JPS5857363A - グアニジン誘導体およびその製法と用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、グアニジン誘導体およびその製法と用途に関
し、更に詳しくは抗高血圧症活性を有するグアニジン誘
導体、その製法、それを含んで成る組成物、ヒトならび
に獣治療に有効な組成物の単位投与量、および該化合物
ならびに組成物を用いた治療法に関する。

本発明の新規化合物は、式： 〔式中、Ｒは炭素数１〜８の直鎖または分枝状の飽和ま
たは不飽和脂肪族炭化水素基、単環または二環式アリー
ルまたはアラルキル基を表わす。〕で示される化合物ま
たはその互変異性体およびその塩を包含する。

ここで、アリールは、置換または非置換フェニルまたは
ナフチルなどを意味し、アラルキルのアルキル残基は、
炭素数１〜６のものである。

また、Ｒとしては、メチノ「、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル、異性体ペンチルの１種（たとえばペンチ
ル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル
）、異性体ヘキシルの１種（たとえばネオヘキシ／Ｌ７
．１．２．２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−
メチルプロピル）、異性体ヘプチルの１種（たとえば１
，１−ジエチルプロピル、−１、１，３−トリメチルブ
チル）もしくはこれらに対応スるアルケニル、またはフ
ェニル、ｐ−クロロフェニル、ナフチル、ベンジルもし
くはフェネチルなどが例示できる。

特に、ｋが炭素数４〜８の直鎖または分枝状アルキルで
ある化合物（Ｉ）が、下記の用途に有用である。

本発明の化合物が１またはそれ以上の不斉炭素原子を含
んでいる場合、これら化合物は数種の立体異性形で存在
する。本発明は、これらの立体異性体およびそれらの混
合物全てを含むものである。

本発明の化合物は、弱塩基であるが、無機または有機の
強酸と塩を作る。強酸中、無毒性の薬理学的に許容しう
る酸、たとえばハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、メタン
スルホン酸などが好ましい。

たとえば、西独特許公開２５５７４３８（１９７６年）
または米国特許第４，０５７，６３６号として公表され
ている先の特許明細書には、ある種の２−１３−または
４−ピリジルシアノグアニジン類の抗高血圧症作用が記
載されている。該明細書の範囲ｃ′こ入る化合物につい
ての研究は、ＪｌＭｅｄ。

Ｃｈｅｍ、２１．７７３（１９７８）に記述され、出版
されている。

該既知化合物は非常に高い力価を有しているが、本発明
の化合物はそれらより利点を有していることが見い出さ
れた。本発明の化合物は同様に強い抗高血圧症剤である
が、薬物動態学的性質において優れている。たとえば、
血圧降下は本発明の化合物を用いると上記光の発明の化
合物を用いるよりゆるやかに開始され、効果もより長く
持続するので、抗高血圧症活性を制御するのがより容易
になる。

これに対する理由は、少くともある場合には、本発明の
化合物が酸化還元酵素の影響下により効力のある式： 〔式中、Ｒは前記と同意義。〕 で示される対応するピリジル化合物に変換され、従って
後者のプロドラッグと考えられることによるものであろ
う。

この変換は次表から明らかである。次表には、反−シア
ノ−Ｎ−１−オキシド−４−ピリジニオ−Ｎ−１，２，
２−トリノチルプロピルグアニジン（Ｐ１３６８）およ
びＮ−シアノ−Ｎ−４−ピリジル−Ｎ−１，２，２−ト
リノチルプロピルグアニジン（Ｐ１１３４）の血中濃度
を、Ｐ１３６８（３＋−ｙ／す）をイヌに経口投与した
後の時間について示しである。

表 同様のＰ１３６８からＰ１１３４への変換がヒト志願者
についても観察された。

本発明の新規化合物は、毒性が低く、種々の動物に経口
または非経口投与した場合、他の薬力学効果を高めるこ
となく強力でかつ持続性のある抗高血圧症作用を発揮す
ることが示された。これら化合物は、末梢血管に対して
それ自身または生物学的変換されて生じた対応するピ、
リミジル体（ｎ）が作用して抗高血圧症活性を発揮する
ものと考えられる。

すなわち、本発明の化合物は、経口および非経口投与に
より高血圧症状をやわらげ、予備実験では悪い作用を示
さない許容しうる化合物となり、好適な治療指数を有す
ることが見い出された。

本発明は、さらに化合物（ＩＩ）を反応式：〔式中、ｋ
は前記と同意義。〕 に従って酸化することから成る化合物（Ｉ）の製法を提
供する。

酸化は、周知の方法により行うことができる。

すなわち、たとえば無機および有機過酸（たとえば過ホ
ウ酸、過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過
塩素酸、パーオキシモノ硫酸または過硫酸塩を酸化剤と
して示すことができる。また、モリブデン、タングステ
ン、バナジウム、マンガン、クロムおよび周期表の同じ
族の同様の金属を酸化物または酸もしくはその塩の形と
して高酸化または最高酸化状態で酸化剤として用いるこ
ともできる。

反応は、適当な溶媒または反応媒体（たとえばクロロホ
ルムの様な不活性媒体）中、上述の変換を行うのに適当
な温度（通常、０〜３０℃）で十分な時間行う。適当な
態様では、過酸を溶媒として用いることができ、従って
過剰に用いられる。

他の状態では、酸化剤は等モル量または実質的に等モル
量で用いられ、反応操作中に順次添加してよい。

ある態様では、酸化はパーヒドリル（過酸化水ル中、触
媒としてのタングステン酸ナトリウムの存在下に行う。

他の態様では、反応媒体としてたとえばクロロホルム、
エタノールまたはインプロパツールを用い、酸化剤とし
てｍ−クロロ過安息香酸が適切に用いられる。さらに、
パーヒドリルおよび氷酢酸の混合物が、酸化剤および反
応媒体として用いられる。さらに他の態様では、酸化を
電解酸化により行うことができる。

出発物質である化合物（ｎ）は西独特許公開２５５７４
３８および／またはＪ、Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　２１　
。

７７３　（１９７８）によって公知である。

他の態様では、上記西独特許公開２５５７４３Ｂに記載
の様に化合物（ＩＩ）の製造に用いる中間体を上述した
様な酸化工程に付し、次いて対応するＮ−オキシドを上
記西独特許公開２５５７４３８に記載の方法により本発
明の化合物に変換することができる。化合物（Ｉ）は、
常法に従って酸塩に変えることができる。

上述の各方法では、製造時に出発化合物とじて対応する
異性体を用いることにより所望の立体異性体を得ること
ができる。

一方、ラセミ化合物を出発物質として用いることができ
、この場合、得られた混合物は、既知方法によりラセミ
分割、たとえば光学活性な強酸との適当な塩の結晶化に
付される。、 本発明の他の目的は、高血圧症および同様の症状の治療
に有用な薬理組成物を提供することである。

該組成物は、０，１〜９９％の化合物（Ｉ）および経口
または非経口投与に用いる種々の薬理形の製剤（持続性
放出製剤を含む）の調、製に適した有機または無機の固
体または液体の担体ならびに／もしくは賦形剤を含むこ
とができる。

該組成物は、高血圧症および同様の症状の治療に用いる
治療活性化合物、たとえば利尿剤、レゼルピン、α−メ
チルドーパおよび特にβ−アドレナリン作用遮断剤をさ
らに含むことができる。

本発明の組成物は種々の網形に調製でき、たとえば錠剤
、火剤、糖衣錠、徐放性錠、懸濁液、座薬、注射液など
に調製できる。

ヒトの治療において、化合物（Ｉ）およびその塩は、０
．５■〜５００〜、好ましくは５〜２５０〜を含む投与
単位で（成人に対し）投与することができる。

「投与単位」とは、患者に投与することができ、活性物
質自体または固体もしくは液体の薬理担体ならびに／も
しくは賦形剤との混合物を含んでなる物理的に安定な単
位の投与量として存在していながら容易に取り扱いおよ
び包装ができる単位の、矛なわち単一の投与量を意味す
る。

投与単位形で、組成物は、１日１回または適当な間隔で
１日数回投与することができるが、これは患者の状態に
依存し、医師の処方箋に従って投与される。

本発明の別の目的は、本発明の化合物の１日の投与量を
選択することにあり、この投与量は所望の活性が副作用
なく達成される様に投与できるものである。

ヒトの治療において、化合物（Ｉ）およびその塩は、化
合物（Ｉ）に換算して１日５〜１０００−ｖ、好ましく
は２０〜５００〜の投与量で投与でき、獣医療において
は１日０．０７〜１４ｆ／Ｋｐ体重の投与量である。

次に実施例を示し、本発明を具体的に説明する。

実施例Ｉ Ｎ−シアノ−Ｎ−１−オキシド−４−ピリジニオ−Ｎ　
−１，２，２−）リメチルプロピルグアニジンの製造ニ
ー 無水Ｎ−シアノ−Ｎ４−ピリジル−Ｎ　−１，２゜２−
トリメチルプロピルグアニジン（１０，０ｙ；４０ミリ
モル）のインプロパツール（６０Ｗｆ）溶液）を、ｍ−
クロロ過安息香酸（純度９０％）（３１ｙ；１６０ミリ
モル）を加えなから０℃で攪拌して５分間で透明溶液を
得た。０℃で３日間保った後、生成した沈殿を沖取した
。沖液を減圧下に０℃で穏やかに蒸発させた。残渣をエ
ーテル（２００ｍｅ　）と共に攪拌し、混合物を沖過し
、エーテルで洗浄して組成物を得た。アセトン（７５ｄ
）と共に攪拌し、沖過してさらに精製した。

固体酢酸す）　ＩＪウムを加えてｐＨを１．３に調節し
て選択沈殿に付した。

純結晶生成物を戸数し、水洗し、空気乾燥した。

融点２４２〜２４３℃（分解）、ＩＲ（ＫＢｒ）：２１
８０ｃｍ　　および１５６０〜１６２０ｃｍ　　に強い
吸収。

ＮＭＲスペクトル（（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ＝０．９３
（Ｓ、９Ｈ）、１．１０　（ｄ　、　Ｊ’＝７　Ｈｚ　
、　３Ｈ）、３．９３（（１，ＪニアＨｚ、ＩＨ）、７
．２８（ｂｄ。

２Ｈ）、７．４０　（ｂｓ　、　ＩＨ）、８．１５（ｂ
ｄ、２Ｈ）、９．５０　（ｂｓ　、　ＩＨ）　ＰＰ”ｏ
　　テトラメチルシランを内部基準に用いた。

この化合物を、Ｑｏｌｄｂｌａｔｔら（Ｊ、　Ｅｘｐ、
Ｍｅｄ。

１旦、３４７　、（１９３４）の方法に従って高血圧症
にした意識のあるイヌに、３．０および１０．０ｑ／Ｋ
ｇの投与量で経口投与した。それぞれ４２±１２ｔｍＨ
９および７９±１６ヨＨｙ　（平均±ＳＥＭ、３匹／各
投与量）の血圧降下が観察された。ピーク効果は、投与
後３〜４時間で得られ、血圧降下作用は投与後８時間で
も存在した。

正常血圧のイヌに、上記化合物を１．０および３．０ｍ
ｇ　／　Ｋｇの量で静脈投与したところ、それぞれ１５
±７鱈Ｈノおよび２８±９鱈Ｈｙ　（平均上ＳＥＭ、３
匹／各投与量）の血圧降下が生じた。血圧のピーク降下
は投与倹約１０分で起こった。降下作用は２時間後に消
失した。

実施例２ Ｎ−シアノ−Ｎ−１−オキシド−４−ピリジニ、＋ｔ　
−Ｎ　−ｔｅｒｔ−ペンチルグアニジンの製造ニーＮ−
シフ）　−Ｎ−ｔｅｒｔ−ペンチル−Ｎ−４−ピリジル
グアニジン（２，３１ｙ；１０ミリモル）のエタノール
（１３，／）懸濁液を、炭酸水素ナトリウム（１，７０
ｙ；２０ミリモル）、次いでｍ−クロロ過安息香酸（純
度９０％）（３，８５ｙ；２０ミリモル）を導入しなが
ら、０℃で攪拌した。徐々に薄くなる懸濁液を０℃で攪
拌し、−夜冷蔵庫内に放置した。生成した沈殿を戸数し
、冷エタノール（１０ｍ）およびエーテルで洗浄した。

最後に水（１０，ｒ）と共に攪拌し、沖過し、水洗し、
空気乾燥して組成物を得た。

過剰のＩＮ塩酸中で溶媒和させ、酢酸ナトＩＪウムでｐ
Ｈを１．３に調節することにより選択沈殿して純結晶化
合物を得た。融点２４７℃（分解）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：２１７０．１６２０〜１６００、およ
び１５５０〜６０Ｇ−１゜ 実施例３ Ｎ−ベンジル−Ｎ−シアノ−Ｎ−１−オキシド−４−ピ
リジニオグアニジンの製造ニーＮ−ベンジル−Ｎ−シア
ノ−Ｎ−４−ピリジルグアニジン（１，０４Ｆ；４ミリ
モル）をエタノール（５−）に懸濁させた。０℃で攪拌
しながら、炭酸水素ナトリウム（６７５〜；８ミリモル
）およびｍ−クロロ過安息香酸（純度９０％）　（１，
５４７−８ミリモル）を加えた。０°Ｃで１０時間攪拌
を続けた。冷蔵庫で３日間保存し、混合物を約−２０℃
に冷却し、沖過した。少量の冷エタノールおよびエーテ
ルで洗浄して組成物を得た。純結晶物質は、過剰のＩＮ
塩酸に溶解し、活性炭を加え、酢酸ナトリウムでｐＨを
約１．３に調節してＮ−オキシドを選択沈殿させて得た
。

ＩＲ／ＫＢｒ）　：２１８０．１６４０〜３０、および
１５８０側−１に強い吸収。

ＮＭＲスペクトル（（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ＝４．４６
（ｂｄ、２Ｈ）、７．２９　（ｂｄ　、　２Ｈ）、７．
３２（ｓ、５Ｈ）、８．１０　（ｂｄ　、　２Ｈ）、８
．１８（ｂｔ。

ＩＨ）、９．４８（ｂｓ　、ＩＨ）ＰＰｍＯテトラメチ
ルシランを内部基準に用いた。

実施例４ Ｎ−シアノ−Ｎ−１−エチル−１−メチルプロピル−Ｎ
−１−オキシド−４−ピリジニオグアニジンの製造ニー Ｎ−シアノ−Ｎ−１−エチル−１−メチルプロピル−Ｎ
−４−ピリジルグアニジン（２，４５ｙ；１０ミリモル
）をイソプロパツール（２０，／）に懸濁した。０℃で
攪拌しながら、炭酸水素すｌ−ＩＪウム（８４０■；１
０ミリモル）およびｍ−クロロ過安息香酸（純度９０％
）（３，８５ｙ；２０ミリモル）を加えた。徐々に薄く
なる懸濁液を０℃で計１４時間攪拌し、冷蔵庫中に２夜
放置した。

グロ アセトン（２０，ｒ）と共に連続攪拌し、中間で沖過し
、最後にアセトンおよびエーテルで洗浄して残渣をさら
に処理した。

純結晶物質は、過剰のＩＮ塩酸（２５，／）に溶解し、
固体酢酸ナト＋ＪウムによりｐＨを約１，５に調節して
選択沈殿させることにより得た。融点２２９〜３０°Ｃ
（分解）。

ＴＲ（ＫＢｒ）：２１６５．１６１０〜１６００、およ
び１５６５〜１５５０ＬＭ　に強い吸収。

実施例５〜２４ 一’１，２．２−）リメチルプロピル基の代りに下表に
示す基ｋを有する化合物（ＩＩ）を用いる以外は実施例
１または２と同様の手順を繰り返して下表に示す基Ｒを
有する化合物（Ｉ）を得た。

実施例２５ に−シアノ−Ｎ−１−オキシド−４−ピリジニオ−＊−
ｘ、２．２−トリメチルプロピルグアニジンの製造ニー 無水に一シアノーＮ−４−ピリジルーＮ　−１，２゜２
−トリメチルプロピルグアニジン（２，４５ｇ！；１０
ミリモル）をクロロホルム（２５，７）に懸濁した。０
°Ｃで攪拌しながら、ｍ−クロロ過安息香酸（純度９０
％）（計２．５０ｙ；１３ミリモル）を６回にわけ、１
時間にわたり加えた。混合物を０℃で一夜放置し、Ｏ″
Ｃで減圧下に蒸発した。残渣をエーテル（２５−）で３
回こすり（中間で傾しやしながら）、沖過し、エーテル
で数回洗浄して組成物を得た。これを氷酢酸８部にゆっ
くり加熱しながら溶解し、水３２部を加えて沈殿させた
。

純化合物を戸数し、水洗し、空気乾燥した。融点２４２
〜２４３°Ｃ（分解）。

実施例２６ Ｎ−シアノ−Ｎ−１−エチル−１−メチルプロピル−Ｎ
−１−オキシド−４−ピリジニオグアニジンの製造ニー Ｎ−シアノ−Ｎ−１−エチル−１−メチルプロピル−Ｎ
−４−ピリジルグアニジン（２，４５ｙ；１０ミリモル
）の氷酢酸（５０，Ｚ）溶液を攪拌し、これに３０％過
酸化水素水溶液（５ｍｅ　）を加えた。

混合物を６０℃で５時間加熱し、２５℃で減圧下に蒸発
させた。残渣のｐＨを炭酸ナトＩＪウム水溶液の添加に
よ・り中性にし、組成物を戸数し、水洗した。ｐＨ１，
３で選択沈殿させ（実施例１参照）、酢酸水溶液から再
結晶化して純品を得た。融点２２９〜２３０℃（分解）
。

実施例２７ Ｎ−ベンジル−く−シアノ−Ｎ′−１−オキシド−４−
ピリジニオグアニジンの製造ニーＮ−ベンジル−Ｎ−シ
アノ−Ｎ−４−ピリジルグアニジン（２，５１ｙ；１０
ミリモル）をタングステン酸ナトリウム・二水和物（２
００〜）含有ＩＮ塩酸（２０ｍｅ　；　２０ミリモル）
に溶解した。

０℃で攪拌しながら、３０％過酸化水素水溶液（２，０
ｍｅ：２０ミリモル）を徐々に加え、次いで混合物を室
温に昇温させた。６時間後、ｐＨを１５に調節し、組成
物を戸数し、水洗した。酢酸水溶液から再結晶化して実
施例３と同じ純化合物を得た。

実施例２８ Ｎ−シアノ−Ｎ−１−オキシド−４−ピリジニオ−Ｎ−
”ｔｅｒｔ−ペンチルグアニジンの製造ニーＮ−シア／
　−Ｎ　−ｔｅｒｔ−ペア　チ／ｌ／　−Ｎ　−４−ピ
水（４０、ｅ　）懸濁液をｏ　’ｃで攪拌し、これに過
硫酸ナトリウム（３，６０ｙ）を少量ずつ加えて薄い懸
濁液を得た。０℃で５時間保った後、混合物を室温に加
温し、攪拌を一夜続けた。混合物を０℃に冷却し、組成
物を戸数し、水洗した。ｐＨ１，３で選択沈殿し、酢酸
水溶液から再結晶化して実施例２と同じ純化合物を得た
。融点２４７℃（分解）。

実施例２９ カプセル １０００００カプセルの製造ニー ｉを遊星型ミキサーで混合する。顆粒状■を■で湿潤す
る。湿潤混合物を１．５Ｍ孔のスクリーンに通す。湿潤
顆粒を６０℃の流動床で乾燥する。

乾燥顆粒を０．８ｍｍ孔のスクリーンに通し、スクリー
ンを通った顆粒を■で潤滑する。

顆粒を、１カプセル当り軸粒１１３．５〜となる様にサ
イズ４のカプセルに充填する。これは１カプセル当りＰ
１３６８　１０−ｙに相当する。

実施例３゜ 錠剤 １０００００錠の製造ニー ■を遊星型ミキサーで混合する。顆粒ｌを■で湿潤する
。湿潤混合物を１．５頗孔のスクリーンに通す。スクリ
・−ンを通った顆粒を６０’Ｃの流動床で乾燥する。乾
燥顆粒を０．８ｍ孔のスクリーンに通し、スクリーンを
通った顆粒を■で潤滑する。

顆粒を目標重量０．１５０ｐに打錠する。

パンチサイズ：斜めの縁を有する７萌の円形で平らな錠
剤 錠剤硬さ：４〜５Ｋｐ 特許出願人　　レオ・ファーマシューテイカル・プロダ
クツ・リミテッド・エイ／ニス（レーベンス・ケミスケ
・ファブリック・プロデュクチオンスアクチーセルスカ
フ゛）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： で示される化合物またはその互変異性体およびその塩 〔式中、艮は炭素数１〜８の直鎖または分枝状の飽和ま
   たは不飽和脂肪族炭化水素基、単環または二環式アリー
   ルまたはアラルキル基を表わす。〕。 ２、　　Ｒが、炭素数４〜８の直鎖または分枝状アルキ
   ル基から成る群から選ばれたものである第１項記載の化
   合物およびその塩。 ３、　　Ｒが、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ
   　−ブチル、異性体分枝状ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
   ルおよびオクチルから成る群から選ばれたものである第
   １項記載の化合物およびその塩。 ４．１１１ｙ−シアノ−Ｎ−１−オキシド−４−ピリジ
   ニオ−Ｎ’−１，２，２−）リメチルプロピルグアニジ
   ンおよびその塩である第１項記載の化合物。 ５、　　Ｎ−シアノ−Ｎ−１−オキシド−４−ピリジニ
   オ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ペンチルグアニジンおよびその塩で
   ある第１項記載の化合物。 ６、　　Ｎ−ベンジル−Ｎ−シアノ−Ｎ−１−オキシド
   −４−ピリジニオグアニジンおよびその塩である第１項
   記載の化合物。 ７、　　Ｎ−シアノ−Ｎ−（１−エチル−１−メチルプ
   ロピル）−Ｎ−１−オキシド−４−ピリジニオグアニジ
   ンおよびその塩である第１項記載の化合物。 で示される化合物を、適当な媒体中、適当な温度で十分
   な時間酸化し、生成した化合物をそのままであるいは塩
   の形で回収することを特徴とするで示される化合物また
   はその互変異性体およびその塩の製法。 〔式中、Ｒは炭素数１〜８の直鎖または分枝状の飽和ま
   たは不飽和脂肪族炭化水素基、単環または二環式アリー
   ルまたはアラルキル基を表わす。〕。 過 ９、酸化剤として無機または有機酸を用いる第８４６゜
   □。　　　　　′ １０、酸化剤として過ホウ酸、過酢酸、過安息香酸、ｍ
   −クロロ過安息香酸、過塩素酸、パーオキシモノ硫酸ま
   たは過硫酸塩を用いる第９項記載の製法。 １１、酸化剤としてモリブデン、タングステン、バナジ
   ウム、マンガンまたはクロムを酸化物または酸もしくは
   酸の塩の形として高酸化または最高の製法。 １３、酸化剤として過酸化水素を反応媒体としてのイン
   プロパツールおよび触媒としてのタングステン酸ナトリ
   ウムと共に用いる第８項記載の製法。 １４、酸化を電解酸化により行う第８項記載の製法。 １５、活性成分としての 〔式中、ｋは炭素数１〜８の直鎖または分枝状の９・ま
   たは不飽和脂肪族炭化水素基、単環または二環式アリー
   ルまたはアラルキル基を表わす。〕で示される化合物ま
   たはその互変異性体および無毒性の薬理学的に許容しう
   る酸との塩から成る群から選ばれた少くとも１種および
   固体または液体担体ならびに／もしくは賦形剤を含んで
   成る組成物。 １６、少くとも０．１％の薬理活性化合物を含む第１５
   項記載の組成物。 １７、活性成分として 〔式中、ｋは炭素数１〜８の直鎖または分枝状の飽和ま
   たは不飽和脂肪族炭化水素基、単環または二環式アリー
   ルまたはアラルキル基を表わす。〕で示される化合物ま
   たはその互変異性体および無毒性の薬理学的に許容しう
   る酸との塩から成る群から選ばれた少くとも１種、固体
   または液体担体ならびに／もしくは賦形剤、さらに高血
   圧症の治療に用いられる他の治療用化合物を含んで成る
   組成物。 １８、他の治療用化合物としてβ−アドレナリン作用遮
   断剤、利尿剤、レゼルピンまたはα−メチルドーパを含
   む第１７項記載の組成物。