−ジー０−（ｏ−ニトロベ
ンゾイル）−３′−トリフルオロアセドア建ドーα−Ｌ
−アラビノ］−ダウノマイシノンを得、これをアルカリ
処理して保ｔ″・基を除去しそして所望生成物を塩もワ
ｊマ、αとして得ることを特徴とする４′−エピ−０７
−ヒドロキンダウノマイシンの製法。

２、刀゛１１幽な准−４′・ご、ひ浴ｌ壮γ汀１合４勿
中の４７−エピ−６フーヒトロキシクウノマイシンをク
ロロホルム中液でｆｊｉ：ｊ　ｉｌ　Ｉ、ながら加水分
解に付して塩酸塩として、ｉ逓ｐ、ｌＦ括れるＩ刃丁望
生成ｑ勿をイ尋ることを特徴とする４′−エピ−６′−
ヒドロキシアドリアマイシンの製法。

３、メチル−３−アジド−４，６−０−ベンジリチン−
２，３−ジテオキシ−α−Ｌ−アラビノ−へキシピラノ
シドをｉ　Ｍ　！　７ｒ　Ｌ、その後ベンジリデン置換
基を除去しそして生成するメチルダリコシドを加水分解
後に所望生成物を塩酸塩として得ることを特クシとする
３−アミノ−２，３−ジデオキシ−Ｌ−アラビノ−ヘキ
ソースの製法。

４．４Ｉ前記第３項により勅令さｈた３−アミノ−２，
３−ジデオキシ−Ｌ−アラビノ−へキソースをトリフル
オロ酢酸無水物と反応させ、斗いて低級１晴肋族アルコ
ールで々ｎ、　ｔ＝　１．てその７ｑ−トリフルオロア
セチル誘導体を沓、これを最後にピリジン中のり一二ト
ロペンゾイルクロライドと反応させ、ついで称％ｕなア
ルカリ処理に付して所望生成物を得ることを特債とする
１、２．３−　トリデオキシ−４，６−ジー０−（０−
ニトロベンゾイル）　−３−）　ＩＪ　７にオロアセト
アミドーＬ−アラビノ−へキモ−１−エンピラノースの
製法。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 有磯浴媒中の４′−エビ−６′−ヒドロキシダウノマイ
   シンを臭素で処理して１４−ブロモ誘導体を得、そして
   この中間体を加水分解に付して所望生成物を得ることを
   特徴とする、４′−エビ−６′−ヒドロキシアドリアマ
   イシンの製法。