SE448091B - Nya 2-/(4-kinolinyl)-amino/-5-fluorbensoesyraderivat, forfarande for framstellning derav samt farmaceutiska kompositioner innehallande dessa derivat - Google Patents

Description

-eller jordalkalimetaller såsom natrium-, kalium- eller kalcium- 4481091 syror såsom paratolnensulfonsyra, I) Bland salter med baser kan nämnas salter med alkali- salterna, eller salter av aminer såsom ammoniumsalter, salter Ü av eventuellt substituerade aminoalkoholer, lysin-, arginin- och cholinsalterna. Z f _ a - Det franska patentet 2 181 807 och tilläggspatentet 2 2Q8.330 beskriver användning av föreningarna med formeln (A) ,, _; .

(A) vari X kan beteckna en.halogenatom och isynnerhet en kloratom eller en trifluormetylgrupp, och Z kan beteckna en halogenatom, isynnerhet,enhklor- eller bromatom, såsom mellanprodukter, men dessa patent beskriver inte och nämner inte heller någon förening vari Z betecknar en fluoratom. K 7 Uppfinningen avser isynnerhet de föreningar, som defini- erats ovan, för vilka X.betecknar en kloratom i 7-ställning, de föreningar, som definierats ovan, för vilka X föreligger i*8- ställning och bland de senare de, för vilka X betecknar en tri- fluormetylgrupp samt salter av dessa föreningar med syror.

Bland föreningarna enligt uppfinningen nämnes isynnerhet de, som definieras nedan i exemplen. I "Föreningarna med formel I samt salter därav har intres- santa farmakologiska egenskaper och isynnerhet en anmärknings- värd analgetisk aktivitet, som gör dem användbara såsom läkeme- del inom terapin. ' U l Föreliggande uppfinning avserfsåledes även användning av de nya 2-[14-kinolinyl)-amingy-5-fluorbensoesyraderivaten med for- meln I oeh terapeutiskt godtagbara salter därav såsom läkemedel. _ Bland läkemedlen enligt uppfinningen nämnes isynnerhet; åfz .w 448 091 - 2-(7-klor-4-kiñolinyl-amino)-5-fluor-metylbensoat - 2-(8-trifluormétyl-4-kinolinyl-amino)-5-fluor-bensoe- syraester av 2,2-dimetyl-4-dioxalgl-metylalkohol - 2-(8-trifluormetyl-4-kinolinyl-amino)-5-fluor-bensoe- _ syraester av 2-dimetylaminoetylalkohol och klorhydrat därav - 2-(8-trifluormetyl-4-kinolinyl-amino)-5-fluor-bensoe- syraester av 2-¿Ä-(3-trifluormetyl)-fenyl-piperazin-1-yl7-etyl-' alkohol och klorhydrat därav _ - 2-(8-trifluormetyl-4-kinolinyl-amino)-5-fluor-bensoe- syraester av 2,3-dihydroxipropylalkohol. 7 Läkemedlen enligt uppfinningen kan användas vid behand- ling av muskelalgier härrörandeåfrån leder eller nerver, av tand- smärtor och migrän. ' >Uppfinningen avser farmaceutiska kompositioner som, såsom aktiv huvudbeståndsdel, innehåller de ovan definierade läkemed- len. ' _ 7 Dessa farmaceutiska kompositioner kan administreras oralt, rektalt, parenteralt eller lokalt genom topisk applicering på' huden och slemhinnornaf Föreningarna kan vara fasta eller vätskor och föreligga _i sådana farmaceutiska former, som ofta användes inom humanmedi- Cinen såsom t.ex. tabletter, enkla eller överdragna, kapslar, granulat, suppositorier eller injicerbara beredningar, pomador, krämer, geler och aerosolberedningar. De framställes med vanli- ga metoder. Den aktiva beståndsdelen kan inkorporeras däri med hjälp av vanliga utdrygningsmedel, som användes vid dessa farma- ceutiska betingelser såsom talk, gummi arabicum, laktos, stär- kelse, magnesiumstearat, kakaosmör, event ellt vattenhaltiga ve- hiklar, fetter av animalt eller vegetabiliskt ursprung, paraffin- derivat, glykoler, olika vät-, disperger- eller emulgermedel och konserveringsmedel.

Doseringen varierar isynnerhet beroende på administre- ringssättet, den behandlade åkomman och individen.

För den vuxne kan den t-ex. variera mellan 200 mg och 2 g av den aktiva beståndsdelen per dag vid oral administrering av föreningen i exempel 1 eller 14, Föreningarna enligt uppfinningen kan framställas genom att en förening med formeln l44slo91 III x¿ vari X_i 7É eller 8-ställhing betecknar en kloratom eller en_ trifluormetylgrupp, omsättes med en förening med formeln lv IV cqaaxxyl vari alkyl betecknár en alkylgruep med 1-18 kolatomer, for fram- ställning av en förening-med formeln X som omsäftes med ett för§vâ1ande medel för framställning av mot- svarande s§;a med formeln te» g44s 091 som, om så önskas, omsättes med en syra eller med en bas för framställning av saltet eller för ett transesterfierande me- del för framställning av motsvarande ester, som, om så önskas, omsättes med en syra för framställning av saltet eller som, om så önskas, när det rör sig om en ester av en alkohol med formeln OH - CH2 - ?H2, omsättes med ett hydrolyserande medel I _ O O >< CH , CH 3 3 för framställning av motsvarande 2,3-dihydroxipropylester, som om så önskas, omsättes med en syra för framställning av sal-' tet. g Enligt en föredragen utföringsform av uppfinningen F betecknar alkyl metyl-, etyl-, n~propyl- eller n- butylgrupperna _ - kondenseras föreningarna med formeln III och IV i närvaro av en mineralsyra gâsom t.ex. saltsyra - är förtvålningsmedlet natrium- eller kaliumhydroxid - .utföres transesterfieringsreaktionen med en alkohol i närvaro av ett alkaliskt medel, såsom en alkalihydrid, -amid eller ett alkalialkoholat - utföres transesterfieringsreaktionen företrädesvis i ett organiskt lösningsmedel vid en temperatur mellan 50-och, 2oo°c d K - är det använda hydrolyserande medlet saltsyra.

Transesterfieringsmedlet är företrädesvis en alkohol med formeln TOH, vari T betecknar cH¿ -(cH¿)2-AN °\ CH eller betecknar T en grupp 448 091* eller betecknar T en grupp '-CHå~CH_QR4-CH2 OR5, vari R4 och R5 betecknar en ketonid-grupp _ med formeln Föreningarna med formeln III är kända produkter. De kan framställas t.ex. med det förfarande, som beskrives i det frans- ka patentet 1 514 280 eller i det franska patentet 1 584 746.' I _2-amino-5-fluor-alkylbensoaten är allmänt kända för- feningar. De kan framställas t.ex. med.det förfarande, som beskri- ves av Raymond NQ Castle ooh medarbetare i J. Heterocyclischen 19,65 2 459. I i ' Exempell1 ' 2-(7-klor-4-kinolinyl-amino)-5-fluor-metylbensoat En lösning innehållande 11,7 g 4,7-diklor-kinolin och 10~g 2-amino-5-fluor-metylbensoat1och 60 ml av en 2N saltsyra- lösning återloppskokas, Därefter kyles med is, filtreras, den er- nållna fällningen céntrifügeras och löses i 250'ml metanol, varefter trietylamin tillsättes till ett alkaliskt pH-värde; Därefter kyles med is, filtreras, kristallerna tvättas med me- tanol och torkas. Man utvinner sålunda 12,2 g-av den önskade pro- * dukten med_en smältpunkt av 18000.

Exemgel 2 __ _ 2-I7-klor-4-kinolinylamino)-5-fluor-bensoesyra I 1,8 g av den förening, som framställdes i exempel 1, satsas i en lösning innehållande 25 ml 1N natriumhydroxid, 25 ml vatten och 100 ml metanol, Därefter vårmes vid 70-75°C _ under 1,5 timmar; Metanolen avdrives; 100 ml vatten och 10 mll dimetylformamid tillsättes och återloppskokas. Därefter till- ä. 448 091 7 I eäfieee 4 mi ättikeyre. Reektieneblenaningen hàllee 1 ett ie-' bad nnder l timme, varefter centrifugeras, och de erhållna kristallerna tvättas med vatten och torkas. Man erhåller 1,715 g ev den önskade produkten med en emaltpunkt av 541-542°c.

ExemQel?§ _ 2-(7-klor-4-kinolínyl-amino)-5-fluor-bensoesyraester av _ 2-(dimetylamíno)-etylalkoholoch klorhydrat därav.

Steg A: 2-(7-klor-4-kinolinyl-amino)-5-fluor-bensoesyraester av 2-(aimevylemine)-ecylelkehel. ' 4 g 2-(7-klor-4-kinolinylamino)-5-fluor-metylbensoat, framställt enligt exempel 1, 2,45 ml dimetylamin-etanol och so ml vattenfri teluen àterleppekekee. men kyler till 5o°c, tillsätter 95 mg av en oljesuspension innehållande 50 % natrium- hydrid och áterloppskokar på nytt reaktionsblandningen. Däref- ter kyles till 40°G,tillsätt9s 0,2 ml ättiksyra och lösningsmed- let avdrives. Man erhåller en återstod, som löses i metylen- klorid, varefter filtreras och filtratet tvättas med vatten.

Därefter torkas, filtreras och lösningsmedlet avdrives. Nan ut- vinner Ä,0l g av den önskade produkten.

Steg B: Klorhydrat Den förening, som erhölls i steg A, löses i 12 ml etanol, varefter 1,52 ml av en vattenfri etanollösning av 6,8N saltsyra tillsättes och därefter 75 ml vattenfri eter. Därefter centri- fugeras, de erhållna kristallerna tvättas med vattenfri eter och torkas. Han utvinner sålunda 3,75 g av den önskade produk- ten med en emälupunkt ev 17s9o.

Exemgel 402-(7-klor-4-kinolinyl-amino3-5-fluor-bensoesyraester av 2-[4-(5-trifluormetyl)-fenyl-piperazin-l-yl]-etylalkohol och diklorhydrat därav ¶ Steg Åšf=2-(7-klor-4-klnolinylamino)-5-fluor-bensoesyraester av 2_[4-(3-vrirluermetyl)-fenyxäpiperezin-1-y1]-eeylelkehel.

A På samma sätt som i exempel 5 utgående från 4 g 2-(?- -klor-4-kinolinyl-amino)-5-fluor-metylbensoat, framställd enligt , exempel 1, och 5,516 g 2-[4-(5-tnifluormetyl)-fenyl-piperazin-l- -yl]-etanol erhålles 6,88 g av en rå oljíg produkt. 500 mg av denna produkt-renas genom krístallisation i isqpropyleter. Man utvinner sålunda 425 mg av den önskade produkten med en smält- punkt av 115°c. 0 J ILzAiíattÃr-Qm ; steg B; Dikiornydrat ',_ e e p _ :t6,š?5 g av den produkt, som erhölls i steg A, löses i 15 ml_ absolut etanol, och 3,1 ml av en etanollösning innehållande 6,8 N asaltsyra tillsättes och därefter 75 ml vattenfri eter. Därefter pdekanteras, oeh den bildade oljan finfördelas i vattenfri eter.

Blandningen får stå vid rumstemperatur, varefter de erhållna kristallerna tvättas med vattenfri eter och torkas. Man utvin- pner 6,92 g rå produkt, som renas.genom omkristallisation. På detta sätt erhållesQ6,š95 g av den önskade produkten med en »-smälepnnkn av i9o°c;» _, Exempel § 1 ,a 1 e e . 2-(7-klor44-kinolinyl-amino)-5-fluor-bensoesyraester av 2,2- -dimetylfäfdioxalyl-netyíalkohol n a ' Pâ samma sätt som i exempel 5 utgående från 6 g 2-(7- -klor-4-kinolinyfeamiaol45-fluor-metylbensoat, framställt 1 "exempel 1, och 4,8 g glycerolracetonid, utvinnes 7,55 g rå pro- dukt, som renas, och 6,22_g av den önskade produkten erhålles med en smältpunkt av 9290. I Exempel 6, d 2-(7-klor¿4-kinolinylåamino)-5-fluor-bensoesyraester av 2,5- -dihydroxipropylalkohol se e å e I En lösning innehållande 5eg av den produkt, som fram- gställdes i exempel 5, i 10 ml av en vattenlösning innehållande QN saltsyra återloppskckas. Därefter kylen med is, centrifugeras och utröres till en deg med vatten och de erhållna kristaller~ na'centrífugeras; Vid 80°C upplöses den erhållna produkten i 11 mi eimecyiformamia, och 11 ml vatten och 2,8 mi trietyl- aminqtíllsättess Därefter kyles, centrifugeras, blandningen tvättas med vatten-dimetylformamidp(l-1) och de erhållna kristal- lerna torkas och 4,5 g av den råa produkten utvinnes, som löses _i_tetrahydrofuran under återloppskokning. Därefter filtreras för att_separerarolösligt material, och lösningsmedlet avdri- ves under sänkt tryck. Man erhåller en återstod, som löses i metanol under återloppskokning, och därefter kyles med is, centrifugeras och kristallerna tvättas med iskyld metanol och torkas, Man utvinner sålunda.5,7 å av den önskade produkten med en smältpunkt av l6å§C. I' å '448 09T Exempel 2 . _ 2-(7~trifluormetyl-4-kinolinyl-amino)-5-fluor-bensoesyraester av 2,2-dimetyl-4-dioxalyl-metylalkohol f Steg A: 2-(7-trifluormetyl-4-kinolinylamino)-5~fluor-metyl-2 bensoat.

Under 2,5 timmar âterloppskokas 54,725 g 4-klor-7-tri~ fluormetyl-kinolin och 25,55 g 2-amino-5-ïluormetylbensoat i 150 ml 2N saltsyra. "Vattenfasen dekanteras, och den gummilik- nande återstoden löses i l50 ml metanol, innehållande 20 % vat- ten.Triety1amin tillsättes till alkaliskt pH-värde. Basen kristalliserarQ Därefter kyles, centrifugeras, tvättas med vat- ten och torkas, och man erhåller 54,85 g produkt, som omkristal- liseras ur metanol. Sålunda erhålles 51,95 E av den önskade produkten med en emältpunrt ev 174°c.

Steg B: 2-(7-trifluormetyl-4~kinolinyl-amino)-5-fluor-bensoe- syraester av 2,2-dimetyl-4-dioxalyl~metylalkohol.

Under 1,5 timmar àterloppskokas 9,1 g_2-(7-trif1uormetyl- -4akinolinyl-amino)-5-fluor-metylbensoat, framställt enligt ovan, och 6,6 g 2,2-dimetyl-l,5-dioxolan~4-metanol i 90 ml vattenfrii toluen, varvid lösninmedlet dehydreras. Efter kylning till 6000 tillsättes 70 mg av en oljesuspension innehållande 50 % natrium- hydrid, och därefter återloppskokas ytterligare 2,5 timmar. Där- efter kyles till 60°C, varefter 0,15 ml ättiksyra tillsättes och toluenen destilleras under sänkt tryck. Återstoden löses i 250 ml eter innehållande 20 % metylenklorid. Därefter tvättas~ med vatten, torkas och lösningsmedlen destilleras. Man utvinner ll,9 g produkt, som omkristalliseras ur isopropyleter, varvid 10,475 g av den önskade produkten erhålles med en smältpunkt av o ll8 C. M Exempel 8 2-(7-trifluormetyl-4-kinolinyl-amino)-5-fluor-bensoesyraester av 2,5-ainyarexiflpepylalkehei_ ' 0 Under 15 minuter återloppskokas 9,28 g av den produkt, som erhölls i exempel 7, i 20 ml 2N saltsyra. Lösningen kyles i ett isbad och får stå 5 timmar under dessa betingelser. Där~ efter dekanteras, och den bildäde gummiliknande produkten tvät- tas med isvatten. Till vattenfasen sättes trietylamin till alkaliskt pH-värde, varefter filtreras, tvättas med vatten, torkas och man erhåller 880 mg produkt, som smälter vid l68°Cf 44slo9l 10 Den gummilíknande produkten löses i 10 ml dimetylformamid.

L? ml vatten tillsättes, och därefter 5,5 ml trietylamin. Där- efter kyles till OOC, eentrifugeras, tvättas med vatten och torkas, varvid man erhåller 7,56 g produkt, som smälter vidl 16700. Man_omkristalliserar föreningarna i metanol, och ut- evinner 7,29 gdav den önskade produkten med en.smältpunkt av le?-l6e9c. ¶ f 'Exempelafi Diklorhydratet av 2-(Tétrifluormetyl¥4-kinolinyl-amino)-5- e-fluor-bensoesyraester av 2-[4¿(5-triíluormetyl-fenyl)-l- -piperazinyll-etylalkoho1.' Steg A; 2-(7étrifluormety1-4-kinolinyl-amino)-5-fluorfbensoe- syraester av 2-[4-(5-trifluormetyl-fenyl)-l-piperazinyl]-etyl- alkohol. _ ¶f l l * _ På samma sätt som i steg_B i exempel 7 utgående ifrån 6,57 ä 4-f5-(trifluormetyl)-fenyl]-piperazin-l-yleetylalkohol 1 stallet för 2,2-almetyl-l,5-aioxolan-u-metanol erhålles 12,72 g rå bas, som kromatograferas på kiseldioxid under eluering av en eblandning av metylenkloríd och-metanolo95-5. Man erhåller ll,l6 g rå produkt, som användes som den är i följande steg. eseeg B: Fpamseällning av alklórhyararee Under värmning löses éen bas, som erhölls i steg A, i ' 25 ml abs°luf_etanol; vid 5o°c tillsättes 5,6 ml e,6N saltsyra i etanol, varefter omröres och 60 ml vattenfri eter tillsättes litet i sänder, Lösningen omröres en natt vid rumstemperatur. 0,5 ml saltsyra i etanol tillsättes, varefter omröres ytterligare- l timme. Därefter centrifugeras, kristallerna tvättas med en blandning av vattenfri etanol och eter l-5 och därefter med eter.

Man erhåller ll;7 g av det önskaâe-diklorhdratet med en smält- punkt av 2oo°o.ao l ' ' Exemgel 10 V Klorhydrat_av 2-(7-trifluormetyl-4-kinolinyl-amino)-5-fluor- -bensoesyraester av 2-dimetyl-amo~etylalkoholÄ Steg A: ~2-(7~trifluormetyl-4,kínolinyl-amino)-5-fluor-bensoe- syraester av Bfdimetylamipo-efiylalkohol.

Män arbetar-på samma sätt som i steg B i exempel 7 ut- S gäenae från 5;5e g aimezyiamino-etanol 1 stället för 2,2-al- metyl-1,5-dioxolan-4-metanol. Ben erhållna återstoden försattes W) 1A; q? 111 448 091 med isopropyleter, och man erhåller 7,55 g rå bas. dteg B: Framställning av klorhydrat Den bas, som erhållits ovan, löses i vattenfri etanol, och 2,65 ml 6,6N saltsyra i etanol erhålles. Därefter kyles och spädes med 15 ml torr eter. Därefter centrifugeras och tvät-D tas med en blandning av alkohol och eter l-5. Nan utvinner 7 6,94 g produkt, som omkristalliseras i vattenfri etanol. Man erhåller 4,12 g ren produkt med en smältpunkt av 3 22006.

Exemgel ll 2-(8-trifluormetyl-4~kinolinylamino)-5-fluor-metylbensoat En lösning innehållande 16 g 4-klor-8-trifluormetyl- kinolin, ll,62 g 2~amino-5~fluor-metylbensoat och 70 ml av en EN saltsyralösning àterloppskokas. Blandningen får stå över natt vid rumstemperatur, varefter kyles med is, filtreras, utröres till en deg med vatten och centrifugeras. De erhållna kristallerna löses i metanol, trietylamin tillsättes till alkaliskt pH~värde. Därefter kyles med is, filtreras och tor- kas. Sålunda utvinnes1l,2 g av den önskade produkten med en smältpunkt av l66°C.

Exemgel lå _2-(8~trifluormetyl-4-kinolinyl-amino)-5-fluor-bensoesyra En blandning av l,45 g .2-(8-trifluormetyl-4-kinolinjl- amino)-5-fluor-metylbensoat, framställt enligt exempel ll, D e mi av en 2N.nafriumhyaraxiaiösning och 21 mi mefyiaikonoi àterloppskokas. Alkoholen avdrives, 25 ml vatten tillsättes och lösningen filtreras över asbest. Lösningen värmes till s 6000 och surgöres med koncentrerad saltsyra. Därefter får sus- pensionen svalna, varefter filtreras, tvättas med vatten ooh torkas. Man utvinner sålunda 1,26 g av den önskade syran med en smäitpunkt av 2e5°c ¿ 5°c. dßxemgel lå 2-(8-trifluormetyl-4-kinnlinyl-anno)-5-fluor-bensoesyraester av 2,2-aimetyi-4-aioxalyi-metyiaikohoi_ 5 ¶Under en timme återloppskokas en lösning innehållande 7 g 2-(8-trifluormetyl-4-kinolinyl-amino)-5-fluor-metylbensoat, framställt enligt exempel ll, 5,6 ml vattenfri glyoerol-aceto- nid och 70 ml toluen. 50 mg natriumhydrid i oljesuspension till- sättas och kokas ytterligare 5 timmar. Därefter koncentreras'§ill 448D91 p 12 A torrhet under sänkt tryck, oeh återstoden försattes med 250 ml ikokande isopropyleter. Därefter filtreras igenom asbest, och etern indunstas till en volym av 75 ml. Lösningen hàlles över natt i nskåp, varefter centrifugeras, utröres till en deg med piskall isopropyleter, varefter torkas in ugn vid 7000. Man ut- vinner 6,9 g av den önskade produkten.med en smältpunkt av .flag-15o°c._ Exempel 14 t 2-(8-trifluormetyl-4-kinolinyl-amino)-5-fluor-bensoesyraester av 2-dimetyl-amine-etylalkohol och dess klorhydrat, p Steg A: 2-(8-trifluormetyl-4-kinolinyl-amino)-5-fluor-bensoe- syraester av 2-dimetyl-amino-etylalkohol 7 l På samma sätt som i exempel 15 utgående från 2-(8-tri- 7fluormetyl-4-kinolinyl-amino)-5-fluor-metylhensoat, framställt enligt exempel ll och dimetylamino-etanol erhålles den önskade produkten. W r i D D Steg Bà Klorhydrat p 7 Den_förening, som erhölls i steg A, löses i etanol, och .en torr etanollösning av saltsyra tillsättes, varefter utfälles med vattenfri eter. De erhållna kristallerna centrifugeras, tvättas och torkas. Nan erhåller sålunda den önskade produkten .med,en smältpunkt av 220°C. šsernslgyå r . 2-(8-trifluormetyl-4-kinolinyl-amino)-5-fluor-bensoesyraester av 2,3-dihydroxipropylalkohol W i .

D En lösning innehållande 5 g av den förening, som fram- ställdes enligt exempel 15, 100 ml etanol, lO ml vatten och 2 ml koncentrerad saltsyra kokas. Därefter koncentreras till torrhet, och återstoden försättes med vatten, omröres och filtreras. En QN natriumhydroxidlösning tillsättes till alk - liskt pH-värde. Därefter utröres i vatten till en deg och tor- kas i ugn. Man erhåller 4,5 g kristaller, som renas genom om- kristallisation i butanol. Sålunda erhålles 5,9 g kristaller, som smälter vid 197-19a°c.

.Exempel 16 2-(8-trifluormetyl-4-kinolinyl-amino)-5-fluor-bensoesyraester av 2-[4-(5-trifluormetyl)-fenyl-piperazin-l-yl]-etylalkohol samt klorhydrat därav. J _ vi; n, wo “FP 448 091 13 Steg A: 2-(8-trifluormetyl-4+kinolinylamino)-5-fluor-bensoe- syraamer av 2-[4-(5-trifluormetyl)-fenyl-piperazin-l-yl]-etyl- alkohol. 7 På samma sätt som i exempel 15 utgående från 2-(8-tri- fluormetyl-4-kinolinyl-amino)-5-f1uor~metylbensoat, framställt enligt exempel ll och 2-[4-(5-trifluormetyl)-fenyl-piperazinf -l~yl]-etanol erhålles den önskade produkten.

Steg B: Klorhydrat s _ Den råa produkt, som erhölls i steg A, löses i absolut etanol. Man tillsätter en etanollösning av saltsyra och därefter vattenfri eter. Därefter får blandningen kristallisera, varefi ter centrifugeras, tvättas med vattenfri eter, torkas och den önskade produkten utvinnes med en smältpunkt av 250-240°C (sönderfall). ' Exemgel l2 Kbrhydrat av 2-(8-klor-4-kinolinyl-amino)-5-fluor-bensoesyra- ester av 2~dimetylamino-etylalkohol Steg A: 2-(8-klor-4-kinolinyl-amino)-5-fluor-metylbensoat Under 2,5 timmar återloppskokas 1l,88 g 4,8-diklor- kinolin och 10,14 g 2-amino-5-fluor~metylbensoat i 60 ml QN saltsyra. Därefter kyles till ca 000, centrifugeras och den fuktiga återstoden löses i 125 ml ljum metanol, och tri- etylamin tillsättes till alkaliskt pH-värde. Blandningen får stå en natt vid rumstemperatur, Därefter centrifugeras, tvät- tas med vatten, torkas och man erhåller 8,5 g av den råa estern.

Därefter kristalliseras i metanol, och man erhåller 7,59 g produkt, som smälter vid 19600.

Steg B: 2f(8~klor-4-kinolinyl-amino)-5-fluor-bensoesyraester av 2-dimetylamino~etylalkohol På samma sätt som i exempel 7, Steg B utgående ifrån 6,61 g av den produkt, som erhölls i steg A och 4 ml 2- dime- tylaminoeetanol erhålles 6,8 g av den önskade basen med en smäifipunkt av 121-122°c.

Steg C: Framställning av klorhydrat före_ ' ,5,245 g av den produkt, som erhölls i det/gående ste~' get, löses i 10 ml vattenfri etanol. 2,05 ml av en etanollös~ ning av%i6N saltsyra tillsättes. Därefter kyles med is, centri- fugeras, tvättas med en blandning av etanol och eter l:4 och J 448 091 u, därefter med eter. Man erhåller 5,54 gaav det önskade klorhydra- tet med en smältpunkt av 19800." Exemgel 18 ut Exempel på farmaceutisk komposition.

'Tabletter framställes med följande sammansättning; mi! Produkt enligt exempel l 5 _ a 50 mg Utdrygningsmedel q.s. för en tablett upp till 5 550 mg (exempel på utdrygningsmedel: laktos, talk, stärkelse, magnesiumstearat). J 5 o Exemgel 12 5 Exempel på farmaoeutisk komposition. rablattam maa följamaa aammamaafitmlmg har framställts; Förening enligt exempel 14 5 f 5 a 50 mg Ucarygnlngamaaal q.a. för am tablett upp till ~ 550 mg (exempel på utdrygningsmedel: laktos, talk, stärkelse, magnesiumstearat). I Farmakologisk studie n n Anågeltisk aktivitet av föreningarna enligt exemplen 1, 5 ooh 12-le. 5 5_ »_ n ~ Det använda testet baseras på det faktum, som rappor- .terats av R. Koster och medarbetare (Fed. Proc., 1959, 18, g 412) enligt vilket intraperitoneal injektion av ättiksyra hos råtta orsakar upprepade utsträcknings- och spänningsrörelser, som kan vara under mer än 6 timmar. Ånalgetíka förhindrar eller minskar detta syndrom, som således kan anses vara en yttring-av en diffus äagsmärta. 5 g * ' Man använder en 1-procentig ättiksyralösning i vatten.

Den dos, som sätter igång detta syndrom, är under dessa be- tingelser o,ol ml/s eller loo mg/kg ätrikayra.i De undersökta produkterna administreras oralt en halv- timme före injektionen av ättiksyra, varvid råttorna fått fas- ta sedan dagen före undersökningen. ' kr _ Utsträckningarna observeras och räknas för varje råtta 5 under en observationsperiod om 15 minuter med början omedel- bart efter ättiksyrainjektionen._ _ g a Resultaten, uttryckta i DABO, dvs. den dos, som ger en 50-procentig sänkning av antalet utsträckningar i förhållande till mammmollajuran, är fal¿amaa= Ir/ .l *w Förening Förening Förening Förening Förening Förening Förening enligt enligt enligt enligt enligt enligt enligt .w exempel 1 exempel 5 exempel 12 exempel 15 eXempel_l4 exempel 15 exempel 16 448 091 DA 50 -10 mg/kg lomglg 4 mg/kg 10 mg/kg 5me&e 5mw%e 8 mg/kg

Claims (3)

1. 443 o91eefa Patentkrav 1. Föreningar, k ä n-n3e,t e c kan ald e av att de har .formeln (IT 1 vari X, i 7- eller 8-ställning, betecknar en kloratom eller en trifluormetylgrnppf och R betecknar H, CH3 eller CH l ' m_ '¿,/ 3 ' -(cH2)2N e _} f\\CH __ _ ; 3 _~ CF3 ' , / I > _-CH2-CH - CH2 , eller en grupp -CH2 CH CH2 OH 0 O OH \ (e C 3 CH3 'samt salter därav med syror och salter därav med baser, när R betecknar en väteatom.

2. Föreningar med formeln (I) enligt krav 1, k äbn n e - t,e c k n a d el av att R betecknar en väteatom samt salter ldärav med syror och baser.

3. Föreningar med formeln (I) enligt krav 1 eller 2, k ä-n - n ett e c k n a d e av att X betecknar en kloratom i 7-ställ- ning samt salter därav med syror; Ira 131 -nv 5» 4. kraven 1 - 3, k ä n n e t e c k n a d e av att X före- ligger i 8-ställning, samt salter därav med syror. 5. t samt salter därav med syror. 6. t 448 H91 Föreningar med formeln (I) enligt ett eller flera av Föreningar med formeln (I) enligt krav 4, k ä n n e ~ e c k n a d e av att X betecknar en trifluormetylgrupp Föreningar med formeln (I) enligt krav 1, k ä n n e e æí e c k.n a d e av att de har följande namn: ' 2-(7-klor-4-kinolinyl-amino)-5-fluormetylbeneóat, 2-(8-trifluormety1-4-kinolinyl-amino)-5-fluor-bemsoe~ syraester av 2,2-dimety144-dioxalyl-metylalkohol, 2-(trifluormetyl-4-kinolinyl-amino)-5-fluor-bensoesyra- ester av 2-dimetylamino-etylalkohol och dess klorhydrat, 2*(8-trifluormetyl-4-kinolinyl-amino)-5-fluor-bensoe- syraester av 2-11-(3-trifluormetyl)-fenyl-piperazin~1- -yl7-etylalkohol och dess klorhydrat, 2-(8?trifluormetyl-4-kinolinyl-amino)-5-fluor-bensoe~ syraester av 2,3-dihydroxipropylalkohol. Föreningar med formeln (ll vari x, i 7- eller 8-ställning; betecknar en kloratom eller en trifluormetyldrupp, och R betecknar H» C53 êller 448 091? _ _i CH3 o - o in f 4(CH o g g g 3 dl in CF3 l _ 2-2"~o '**_' ' Z a_ ” y Q§ i -CH -CH ~ CH , eller en grupp -CH2 CH CH2 OH 2 2 no oss on \ /Cx/ i CH CH3 'w samt terapeutiskt godtagbara salter därav med syror och salter därav med baser, när R betecknar en väteatom till användning som läkemedel. 8. Föreningar enligt krav 7 till användning som analgetika. 9¿ Föreningar enligt krav 7 eller 8 till användning som läke- medel i synnerhet analgetika k ä n n e t e c_kín'a d e av att de utgöres av föreningarna enligt krav 2-5 eller terapeutiskt godtagbara salter därav. i10@'Föreningar enligt krav 7 eller 8 till användning som läke- medel i synnerhet analgetika, k~ä n n e t e c k n a d e av att de utgöres av föreningarna enligt krav 6 eller terapeutiskt god- tagbara salter därav. _11. Farmaceutiska,kom§ositioner, k ä n n e tee o k n a d e av att de såsom aktiv komponent innehåller minst en förening med formelng in (I) m: i ~ - i 2 2 ' I g _' \\\CH __ 448 0.91 vari X,ai 7- eller 8-ställning, betecknar en kloratom eller en trifluormetylgrupp, och R betecknar H, CH3 eller CH ) N/// 3 2 2 \\\ CH3 CF3 ' 2 2"-, § __" Ica) nl Ö -cH2-ca - -(CH CH2 , eller en grupp -CH2 CH CH2 OH O OH //Q C \ CH C uF\\ / 3 samt terapeutiskt godtagbara salter därav med syror och salter därav med baser; när R betecknar en väteatom.