JPS5824585A - 新規なテオフイリン誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式 で示される新規なテオフィリン誘導体及びその、薬学上
杵されうる酸による塩に関する。この式Ｒは水素原子又
はヒドロキシ基を意味し、ｎは数の０又は１を意味し、 Ｘは、、ｃａ−又は〉ト　を意味し、 Ｙは　−〇−又は　−〇−を意味しそして１ Ａｒ　は、炭素原子を１ないし３個含む低級アルキルも
しくは低級アルコキシによって、ハロゲン（特にフッ素
、塩素もしくは臭素）によって又はハロメチル例えばト
リフルオルメチルによって場合によジ置換されている五
もしくは六員炭素環式又は複素環式芳香族不飽和環を意
味する。

上記化合物は、同じく本発明の対象である方法によって
得られ、この方法の特徴は、７位が式 ％式％（１０ で示される基によジ置換されているテオフィリン（ただ
しＲ及びＮは前記の意味をもち、Ｈａｌは塩素又は臭素
を意味する）を式 で示される塩基と反応させることである。

反応は、高めた温度で溶剤（例えばインプロパツール）
２使用して又は溶剤会使用せずにひき起すことができる
。溶剤なしで行う場合には出発物質を、対象で定期的に
採った反応混合物の試料から薄層クロマトグラフィーに
より反応が事実上終ったことが認められるまで、混融の
温度に保つ。その際脱離した・・ロゲン化水素を結合す
るために有利にプロトンアクセプターを使用する：その
為に、出発物質として使用する式（ト）の塩基を約２な
いし３倍過剰に使用することもできる。

式（６）で示される出発物質は既に知られていて大部分
は市場で入手しうる；望ましい場合には該出発物質は、
既知の方法（Ａｒｚｎｅｉｍ、　−Ｆｏｒｓｃｈ。

２７、第５頁以下（１９７７）を参照）で、テオフィリ
ンを相当するアルキレイジノ・ロゲニドもしくはエピク
ロルヒドリンと縮合させることによって得ることができ
る。

出発物質として使っている式（社）で示される塩基も、
商品として該塩基の塩酸塩の形で入手することができ、
この塩酸塩から弐〇の塩基を、本発明による反応に使用
する前に例えばアルカリ金属水酸化物で当該技術分野に
属する者に知られている様に処理することによって、遊
離させることができる。

本発明によるテオフィリン誘導体から驚くべきほど多方
面の薬理作用を検出し得ることがわかった。キサンチン
誘導体の薬理特性は、テオフィリン及びその誘導体も薬
物化学によってそれらの心臓−／循環作用のために集中
的に加工されたきっかけを与えた。既に今世紀の始めに
、テオフィリン分子は、水溶性の小さいという欠点をな
くすために、塩基性の基で置換され始め、後に多数のテ
オフィリン誘導体（一部は親水基を７位にもち、又、一
部は塩と付加化合物もしくは複化合物（Ｄｏｐｐｅｌｖ
ｅｒｂｉｎｄｕｎｇ　）　　の形である）が合成された
。多くのテオフィリン誘導体が治療に採用された：その
際（付加されたイオンか分子の成分かが（例えばエフェ
ドリンの場合のように）特異な固有の薬理作用を示しそ
してこの意味において補足の有効成分を付は加えること
を許すか又はテオフィリンの作用をおおい隠し且つ抑制
しさえするような）塩ないし複化合物ガ関係しない限シ
、循環への上記テオフィリン誘導体の有利な影響が直接
もしくは間接に使用され、上記テオフィリン誘導体が血
管−１冠状動脈−１気管支拡張薬（Ｖａａｏ−、Ｃｏｒ
ｏｎａｒ−Ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔａｔｏｒｅｎ　）
　　又は抗ぜん息薬（Ａｎｔｉａｓｔｈｍａｔｉｃａ　
）　　として使用された。

ところで少し前にドイツ特許出願公開第２．９２２、１
５９号明細書に、抗アレルギー及び抗ヒスタミン作用を
示す７−（４−アミノピペリジノ−プロビル）−テオフ
ィリンが掲載さ扛た。

ナカんずく著しい・ヒスタミン−、セロトニン−及びプ
ラジキニン拮抗性の（ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎａｎｔａ−
ｇｏｎｉｓｔｉｓｃｈｅ　）、抗炎症性の、抗アナフイ
ラキシー性のモしてβ−交感神経興奮性の（β−ａｄｒ
ｅｎｅｒｇ　ｓｔｉｍｕｌ土ｅｒｅｎｄｅ　）　　特性
が検出されたそしてこの広い作用スペクトルが従来のテ
オフィリン誘導体に比べて明らかにきわだって見える本
発明による物質も類似の方向を指す。コード名がＳｇｄ
　１９５−’７　Ｂ　（後記の例２を参照）とＳｇｄ　
１４４−８０　（例３を参照）の物質が特に有望である
ことがわかった。それ故、現在の知識の水準では、Ｒが
水素原子を、ｎが数の０又は１（殊に０）を、Ｘがメチ
レン基を、Ｙがケト基をそしてＡｒ　　がパラ置換フェ
ニル基特にｐ−フルオルフェニル基を意味するような式
（１）で示される化合物が特に好ましい。

以下の例の構造式は「Ｔｈ」　　が、７位で各側に示し
た部分構造に結合しているテオフィリン基を意味する。

例１ ７−［２−（４−（ｐ−トリルオキシ）−ピペリジノ〕
−エチル〕−テオフィリン （８ｇｄ　’９４−７８　） ２、４　Ｆ　（０，０１モル）の７−（２−クロルエチ
ル）−テオフィリンを３．８　Ｆ　（０，０２モル）の
４−（ｐ−）リルオキシ）−ピペリジント固体の状態で
入念に混合し、丸底フラスコ中で油浴によって９０℃の
浴温で加熱する。その隙間もなく透明な融解物が生じ、
次にこの混合物は約１５分後に再び固化する。この塊を
更に、対照から薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３＋
　Ｉ　ＯＴ。

メタノール）によって反応の終ったことがわかるまで、
同じ温度に保つ。反応の終るのは約６時間後である。次
に、冷却し、水を加えそしてクロロホルムで抽出する。

抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、クロロホルムを蒸
留で除く。残漬を二回イソゾロパノールから再結晶する
と、１２１〜１２２℃の融点を示す１０１の生成物が得
られる。

Ｃ２１Ｈ２７Ｎ５０３　３９７．４７ 組算値　０６３．６２　　Ｈ６，６１Ｎ１７．６６　０
１２ｉ１実測値　Ｃ！６２．７５　　’Ｈ６，９６Ｎ１
７．４２　０１３．０２出発物質として使用する７−（
２−クロルエチル）−チオ゛フィリンは、既に知られて
おり、テオフィリンと二塩化エチレンとを反応させるこ
とによシ得られる。遊離塩基として使用する４−（ｐ−
）リルオキシ）−ピペリジンは、相当する塩酸塩を水酸
化ナトリウム溶液で処理することにより得られる。

例２ ７−（２−［４−（ｐ−フルオルベンゾイル）−ピペリ
ジノ〕−エチル〕−テオフィリン（Ｅｌｇｄ　１９５−
７８　） ２５、６９　（０，１２４モル）の４−（ｐ−フルオル
ベンゾイル）−ピペリジンを１５．　Ｏｆ（Ｑ、０６２
モル）の７−（２−クロルエチル）−テオフィリンと一
緒に固体の状態で丸底フラスコ中で１時間１００℃に加
熱する。次に６０℃に冷却し、攪拌しながら酢酸エチル
を、均一な懸濁液になるまで加える。冷却し、析出した
フルオルベンゾイルピペリジン塩酸塩を炉取した後、粗
生成物が沈殿するまでｒ液に２Ｎ塩酸を加える。濾過に
より分離した残渣は、水と酢酸エチルで二回ずつ洗い、
次に酢酸エチルでおおいそして１００−の２Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液を加える。十分に振って相を分離した後、
生成物の大部分は有機相の中にある；それ以上の量の生
成物を得るために水相を二回１００−ずつの酢酸エチル
と一緒に十分に振る。合わせた有一様相を飽和Ｎａ０Ｌ
　溶液で洗い、活性炭で処理し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ
て涙過する。ｐ液から、溶剤を蒸留で除くことによって
、２０．４１Ｆ（８０チ）の粗製結晶生成物が得られる
。更に精製するために残渣を２５０−の四塩化炭素に懸
濁させて還流温匿に加熱する。その除虫じる暗かつ色の
溶液は、活性炭で処理すると淡橙色になり、冷却すると
１４３〜１４５℃の融点を示す１４．５２の無色生成物
を生じる；薄層クロマトグラムによってこの生成物は純
粋であることがわかる。

（！、ＩＨ２４ＦＮ５０３４１３．４６計算値　（３６
１，００Ｎ５．８５　　Ｎ１６．９４　　Ｆ４．６０実
測値　０６０．８０　　ｐ５．６６　　Ｎ１’７．１１
　　Ｆ４．４６同じ割合で混合した出発物質を１２０℃
に５時間加熱し、次にｎ−プロパツール中で７時間加熱
し、相当する後処理を行ないそして四塩化炭素で結晶化
させると、薄層クロマトグラムによれば純粋な、２４８
℃で分解しながら融解する同じ組成の生成物が得られた
。

計算値　（：！６１．０Ｄ　　Ｎ５．８５　　Ｎ１６．
９４　　Ｆ４．６０実測値　Ｃ６０，５３Ｎ５．６５　
　Ｎ１６．４９　　Ｆ４．０６例５ ７−［３−［４−（ｐ−フルオルベンゾイル）−ピペリ
ジノ〕−プロピル〕−テオフィリン（Ｓｇｄ　１４４−
８０　） Ｔｈ−ＣＨ２０Ｈ２０Ｈ２−ＮｏＣＯＱＦｌ　０、２９
の４−（ｐ−フルオルベンゾイル）−ピペリジンと１６
．５９の７−（５−クロルプロピル）−テオフィリンと
を固体の状態で入念に混合し、丸底フラスコ中で油浴で
１００℃に加熱する。その際この混合物は先ず透明な融
解物を生じ、次に結晶し始めそして最後に固体の塊に変
る。１０分後にこｎを冷却し、酢酸エチルに溶解させそ
してこの溶液に２Ｎ塩酸を加えると、有機相の状態で黒
い油か分離する；この油は一夜放置すると完全に結晶化
する。１００−の四塩化炭素から再結晶すると、最初再
び油状の、後に結晶する物質とし−Ｃ１１４〜１１９℃
の融点を示す７．４９の生成物が得られる（収率：４３
．５チ）。

Ｃ’２２　Ｎ２６　Ｆ　Ｎ５０３４２７．５計算値　０
６１．８１　　Ｈ６，１５Ｎ１６．３８　　Ｆ４．４５
実測値　０６１．９０　　Ｈ６，０１Ｎ１６．４０　　
Ｆ４．２９出発物質として使用する７−（３−クロルプ
ロピル）−テオフィリンは、既知め方法で例えばテオフ
ィリンを１，３−ブロムクロルプロパンと反応させるこ
とにより得らｎる。

例４ ７−［３−［：４−（ｐ−フルオルベンゾイル）−ピペ
リジノ〕−２−ヒドロキシープロピル〕−テオフイリン
ー水化物 （Ｓｇｄ　１４５−８０　） ８２の７−（６−クロル−２−ヒドロキシープロピル）
−テオフィリンを１２゜１６ｆの４−（ｐ−フルオルベ
ンゾイル）−ピペリジンとの混合物の状態で、油浴で１
時間１００１１：：の温度に保つ；その際最初稀薄溶液
状の透明な勢解物の粘度が約５０分後にだんだん高くな
る。冷却後との混合物を、激しく攪拌しながら６０分間
酢酸エチルで処理する。生じた溶液は、濾過にヨリ、析
出シた４−（ｐ−フルオルベンゾイル）−ピペリジン塩
酸塩から分離して２Ｎ塩酸を加える。相を分離した後、
水相を、酢酸エチルと一緒に二回十分に振った後、濃水
酸化ナトリウム溶液を加えてアルカリ性にして二回酢酸
エチルで抽出する。抽出液から晶出した物質は、クロロ
ホルム＋エタノール（９：１）から再結晶して高真空で
乾燥させた後、１３２〜１３８℃の融゛点を示す。

ｃ２□Ｈ２６ｐｎ５ｏ、ｏＨ２ｏ　　　４６１．５計算
値　Ｃ５７，２６Ｈ６，１２Ｎ１５．１８　　Ｆ４．１
２実測値　（：！５７．５４　　Ｈ６，１５Ｎ１５．５
２　　Ｆ’４．１０出発物質として使用する７−（３−
クロル−２−ヒドロキシーグロビル）−テオフィリンは
、既知の方法でテオフィリンをエピクロルヒドリンと反
応させることにより得られる。

例５ ７−（３−１：４−（２−フロイル）−１−ピペラジニ
ル〕−２−ヒドロ千ジープロピル〕−テオフィリン （Ｓｇｄ　２６９−７６　） ２　ｔ　（８，２６ｍ　Ｍｏｔ）の７−（２−クロルエ
チル）−テオフィリンと３．７８　？　（２１ｍ　Ｍｏ
ｔ）のＮ−７０イルピペラジンとの混合物を油浴で１０
０℃で融解させ、３時間この温度に保つ。

冷却後、凝固した塊を塩化メチレンに溶解させる。この
溶液を水で抽出し、次に二回（１ｏ％）塩酸と一緒に十
分に振る。合わせた水相を水酸化ナトリウム溶液でアル
カリ性にして再び塩化メチレンで抽出し、このようにし
て得られた抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させぞして濃縮す
る。残漬を二回未で、６０℃で洗いそして再び塩化メチ
レンに溶解させる。この溶液から、ＭｇＳＯ４で乾燥さ
せ、溶剤を蒸留で除きそして酢酸エチルで再結晶した後
に、１４２〜１４４℃の融点を示す純粋な生成物が得ら
れる。

Ｃ，８Ｈ２２Ｎ６０４３８６．４１ 計算値　０　５５．９５　　Ｈ５，７４Ｎ　　２１．７
５実測値　０　５５．８６　　Ｈ５，８４Ｎ　　２１．
７１例６ ７−（３−（４−（２−フロイル）−１−ピペラジニル
〕−２−ヒドロキシ−プロピル〕−テオフィリン （Ｓｇｄ　１２３−７７　） ○Ｐ ４ｇの７−（３−クロル−２−ヒドロキシ−プロピル）
−テオフィリンと６．６ｆのＮ−（２−フロイル）−ピ
ペリジンとの混合物を１時間１２０℃に加熱する；この
反応混合物をクロロホルムに溶解させ、水で抽出する。

有機相ｔＭｇＳＯ４′ｃ乾燥させそして濃縮する。残漬
け、イソプロパツールで再結晶すると１６１〜１６′５
℃の融点を示す２．８ｔの生成物を生じる。

Ｃ１９Ｈ２４Ｍ６０５４１６．４４ 計算値　０５４．８Ｄ　　Ｉ（５，８１Ｎ２０．１８　
０１９．１２実測値　０５４．６１Ｓ　　Ｈ６，０１Ｎ
１９．７２　０１９．９９ル スイス国ツオーフインゲン・ア イゼングルーφベンウェーク１６ ０発　明　者　ウルリツヒ・ヤーン スイス国ツオーフインゲン・キ ルヒムース・ストラーセ１３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １式 〔式中Ｒは水素原子又はヒドロキシ基を意味し、 ｎは数の０又は１を意味し、 Ｘは〕ＣＨ−又は）Ｎ−を意味し、 Ｙは　−〇−又は　−Ｃ−を意味しそして１ Ａｒ　　け、炭素原子を１ないし３個含む低級アルキル
   もしくは低級アルコキシにょって、ハロゲン（特にフッ
   素、塩素もしくは臭素）によって又はハロメチル例えば
   トリフルオルメチルによって場合にょシ置換されている
   五もしくは六員炭素環式又は複素環式芳香族不飽和環を
   意味する〕で示されるテオフィリン誘導体及びその、薬
   学上杵されうる酸による塩。 ２、　テオフィリン誘導体は、Ｒが水素原子を、ｎが０
   又は１を、Ｘがメチ゛レン基を、Ｙがケト基をそしてＡ
   ｒ　がｐ−フルオルフェニル基を意味する式（Ｉ）で示
   されるテオフィリン誘導体である、特許請求の範囲第ｊ
   項記載の、テオフィリン誘導体及びその、薬学上杵され
   うる酸による塩。 ５、　テオフィリン誘導体が７−Ｃ２−（４−（ｐ−フ
   ルオルベンゾイル）−ピペリジノ〕−エチル〕−テオフ
   ィリンである、特許請求の範囲第１項記載の、テオフィ
   リン誘導体及びその、薬学上杵されうる酸による塩。 ４、式 〔式中Ｒは水素原子又はヒドロキシ基を意味し、ｎは数
   の０又は１を意味し、 Ｘは〕ＣＨ−又は〉Ｎ−を意味し、 Ｙは　−〇−又は　−Ｃ−を意味しそして１ ムｒ　は、炭素原子を１ないし３個含む低級アルキルも
   しくは低級アルコキシによって、ハロゲン（特にフッ素
   、塩素もしくは臭素）によって又はハロメチル例えばト
   リフルオルメチルによって場合によジ置換されている五
   もしくは六員炭素環式又は複素環式芳香族不飽和環を意
   味する〕 で示されるテオフィリン誘導体を製造する方法にして、
   ７位が式 ％式％（） （式中Ｒ及びｎは上記の意味をもち、Ｈａｔは塩素又は
   臭素を意味する） で示される基により置換されたテオフィリンを式 （式中Ｘ、Ｙ及びＡｒ　は上記の意味をもつ）で示され
   る塩基と反応させることを特徴とする方法。