JPS5844685B2 - ジコホキヨウセイヒドロゲルヨウキザイノ セイゾウホウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はヒドロゲル用基材、すなわち、吸水し膨潤した
状態で（ヒドロゲルとして）使用する高分子材料の製造
方法に関し、さらに詳しくは太きな機械的強度を有する
自己補強性ヒドロゲルを与えるヒドロゲル基材の製造方
法に関する。

ここで言うヒドロゲルは吸水した高分子材料の平衡膨潤
時における、次式 で求められる吸水率が１０％以上、好ましくは２０φ以
上のものをいい、本発明のヒドロゲル用基材は親水性−
疎水性の二相構造を有する複合材料であり、とくに医療
用チューブ類、カテーテル類、シャント、カニユーレ、
人工臓器、コンタクトレンズ、膜（たとえば血液透析膜
）、子宮内用具、歯科材料などの医療器具として用いら
れるが、その他、一般のゲルとしてクロマトグラフ用ゲ
ル、及び薬剤や酵素の担体などにも用いられる。

親水性のアクリル系およびメククリル系樹脂を基材とす
るヒドロゲルは生体と接触させ、または生体に埋没して
使用されるとき、生体との親和性がよく、またこれに血
液が接触する場合も溶血や凝血を生じさせる度合いが少
い特徴を有するため、医療用材料として注目されている
。

しかしながら、従来の親水性（メタ）アクリル系樹脂を
基材とするヒドロゲルは一般に機械的強度が低く、この
ことが該ヒドロゲルの利用面で大きな障害となっている
場合が多い。

従来よりこの点を改良するための研究が行なわれている
が、十分な成果は得られＣいなかった。

本発明者らは、これらの問題を解決すべく鋭意研究の結
果、主として一般式 ％式％ ＱこだしＲ１は水素またはメチル基、Ｒ２は置換基を有
しあるいは有しないアルキレン基である）で表わされる
化合物から誘導された親水性（メタ）アクリル系重合体
の存在下で疎水性の単量体を重合することにより、親水
性（メタ）アクリル系樹脂を基材とするヒドロゲルの好
ましい性質を保持したままで（とくに抗凝血性などは一
層向上し）かつ、著しく向上した機械的強度を有する自
己補強性ヒドロゲル用基材が得られることを見い出し、
既に出願した。

（特願昭４８−６０５１７ ）本発明は、該先願特許に
よって自己補強性ヒドロゲル用基材を製造する際に、原
料となるべき親水性かつ水不溶性（メタ）アクリル系重
合体の溶解性及び反応性に鑑み、特に触媒として第二セ
リウム塩を用い、溶媒としてジオキサン−水又はテトラ
ヒドロフラン−水の混合物を用いて均一条件下でグラフ
ト重合させることによって、高収率かつ高グラフト率で
目的のヒドロゲル用基材となるグラフト重合体を得るも
のである。

本発明において得られる、親水性重合体からなる主鎖に
疎水性単量体が側鎖として結合したグラフト重合体は、
単に両者の単独重合体のブレンド物や両半体のランダム
共重合体では得られない優れた機械的性質、物質透過性
能、生体親和性（特に抗凝血性）を示し、特に生体組織
又は血液と接触する医療用材料として好適である。

該グラフト重合体を製造する方法は先頭において種々述
べられているが、特に主鎖となるべき親水性重合体が水
酸基を有していることから、Ｍｉｎｏ及びＫａ ｉ ｚ
ｅｒｍａｎ（ジャーナル、オブ、ポリマー、サイエンス
、３１巻、２４２頁（１９５８年））によって開発され
た第二セリウム塩によるグラフト法が適している。

ところが該グラフト重合によっては水の存在が必要であ
るのに、該親水性重合体は水に不溶なものが多く、水を
溶媒とした均一系反応が行なわれず、又水によって膨潤
された状態では実際上グラフト重合反応は非常に遅い。

又、該親水性重合体の良溶媒であるメタノール、エタノ
ール、エチレングリコールなどのアルコール性溶媒或い
はジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦ）などの溶媒中で
もグラフト重合反応は殆んど起らない。

本発明の特徴は、該グラフト重合の際に、主鎖となるべ
き親水性かつ水不溶性重合体及び疎水性単量体を均一に
溶解させ、かつクラフト重合反応を円滑に進行させるた
めに、水と相溶し、かつ水酸基を有しない有機溶媒、特
にジオキサン又はテトラヒドロフランと水との混合溶媒
中で反応を行なわせるところにある。

有機溶媒と水との混合比は反応物の溶解性によって適当
に決められるが、たとえばポリ（２−ヒドロキシエチル
メタクリレート（以下ＨＥＭＡ））を用いる場合には、
ジオキサンｉｏｏ部に対し水１０部（体積比、以下同じ
）ないし７８部、又はテトラヒドロフラン１００部に対
し水８部ないし８０部が適当である。

この割合は疎水性単量体の種類及び仕込量によっても変
化させることができ、たとえばメチルメタクリレートの
如きある程度水溶性のある単量体では比較的水の多い組
成、又ラウリルメタクリレートの如き水溶性の低い単量
体を用いる場合は比較的有機溶媒の多い組成の混合溶媒
を用いるのが、反応系の均一性を保つ上で望ましい。

要は反応の初期において反応液が均一であるような仕込
割合を選択すれば良く、反応が進行するに従って系は白
濁し、場合によっては生成したグラフト重合体が沈澱し
てくる。

反応終了後、沈澱した生成物を１取し、あるいは孔設状
態の反応液をイオン交換法などの適当な方法で酸や塩類
を除去し、大量の水中に投じてグラフト重合体を取出す
か、又はそのまま適当な型枠に流し込んで溶媒や未反応
の単量体を蒸発させてグラフト重合体フィルムを得るか
、適当な材料表面に溶液からコーティングすることもで
きる。

いずれにしても溶媒抽出その他適当な方法で単独重合体
を除去することが望ましい場合もある。

なお、触媒として用いられる第二セリウム塩としては硝
酸第二セリウムアンモニウムが最も広く用いられるが、
その他硫酸第二セリウム、硫酸第二セリウムアンモニウ
ムなども用いてよい。

また第二セリウム塩の使用量は、主鎖となるべき親水性
重合体１重量部に対し、０．００１〜０．１部が望まし
い。

また主鎖となるべき親水性重合体と、側鎖となるべき疎
水性単量体との仕込割合は、目的とするグラフト重合体
の要求される性能（これはグラフト重合体中の親水性及
び疎水性領域の分布状態によって影響される）によって
適当に選択することができる。

本発明における親水性かつ水不溶性（メタ）アクリル系
重合体は一般式 ％式％ ＱこだしＲｏおよびＲ２は前記と同じである）で表わさ
れる親水性（メタ）アクリル系単量体を重合したもので
あるが、場合によってはさらに他の単量体（疎水性単量
体および／または親水性単量体との共重合体であっても
良い。

この、他の単量体または単量体混合物はヒドロゲルが乾
燥した場合の取扱い安定性の向上やヒドロゲルの透明性
改良などの目的で導入されるものである。

この目的のために用いる疎水性単量体の量は最終生成物
の平衡吸水率が１００７０未満とならない程度であり、
使用し得る疎水性単量体の例をあげればメチルメタクリ
レート、エチルメタクリレート、メチルアクリレート、
エチルアクリレートなどのアルキルメタクリレート、ア
ルキルアクリレート類；メトキシエチルメタクリレート
、エトキシジエチルメタクリレートなどのアルコキシア
ルキルメタクリレート、アルコキシアルキルアクリレー
ト類；アクリロニトリル、メタクリロニトリル、スチレ
ン、α−メチルスチレン、ビニルエーテル類、ビニルエ
ステル類およびブタジェン、イソプレンなどのジエン系
単量体などがある。

また親水性（メタ）アクリル系単量体以外の親水性単量
体は、親水性（メタ）アクリル系単量体と等モルまでは
使用することができ、この種の単量体としては、たとえ
ばアクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド、Ｎ−ビ
ニルピロリドンＮ−ビニルピリジン、アクリル酸、メタ
クリル酸、無水マレイン酸、ジメチルアミノエチルメタ
クリレート第四級アンモニウム塩、２−ヒドロキシ−３
−メタクリルオキシプロピル第四級アンモニウム塩など
がある。

また、本発明でいう疎水性の単量体とは単量体を一種ま
たは、二種以上で重合または共重合して得られる重合体
の平衡吸水率が１０％未満になるものを意味し、例えば
スチレン、核置換スチレン；メチル（メタ）アクリレー
ト、エチル（メタ）アクリレート、ブチル（メタ）アク
リレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート、
ラウリル（メタ）アクリレート、などのアルキル（メタ
）アクリレート類；メトキシエチル（メタ）アクリレー
ト、エトキシエチル（メタ）アクリレート、等のアルコ
キシアルキル（メタ）アクリレート類：アクリロニトリ
ル、メタクリロニトリル：酢酸ビニルなどのビニルエス
テル類；塩化ビニル、フッ化ビニル、ブタジェン、イ゛
ノプレンなどのジエン系単量体などがある。

本発明におけるヒドロゲル用基材は吸水してヒドロゲル
を形成するものであって、ヒドロゲルの用途に応じてフ
ィルム状、シート状、管状、棒状、繊維状、粒状などの
適宜の形状、を与えることができ、又種々の底型ずみ材
料の表面にコーティング層として適用することもできる
。

特に該ヒドロゲルは優れた機械的性質、物質透過性能、
生体親和性（特に抗凝血性）を示し、血液と接触して用
いられる各種医療用材料、たとえば血管用カテーテル、
カニユーレ、シャント、血液循環回路、血液透析膜、酸
累加膜なと、あるいはコンタクトレンズなどの材料に好
適である。

以下に実施例をあげて具体的に説明する。

実施例 １ ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート（以下ＨＥ
ＭＡ））５ｇをジオキサン２０Ｔｌｌ／水２０７７１１
の混合溶媒に溶解し、窒素吹込み後メチルメタクリレー
ト（以下ＭＭＡ）５ｍｌを加え、さらに硝酸第二セリウ
ムアンモニウム０．２５ ｇヲＩ Ｎ硝酸４ＴＬｌに溶
かして加えた。

これを５０°で撹拌すると黄色の反応液が十数外で白濁
状態となった。

６時間反応後白色エマルジョン状の反応液をイオン交換
樹脂処理により酸及び塩類を除去し、イオン交換樹脂を
炉別したのちろ液を大量の水中に投じて反応物を得た。

収量は８．９８ｇで、もとのポリマーに比べて８０係の
重量増加があったが、副生したメチルメタクリレート単
独重合体をベンゼン抽出にて除くと、グラフト率は１１
係であり、ＮＭＲスペクトルにてＨＥＭＡ及びＭＭＡ両
戒分成分在を確認した。

生成物は薄層クロマトグラフィーにより単一物であり、
ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦ）溶液から得たフィ
ルムは乾燥状態及び吸水状態で透明であった。

比較例 １ 実施例１と同一条件で、但し溶媒としてジオキサン／水
混合物の代りにメタノールを用いてグラフト反応を試み
たがポＩＪＨＥＭＡの回収に終った。

ＤＭＦ中でも同様であった。

実施例 ２ ポリＨＥＭＡ２０ｇをジオキサン１４０ｍ１／水６０１
′Ｌｌの混合溶媒に溶解し、窒素吹込み後ｎ−プチルメ
メタリレート（以下ｎ ＢＭＡ）１０ｍｌを加え、さ
らに硝酸第二セリウムアンモニウム１ｇをＩＮ硝酸１４
７７１１に溶かして加え、５００で６時間撹拌すると白
濁反応が得られた。

これをイオン交換樹脂処理後、大量の水を落して重合体
２３．９．９を回収した。

ベンゼン抽出残留物のグラフト率は１８咎であった。

ＤＭＦ溶液から得たフィルムは吸水後も透明で、吸水率
６３φであった。

実施例 ３ ポリＨＥＭＡＩＯｇをジオキサン７０ＴＬｌ／水３０ｍ
１！の混合溶媒に溶解し、窒素吹込み後ラウリルメタク
リレート（以下ＬＭＡ）５ｍｌを加え、さらに硝酸第二
セリウムアンモニウム０．３ ｇをＩＮ硝酸５ｍｌに溶
して加え、５００で５時間撹拌して白色乳濁液を得た。

これをイオン交換処理後大量の水中に投じて重合体１３
ｇを回収した。

ベンゼン抽出残留物のグラフ１〜率は１５饅であった。

実施例 ４ ポリＨＥＭＡ（ＤＭＦ中３００の極度粘度０．７７）８
．６ｇをテトラヒドロフラン３５ｍ１／水３５ＴＬｌの
混合溶媒に溶かし、窒素吹込後ＭＭＡ１７ｒｎｌを加え
、さらに硝酸第二セリウムアンモニウム０．４ｇをＩＮ
Ｎ硝酸７ｍ区溶かして加え、５００で６時間撹拌して白
色乳濁液を得た。

これをイオン交換処理後大量の水中に投じて重合体１．
０．７ ｇを得た。

ベンゼン抽出によりホモポＩＪＭＭＡを除去した後ＮＭ
ＲスペクトルでＭＭＡ含量を測定すると、２７ｗｔ％で
あり、ＤＭＦ中３０°の極限粘度は１．０８であった。

ＤＭＦ溶液から得られた膜は水中でも透明で、吸水率３
８％、引張破断強度は８．３ｋｇ／ｉであった。

実施例 ５ ヒドロキシプロピルアクリレート及びエトキシエチルア
クリレートを重量比２：１で仕込み、メタノール中アヅ
ビスイソブチロニトリルを開始剤として重合させ、親水
性かつ水不溶性の共重合体を得た。

この共重合体５ｇをテトラヒドロフラン６０ｍ１／水４
０ｍ、ｌの混合溶媒中に均一に溶解し、窒素吹込み後ラ
ウリルメタクリレート１．ｏｒｎｌを刃口え、さらに硝
酸第二セリウムアンモニウム０．１ｇをＩＮＮ硝酸２ｍ
区溶かして加え、５０°で６時間反応させて白色エマル
ジョン状の反応液を得た。

これをイオン交換処理後、水中に投じて反応物を得た。

副生したポリマーをベンゼン抽出にて除去した後のグラ
フ１へ率は１８％であった。

実施例 ６ 実施例１〜４で得られたグラフト重合体フィルムの抗凝
血性をボＩＪＨＥＭＡ、ポＩＪＭＭＡ及びＨＥＭＡ／Ｍ
ＭＡランダムコポリマーと比較して次の結果を得た。

抗凝血性の評価方法は合弁らの動力学的方法（ジャーナ
ル、オブ、バイオメディカル、マテリアル、リサーチ、
６巻、１６５頁（１，９７２年））によった。

即ち上記各試料で表面コートしたガラス時計皿各４枚を
３７°Ｃの恒温槽に置き、各時計皿上に０．２５ｍ１の
犬のＡＣＤ血液をのせ、０．１モル／ｌの塩化カルシウ
ム水溶液０．０２５ｍ１を加えて凝血を開始させた。

ガラス板で時計皿を覆い、所定時間毎に水を加えて希釈
し凝血を停止させた。

生成した凝血塊を水中に５分間浸漬、さらにホルマリン
に１０分浸して固定し、水洗後水分を除いて秤量した。

非コートガラス時計皿上における最大凝血重量を１００
とし、各試料の各接触時間における凝血重量をこれに対
する百分率として記録した。

この百分率を凝血率と定義する。血液接触時間９分にお
ける凝血本を表１に示す。

実 １

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 主として一般式 ＣＨ２＝ Ｃ−Ｃ−０−Ｒ２−Ｏ
   ＨＩ Ｒ，０ （ただしＲ１は水素またはメチル基、Ｒ２は置換基を有
   しあるいは有しないアルキレン基である。 ）で表わされる化合物から誘導された親水性かつ水不溶
   性（メタ）アクリル系重合体の存在下で疎水性の単量体
   を重合する際に、触媒として第二セリウム塩を用い、溶
   媒としてジオキサン−水又はテトラヒドロフラン−水の
   混合物を用いて均一条件下で上記親水性水不溶性重合体
   に上記疎水性単量体をグラフト重合させることを特徴と
   ンる自己補強性ヒドロゲル用基材の製造方法。