JPS631305B2

JPS631305B2 -

Info

Publication number: JPS631305B2
Application number: JP53153804A
Authority: JP
Inventors: Are Andore; Meie Jan; Dorae Roje
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1977-12-15
Filing date: 1978-12-14
Publication date: 1988-01-12
Also published as: AR224116A1; ES475686A1; DE2854341C2; US4233305A; DK149845B; AU520983B2; CH636350A5; ATA897378A; DK561278A; DE2854341A1; SU837322A3; IT1107671B; IT7852296A0; AU4252878A; GB2010243B; IL56156A0; FI70574C; SE448091B; HU177031B; CA1115276A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、２−〔（４−キノリニル）アミノ〕−
５−フルオル安息香酸の新規な誘導体、その製造
法、その薬剤としての使用並びにそれを含有する
製薬組成物に関する。本発明の主題は、次式（ここで、Ｘは７又は８位置にあり、塩素原子又
はトリフルオルメチル基を表わし、Ｒは水素原子
又はエステル化基を表わす）の化合物、その酸との塩並びにＲが水素原子を表
わすときにはそれの塩基との塩にある。エステル化基とは、特に、脂肪族、シクロ脂肪
族、芳香族又は芳香族脂肪族系に属する１〜18個
の炭素原子を含有するアルコールから誘導され、
そして１個又はそれ以上のヘテロ原子を含有で
き、またアルキルアミノ若しくはジアルキルアミ
ノ基、１個若しくはそれ以上の直鎖状若しくは分
枝鎖状の飽和炭化水素基、１個若しくはそれ以上
のヒドロキシ、アルコキシ、アミノ若しくはトリ
フルオルメチル基又は１個若しくはそれ以上のハ
ロゲン原子によつて置換されていてもよく、或い
は１個若しくはそれ以上の複素環（それ自体前記
のような置換基の一つ若しくはそれ以上のもので
置換されていてもよい）、別の複素環又はフエニ
ル基（それ自体置換されていてもよい）によつて
置換されていてもよいエステル化基と解される。酸との塩の中でも、塩酸、臭化水素酸、硫酸若
しくはりん酸のような無機酸により形成されるも
の、又はぎ酸、メタンスルホン酸のようなアルカ
ンスルホン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸の
ようなアリールスルホン酸の如き有機酸により形
成されるものがあげられる。塩基との塩の中でも、ナトリウム、カリウム若
しくはカルシウム塩のようなアルカリ金属若しく
はアルカリ土金属の塩、又はアンモニウム塩、ア
ミノアルコールの置換若しくは非置換塩、リジ
ン、アルギニン若しくはコリンの塩のようなアミ
ンの塩があげられる。フランス国特許第2181807号及びその追加特許
第2298330号は、中間体化合物として、次式Ａ（ここでＸはハロゲン原子、特に塩素原子又はト
リフルオルメチル基であつてよく、Ｚはハロゲン
原子、特に塩素又は臭素原子であつてよい）の化合物を使用しているが、これらの特許はＺが
ふつ素原子を表わすいかなる化合物も記載してい
ず、また考慮もしていない。特に、本発明の主題は、下記の化合物にある。 ● Ｒが水素原子を表わす式の化合物並びにそ
の酸及び塩基との塩； ● Ｒが１〜８個の炭素原子を含有するアルキル
基、次の基

【式】（ここでＡは基− （CH₂）_o−（ｎは２から５まで変り得る整数を表
わす）の直鎖状アルキレン基か又は３〜５個の炭
素原子を含有する分枝鎖状アルキレン基を表わ
し、R₁及びR₂は同一又は異なつていてよく、１
〜８個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす
か、又はR₁とR₂は窒素原子と一緒になつてピペ
リジニル、ピロリジニル及びモルホリニル基及び
場合によつては第二窒素原子上に１〜４個の炭素
原子を含有するアルキル基が置換していてもよい
Ｎ−ピペラジニル基よりなる群から選ばれる複素
環基を形成する）を表わし、或いはＲが次の基（ここでR₃は２、３又は４位置にあり、水素
原子、ハロゲン原子、トリフルオルメチル基、ト
リフルオルメチルチオ基、トリフルオルメトキシ
基、１〜８個の炭素原子を含有するアルキル基又
は１〜８個の炭素原子を含有するアルコキシ基を
表わし、n′は２から５まで変り得る整数を表わ
す）を表わし、或いはＲが次の基 −CH₂−CHOR₄−CH₂OR₅ （ここでR₄及びR₅はそれぞれ水素原子又は一緒
になつて式

【式】（Ｐ及びＱは１〜８個の炭素原子を含有するアルキル基、７〜13個の炭素原
子を含有するアラールキル基又は６〜12個の炭素
原子を含有するアリール基を表わす）のケトニド
基を表わす）を表わす式の化合物並びにその酸
との付加塩。Ｒがアルキル基を表わすときは、これは好まし
くはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキ
シル基である。Ａが直鎖状アルキレン基を表わすときは、これ
は好ましくは基−（CH₂）₂−である。Ａが分枝鎖状アルキレン基を表わすときは、こ
れは好ましくはイソプロピレン基である。 R₁又はR₂がアルキル基を表わすときは、これ
は好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル又は
ｎ−ブチル基である。 n′は好ましくは２、３又は４の数を表わす。 R₃がハロゲン原子を表わすときは、これは好
ましくは塩素、ふつ素又は臭素原子である。 R₃がアルキル基を表わすときは、これは好ま
しくはメチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブ
チル基である。 R₃がアルコキシ基を表わすときは、これは好
ましくはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ又
はｎ−ブトキシ基である。Ｐ及びＱがアルキル基を表わすときは、これは
好ましくはメチル又はエチル基である。Ｐ及びＱがアラールキル基を表わすときは、こ
れは好ましくはベンジル基である。Ｐ及びＱがアリール基を表わすときは、これは
好ましくはフエニル基である。本発明の化合物の中でも、特にＲがメチル基、
次の基

【式】次の基

【式】又は次の基

【式】を表わす式の化合物並びにその酸との付加塩があげられる。さらに詳しくは、本発明の主題は、Ｘが７位置
の塩素原子を表わす前記の化合物、Ｘが８位置に
ある前記の化合物、そして後者の中でもＸがトリ
フルオルメチル基を表わすもの、並びにこれらの
化合物の酸との塩にある。また、本発明の化合物の中でも、以下の実施例
に記載するものがあげられる。式の化合物並びにその塩は、有益な薬理学的
性質を示し、特にそれを薬剤として治療上使用す
るのを正当化させる鎮痛活性を示す。本発明に従う薬剤の中でも、特に、２−（７−クロル−４−キノリニルアミノ）−５
−フルオル安息香酸メチル、２−（８−トリフルオルメチル−４−キノリニ
ルアミノ）−５−フルオル安息香酸（２・２−ジ
メチル−４−ジオキサリル）メチル、２−（８−トリフルオルメチル−４−キノリニ
ルアミノ）−５−フルオル安息香酸２−ジメチル
アミノエチル及びその塩酸塩、２−（８−トリフルオルメチル−４−キノリニ
ルアミノ）−５−フルオル安息香酸２−（４−（３
−トリフルオルメチル）フエニルピペラジン−１
−イル）エチル及びその塩酸塩、並びに２−（８−トリフルオルメチル−４−キノリニ
ルアミノ）−５−フルオル安息香酸２・３−ジヒ
ドロキシプロピルがあげられる。本発明に従う薬剤は、筋肉、関節又は神経痛、
歯痛及び片頭痛の治療に用いることができる。したがつて、本発明は、前記の薬剤は活性成分
として含有する製薬組成物に及ぶ。これらの組成物は、経口的に、直腸経路で、非
経口的に又は皮膚及び粘膜への局部適用では局所
的に投与することができる。それらは固体又は液体であつてよく、人の医薬
に普通に使用される製薬形態、例えば錠剤又は糖
衣錠、ゼラチンカプセル、顆粒、坐薬、注射用調
合物、軟膏、クリーム、ゲル及びエーロゾル調合
剤の形で提供できる。それらは通常の方法により
製造される。活性成分は、これらの製薬組成物に
一般に使用される補助剤、例えばタルク、アラビ
アゴム、ラクトース、でん粉、ステアリン酸マグ
ネシウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒク
ル、動物又は植物起源の脂肪物質、パラフイン誘
導体、グリコール、各種の湿潤、分散若しくは乳
化剤及び（又は）保存剤中に配合することができ
る。薬用量は、特に、投与経路、治療すべき病気及
び患者によつて変わる。例えば、成人の場合、それは例１又は14の化合
物について経口投与で１日当り20mg〜２ｇの間の
活性成分である。また、本発明の主題は、前記の式の化合物を
製造するにあたり、次式（ここでＸは７又は８位置にあり、塩素原子又は
トリフルオルメチル基を表わす）の化合物に次式（ここでアルキルは１〜18個の炭素原子を含有す
るアルキル基を表わす）の化合物を作用させて次式の化合物を得、所望ならばこの化合物にけん化剤
を作用させて対応する次式の酸を得、所望ならばこの化合物に酸又は塩基を
作用させてその塩を形成し、或いはエステル交換
剤を作用させて対応するエステルを得、所望なら
ばこの化合物に酸を作用させてその塩を形成させ
るか又は、該エステルが次式のアルコールエステルであるときには、所望によ
り加水分解剤を作用させて対応する２・３−ジヒ
ドロキシプロピルエステルを得、所望ならばこの
化合物に酸を作用させてその塩を形成させること
を特徴とする式の化合物の製造法にある。本発明の製造法を実施する好ましい方法におい
ては、アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル又は
ｎ−ブチル基を表わす。式との化合物は、例えば塩酸のような無機
酸の存在下で実施して縮合せしめられる。けん化剤は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリ
ウムである。エステル交換反応は、アルカリ水素化物、アミ
ド又はアルコラートのようなアルカリ剤の存在下
にアルコールによつて行なわれる。エステル交換反応は、好ましくは50〜200℃の
間の温度で有機溶媒中で起る。用いられる加水分解剤は塩酸である。さらに詳しくは、本発明の主題は、エステル交
換剤が次式 TOH 〔ここでＴは、１〜８個の炭素原子を含有するア
ルキル基、次の基（ここでＡは式−（CH₂）_o−（ｎは２から５まで変
り得る整数を表わす）の直鎖状アルキレン基か又
は３〜５個の炭素原子を含有する分枝鎖状アルキ
レン基を表わし、R₁及びR₂は同一又は異なつて
いてよく、１〜８個の炭素原子を含有するアルキ
ル基を表わすか、又はR₁とR₂は窒素原子と一緒
になつてピペリジニル、ピロリジニル及びモルホ
リニル基及び場合によつては第二窒素原子上に１
〜４個の炭素原子を含有するアルキル基が置換し
ていてもよいＮ−ピペラジニル基よりなる群から
選ばれる複素環基を形成する）を表わし、或いは
Ｔは次の基（ここでR₃は２、３又は４位置にあり、水素原
子、ハロゲン原子、トリフルオルメチル基、トリ
フルオルメチルチオ基、トリフルオルメトキシ
基、１〜８個の炭素原子を含有するアルキル基又
は１〜８個の炭素原子を含有するアルコキシ基を
表わし、n′は２から５まで変り得る整数を表わ
す）を表わし、或いはＴは次の基 −CH₂−CHOR₄−CH₂OR₅ （ここでR₄及びR₅は一緒になつて式

【式】（Ｐ及びＱは前記と同じ意味を有する）を表わ
す〕のアルコールであることを特徴とする前述の
製造法にある。式の化合物は知られた化合物である。これら
は、例えばフランス国特許第1514280号又は同第
1584746号に記載の方法によつて製造することが
できる。２−アミノ−５−フルオル安息香酸アルキル
は、一般に、知られた化合物である。それらは、
例えば、レイモンド・エヌ・カステル氏によりJ.
Hetrocyclishen 1965、２、459に記載の方法に
よつて製造することができる。下記の例は、本発明を例示するもので、これを
何ら制限しない。例１２−（７−クロル−４−キノリニルアミノ）−５
−フルオル安息香酸メチル 11.7ｇの４・７−ジクロルキノリン、10ｇの２
−アミノ−５−フルオル安息香酸メチル及び60c.c.
の2N塩酸溶液を含む溶液を還流させる。冷却し、
過し、得られた沈殿を真空過し、これを250
c.c.のメタノールに溶解し、アルカリ性PHになるま
でトリエチルアミンを加える。冷却し、結晶を
過し、メタノールで洗い、乾燥する。かくて、
180℃で融解する12.2ｇの所期化合物を回収する。例２２−（７−クロル−４−キノリニルアミノ）−５
−フルオル安息香酸 1.8ｇの例１で製造した化合物を、25c.c.の1N水
酸化ナトリウム、25c.c.の水及び110c.c.のメタノー
ルを含有する溶液に導入する。１時間30分70〜75
℃とする。メタノールを追出す。100c.c.の水と10
c.c.のジメチルホルムアミドを加え、還流させる。
４c.c.の酢酸を加える。反応混合物を氷浴中で１時
間保ち、得られた結晶を真空過し、水洗し、乾
燥する。341〜342℃で融解する1.715ｇの所期化
合物を得る。例３２−（７−クロル−４−キノリニルアミノ）−５
−フルオル安息香酸２−（ジメチルアミノ）エ
チル及びその塩酸塩工程Ａ：２−（７−クロル−４−キノリニルアミ
ノ）−５−フルオル安息香酸２−（ジメチルアミ
ノ）エチル４ｇの例１で製造した２−（７−クロル−４−
キノリニルアミノ）−５−フルオル安息香酸メチ
ル、2.45c.c.のジメチルアミノエタノール及び50c.c.
の無水トルエンを還流させる。約50℃に冷却し、
95mgの50％水素化ナトリウム油中懸濁液を加え、
その混合物を再び還流させる。約40℃に冷却し、
0.2c.c.の酢酸を加え、溶媒を追出す。得られた残
留物を塩化メチレンに溶解し、過し、液を水
洗する。乾燥し、過し、溶媒を追出す。4.01ｇ
の所期化合物を回収する。工程Ｂ：塩酸塩工程Ａで得られた化合物を12c.c.のエタノールに
溶解し、1.52c.c.の6.8N塩酸エタノール溶液、次い
で75c.c.の無水エーテルを加える。得られた結晶を
真空過し、無水エーテルで洗い、乾燥する。か
くて、176℃で融解する3.73ｇの所期化合物を回
収する。例４２−（７−クロル−４−キノリニルアミノ）−５
−フルオル安息香酸２−〔４−（３−トリフルオ
ルメチル）フエニルピペラジン−１−イル〕エ
チル及びその塩酸塩工程Ａ：２−（７−クロル−４−キノリニルアミ
ノ）−５−フルオル安息香酸２−〔４−（３−ト
リフルオルメチル）フエニルピペラジン−１−
イル〕エチル例３におけるように実施し、４ｇの例１で製造
された２−（７−クロル−４−キノリニルアミノ）
−５−フルオル安息香酸メチルと3.316ｇの２−
〔４−（３−トリフルオルメチル）フエニルピペラ
ジン−１−イル〕エタノールより出発して、6.88
ｇの油状の粗生成物を得る。この生成物の500mg
をイソプロピルエーテルから結晶化して精製す
る。かくして、113℃で融解する425mgの粗製の所
期化合物を回収する。工程Ｂ：ジ塩酸塩 6.375ｇの工程Ａで得られた粗製化合物を15c.c.
の無水エタノールに溶解し、3.1c.c.の6.8N塩酸エ
タノール溶液、次いで75c.c.の無水エーテルを加え
る。デカンテーシヨンし、生じた油状物を無水エ
ーテルとともにすり砕く。周囲温度で放置し、得
られた結晶を真空過し、無水エーテルで洗い、
乾燥する。6.92ｇの粗生成物を回収し、再結晶し
て精製する。かくて、190℃で融解する6.395ｇの
所期化合物を得る。例５２−（７−クロル−４−キノリニルアミノ）−５
−フルオル安息香酸（２・２−ジメチル−４−
ジオキサリル）メチル例３におけるように実施し、６ｇの例１で製造
された２−（７−クロル−４−キノリニルアミノ）
−５−フルオル安息香酸メチルと4.8ｇのグリセ
リンアセトニドより出発して、7.55ｇの粗生成物
を回収し、これを生成して92℃で融解する6.22ｇ
の所期化合物を得る。例６２−（７−クロル−４−キノリニルアミノ）−５
−フルオル安息香酸２・３−ジヒドロキシプロ
ピル５ｇの例５で製造された化合物を10c.c.の2N塩
酸水溶液に含有させた溶液を還流させる。冷却
し、得られた結晶を真空過し、水でペースト状
となし、真空過する。得られた生成物を80℃で
11c.c.のジメチルホルムアミドに溶解し、11c.c.の水
と2.8c.c.のトリエチルアミンを加える。冷却し、
得られた結晶を真空過し、水／ジメチルホルム
アミド混合物（１：１）で洗い、乾燥し、4.3ｇ
の生成物を回収し、テトラヒドロフランに還流溶
解する。不溶物を別し、溶媒を減圧下に追出
す。得られた残留物をメタノールに還流溶解し、
冷却し、結晶を真空過し、冷メタノールで洗い
乾燥する。かくて、168℃で融解する3.7ｇの所期
化合物を回収する。例７２−（７−トリフルオルメチル−４−キノリニ
ルアミノ）−５−フルオル安息香酸（２・２−
ジメチル−４−ジオキサリル）メチル工程Ａ：２−（７−トリフルオルメチル−４−キ
ノリニルアミノ）−５−フルオル安息香酸メチ
ル 34.725ｇの４−クロル−７−トリフルオルメチ
ルキノリンと25.35ｇの２−アミノ−５−フルオ
ル安息香酸メチルを150c.c.の2N塩酸中で２時間加
熱還流する。水性相をデカンテーシヨンし、ゴム
状残留物を20％の水を含む150c.c.のメタノールに
溶解する。トリエチルアミンをPHがアルカリ性と
なるまで加える。塩基が晶出する。冷却し、真空
過し、水洗し、乾燥し、34.85ｇの生成物を得、
これをメタノールから結晶化する。そして31.93
ｇの純粋な所期化合物を得る。MP＝174℃。工程Ｂ：２−（７−トリフルオルメチル−４−キ
ノリニルアミノ）−５−フルオル安息香酸
（２・２−ジメチル−４−ジオキサリル）メチ
ル 9.1ｇの上で得られた２−（７−トリフルオルメ
チル−４−キノリニルアミノ）−５−フルオル安
息香酸メチルと6.6ｇの２・２−ジメチル−１・
３−ジオキソラン−４−メタノールを90mlの無水
トルエン中で１時間30分、溶媒を脱水しつつ、加
熱還流する。60℃に冷却した後、70mgの50％水素
化ナトリウム油中懸濁液を加え、さらに２時間30
分加熱還流する。60℃に冷却せしめ、次いで0.15
c.c.の酢酸を加え、トルエンを減圧下に蒸留する。
その残留物を20％の塩化メチレンを含む250c.c.の
エーテルに溶解する、水洗し、乾燥し、溶媒を留
去する。11.9ｇの生成物を回収し、これをイソプ
ロピルエーテルから再結晶し、10.475ｇの所期化
合物を得る。 MP＝118℃。例８２−（７−トリフルオルメチル−４−キノリニ
ルアミノ）−５−フルオル安息香酸２・３−ジ
ヒドロキシプロピル 9.28ｇの例７で得られた化合物を20c.c.の2N塩
酸中で加熱還流する。その溶液を氷浴中で冷却
し、この条件下で２時間放置する。デカンテーシ
ヨンし、生じたゴム状沈殿を氷冷水で洗う。水性
相にトリエチルアミンをPHがアルカリ性となるま
で加え、過し、水洗し、乾燥し、880mgの168℃
で融解する生成物を得る。ゴム状生成物を10c.c.の
ジメチルホルムアミドに溶解する。12c.c.の水、次
いで5.5c.c.のトリエチルアミンを加える。０℃に
冷却し、真空過し、水洗し、乾燥し、167℃で
融解する7.36ｇの生物を得る。この生成物をメタ
ノールから再結晶し、7.29ｇの所期化合物を回収
する。MP＝167〜168℃。例９２−（７−トリフルオル−４−キノリニルアミ
ノ）−５−フルオル安息香酸２−〔４−（３−ト
リフルオルメチルフエニル）−１−ピペラジニ
ル〕エチルジ塩酸塩工程Ａ：２−（７−トリフルオルメチル−４−キ
ノリニルアミノ）−５−フルオル安息香酸２−
〔４−（３−トリフルオルメチルフエニル）−１
−ピペラジニル〕エチル例７の工程Ｂにおけるように実施するが、ただ
し、２・２−ジメチル−１・３−ジオキソラン−
４−メタノールに代えて6.57ｇの４−〔３−（トリ
フルオルメチル）フエニルピペラジン−１−イル
エタノールより出発する。12.72ｇの粗製塩基を
得、これをシリカでクロマトグラフイーし、塩化
メチレンとメタノールとの混合物（95：５）で溶
離する。11.16ｇの生成物を得、これはそのまま
次の工程で用いる。工程Ｂ：ジ塩酸塩の製造工程Ａで得られた塩基を25c.c.の無水エタノール
に加熱溶解する。50℃で5.6c.c.の6.6Nエタノール
塩酸を加え、かきまぜ、次いで60c.c.の無水エーテ
ルを徐々に加える。その溶液を周囲温度で一夜か
きまぜる。0.5c.c.のエタノール塩酸を加え、さら
に１時間かきまぜる。結晶を真空過し、エタノ
ールとエーテルとの無水混合物（１：３）で洗
い、次いでエーテルで洗う。11.7ｇの所期のジ塩
酸塩を得る。MP＝200℃。例 10 ２−（７−トリフルオルメチル−４−キノリニ
ルアミノ）−５−フルオル安息香酸２−ジメチ
ルアミノエチル塩酸塩工程Ａ：２−（７−トリフルオルメチル−４−キ
ノリニルアミノ）−５−フルオル安息香酸２−
ジメチルアミノエチル例７の工程Ｂに示すように実施するが、ただし
２・２−ジメチル−１・３−ジオキソラン−４−
メタノールに代えて3.56ｇのジメチルアミノエタ
ノールより出発する。得られた残留物をイソプロ
ピルエーテルで溶解し、7.35ｇの粗製塩基を得
る。工程Ｂ：塩酸塩の製造上で得られた塩基を無水エタノールに溶解し、
2.65c.c.の6.6Nエタノール塩酸を加える。冷却し、
15c.c.の乾燥エーテルで希釈する。真空過し、ア
ルコールとエーテルとの混合物（１：３）で洗
う。6.94ｇの生成物を得、これを無水エタノール
から再結晶する。4.12ｇの純化合物を得る。MP
220℃。例 11 ２−（８−トリフルオルメチル−４−キノリニ
ルアミノ）−５−フルオル安息香酸メチル 16ｇの４−クロル−８−トリフルオルメチルキ
ノリン、11.62ｇの２−アミノ−５−フルオル安
息香酸メチル及び70c.c.の2N塩酸溶液を含む溶液
を還流させる。周囲温度で一夜放置し、冷却し、
過し、少量の水でペースト状となし、真空過
する。得られた結晶をメタノールに溶解し、トリ
エチルアミンをアルカリ性PHとなるまで加える。
冷却し、過し、乾燥する。かくて、11.2ｇの所
期化合物を回収する。MP＝166℃。例 12 ２−（８−トリフルオルメチル−４−キノリニ
ルアミノ）−５−フルオル安息香酸 1.45ｇの例11で製造された２−（８−トリフル
オルメチル−４−キノリニルアミノ）−５−フル
オル安息香酸メチル、４c.c.の2N水酸化ナトリウ
ム溶液及び21c.c.のメチルアルコールの混合物を還
流させる。アルコールを追出し、25c.c.の水を加
え、溶液をアスベストで過する。溶液を約60℃
に加熱し、濃塩酸で酸性化する。懸濁液を冷却
し、過し、水洗し、乾燥する。かくて、265℃
±３℃で融解する1.26ｇの所期の酸を回収する。例 13 ２−（８−トリフルオルメチル−４−キノリニ
ルアミノ）−５−フルオル安息香酸（２・２−
ジメチル−４−ジオキサリル）メチル７ｇの例11で製造した２−（８−トリフルオル
メチル−４−キノリニルアミノ）−５−フルオル
安息香酸メチル、5.6c.c.の無水グリセリンアセト
ニド及び70c.c.のトルエンを含む溶液を１時間還流
させる。50mgの水素化ナトリウム油中懸濁液を加
え、さらに３時間加熱沸騰させる。減圧下に濃縮
乾固し、250c.c.の沸騰イソプロピルエーテルで溶
解する。アスベストで過し、容積が75c.c.になる
までエーテルを追出す。氷箱で一夜放置し、真空
過し、冷イソプロピルエーテルでペースト状と
なし、70℃のオーブンで乾燥する。129〜130℃で
融解する6.9ｇの所期化合物を回収する。例 14 ２−（８−トリフルオルメチル−４−キノリニ
ルアミノ）−５−フルオル安息香酸２−ジメチ
ルアミノエチル及びその塩酸塩工程Ａ：２−（８−トリフルオルメチル−４−キ
ノリニルアミノ）−５−フルオル安息香酸２−
ジメチルアミノエチル例13におけるように実施し、例11で製造された
２−（８−トリフルオルメチル−４−キノリニル
アミノ）−５−フルオル安息香酸メチルとジメチ
ルアミノエタノールとから出発して、所期化合物
を得る。工程Ｂ：塩酸塩工程Ａで得られた化合物をエタノールに溶解
し、乾燥塩酸のエタノール溶液を加え、次いで無
水エーテルで沈殿させる。得られた結晶を真空
過し、洗い、乾燥する。かくして、220℃で融解
する所期化合物を得る。例 15 ２−（８−トリフルオルメチル−４−キノリニ
ルアミノ）−５−フルオル安息香酸２・３−ジ
ヒドロキシプロピル５ｇの例13で製造された化合物、100c.c.のエタ
ノール、10c.c.の水及び２c.c.の濃塩酸を含む溶液を
加熱沸騰させる。濃縮乾固し、その残留物を水に
溶解し、過する。2N水酸化ナトリウム溶液を
PHがアルカリ性となるまで加える。水でペースト
状となし、オープンで乾燥する。4.5ｇの結晶を
得、これをブタノールから再結晶して精製する。
かくて、197〜198℃で融解する3.9ｇの結晶を得
る。例 16 ２−（８−トリフルオルメチル−４−キノリニ
ルアミノ）−５−フルオル安息香酸２−（４−
（３−トリフルオルメチル）フエニルピペラジ
ン−１−イル）エチル及びその塩酸塩工程Ａ：２−（８−トリフルオルメチル−４−キ
ノリニルアミノ）−５−フルオル安息香酸２−
（４−（３−トリフルオルメチル）フエニルピペ
ラジン−１−イル）エチル例13におけるように実施し、例11で製造された
２−（８−トリフルオルメチル−４−キノリニル
アミノ）−５−フルオル安息香酸メチルと２−（４
−（３−トリフルオルメチル）フエニルピペラジ
ン−１−イル）エタノールとから出発して、所期
化合物を得る。工程Ｂ：塩酸塩工程Ａで得られた粗製化合物を無水エタノール
に溶解する。塩酸エタノール溶液、次いで無水エ
ーテルを加える。結晶化させ、真空過し、無水
エーテルで洗い、乾燥し、約23゜〜24℃で融解
（分解をともなう）する所期化合物を得る。例 17 ２−（８−クロル−４−キノリニルアミノ）−５
−フルオル安息香酸２−ジメチルアミノエチル
塩酸塩工程Ａ：２−（８−クロル−４−キノリニルアミ
ノ）−５−フルオル安息香酸メチル 11.88ｇの４・８−ジクロルキノリンと10.14ｇ
の２−アミノ−５−フルオル安息香酸メチルを60
c.c.の2N塩酸中で２時間30分加熱還流する。０
℃に冷却し、真空過し、次いで湿つた残留物を
125c.c.の微温メタノールに溶解し、トリエチルア
ミンをPHがアルカリ性となるまで加える。周囲温
度で一夜放置する。真空過し、水洗し、乾燥
し、8.3ｇの粗製エステルを得る。メタノールか
ら再結晶し、196℃で融解する7.39ｇの化合物を
得る。工程Ｂ：２−（８−クロル−４−キノリニルアミ
ノ）−５−フルオル安息香酸２−ジメチルアミ
ノエチル例７の工程Ｂにおけるように実施するが、ただ
し6.61ｇの工程Ａで得られた化合物と４c.c.の２−
（ジメチルアミノ）エタノールから出発する。6.8
ｇの所期の塩基を得る。MP＝121〜122℃。工程Ｃ：塩酸塩の製造 5.245ｇの上で得られた化合物を10c.c.の無水エ
タノールに溶解する。2.05c.c.の6.6N塩酸エタノー
ル溶液を加える。氷で冷却し、真空過し、エタ
ノールとエーテルとの混合物（１：４）、次いで
エーテルで洗う。198℃で融解する5.34ｇの所期
塩酸塩を得る。例 18 製薬組成物の例下記の処方に相当する圧縮錠剤を調整した。例１の化合物 ……50mg 補助剤１錠350mgとするに十分な量（補助剤の詳細：ラクトース、タルク、でんぷ
ん、ステアリン酸マグネシウム）例 19 製薬組成物の例下記の処方に相当する圧縮錠剤を調製した。例14の化合物 50mg 補助剤１錠350mgまでとするに十分な量（補助剤の詳細：ラクトース、タルク、でんぷ
ん、ステアリン酸マグネシウム）薬理学的研究例１、３及び12〜16の化合物の鎮痛活性の研究この試験は、R.Koster氏他の試験〔Fed.
Proc.、Vol.18（1959）、P.412〕によつた。この試
験では、マウスへの酢酸の腹腔内の注射は、６時
間以上も持続する反復性の緊張及び捻転運動を起
させる。鎮痛薬は、散発性腹痛の発現と考えられ
るこれらの症状を防止し又は軽減する。１％酢酸水溶液を用い、そして前記症状を開始
させる薬用量はこれらの条件では0.01c.c.／ｇ、即
ち100mg／Kgの酢酸である。試験開始の１日前からマウスを断食させ、そし
て被検化合物を経口投与してから30分後に酢酸を
注射した。酢酸の注射の直後から15分の観察期間
における各マウスの緊張運動を観察し、計数し
た。結果はDA₅₀、即ち対照例動物と比較して緊
張運動の回数を50％減少させる薬用量として表わ
される。次の結果が得られた。 AD₅₀ １の化合物 10mg／Kg ３〃 10mg／Kg 12 〃４mg／Kg 13 〃 10mg／Kg 14 〃３mg／Kg 15 〃３mg／Kg 16 〃８mg／Kg 本発明の化合物と従来技術の化合物の鎮痛活性の
比較研究前記の鎮痛活性の研究で用いた方法に従つて、
下記の化合物についてDA₅₀を求めた。化合物Ａ：２−（７−クロル−４−キノリニルア
ミノ）−５−フルオル安息香酸メチル（例１の
化合物）化合物Ｂ：２−（７−クロル−４−キノリニルア
ミノ）安息香酸メチル化合物Ｃ：４−（2′−カルボキシフエニルアミノ）
−７−クロルキノリンのα−モノグリセリド
（フランス国特許第1421229号に記載の化合物）次の結果が得られた。 AD₅₀ 化合物Ａ 10mg／Kg 化合物Ｂ 22mg／Kg 化合物Ｃ 26mg／Kg 急性毒性の研究各種の被検化合物をマウスに経口投与した後に
致死量LD₀を評価した。８日間で死亡率を生じな
い最高薬量をLD₀と称する。例２、４、９、13、15及び17の化合物を試験し
た。全ての化合物についてLD₀は400mg／Kg以上で
あつた。

Claims

【特許請求の範囲】１次式（ここで、Ｘは７又は８位置にあり、塩素原子又
はトリフルオルメチル基を表わし、Ｒは水素原子
又はエステル化基を表わす）の化合物、その酸との塩並びにＲが水素原子を表
わすときはその塩基との塩。２Ｒが水素原子を表わす特許請求の範囲第１項
記載の式の化合物並びにその酸及び塩基との
塩。３Ｒが１〜８個の炭素原子を含有するアルキル
基、次の基【式】〔ここでＡは基− （CH₂）_o−（ｎは２から５まで変り得る整数を表
わす）の直鎖状アルキレン基か又は３〜５個の炭
素原子を含有する分枝鎖状アルキレン基を表わ
し、R₁及びR₂は同一又は異なつていてよく、１
〜８個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす
か、又はR₁とR₂は窒素原子と一緒になつてピペ
リジニル、ピロリジニル及びモルホリニル基及び
場合によつては第二窒素原子上に１〜４個の炭素
原子を含有するアルキル基が置換していてもよい
Ｎ−ピペラジニル基よりなる群から選ばれる複素
環基を形成する〕を表わし、或るいはＲが次の基（ここでR₃は２、３又は４位置にあり、水素原
子、ハロゲン原子、トリフルオルメチル基、トリ
フルオルメチルチオ基、トリフルオルメトキシ
基、１〜８個の炭素原子を含有するアルキル基又
は１〜８個の炭素原子を含有するアルコキシ基を
表わし、n′は２から５まで変り得る整数を表わ
す）を表わし、或るいはＲが次の基 −CH₂−CHOR₄−CH₂OR₅ 〔ここでR₄及びR₅はそれぞれ水素原子又は一緒
になつて式【式】（Ｐ及びＱは１〜８個の炭素原子を含有するアルキル基、７〜13個の炭素原
子を含有するアラールキル基又は６〜12個の炭素
原子を含有するアリール基を表わす）のケトニド
基を表わす〕を表わす特許請求の範囲第１項記載
の式の化合物並びにその酸との付加塩。４Ｒがメチル基、次の基
【式】次の基【式】次の基【式】又は次の基【式】を表わす特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の式の化合物並
びにその酸との塩。５Ｘが７位置の塩素原子を表わす特許請求の範
囲第１〜４項のいずれかに記載の式の化合物並
びにその酸との塩。６Ｘが８位置にある特許請求の範囲第１〜４項
のいずれかに記載の式の化合物並びにその酸と
の塩。７Ｘがトリフルオルメチル基を表わす特許請求
の範囲第６項記載の式の化合物並びにその酸と
の塩。８化合物名が次の通りである特許請求の範囲第
１項記載の式の化合物、２−（７−クロル−４−キノリニルアミノ）−５
−フルオル安息香酸メチル、２−（８−トリフルオルメチル−４−キノリニ
ルアミノ）−５−フルオル安息香酸（２・２−ジ
メチル−４−ジオキサリル）メチル、２−（８−トリフルメチル−４−キノリニルア
ミノ）−５−フルオル安息香酸２−ジメチルアミ
ノエチル及びその塩酸塩、２−（８−トリフルオルメチル−４−キノリニ
ルアミノ）−５−フルオル安息香酸２−（４−（３
−トリフルオルメチル）フエニルピペラジン−１
−イル）エチル及びその塩酸塩、並びに２−（８−トリフルオルメチル−４−キノリニ
ルアミノ）−５−フルオル安息香酸２・３−ジヒ
ドロキシプロピル。９次式（ここで、Ｘは７又は８位置にあり、塩素原子又
はトリフルオルメチル基を表わし、Ｒは水素原子
又はエステル化基を表わす）の化合物、その酸との塩並びにＲが水素原子を表
わすときはその塩基との塩を製造する方法であつ
て、次式（ここでＸは７又は８位置にあり、塩素原子又は
トリフルオルメチル基を表わす）の化合物に次式（ここでアルキルは１〜18個の炭素原子を含有す
るアルキル基を表わす）の化合物を作用させて次式の化合物を得、所望ならばこの化合物にけん化剤
を作用させて対応する次式の酸を得、所望ならばこの化合物に酸又は塩基を
作用させてその塩を形成し、或るいはエステル交
換剤を作用させて対応するエステルを得、所望な
らばこの化合物に酸を作用させてその塩を形成さ
せるか又は、該エステルが次式（Ｐ及びＱは１〜８個の炭素原子を含有するアル
キル基、７〜13個の炭素原子を含有するアラール
キル基又は６〜12個の炭素原子を含有するアリー
ル基を表わす）のアルコールエステルであるときには、所望によ
り加水分解剤を作用させて対応する２・３−ジヒ
ドロキシプロピルエステルを得、所望ならばこの
化合物に酸を作用させてその塩を形成させること
を特徴とする式の化合物並びにその塩の製造
法。１０エステル交換剤として、次式 TOH 〔ここでＴは１〜８個の炭素原子を含有するアル
キル基、次の基【式】（ここでＡは基− （CH₂）_o−（ｎは２から５まで変り得る整数を表
わす）の直鎖状アルキレン基か又は３〜５個の炭
素原子を含有する分枝鎖状アルキレン基を表わ
し、R₁及びR₂は同一又は異なつていてよく、１
〜８個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす
か、又はR₁とR₂は窒素原子と一緒になつてピペ
リジニル、ピロリジニル及びモルホリニル基及び
場合によつては第二窒素原子上に１〜４個の炭素
原子を含有するアルキル基が置換していてもよい
Ｎ−ピペラジニル基よりなる群から選ばれる複素
環基を形成する）を表わし、或るいはＴは次の基（ここでR₃は２、３又は４位置にあり、水素原
子、ハロゲン原子、トリフルオルメチル基、トリ
フルオルメチルチオ基、トリフルオルメトキシ
基、１〜８個の炭素原子を含有するアルキル基又
は１〜８個の炭素原子を含有するアルコキシ基を
表わし、n′は２から５まで変り得る整数を表わ
す）を表わし、或るいはＴは次の基 −CH₂−CHOR₄−CH₂OR₅ （ここでR₄及びR₅は一緒になつて式【式】（Ｐ及びＱは特許請求の範囲第９項記載のものと
同じ意味を有する）を表わす）を表わす〕のアルコールが用いられることを特徴とする特許
請求の範囲第９項記載の製造法。１１次式（ここで、Ｘは７又は８位置にあり、塩素原子又
はトリフルオルメチル基を表わし、Ｒは水素原子
又はエステル化基を表わす）の化合物の少なくとも１種又はその製薬上許容で
きる塩の少なくとも１種を活性成分として含有す
ることを特徴とする鎮痛剤組成物。