JPH11513677A

JPH11513677A - 新規免疫抑制及び抗ウイルス医薬剤としての脂質アルコール

Info

Publication number: JPH11513677A
Application number: JP9515499A
Authority: JP
Inventors: ジルヒ，ハラルド; ヘルマン，ディーター; オピッツ，ハンス−ゲオルク
Original assignee: ロシュダイアグノスティクスゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 1995-10-14
Filing date: 1996-10-11
Publication date: 1999-11-24
Also published as: HUP9900725A3; AU7291296A; WO1997014410A1; DK0854708T3; EP0854708B1; KR19990064240A; ATE210434T1; DE59608464D1; AU722835B2; NZ320211A; ZA968597B; EP0854708A1; CA2234244A1; DE19538402A1; IL123915A; TW426513B; NO981629D0; HUP9900725A2; NO981629L; PT854708E

Abstract

(57)【要約】本発明は、一般式Ｉ及びII：（式中、Ｒ¹は、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルメルカプト、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル又はＣ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル基により１回又は数回、任意的に置換化され得る１〜30の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和又は不飽和アルキル鎖を示し、Ｒ²は、水素、又はハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルメルカプト、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニルもしくはＣ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル基により、１回もしくは数回、任意的に置換化され得る１〜20の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和のアルキル鎖を示し、Ｘは、単結合、オキシカルボニル、カルボニルオキシ、アミドカルボニル、カルボニルアミド、酸素、硫黄、スルフィニル又はスルホニル基を示し、Ｙは、単結合、オキシカルボニル、カルボニルオキシ、アミドカルボニル、カルボニルアミド、酸素、硫黄、スルフィニル又はスルホニル基を示し、ｎは１〜５の整数を示す）の脂質アルコール、及びその互変異性体、並びにこれらの化合物を他の活性物質と一緒に含む組み合わせを用いる新規免疫抑制及び抗ウイルス医薬剤に関する。

Description

【発明の詳細な説明】新規免疫抑制及び抗ウイルス医薬剤としての脂質アルコール本発明は、新規免疫抑制及び抗ウイルス医薬剤としての脂質アルコールに関する。脂質アルコールは、例えばホスホコリン又はリポスクレオチドの生産のための中間生成物として知られている。このような中間生成物は、例えば次の特許出願及び引用文献：〔J．Med．Chem．34，1377(1991)，Tetrahedron Lett. 26, 11 67(1985)，Gazz．Chim．Ital．116, 25(1986)，Lipids 22, 947(1987)，EP90 11 6298，DE 36 38 126，EP 0 050 327〕に記載される。ホスホコリン中のヘテロ原子により断続される鎖を有する脂質はDE 39 29 217.7及びWO91/05558に記載され、そして文献EPO 350 287，WO90/00555，PCT／EP93／00294，PCT／EP93／0029 5，EP0545966及びPCT/EP93／02101は、ヌクレオシドモノホスフェートとの共有結合コンジュゲート中の特定の担体としての対応する脂質成分の使用を示す。製品の中間生成物として用いられる脂質アルコールの薬理効果が記載されているものはない。 HIVのための周知のテストシステム（例えばMT2/MTTテスト又は対応するＭ／Ｍでのテスト等）における抗ウイルス作用のためのこれらの化合物の慣用的検査においてでさえ、直接的な抗ウイルス効果は見い出すことはできていない(100μｇ／mlまで）。本発明は、一般式Ｉ及びII：（式中、Ｒ¹は、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルメルカプト、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル又はＣ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル基により１回又は数回、任意的に置換化され得る１〜30の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和又は不飽和アルキル鎖を示し、Ｒ²は、水素、又はハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルメルカプト、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニルもしくはＣ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル基により、１回もしくは数回、任意的に置換化され得る１〜20の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和のアルキル鎖を示し、Ｘは、単結合、オキシカルボニル、カルボニルオキシ、アミドカルボニル、カルボニルアミド、酸素、硫黄、スルフィニル又はスルホニル基を示し、Ｙは、単結合、オキシカルボニル、カルボニルオキシ、アミドカルボニル、カルボニルアミド、酸素、硫黄、スルフィニル又はスルホニル基を示し、ｎは１〜５の整数を示す）の脂質アルコール、及びその互変異性体、並びにこれらの化合物を他の活性物質と一緒に含む組み合わせを用いる新規免疫抑制及び抗ウイルス医薬剤に関する。一般式Ｉ及びIIの化合物は不有炭素原子を含むので、これらの化合物の全ての光学的に活性な形態及びラセミ体混合物も本発明の対象である。可能である限り、本発明に、薬理的に許容される（酸付加）塩も含む。一般式Ｉ及びIIのＲ¹は、好ましくは、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁− Ｃ₆アルキルメルカプト又はＣ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル基により１回又は数回任意的に置換化され得る７〜18炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和アルキル鎖である、８〜15炭素原子を有する非分枝飽和アルキル残基がＲ¹について特に好ましい。Ｒ¹は、特に、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル又はテトラデシル残基を示す。メトキシ、エトキシ、ブトキシ及びヘキシロキシ基が好ましくはＲ¹のＣ₁−Ｃ₆ アルコキシ置換基として考慮される。Ｒ¹がＣ₁−Ｃ₆アルキルメルカプト残基により置換化されるなら、これは特に、メチルメルカプト、エチルメルカプト、プロピルメルカプト、ブチルメルカプト及びヘキシルメルカプト残基として理解される。Ｒ²は、好ましくは、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシもしくはＣ₁−Ｃ₆アルキルメルカプト基又はハロゲンにより更に置換化され得る６〜16炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和アルキル鎖をいう。Ｒ²は、好ましくは、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基又はＣ₁−Ｃ₆アルキルメルカプト基により更に置換化され得る直鎖Ｃ₈−Ｃ₁₅アルキル基である。Ｒ²は、特に、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル又はテトラデシル基を示す。メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びヘキシロキシ基は、好ましくは、Ｒ²のＣ₁−Ｃ₆アルコキシ置換基として考慮される。Ｒ²がＣ₁−Ｃ₆アルキルメルカプト残基により置換化されるなら、これは特に、メチルメルカプト、エチルメルカプト、ブチルメルカプト及びヘキシルメルカプト残基として理解される。Ｒ²が水素原子でありＹが酸素又は単結合を示す一般式Ｉの化合物も好ましい。この場合、Ｙが単結合であり、Ｒ²が水素を示し、Ｘが上述の意味を有し、そしてＲ¹が12〜25炭素原子のアルキル残基を示す化合物が特に好ましい。硫黄であるＸを通して親物質に結合した非分枝の飽和Ｃ₁₂−Ｃ₂₅アルキル残基がこれらの組合せにおけるＲ¹のために特に好ましい。Ｘは好ましくは、硫黄、スルフィニル又はスルホニルであり、そしてＹは酸素である。ｎは、好ましくは、１〜３であるが、特に１であることが好ましい。脂質部分のヘテロ原子Ｘ及びＹは、特定の場合、レシチンから、周知のカルボン酸エステルによって置換されるだけであり得る。なぜなら、さもなければ、対応するリゾレシチン誘導体又はグリセロールエステルを形成する加水分解が、薬理的活性物質のより迅速な除去と対応して、血清又は肝臓中で既におこるであろう（第１通過効果）からである。本願のチオエーテル及びエーテル脂質（Ｘ，Ｙ＝Ｏ，Ｓ）は、ヒトを含む種々の種の血清中でこの開裂を示さない。炎症性の病気又は器官特有の及び一般的な自己免疫の病気の、並びに（レトロ）ウイルスにより引きおこされる病気、例えばAIDS，ARC(AIDS)関連合併症、サイトメガリー、ヘルペス又は肝炎のマリグノーマ(malignomas)及び悪性の新形成（癌、肉腫、血液の新形成）の治療は、用いられる治療活性物質の不適切な効能に加えて極度の副作用にしばしば関連する。この効果は、生体内選択性の低さ及び用いられる薬理活性物質の限られた治療範囲のためである。各々の化合物の好ましい薬理的試験管内特性はしばしば生体内条件に移すことができない。それゆえ、何年も、治療範囲に関する特性が改良された医理的活性物質の化学構造を改質することにより、新しい物質を供する試みが行われてきた。更に、投与の新しい医理形態がこの目的と共にしばしば開発される。この過程において、その意図は、特に、健康な細胞／組織との不要な相互作用を避けることである。本発明による化合物は、試験管内及び生体内の最も高い濃度及び100μｇ／ml 及び100ｍｇ／kgのテストした投与量までのどんな濃度でも毒性効果を示さなかった。式Ｉ及びIIの化合物は、ヒトにおける（レトロ）ウイルス感染、例えば持続的に発生するリソホアデノパシー(PGL)、AIDS関連の合併症(ARL)の進展段階及びAI DSの全臨床像の治療に適する。免疫不全の病気AIDSの原因であるHIウイルス（HIV1及びHIV1）への阻害作用に治療の関心がある。３′−アジド−３′−デオキシ−チミジン(DE−Ａ−3608606 )は今日、AIDSの治療について認められている。しかしながら、例えば骨髄への３′−アジド−３′−デオキシチミジンの毒性副作用はこの薬剤の使用を制限する。一般式Ｉ及びIIの化合物はこれらの欠点を有さない。それらは、薬理的に関連する投与量で（細胞）毒性なく抗ウイルス／抗レトロウイルス作用を有する。本発明の化合物及びそれらの薬理的調製物は、上述の感染の治療及び予防のための他の医薬剤と組み合わせて用いることができる。この疾患に伴うHIV感染又は病気の治療及び診断のために用いることができる更なる医薬剤を含む剤の例は、３′−アジド−３′−デオキシチミジン、２′，３′−ジデオキシヌクレオシド、例えば２′，３′−ジデオキシイノシン、非環式ヌクレオシド（例えばアシクロビル）又は非ヌクレオシド性RTインヒビター、例えばHEPT．NevirapinもしくはＬ−697,661（MSD）及び対応する誘導体である。本発明及び他の薬理剤の化合物は、個々に、同時に、そして任意的に一回もしくは２回の別個の製剤において又は異なる回数で各々投与することができる。更に、一般式Ｉ及びIIの脂質アルコールは免疫抑制又は抗（レトロ）ウイルス作用も示すことが見い出された。特にそれらは、DNAウイルス、例えばHSV-1，HS V-2，CMV，VZV，EBV，HVB等、又はRNAウイルス、例えばHILV-Ｉ及びHILV-II，HI V-1及びHIV-2、ビスナ、他の腫瘍ウイルス等により引きおこされる感染の治療及び診断に適する。一般式Ｉ及びIIの化合物は、驚くことに、DNA及びRNAウイルスの複製を直接阻害せずに、形成されたウイルス粒子の感染性に影響を与える抗ウイルス／抗レトロウイルス試験管内活性を示した。その複製は、ほとんど非感染性のウイルス粒子のみが遊離する様式で、ウイルスアセンブリーの阻害により、クレームされる化合物により影響を受ける。この効果は、例えばレトロウイルスのためのマウスにおけるフレンドウイルス白血病(FVL)モデルにおいて生体内でも証明することができた。更に、FVLモデルにおいて、AZT、特に逆転写酵素(RT)及び非RT インヒビターとの共力作用効果を示すことができた。脂質アルコールとそのヌクレオシド又はRTインヒビター、非RTインヒビター等の非活性が個々の投与での同時処理は、FVL感染マウスの生存時間に明らかな共力作用効果を示した。一般式Ｉ及びIIの脂質アルコールは、全て、大きな治療範囲を有し、それらは体内で極めて長い保持時間を有し、そのバイオアベイラビリティーは極めて優れており、そしてしばしば重大な要因となることが知られている膜透過性（例えば細胞膜、血液−脳関門等）も平均を十分に超える。その化合物はゆっくりと除去されるだけであり、薬理的／治療的に関連する投与範囲でいずれの骨髄又は他の限定的器官毒性も有さない。特に、クレームされる化合物は、他の医薬剤／活性物質と組み合わせて上述の病気の治療に適している。その組合せに用いられる薬理活性物質は、例えば、細胞増殖抑制、細胞毒性、抗腫瘍、抗ウイルス、抗レトロウイルス、免疫抑制又は免疫刺激作用を有し得る。適切な薬理活性物質は、例えば腫瘍増殖を遅くする化合物、DNA及び／又はRNA 中にインターカレートする物質であり、トポイソメラーゼＩ及びIIを阻害し、チュブリンインヒビターであり、アルキル化剤であり、リボソーム不活性化化合物であり、チロシンホスホキナーゼインヒビターであり、分化インデューサー、ホルモン、ホルモンアゴニストもしくはホルモンアンタゴニストであり、細胞増殖抑制剤に対する多面発現作用耐性を変える物質であり、カルモジュリンインヒビターであり、プロテインキナーゼＣインヒビターであり、Ｐ−ガルコプロテインインヒビターであり、ミトコンドリア結合ヘキソキナーゼのモジュレーターであり、γ−グルタミルシステインシンセターゼ又はグルタチオンＳ−トランスフェラーゼのインヒビターであり、スーパーオキシドジスムターゼのインヒビターであり、HIV- 1及びHIV-2の逆転写酵素のインヒビターである。更に、薬理的活性物質は、抗炎症、抗リウマチ、消炎、鎮痛又は解熱作用も有し得る。更に、それは、抗不整脈剤、カルシウムアンタゴニスト、抗ヒスタミン剤、ホスホジエステラーゼのインヒビター又は交感神経作用／交感神経遮断剤もしくは副交感神経作用／副交感神経遮断剤であり得る。更に、標的細胞の細胞種と特異的に相互作用しそしてDNA又はRNAレベルにおける分子過程を妨害する物質、例えば（アンチ）センスオリゴヌクレオチド、DNAフラグメント及び遺伝子療法に用いられ得るものが適している。その組合せのための薬理的に活性な物質は、例えば： AZT（アジドチミジン）、FLT（フルオロチミジン）、５−FU（５−フルオロウリジン）、６−MPR、フルダラビン、クラドリビン、ペントスタチン、ara-C，ara- A，ara-G，ara-H、アシクロビル、ガンシクロビル、ドキソルビシン、４′−epi -ドキソルビシン、４′−デオキシ−ドキソルビシン、エトポシド、ダウノマイシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、タキソール、コルチシン、メルファラン、３′−デオキシ−２−フルオロアデノシン、FdA,５−エチニルウラシル−９−β−Ｄ−アラビノフラノシド、５−プロピニルウラシル−９−β−Ｄ−アラビノフラノシド、d4T，ddU，dd I，ddA，d2T，２′−デオキシ−２′，２′−ジフルオロシチジン、５−トリフルオロメチル−２′−デオキシウリジン、５−クロロ−２′，３′−ジデオキシ −３′−フルオロウリジン、３′−デオキシ−３′−フルオロ−ミオイノシトール、ネプラノシンＡ、リバビリン、ミオイノシトール、フィアルリジン、3TC、ラミブジン、ドキシフルリジン、テガフル、ハイペリシン、シュードハイペリシン、ウセビル、ファムシクロビル、ペンシクロビル、カルベジロール、アクチノマイシンＡ、ブレオマイシン、ダウノルビシン、フロクスリジン、ミトラマイシン、ミトマイシンＣ、ミトキサントロン、ストレプトゾトシン、ビンデシン、ネチルマイシン、アミカシン、ゼンタマイシン、ストレプトマイシン、カナマイシンＡ、トブラマイシン、ネオマイシンＢ、プリカマイシン、アンホテリシンＢ、バンコマイシン、ホスカルネット、イドクスリジン、トリフルリジン、ビダラビン並びにモルフィン、プロスタグランジン、ロイコトリエン又はシクロスポリンである。更に、次のもの：テルフェナジン、デキサメタゾン；テルブタリン；プレドニソロン；フェノテロール；オルシプレナリン；サルブタモル；イソプレナリン；ムスカリン；ブプラノロール；オキシフェンブタゾン；エストロゲン；サリチル酸；プロパノロール；アスコルビン酸：スポンギアジオール；ジクロフェナック、イソスポンジアジオール；フルフェナム酸；ジゴキシン；４−メチルアミノフェナゾン；アロプリノール；セオフィリン；エポプロステノール；ニフェジピン；キニン；レセルピン；メトトレキゼート；クロランブシル；スペルグアリン；イブプロフェン；インドメタシン；スルファサラジン；ペニシルラナミン；クロロキン；サリドマイドが考慮される。好ましい薬理活性物質は、例えばペプチド、タンパク質及びオリゴヌクレオチド、例えばコルチコトロピン、カルシトニン、デスモプレッシン、ゴナドトロピン、ゴセレリン、インスリン、ザイプレッシン、β−メラノトロピン、α−メラノトロピン、ムラマイルジペプチド、オキシトシン、バソプレッシン、FK−506 、シクロスポリン、オクトレオチド又はエナルキレンでもある。上述の薬理活性物質及びそれらから調製され得る組合せは新しい例を示し、本発明を限定するものでない。本発明の化合物は、マリグノーマ（malignomas）、新生物、癌、肉腫又は白血病の治療及び診断にも適する。本化合物は免疫抑制作用も有し、それゆえ器官特異的な又は全般的な自己免疫病、例えば慢性関節リウマチ、全身性エリトマトーデス、慢性の移植片対宿主の病気、多発性硬化症等の治療のため、又は例えば腎臓、肝臓、肺、心臓等の同種異系もしくは半同種異系の移植拒絶を防ぐために用いることができる。悪性腫瘍を治療するのに以前に用いられていた化合物と比べて、本発明による化合物はかなり低い毒性を有し、これにより優れた効能に加えてより大きな治療範囲を有する。それゆえ、それらは、これらの化合物が、それらの医薬製剤の形態において長期間にわたって連続的に投与することができ、これにより腫瘍治療に現在用いられている細胞増殖抑制剤に一般的であり、又はそれらの不要な副作用のため避けることができない調製物の中止又は断続的な投与を避ける利点を有する。本発明による化合物は、薬理的に関連する投与量において非特異的（細胞）毒性なく免疫抑制又は抗腫瘍作用を有する。本発明による化合物の利点は、他の抗ウイルス／抗レトロウイルス、免疫抑制又は抗腫瘍医薬剤／活性物質との組合せにも見られる。例えばヌクレオシドとの、式Ｉ又はIIの脂質アルコールの共力作用効果のため、より高い投与量で通常毒性であるこれらの化合物の釣り合った投与量を低くすることができ、これにより不要な副作用が緩和され、又は特定の場合には完全に除去され得る。その組合せは、基本的に、脂質アルコールと、それと組み合わせられるべき活性物質と、の交互の又は同時の投与であり得る。脂質アルコールは、プロドラッグの形態でも存在することができ、即ちそれは、最初に、式Ｉ及びIIの組合せにおいて生体内で代謝的に転化される。そのグリセロール形態のヒドロキシ基がホスフェートエステル又はピロホスフェートエステルを形成するような式Ｉのプロドラッグが好ましい。ホスフェート基又はピロホスフェート基は再びエステル化することもできる。多くの病気、例えばAIDS、腫瘍の病気等においては、式Ｉ及びIIの脂質アルコールの、１超の更なる医薬剤／活性物質との組合せが、例えば耐性が発達する場合に更なる利点を有し得る。ａ）式Ｉ又はIIの脂質アルコールｂ）ヌクレオシド及びｃ）非ヌクレオシドRTインヒビター、プロテアーゼインヒビター又はtatインヒビターの組合せは、例えばAIDS患者の治療のための各々の単一治療に治療的利点を有する。適切な比較実験は、周知のジアシルグリセロールの治療効果が、本願のチオエーテル又はエーテル脂質アルコールより生体内で劣ることを示すことができた。これは、脂肪酸エステルの非特異的加水分解のためである。対照的に、非加水分解性チオエーテル及びエーテル残基は代謝的に安定である。クレームされる効果のために本質的であるレシチン様構造を有する脂質アルコールは、その鎖の長さが最適である場合、（直ちに吸収関門を乗り越える）優れた膜透過性及び貯蔵所効果を示す。更に、血漿及び組織タンパク質への式Ｉ及びIIによる化合物の高い結合により、生体内分布は改善される。通常の生体内変化のため、脂質アルコールは、最初にチオエステル（Ｘ＝Ｓ）からスルホキシド（Ｘ＝Ｓ〇）に酸化されるが、それは、チオエステルと比べてスルホキシドは等しい効力作用であるので、治療に不利ではない。細胞内又は膜区画からのゆっくりとした遊離は、長期間にわたるゆっくりとしているが一定のレベルの物質の遊離を確実にし、これによりその作用を改善し、又は毒性副作用を避ける。式Ｉ及びIIの化合物は、医薬剤を生産するために活性物質として用いることができ、又は本発明による化合物の１つの内因性作用は、種々の病気の治療及び予防のための他の医薬剤との組合せにより更に増加される。式Ｉ及びIIの化合物並びにそれらの中間物質としての使用は、出願WO 92/0346 2，WO 93/16092，WO 93/16091，WO 94/03465，PCT/EP 94/02123，DE 4402492，D E 4418690及び例えばW0 91/19726; EP0 350 287; US 5,223,263; US 5,194,654; US 4,921,951; US 4,622,392; US 4,291,024; US 4,283,394に記載される。一般式Ｉ及びIIの化合物は、Lipids 22, 947（1987）及びJ．Med．Chem．34， 1377（1991）並びに当該技術で言及される文献と同様にも作られる。更に、特定の例について示されるグリセロールから出発する以下の合成：が成功することが証明されている。この方法で得られたチオエステル（又は鎖長を変えた同様に調製された誘導体）は、次に、当業者に周知の方法により、対応するスルホキシド又はスルホンに酸化することができる。ウイルス感染の治療のための式Ｉ及びIIの化合物を含む医薬剤は、液体又は固体形態において経腸的又は非経口的に投与することができる。この関連において、例えば錠剤、カプセル、コートされた錠剤、シロップ、溶液又は懸濁液のような全ての投与の通常の形態が考慮される。通常注入溶液中にある安定剤、可溶化剤及び緩衝液を含む水は、好ましくは、注入媒体として用いられる。このような添加物は、例えば酒石酸及びクエン酸緩衝液、エタノール、錯化剤、例えばエチレンジアミンテトラ酢酸及びその非毒性塩、粘度を制御するための高分子ポリマー、例えば液体ポリエチレンオキシドである。注入溶液のための液状担体物質は滅菌されなければならず、好ましくはアンプルに充填される。固体状担体物質は、例えば、スターチ、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、タルク、高分散性ケイ酸、高分子脂肪酸、例えばステアリン酸、ゼラチン、寒天−寒天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動物及び植物脂肪、固体高分子ポリマー、例えばポリエチレングリコール等である。経口的適用のための適切な調製物は、任意的に、調味料及び甘味料を含み得る。投与量は、種々の因子、例えば投与の様式、種、年齢及び個々の状態により得る。本発明による化合物は、通常、１日当り体重１kg当り１〜100mg、好ましくは２〜80mgの量で投与される。１〜３回の投与で毎日投与することが好ましく、この場合、５〜500mgの活性物質含量で、各々の適用について１〜２の錠剤が投与される。錠剤は遅延させることができ、これにより１日当り１〜２回に投与の回数が減らされる。遅延性錠剤の活性物質含有量は２〜2000mgであり得る。活性物質に、１日当り５〜3000mgの量が通常適切である連続的注入により投与することもできる。本発明の範囲内で、実施例に言及される化合物及び請求の範囲に言及される置換基の意味全てを組み合わせることにより得ることができる化合物に加えて、以下の式Ｉの化合物が考慮に入れられる：２−ブチルメルカプトメチル−１−オクタデカノール２−デシロキシ−１−テトラデカノール２−ドデシロキシ−１−テトラデカノール２−ドデシルメルカプト−１−テトラデカノール２−ドデシルメルカプトメチル−１−トリデカノール３−ドデシルメルカプト−２−デカノイロキシ−１−プロパノール２，３−ビス−（オクタデカノイル）−１−プロパノール４−ドデシルメルカプト−３−デシロキシ−１−ブタノール４−ウンデシルメルカプト−３−ウンデシロキシ−１−ブタノール５−ドデシルメルカプト−４−デシロキシ−１−ペンタノール１，３−ビス−（ドデシルメルカプト）−２−プロパノール３−ドデカノイルアミノ−２−ウンデシロキシ−１−プロパノール１−ドデシルメルカプト−３−デシロキシ−２−プロパノール３−ドデカノイルアミノ−２−デシロキシ−１−プロパノール（Ｒ）−３−ドデシルメルカプト−２−デシロキシ−１−プロパノール（Ｓ）−３−ドデシルメルカプト−２−デシロキシ−１−プロパノール実施例１５−デシロキシ−２−フェニル−１，３−ジオキサン 92ｇのグリセロールを、還流下で水分離器で、330mlのトルエン中で、１mlのメタンスルホン酸の触媒で、106ｇ(101ml)のベンズアルデヒドと2.5時間、加熱した（18mlの水を分離した）。その透明な溶液を室温まで冷やし、500mlのインヘキサンと混合し、そして氷浴中で２〜３時間、撹拌した（厚い白色沈澱、最終的により多くのインヘキサンが必要）。１ｌの濃NaOH及び670mlのトルエンを加えた後、そのイソヘキサンを90℃の転移温度に蒸留した（約700mlの蒸留物）。次に、その２相溶液を332mlのブロモデカン及び11.8ｇのAliquatと混合し、85〜90℃の内部温度で更に２時間、撹拌した。冷やした後、その水相を分離し、有機相を４回、各々１ｌの水で抽出し、そして150℃までの外の温度で１mbarで蒸留することによりトルエンを除去した。その残留物を２ｌのイソヘキサン中に溶かし、10ｇのBrilonitで炭化し、吸引して、−20℃で一晩、結晶化した。その沈澱を低温で吸引ろ過し、100mlの冷イソヘキサンで洗い、室温で真空中で乾燥させた。収率：261ｇ／理論値の81％。GC：95.21エリア％安息香酸−（３−ブロモ−２−デシロキシ−プロピル）エステル 72.6ｇの５−デシロキシ−２−フェニル−１，３−ジオキサンを480mlのイソヘキサンに溶かし、1.36ｇの酸化カルシウム及び39ｇのＮ−ブロモスクシニミドと混合し、40℃で４時間、撹拌した。次に20℃に冷やし、10ｇの活性木炭と混合し、そして10分撹拌した後、ろ過することにより、その木炭を除去する。そのろ液を30℃未満で真空下でエバポレートし、その残留物を更に精製することなく次の反応に直接用いた。粗収率：89ｇ，GC：92.6％、ステップＩ：0.87％３−ドデシルメルカプト−２−デシロキシ−１−プロパノール 64mlのメタノール中55mlの１−ドデシルメルカプタンを５分、325mlのメタノール中の30％メチル化ナトリウム溶液43mlの溶液と混合し、約25℃で30分、撹拌した。次にその粗生成物89ｇを140mlメタノール中のその最後の反応物に加え、その溶液を20〜25℃で更に15時間、撹拌した。次に、52mlの２Ｎ塩酸を加え、35〜40℃で更に１時間、撹拌し、その溶液を20 ℃に冷やした。28mlの50％水酸化ナトリウム溶液を加えた後、40〜45℃で２時間、撹拌し、最高55℃で100mbarで真空下でメタノールを除去し、480mlの水で希釈した後、480mlのMTBで抽出した。その有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液及び水で洗い、真空下でその溶媒を除去した。その残留物（90ｇ粗生成物）を、溶離液としてトルエン／MTB 20／１を用いてシリカゲル60でクロマトグラフィーで精製した。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した後、生成物を含む画分から78.8ｇの油を単離した。 GC：96％実施例２フレンドウイルス白血病モデルにおける効力及びバランス６〜８週を経た雌のBalb／ｃマウス(Itta Credo)に、動物当り0.2mlの、ウイルスを含む脾臓上清を０日目に腹腔内に接種した。その動物を、０日目から始めて（開始：ウイルス接種後１時間）13日目まで、１kg当り6.25mg，12.5mg，25mg 及び50mgの投与量で、検査されるべき物質で腹腔内で処理した。処理の開始前及び13日目に、体重及び微量の血液数（WBC，RBC，Hb，Hct，Plt ）を、そして14日目に動物を殺した後、その脾臓の個々の重さをウイルス血症についてのパラメーターとして決定した。実施例３ HIV感染細胞培養物中の始力ルーチンとして、少なくとも４の濃度を用いて、MT2-システム内のマイクロタイタープレートにおいて、ほとんど自動的に（BeckmannからのBiomek）３回の測定を行った（標準偏差＜５％）。毒性（細胞＋物質）及び抗ウイルス効力（細胞＋物質＋ウイルス）を平行の調製物において決定した。 MT２細胞を検査されるべき物質と共にプレインキュベートし、HIV-１（HTLV− III−β，MOI 0.03）を感染させた。その上清を除去し、（物質を含む）培地で置換し、７日間、インキュベートした。その後、それを細胞障害効果（シンシチウム）、MTTテスト（細胞の生命力）に従って評価し、その上清を入れ替えの感染のために移した。実施例４以下の化合物：１．３−ウンデシルメルカプト−２−デシロキシ−１−プロパノール２．３−トリデシルメルカプト−２−デシロキシ−１−プロパノール３．３−ウンデシルメルカプト−２−ウンデシロキシ−１−プロパノール４．３−デシルメルカプト−２−ドデシロキシ−１−プロパノール５．３−ウンデシルメルカプト−２−ドデシロキシ−１−プロパノール６．３−ドデシルメルカプト−２−ドデシロキシ−１−プロパノール７．３−ドデシルメルカプト−２−ウンデシロキシ−１−プロパノール８．３−ドデシルメルカプト−２−デシルメルカプト−１−プロパノール９．２，３−ビス−（ウンデシルメルカプト）−１−プロパノール 10．２，３−ビス（ウンデシロキシ）−１−プロパノール 11．３−ドデシロキシ−２−デシロキシ−１−プロパノール 12．３−トリデシロキシ−２−デシロキシ−１−プロパノール 13．３−デシロキシ−２−ドデシロキシ−１−プロパノール 14．３−ペンタデシルメルカプト−２−デシロキシ−１−プロパノール 15．３−オクチルメルカプト−２−デシロキシ−１−プロパノール 16．３−デシルメルカプト−２−オクチロキシ−１−プロパノール 17．３−デシルメルカプト−２−ドデシルメルカプト−１−プロパノール 18．３−ドデシロキシ−２−デシルメルカプト−１−プロパノール 19．３−デシロキシ−２−ドデシルメルカプト−１−プロパノール 20．３−ドデシルメルカプト−２−オクチロキシ−１−プロパノール 21．３−デシルメルカプト−２−デシロキシ−１−プロパノール 22．３−テトラデシルメルカプト−２−デシロキシ−１−プロパノール 23．２，３−ビス−（オクチルメルカプト）−１−プロパノール 24．３−ヘキサデシルメルカプト−２−デシロキシ−１−プロパノール 25．３−デシルメルカプト−２−ヘキサデシロキシ−１−プロパノール 26．３−ヘキサデシルメルカプト−２−ヘキサデシロキシ−１−プロパノール 27．２，３−ビス−（デシロキシ）−１−プロパノール 28．３−ヘキサデシルメルカプト−２−シクロヘキシロキシ−１−プロパノール 29．３−（９−フェニル−ノニルメルカプト）−２−デシロキシ−１−プロパノール 30．３−ドデシルメルカプト−２−（９−フェニル−ノニロキシ）−１−プロパノール 31．３−（１−メチル−ウンデシル）メルカプト−２−デシロキシ−１−プロパノール 32．３−（１−ブチル−オクチル）メルカプト−２−デシロキシ−１−プロパノールを実施例１と同様に調製した。実施例５３−ドデシルスルフィニル−２−デシロキシ−１−プロパノール 10ｇの３−ドデシルメルカプト−２−デシロキシ−１−プロパノールを100ml の氷酢酸に溶かし、10mlの30％の過酸化水素を加えた後、室温で４時間、撹拌した。次のその溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、その残留物と溶離液としてエーテル／イソヘキサン１：２を用いてシリカゲル60でクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分をエバポレートして、油として7.4ｇの要求されるスルホキシドを生成した。実施例６以下の化合物：１．３−ウンデシルスルフィニル−２−デシロキシ−１−プロパノール２．３−トリデシルスルフィニル−２−デシロキシ−１−プロパノール３．３−ウンデシルスルフィニル−２−ウンデシロキシ−１−プロパノール４．３−デシルスルフィニル−２−ドデシロキシ−１−プロパノール５．３−ウンデシルスルフィニル−２−ドデシロキシ−１−プロパノール６．３−ドデシルスルフィニル−２−ドデシロキシ−１−プロパノール７．３−ドデシルスルフィニル−２−ウンデシロキシ−１−プロパノールを実施例５と同様に調製した。実施例７３−ドデシルスルホニル−２−デシロキシ−１−プロパノール 10ｇの３−ドデシルメルカプト−２−デシロキシ−１−プロパノールを100ml の氷酢酸に溶かし、25mlの30％過酸化水素を加えた後50℃で６時間、撹拌した。次に、更に13mlの過酸化水素を加えて、それを更に７時間、撹拌した。次にその溶液をロータリーエバポレーターで除き、その残留物を溶離液としてエーテル／イソヘキサン１：1.5を用いてシリカゲル60でクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分をエバポレートし、油として要求されるスルホン８ｇを生成した。実施例８以下の化合物：１．３−ウンデシルスルホニル−２−デシロキシ−１−プロパノール２．３−トリデシルスルホニル−２−デシロキシ−１−プロパノール３．３−ウンデシルスルホニル−２−ウンデシロキシ−１−プロパノール４．３−デシルスルホニル−２−ドデシロキシ−１−プロパノール５．３−ウンデシルスルホニル−２−ドデシロキシ−１−プロパノール６．３−ドデシルスルホニル−２−ドデシロキシ−１−プロパノール７．３−ドデシルスルホニル−２−ウンデシロキシ−１−プロパノールを実施例７と同様に調製した。実施例９１，３−ビス−（ドデシルメルカプト）−２−プロパノール 26.6mlのドデカンチオールを、100mlのエタノール中の2.6ｇのナトリウムのエチレート溶液に加え、その溶液を室温で１時間、撹拌した。次に、8.5mlのエピブロモヒドリンを30分で滴下して加え、一晩、撹拌した。その残留物を溶媒を除去した後にエーテル中にとり、水で２回洗って乾燥させた。その溶液をエバポレートすることにより要求される化合物を結晶化させる。収率28.5ｇ（62％）。実施例10 １−ドデシルメルカプト−３−デシロキシ−２−プロパノール 150mlジクロロメタン及び150mlの50％水酸化ナトリウム中の9.52mlの１−デカノール、4.23mlのエピブロモヒドリン及び3.4ｇの硫酸水素テトラブチルアンモニウムの混合物を室温で３時間、撹拌した。次にその有機相を分離し、水で２回、洗って、エバポレートした。その残留物を溶離液としてエーテル／イソヘキサン１：15を用いてシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製した。 30mlのエタノールに溶かした後、この油を先にメチル化ナトリウムと、20mlエタノール中1.94mlの１−ドデシルメルカプタンを反応させることにより調製したメルカプチド溶液と混合した。室温で一晩、撹拌した後、その溶媒を蒸留により除去し、その残留物をジクロロメタンにとり、水で２回洗って、その有機相をエバポレートした。その残留物を溶離液としてエーテル／イソヘキサンに１：５を用いてシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。実施例11 ２−デシロキシ−１−テトラデカノール 21mlのDMF中の1.2ｇ水酸化ナトリウムの懸濁液を30mlDMF中の8.5mlの１−デカノールと15分、混合し、更に１時間、撹拌した。次に、15ｇの２−ブロモ−テトラデカン酸メチルエステルを48mlトルエン中に滴下して加え、その溶液を室温で 24時間、撹拌した。エバポレーションにより溶媒を除去した後、その残留物をエーテル中にとり、水で洗ってその有機相をエバポレートした。残留物は18.9ｇであった。その油を200mlのエーテル中に溶かし、1.3ｇの水素化リチウムアルミニウムと混合し、還流下で１時間、加熱した。次にそれを加水分解し、そのエーテル相をエバポレートした。その残留物（17.4ｇ）を溶離液としてエーテル／イソヘキサン１：４を用いてシリカゲルに60でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。実施例12 ２−ドデシロキシ−１−テトラデカノールを実施例11と同様の反応によって得た。実施例13 選択された脂質アルコールのCEM-SS中の細胞毒性及び抗HIV-１活性を表１に示す。細胞毒性は、種々の濃度の上述の化合物におけるTdR-³Hの全DNA への取り込みにより決定した。抗HIV-１活性は、CEM-SS細胞単層の標準プラークアッセイを用いて決定した。差選択性は、IC₅₀及び抗HIV1活性濃度の比率から求めた。NDは測定しなかったことを意味する。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年７月１８日【補正内容】請求の範囲１．一般式Ｉ及びII：（式中、Ｒ¹は、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルメルカプト、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル又はＣ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル基により一回又は数回、任意的に置換化され得る１〜30炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和又は不飽和アルキル鎖を示し、Ｒ²は、水素、又はハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルメルカプト、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニルもしくはＣ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル基により、一回もしくは数回、任意的に置換化され得る１〜20炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和のアルキル鎖を示し、Ｘは、単結合、オキシカルボニル、カルボニロキシ、アミドカルボニル、カルボニルアミド、酸素、硫黄、スルフィニル又はスルホニル基を示し、Ｙは、単結合、オキシカルボニル、カルボニロキシ、アミドカルボニル、カルボニルアミド、酸素、硫黄、スルフィニル又はスルホニル基を示し、そしてｎは１〜５の整数を示し、ここで残基Ｒ¹又はＲ²の少なくとも一方は、式ＩもしくはIIにおけるＲ¹が、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルメルカプトもしくはＣ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル基により一回もしくは数回、任意的に置換化され得る７〜18炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキル鎖を示すか、又は式ＩもしくはIIにおけるＲ²が、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシもしくはＣ₁−Ｃ₆アルキルメルカプト基またはハロゲンにより更に置換化され得る６〜16炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキル鎖を示すという意味である）の脂質アルコール、及びその互変異性体、プロドラッグ、並びにそれらの化合物を他の活性物質及び更なる医薬として一般的な補助剤又は担体物質と共に含む組合せを含む医薬剤。２．他の活性物質と組み合わせた請求項１に記載の医薬剤。３．式Ｉ又はIIにおけるＸが、硫黄、スルフィニル又はスルホニルであり、そしてＹが酸素である請求項１又は２に記載の医薬剤。４．式Ｉ又はIIにおけるｎが１〜３である請求項１〜３のいずれかに記載の医薬剤。５．ウイルスもしくはレトロウイルス感染、マリグノーマ、新形成、炎症性の病気又は自己免疫性の病気の治療のための医薬剤の生産のための、請求項１〜４のいずれかに記載の式の脂質アルコールの使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者オピッツ，ハンス−ゲオルクドイツ連邦共和国，デー−69469 バインハイム，イムネツタル 46

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式Ｉ及びII：（式中、Ｒ¹は、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルメルカプト、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル又はＣ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル基により一回又は数回、任意的に置換化され得る１〜30の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和又は不飽和アルキル鎖を示し、Ｒ²は、水素、又はハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルメルカプト、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニルもしくはＣ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル基により一回もしくは数回、任意的に置換化され得る１〜20の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和のアルキル鎖を示し、Ｘは、単結合、オキシカルボニル、カルボニロキシ、アミドカルボニル、カルボニルアミド、酸素、硫黄、スルフィニル又はスルホニル基を示し、Ｙは、単結合、オキシカルボニル、カルボニロキシ、アミドカルボニル、カルボニルアミド、酸素、硫黄、スルフィニル又はスルホニル基を示し、そしてｎは１〜５の整数を示す）の脂質アルコール、及びその互変異性体、プロドラッグ、並びにそれらの化合物を、他の活性物質及び更なる医薬として一般的な補助剤又は担体物質と共に含む組合せを含む医薬剤。２．他の活性物質と組み合わせた請求項１に記載の医薬剤。３．式Ｉ又はIIにおけるＲ¹が、ハロゲンＣ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルメルカプト又はＣ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル基により一回又は数回、任意的に置換化され得る７〜18炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和アルキル鎖を示すことを特徴とする請求項１又は２に記載の医薬剤。４．式Ｉ又はIIにおけるＲ²が、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシもしくはＣ₁−Ｃ₆アルキルメルカプトにより又はハロゲンにより置換化され得る６〜16炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和アルキル鎖であり得ることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の医薬剤。５．式Ｉ又はIIにおけるＸが、硫黄、スルフィニル又はスルホニルであり、そしてＹは酸素である請求項１〜４のいずれかに記載の医薬剤。６．式Ｉ又はIIにおけるｎが１〜３である請求項１〜５のいずれかに記載の医薬剤。７．ウイルスもしくはレトロウイルス感染、マリグノーマ、新形成、炎症性の病気又は自己免疫性の病気の治療のための医薬剤の生産のための、請求項１〜６のいずれかに記載の式の脂質アルコールの使用。