JPS58201713A - 製薬組成物およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は製薬組成物およびその調製に関する。

更に詳細には、本発明はオレアノールＦＭシよび／また
はその生理学的に許容し得る塩を含有する製薬組成物に
関する。

すレアナン型のトリチルイノイド構造をもつ多数の化合
物について抗潰瘍性が報告され′Ｃいる。

これらの化合物の中でもグリシルレチンＭ（後記する式
１）（３β−ヒドロキシ−１１−オキソ−１８β−オシ
アン−１２−エン−３０オイツク酸）エステル、アミド
およびその塩がその有効な抗潰瘍性について特に知られ
てお）、これらの化合物のいくつかは潰瘍の治療に使用
され”＜、ｔｎる。広く注目されたグリシルレチン酸の
一つの特定の誘導体ハ、グリシルレチン酸のへｉサクシ
ネートの二ナトリウム塩であるカルベノ゛キソロンナト
リウムである（米国特許第３．０７０，６２５号参照）
。

動物および人間の胃潰瘍の発生を阻止しまたその治癒を
行なうことが報告されている・米国特許第３．７６６．
２０６号、同第３，９３４，０２７号および同第３，８
５９．３２８号には、１８β−グリシルレチン酸アミｒ
が経口投与または腹膜組織に投与されると胃および十二
指腸の潰瘍の治療およびその阻止に有効であると報告さ
れてい石ロベルギー特許第６２８．４４４号には、多数
のグリシルレチン酸の金属塩およびそのヘミエステルの
抗潰瘍性が報告されている。ヨーロン”　！　許第０．
００９，８１１１号ＦＣは％　（１８βおよび１８α）
−２α−シアノ−６，１１−ジオキゾーオレアンー１２
−エン−２９−オイック酸およびその低級アルキル誘導
体が経口投与されると胃および十二指腸の潰瘍の治療お
よび／または阻止に有効であると報告されて込る。

グリシリジン酸すなわちグリシルレチン酸のβ、β′−
グルコロン酸エステルは、甘草中に存在し、これは胃お
よび十二指腸の潰瘍の治療に有効であることが知られて
込る。英国特許第１．４４５．８３１号には、グリシリ
ジン酸のアルミニウムまたは鉄環が有効な抗潰瘍性化合
物であって、相当する酸について知られるような望まし
くない副作用を殆んど与えないものであることが特許請
求されている。

ウルソル酸の誘導体も抗潰瘍性をもつことが知られてい
る。英国特許第１，２５１，９７７号には、例えば後記
する式２の型（ＲおよびＲ′　が水素ではない）のウル
ソル酸のエステルの製造および抗潰瘍性が記載されてい
る。

英国％詐第１，２０５，０１２号には、グリシリザ・グ
ラプラ（ｇｌｙｃｙｒｒｈｌｚａ　ｇｌａｂｒａ　）　
　からリキリト酸（１ｌｑｕｌｒｌｔｌｃ　ａｃｉｄ　
）　（後記する式３０の抽出、単離が記載されている。

リキリト酸はグリシルレチン＃１（式１）の立体異性体
であり、鍛痕形成性（ｃｌｃａｔｒｌｓａｎｔ　）　ｓ
抗炎症性および抗潰瘍性をもつことが見い出されている
。

Ｈ）の誘導体もその抗潰瘍性についてＩｌ＃杵請求され
ている。英国特許第１，２５１，９７６号にはオレアノ
ール酸の型４のエステル（ＲおよびＲ′は水素ではない
）が活性な抗潰瘍性化合物であると報告されている。こ
の特許の実施例１０では、三つのエステルおよびオレア
ノール酸のグルコース誘起抗潰瘍性が示されている。オ
レアノール酸は明らかに参考例または比較例としての目
的でこの試験に含まれていた。

上記の三つのエステルは潰瘍形成の著しい減少（２１〜
６０％）を示したが、オレアノール酸については潰瘍形
成の８％減少という有意ではなｈ減少が観察された。こ
の試験は化学的に誘起される潰瘍形成がオレアノール酸
の経口投与によっては有意に減少されないことを示唆す
る。

別の報告には、グリシルレチンａ！およびオレアノール
酸を含む関連化合物の抗潰瘍性が評価された（に、にｕ
ｍａｍｒ＊ｎ　（ｆｉ　）　Ｐｒａｃ、＾５ｌａｎ　ａ
ｙ…ｐ、Ｍｅｄ。

Ｐｌａｎｔｓ　５ｐｉｃｅｓ　１巻５９−７８頁１９８
１年Ｓ、Ｓｈｌｂｉｔｍ　　著を参照のこと）。まず、
ネズミのストレス誘起潰瘍形成に対する抑制作用が示さ
れている（６５頁）。二つの試験化合物（グリシルレチ
ン酸およびオンアン−１２−工ン−３β、！＆０−ジオ
ール）が有望な抑制作用を示すと報告されている。対照
的に、オレアノール酸＜′）いては上記試験で得られた
結果はストレス誘起潰瘍形成に対して有意な抑制作用を
示さないことを示唆する。上記論文はまたアスピリン誘
起ｆｉ瘍形成に対するグリシルレチン酸型化合物の作用
を記載しているが、ストレス誘起潰瘍形成の積極的な減
少を示したものとしそわずかに２つの化合物（ンリシル
レチン酸およびオシアン−１２−エン−３β。

３０−ジオール）しか記載されていない。

従って、オレアノール酸はその他のオレアナン型のトリ
テルペノイド化合物と共に試験に包含されではいるが、
報告の結果によればオレアノール酸についてはストレス
誘起および化学的誘起潰瘍形成に対しては実質的な閉止
作用を示すものではなかった。

従って、先行技術のデータから当然導かれる結論は、オ
レアノール＃ＪＲはストレス誘起および化学的誘起潰瘍
形成の阻止には不適であるととである。

更に、先行技術には潰瘍に関するオレアノール酸の治癒
作用につき何ら言及されていない。

本発明者らは驚くべきことにオレアノール酸（またはそ
の塩）が潰瘍の阻止および治癒に有効であることを見い
出した。

まず、化学的誘起潰瘍形成、すなわ゛ちアスピリンおよ
びインドメタシンあるいはその他の化学薬品の如き鋏痛
薬および／または抗炎症薬により生じるｌｊｔ嬉形酸形
成オレアノール！（または上記塩）と組合せてこれらの
薬剤を投与すると有意に減少されることを見い出した。

更に、有機助剤、例えばサリチル酸およびその他の鎮痛
薬および／または抗炎症薬の毒性がオレアノール酸と組
合せて投１ 与されると有意に減少されることを見い出した。

上記鎮痛薬および／または抗炎症薬の固有の有益な活性
がこれらをオレアノール酸と組み合せて使用することに
より悪影響を受けないという事実が本発明の価値を極め
て高くする。またオレアノール酸それ自体が或種の鎮痛
作用を持つこと、およびオレアノール酸（またはその上
記塩）とｗ４痛薬とを組合せて使用すると付加的鎮痛作
用をもたらすことも見い出し、た。

更に、オレアノール＃またはその塩を含む製薬的調製が
ストレス誘起前腸潰瘍形成の阻止または減少に着意に有
効であることを見い出した。

更に、オレアノール酸（またはその上記塩）は潰瘍の治
癒にも有効であるどとを見い出した。またオレアノール
酸が潰瘍の治療にいつ使用されようと（オレアノール酸
の前記鎮痛作用は潰瘍に伴なわれる痛みの緩和に更に有
益であることも理解されよう。　　　　”′ ぶどうの如き★用果実に存在するオレアノール酸の急性
毒性は稼めて低い。毒性投与ｆけ本発明２ に従って意図される治療投与量よυもかなり多い。

また本発明に従って、有効量のオレアノール酸および／
またはその生理学的に許容し得る塩を含み、必要により
製薬的希釈剤または補助剤と組合せてなる製薬組成物が
提供される。

更に本発明に従って１有効でかつ許容される量および濃
度の鎮痛化合物および／または抗炎症化合物の−＃以上
と組合せた有効量のオレアノール酸および／またはその
生理学的に許容し得る塩を含む製薬組成物が提供される
。

更に本発明に従ってストレス状態の治療に有効な一種以
上の適合性の化合物と組合せて有効量のオレアノール酸
および／またはその生理学的に許容し得る塩を含む製薬
組成物が提供される。

従って上記組成物は潰瘍の治癒および化学的誘起あるい
はストレス誘起のいずれであろうとも胃腸潰瘍の形成の
減少に有効に使用し得ることが明らかである。

意図する鎮痛性および／または抗炎症性の化合物もしく
は薬剤は以下の物質を含む。

アスピリンおよびペノリレート（Ｂｅｎｏｒｙｌａｔｅ
）ノ如キアスピリン誘導体；サリチル酸、サリチル酸塩
およびフルフエニサル（Ｆｌｕｆｅｎｌａａｌ　）　　
の如き誘導体：インドメタシンの如きインドール酢酸：
イブプロフェンの如きフェニル酢！ｌ’；メフェナム酸
（Ｍａｆｅｎａｍｌｃ　ａｃｉｄ　）　　の如きＮ−ア
リールアントラニル酸：および胃腸障害をひき起すかあ
るいは促進する、痛、亡および炎症状態を治療するのに
使用されるその他の酸物質もしくはその他の物質。

使用し得るオレアノール酸の生理学的に許容し。

得る塩は、以下の物質の一種以上を含むニオレアノール
酸ナトリウム、オレアノール酸アンモニウム、オレアノ
ール酸カルシ☆ム、オレアノール酸マグネシウム、オレ
アノール酸アルミニウム等。

更に本発明に従って、公知の処方技術忙従って■腸管、
例えば冑および／または十二指腸のいずれかの所望の位
置で活性成分を放出するための、有効量のオレアノール
酸および／またはその生理学的に許容し得る塩を含む経
口投与形態の製薬的処方、例えば遅延放出性錠剤（ｓｌ
ｏｗ　ｒａｌｅａｓｌｎｇｔａｂｌｅｔｓ）　　が提供
される。

更に本発明に従って、有効でかつ許容される量のオレア
ノール酸および／またにその生理学的に許容し祷る塩お
よび潰瘍形成を阻止するに有効な公知化合物および／ま
たＦｉ潰瘍を治療するに有効な公知化合物および／また
は制酸薬、例えば水酸化アルミニウムの如き、潰瘍に伴
なう症状を緩和するに有効な一種以上の化合物を含む製
薬組成物が提供される。

獲性が低いことから、オレアノール酸またはその塩の多
い投薬量が、必要な特別の作用に応じて有効な結果を生
ずるために使用し得る。

オレアノール酸は経口投与に特に適してお）、その理由
からオレアノール酸またはその塩の調製は経口用に意図
される種類のもの、すなわち錠剤、被覆錠剤、糖剤、カ
プセル、粉末、グラニユールおよび可溶性錠剤および液
体形態、例えば懸濁液、分散液ま′たは溶液であること
が好ましく、必要により前記の一種以上の鎮痛薬および
／または抗炎５ 症剤の如き付加的な活性成分と一緒に調製し得る。

本発明は前記の製薬組成物の調製方法およびかくして調
製された組成物にも及ぶ◎上記組成物はオレアノール酸
および／またはその前記の塩と製薬的に許容し得る担体
または助剤、および必要により鎮痛性および／または抗
炎症性物質および／または前記の別の一種以上の化合物
と混合することからなる方法により製造し得る。

オレアノール酸は植物中に天然産出する公知化合物であ
り、また当業界で公知の抽出方法のいずれでもｙＩ４製
し得る。

上記のオレアノール酸の塩は、脂肪親和性のカルがン酸
の塩の調製の分野で公知の方法に従って調製し得る。ま
た、オレアノール酸の塩はオレアノール酸を含有する植
物材料から公知方法で直接調製し得る。オレアノール酸
の塩は当業界で公知の方法、好ましくは水性アルコール
の如き、水性有機溶媒による再結晶によシ精製し得る。

本発明の別の特徴に従って、胃腸のａ８ｕ発型障害、特
に急性または慢性の胃および一二指腸潰６ 瘍および関連症状に苦しむ、あるいはかかり易い患者に
、有効量のオレアノール酸および／またはその生理学的
に許容し得る塩、および必要によシ前記の付加的な活性
成分を投与することからなる、上記患者の治療方法が提
供される。

以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。例
１および例２１１を本発明の一部とみなすべきではなく
、情報および技術背景のために示すものである。

例１ニオレアノール酸の調製 好適な植物材料、例えばぶ□どうの皮（好ましくは乾燥
、粉ひきしたもの）を、オレアノール酸が可溶である溶
媒で徹底的に抽出する。

上記溶媒は、ベンゼンの如き芳香族溶媒、酢酸エチルの
如きエステル、アセトンの如きケトン、クロロホルムお
よびジクロロメタンの如きハロダン化炭化水素、メタノ
ールおよびエタノールの如きアルコール、ジエチルエー
テルまたはジオキサンの如きエーテル、およびこれらの
混合物を包含する。

上記抽出はクロロホルム、ジクロロメタン、エタノール
、またはメタノール、またはこれらの混合物を用−て行
なうことが好ましい。

これらの・抽出物から、オレアノール酸を当業界で公知
の方法で分離し得る。好ｔＬ、＜Ｈ、オレアノール酸の
水溶性塩に転化するのに充分な水性塩基で上記抽出物を
処理する。この目的に希水酸化ナトリウム溶液を使用す
ることが好ましい。

この塩の水溶液を好適な水に非混合性の溶媒（ジクロロ
メタンまたはジエチルエーテルの如き溶媒）で処理して
水層から非酸性成分の塊を除去する。

オレアノール酸の塩を含有する精製水溶液を好適に酸（
好オしくけ塩酸または硫＃）で酸性にし上記の地をオレ
アノール酸に再び転化する。

上記粗オレアノール酸はろ過また社沈降により回収し得
るが、好ましくは水混和性でなくしかもオレアノール酸
の良溶媒である溶媒（好ましくはジクロロメタンまたは
ジエチルエーテル）で抽出し、ひき続いて抽出物を蒸発
させることにより回収出来る。

上記粗オレアノール酸の精製は、再結晶またはクロマト
グラフィーにより行なうことができる。

例２ニオレアノール酸ナトリウムの調製水に非混和性の
溶媒、例えばジクロロメタンまたはジエチルエーテル中
のオレアノール酸の殆ど飽和の溶液に水酸化ナトリウム
の１０％水溶液を添加する。上記水酸化ナトリウム溶液
の容量はオレアノール酸の採取量によプ調節する。最終
混合液はオレアノールｉ！！１モル当り少＜、！４１モ
ル、好ましく＃ｉｌ、５〜３モルの水酸化ナトリウムを
含有すべきである。大過剰の水酸化ナトリウム溶液は収
率を低下することがある・混合物を良く混合しく＊Ｌい
攪拌または振とうによ））、ついで沈殿オレアノール酸
ナトリウムを分離する。上記オレアノール酸ナトリウム
は水性有機溶媒、好ましくは水性メタノールまたは水性
エタノールで再結晶し得る。

９ 薬理学試験 上記化合物の鎮痛性を、ネズミへの経口適用に於て試験
したー上記化合物の適用４５分後、ネズミに１％酢ｔ１
１１．０−を腹膜に注射して４えた。

これは未処理の対照動物に一連の特徴ある痙−をひき起
す。鎮痛作用はこれら痙彎の回数の減少によシ示される
。上記化合物について下記の結果が祷られ九〇 投与量（―）　　痙−の平均回数　抑制率、％（２５分
） 未処理（対照）　　　４５．７５　　　　−１０　　　
　　４０、ＯＢ、６ ３１．６　　　２２．．１２　　４９．４１００　　　
　　１５．１０　　６５．７／ｆり包帯（Ｐａｒｉｓ　
ｂａｎｄａｇｅｓ　）　　の石膏中にネズミを２４時間
閉じ込めることによりネズミにスト０ レス紡＠潰瘍を実験的にひき起す。このストレス潰瘍形
成に対する化合物の作用を、動物を包帯に閉じ込める１
時間前および動物を閉じ込めた後６時間後に投薬するこ
とにより評価する。２４時間後、包帯をはずし、胃の損
傷を未処理の動物と比較して評価する。

動物に１００１１１Ｐ／ＫＪｌの投与量の上記化合物て
処理すると平均の全潰瘍形成の８３．５％の抑制率をも
たらし友。

刺激発生物質（例えば、アスピリン、イン「メタシンま
たはその他の酸性の鎮痛薬／抗炎症１りにより生じる胃
損傷を、好適表投与量の上記の保護化合物を適用しつｈ
で、比較的多い投与量の刺激源（アスピリンの場合、約
５５０ＷＶ／／々）を適用することによシ評価する。更
に５時間後、胃損傷のａｆｔ測定する。

Ａ、アスピリンによシ生じる胃損傷に及ぼす影響胃損傷
の投与量に関連する減少は以下のとお〕であり九。

３０　　　　　　　２８ １００　　　　　　　　４９ ５００　　　　　　　　６９ （〜／助） ３０　　　　　　　　　１ １００　　　　　　　３０ ３００　　　　　　　　　　　　　　　４７影蕃 胃損傷の投与量に関連する抑制率は、下記のとおりであ
った。

オレアノール酸の投与量　　　　インドメタシン誘起胃
損傷（呼／＃Ｉ）　　　　　　　の抑制率 １０　　　　　　　　　　　　　６１ ３０　　　　　　　　　　　　　６６ １００　　　　　　　　　　　　　　８０３００　　　
　　　　　　　　　　８６４００ロＩＩ！ｊＩ／ＪＧ９
までの投与量をネズミに経口投与してもネズミは死なな
かったという事実から、オレアノール酸の低い急性毒性
が示される。

ル酸の影響 上記動物をオレアノール酸（経口、トラがカントビヒク
ル）で処理し、その後レセルピンで直接処理した（６！
／幻、皮下注射）。１６時間後、胃損傷の程度を測定し
た。

王妃動物を１ｏ　ｏｉｖ／榴Ｊ投与量のオレアノール酸
で処理すると、未処理の対照群に較べてレセルピン誘起
胃損傷の２５チ抑制率を龜たらした。

３ 試験６　　ネズξにテトラがストリンを投与する一−−
−−１１１−−−嗜陽−■訃１■Ｕ明■−一一−１−の
影響 試験開始日に、各々の動物を塩酸（２０係溶液０．２ｍ
ｇ、経口）で処理し九。１日目から１４日目まで動物を
毎日１回テトラがストリン（１０μｔ／ｋｆ１７日、腹
膜注射）で、毎日２回上記の保護化合物（１００１１１
９／ｋｆｌ／処理、トラがカント中で経口投与）で処理
した。１５日目に胃損傷の程度を測定し友。

この試験に於て、未処理対照群と比較してオレアノール
酸は胃損傷の約４９チ抑制率をもたらし、シメチジンは
４１１の胃損傷の減少をもたらした。

見− 加熱（７５℃）シたステンレス鋼スタン７’（５−直径
）により熱による胃潰瘍形成を試験開始日に誘起した。

１日目から１３日目まで、動物を毎４ 日２回オレアノール酸（１００１１１ｊｌ／／１４１、
トラがカント中経口投与）で処理した。１４日目に動物
を胃損傷の程度について調べた。

この試験に於て、オレアノール酸は未処理対照群に較べ
て胃損傷の約５９１ｓ減少をもたらした。

試験開始日に上記動物の胃に３０−の酢酸を注射するこ
とによシ潰瘍形成を誘起した。１日目から１０日目まで
、動物を保護化合物（１００１１ｊ１／榴、経口）で毎
日２回処理した。１１日目に胃の損傷の程度を測定した
。

動物をオレアノール酸で処理すると、未処理対照群と比
較して胃損傷の７５嘔減少をもたらしたカ、一方カルペ
ノキノロンナトリウムは同じ試験で４２１減少を与えた
。

ネズミへのアスピリンの経口投与およびアスピリンとオ
レアノール酸の混合物（１：１の質量比）の経口投与は
以下の結果を与えた。

雄　　　　雌　　　両者 アスピリン単独　　１１１０　　２１００　　１８００
アスピリンとオレア　　４１００以上４１０唾上　４１
００以上ノール酸 オレアノール酸がアスピリンの抗炎症作用を妨害しない
ことを、アスピリン単独による膨ｆ！４（カラゲエニン
鍔起ネズミの足の浮腫に於ける膨潤）の抑制を種々の量
のオレアノール酸の存在下での同じ投与量のアスピリン
のそれの抑制とを比較することによル示した。化合物（
アスピリンとオレアノール酸）を経口投与した。

オレアノール酸　　アスピリン　　　カラゲエニン注射
後の投与量　　　　の投与量　　−−Ｑ朋Ｉ肛率−一１
−一一一（岬／榴）　　　（キ／榴）　　１，５　　３
　　４．５　　６Ｃ時間）−２５１２１７１１１８ −５０１８５２／７１６ −　　　　　　１００　　　３０　　４２　　３２　　
２３−２００　　　４５　　５２　　３４　　３０２５
　　　　　　２５　　　２５　　１９２２　　６５０　
　　　　　５０　　　２５　　２５　　１５　　１４１
００　　　　　　１００　　　３３　　４０　　３２　
　２２２００　　　　　２００　　　４４　　５６　　
２９　　２５アスピリン単独とアスピリンとオレアノー
ル酸との組合せとの上記試験に於て記碌された差異は大
したものではなく、これはオレアノール酸による有意な
妨害がな込ことを示している。

試験化合物の鎮痛作用の測定を試験１に示したようにし
て行なった。種々の処理についてのＥＤ５Ｑは以下のと
おり算出した。

７ 処　　　理　　　　　　　　　　　εＤｓｏ　　（岬／
Ｉｃｇ）アスピリン　　　　　　　　　　２２１３オレ
アノール酸　　　　　　　　　　　　　５５．８アスピ
リンとオレアノール酸１６．０ （質量比１：１）　　　　　　　　（アスピリンについ
て表示）−上記データは、オレアノール酸がアスピリン
の鎮痛作用を阻青日ないのみならず、事実オレアノール
酸の固有の鎮痛作用により付加的な鎮痛作用があるとい
うことも示す。

アスピリンはアラキニド酸で処理した動物の肺の血栓嶌
栓症の発生を抑制する。これに関してオレアノール酸は
影響を及ぼさない。質量比で１＝１のオレアノール酸の
アスピリンへの添加は、ＥＤ５０　　（アスピリンで表
示）がアスピリン単独でｒ１４１■／麹であり混合物で
は４８１ｎｇ／趨であるというようにＥＤ５ｇ　、、に
大した変化を生じない。これはオレアノール酸がアスイ
リンの抗血栓症作用を有意には妨害しないことを示す。

８ 製薬組成物の調製 オレアノール酸またはその塩は、患者へ投与するための
製薬組成物調製 物の調＃！ｉ、化合物が望ましくない不純物を含まない
ことを確実にする工程（これはくり返しの再結晶または
洗浄を必要とし得る）、化合物を必要な粒径に粉砕する
工程、および化合物例えばオレアノール酸単独もしくは
これと少くとも一種の鎮痛薬および／または抗炎症薬ま
たはその他の前記化合物１例えばアスピリンと組合せた
ものを患者に投与するための所望の形態に、例えば経口
摂取のために固体形態（製薬的に許容し得る担体または
補助剤と共に粉末、錠剤またはカプセル形態）で、ある
いは液体形態（懸濁液または溶液）に混入する工程を包
含する。

上記方法は、上記化合物または上記組成物を製薬組成物
調製に通常適用されるその他の工程にかけることを包含
し得る。

錠剤処方の実施例 夫々の錠剤が５００■の電量でオレアノール酸１００■
を含有する錠剤を以下のように製造した。

組成物（１００００個の錠剤用） オレアノール酸　　　　　　　　５００ｆ了ピセル（Ａ
ｖｌｃａｌ）ＰＨ１０２１７００？コリトン（にｏｌ　
ｌ１ｄｏｎ）ＣＬ　　　　　　　　　６．２５ｆ工ｏジ
ルプライ−ン（Ｐｌａｌｎ）２００　　　、　　２５Ｆ
乾燥殿粉（トウモロコシ）　　　　２５ｆステアリン酸
マグネシウム　　　　　１８７．５を操　　作 オレアノール酸、アビセルＰＨ１０２おヨヒコリドンＣ
Ｌを混合し、ついでこの混合物を０．５順の孔の筒中を
力をかけて通した。エロジルデライン２００および乾燥
トウモロコシ殿粉を混合し、この混合物を０．５ｍの筒
中を力管かけて通した。

二つの篩分けた混合物と０．３ｍｌ以Ｆの粒径のステア
リン酸マグネシウムを組合せて良く混合し友。

ついで全混合物を！’＊械グラニ工−ル化によ勺グラニ
ユールにした。最後にこのグラニユールを１３隠直径の
パンチを用いて錠剤に加工した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　胃および／または腸の潰瘍誘発型障害の予防
   およｏ：／−＊たは治療のために患者を処理するのに使
   用するためのオレアノール酸卦よび／またはその生理学
   的に許容し得る塩。 （２）　　潰瘍誘発型障害が化学的におよび／またはス
   トレスで誘起された潰瘍形成である、特許請求の範囲第
   （１）項記載のオレアノール酸および／ｌたはその生理
   学的に許容し得ゐ塩。 （３）′活性量のオレアノール酸および／またはその生
   理学的に許容し得る塩を含む製薬組成物。 （４）潰瘍誘発型症状を誘起する公知の化合物の活性量
   と組合せて活性量のオレアノール酸および／またはその
   生理学的に許容し得る塩を合む製薬組成物。 （６）上記化合物が鎮痛性化合物および／または抗”□
   炎症化合物を含む、特許請求の範囲第（４）項記載゛の
   製薬組成物。　　　　゛　□ （６）上記化合物が、アスピリンおよびペノリレートの
   如きアスピリン誘導体；サリチル酸、サリチル酸塩およ
   びフルフェニｔルの如き誘導体：インＰメタシンの如き
   インドール酢ｌ！２：イブデロフエンの如きフェニル酢
   酸：メフェナム酸の如きＮ−アントラニル酸；および胃
   腸の損偽をひき起すか促進する痛゛養症状および炎症症
   状の処゛理に゛使用されるその他の物質から選ばれた一
   種以上の物質を含ｂ１特許請求の範囲第（４）項ｉ□た
   ＃′ｉ第（５）項記載の製薬組成物。 ・（７）必要により、ストレス症状の処理に有効な化合
   物、ＩｊＩｆ！！、゛の治療に有効な化合□物、ｌ！ｌ
   瘍に関連する症状の緩和に有効な化合物からなる群から
   遺ばれた活性量の一種以上の物質と組合せてなる、特許
   請求の範囲第（４）項〜第（６）項のいずれか一項記載
   の製薬組成物。 （８）　　冑゛腸管の所望あ位置て活性成分を放出する
   のに適した、特許請求の範囲第（４）項〜第（７）項の
   い−すれか二項！６載の製薬組成物。 （９）遅延放出性の投−形態で一供される、特許請求の
   範囲第（８）項記載の製薬組成物。 ａ・　経口投薬形態で提供される、特許請求の範囲ｔａ
   ｇ　（３３項〜第（９）項のいずれか一項記載の製薬組
   成物Ｏ α１１　　潰瘍に関連する症状を緩和するのに有効な化
   合物が好適な制酸剤である、特許請求の範囲第（７）項
   〜Ｍｎｅ項のいずれか一項記載の製薬組成物。 α２　上記制酸剤が水酸化アルミニウムである、特許請
   求の範Ｉ！！！第・（ロ）り項記載の製薬組成物。 １１３　　Ｍおよび／または腸の潰瘍誘発型障害を防止
   および／または有意に減少および／または治療するのに
   オレアノール＃および／またはその生理学的に許容し得
   る塩を使用する方法。 ａａ　　上記の潰瘍誘発型障害が化学的に誘起されおよ
   び／またはストレス誘起された潰瘍形成である、特許請
   求の範囲第Ｑｌｙ４記載の使用方法。 （至）゛必要により生理学的に許容し得る希釈剤および
   ／または賦形剤と共に、オレアノール酸および／または
   その生理学的に許容し得る塩を製薬的に許容し得る形態
   で製造する工＠を含む製薬組成物の製造方法。 に）　患者に活性量のオレアノール酸および／またはそ
   の生理学的に許容し得る塩を投与する工程を含む、患者
   の／ｊｌ瘍誘発型障害を防止および／または有意に減少
   および／または治療する方法。 Ｑカ　潰瘍誘発型障害が化学的に誘起され友潰瘍形成お
   よび／またはストレスで誘起された潰瘍形成である、特
   許請求の範囲第０４項記載の方法。 に）オレアノール酸および／ｌたはその生理学的に許容
   し得る塩が鎮痛性化合物および／−！たけ抗炎症性化合
   物と組合せて与えられる、特許請求の範囲第（１０項ま
   たは第α力項記載の方法。