JPH11507637A - 食欲調節組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 食物接種抑制、食欲抑制および体重制御のための組成物および方法が提供される。このような組成物は、アミリン・アゴニストおよびＣＣＫ・アゴニストまたはハイブリッド・ペプチドを含み得る。

Description

【発明の詳細な説明】 食欲調節組成物発明の分野 本発明の分野は、生物学、および、より具体的に、食物摂取、食欲および飽食 の制御および体重の制御の生物学の分野である。本発明は、アミリン・アゴニス トおよびコレシストキニン(“ＣＣＫ”)アゴニストを含む組成物、本明細書に記 載のハイブリッド組成物および食物摂取抑制のためのその使用に関する。本発明 はまた食物摂取、食欲および飽食の制御の方法および体重制御の方法にも関する 。発明の背景 本明細書を明確にするために使用した特許および特許出願を含む刊行物および 他の資料は、その全体を参考として本明細書に包含させる。肥満は、先進社会で 非常に一般的になってきている。例えば、米国の成人の約３０％が、望ましい体 重より２０％重い(健康障害を与えるのに充分な肥満の認識された尺度)と計算さ れた(“Ｈarrison's Ｐrinciples of Ｉnternal Ｍedicine 12th Edition”，Ｍ c Ｇraw Ｈill，Ｉnc．(1991)p．411)。これらの個体において、肥満は心臓血管 系疾患、高血圧、高コレステロール血症、II型糖尿病(インシュリン非依存性糖 尿病とも呼ばれる)およびある種の癌の増加をもたらす因子である。Ｋolata，Ｓ cience 227:1019-1020(1985)。例えば、高血圧、肥満およびグルコース非耐容性 (減少したグルコース耐容性および２型糖尿病)が、臨床的および疫学的研究の両 方で関連しており(Ｃhiang et al.，Ｃirculation 39:403-421(1960)；Ｓmis， Ｈypertension 4(suppl.3):43-49(1982)；Ｂray，Ｄis．Ｍon．26:1-85(1979)； Ｗest，Ｅpidemiology of Ｄiabetes and its Ｖalcular Ｌesions，Ｅlsevier ／Ｎorth Ｈolland，Ｎew Ｙork，pp．191-284，351-389(1978)；Ｍedalie et a l.，Ａrch，Ｉnt．Ｍed．135:811-817(1975)；Ｚimett，Ｄiabetologia 22:399- 411(1982)；Ｂarrett-Ｃonnor，Ａm．Ｊ．Ｅpidermol．113:276-284(1981)；Ｊa rrett et al.，Ｉnt．Ｊ．Ｅpidermol．7:15-24(1978)；Ｂutler et al.，Ａm． Ｊ．Ｅpidemiol．16:971-980(1982))、共通の病因機構を有し得る(Modan et al. ，Ｊ．Ｃlin．Ｉnvest．75:809-817(1985))。体重減少は、２型糖尿病、高血 圧、高コレステロール血症、冠動脈心臓疾患、通風および骨関節炎に罹患してい る患者の最初の治療としてしばしば推薦される。 しかしながら、患者の体重減少を達成するために医者が使用することができる 治療用ツールはほとんど無い。現在使用されている医薬は、短期間の治療に有効 であるが、その可能性のある耐容性の発現および可能性のある望ましくない副作 用のために、長期間の使用は許容され得ない。相対的に低い用量で、体自体の飽 食信号を模倣することにより食物摂取を減少させる薬剤が、現在入手可能なもの よりも望ましい副作用プロフィールを有し、慢性治療に使用するために、現在入 手可能な体重減少剤よりも非常に利点がある。ＣＣＫ ＣＣＫは、１９２８年に腸内抽出物から、その胆嚢収縮を促進する能力により 同定されたと報告されている。膵臓分泌、胃が空になるのを遅延させる、腸運動 の刺激およびインシュリン分泌の刺激を含むＣＣＫの他の生理活性が、これまで 報告されている。Ｌieverse et al.，Ａnn．Ｎ．Ｙ．Ａcad．Ｓci．713:268-272 (1994)参照。ＣＣＫの活性はまた、心臓血管機能、呼吸機能、神経毒性および急 発作、癌細胞増殖、無痛覚症、睡眠、性的および繁殖行動、記憶、不安およびド ーパミン媒体行動への効果を含むと報告されている。ＣrawleyおよびＣorwin， Ｐeptides 15:731-755(1994)。ＣＣＫの他の報告されている効果は、膵臓成長の 刺激、胆嚢収縮の刺激、胃酸分泌の阻害、膵臓ポリペプチド放出および蠕動の収 縮性要素を含む。ＣＣＫの更なる報告されている効果は、血管拡張を含む。Ｗal sh,“Ｇastrointestinal Ｈormones”，Ｉn Ｐhysiology of the Ｇastrointest inal Ｔract(3rd et．1994；Ｒavan Ｐress，Ｎew Ｙork)。 グルカゴン、ＣＣＫおよびボンベシンの組み合わせの注射は、飢えていないラ ットにおいて、コンデンスミルク試験餌の取り込みを、個々の化合物で観察され た阻害より促進して阻害する。Ｈinton et al.，Ｂrain Ｒes．Ｂull．17:615-6 19(1986)。グルカゴンおよびＣＣＫは、ラットにおける模擬飼料の摂取を相乗的 に阻害することも報告されている。ＬeＳauterおよびＧeary，Ａm．Ｊ．Ｐhysio l．253:R217-225(1987)；ＳmithおよびＧibbs，Ａnnals．Ｎ．Ｙ．Ａcad．Ｓci ．7 13:236-241(1994)。エストラジオールおよびＣＣＫが飽食に相乗的効果を有し得 ることもまた報告されている。Ｄulawa et al.，Ｐeptides 15:913-918(1994)； ＳmithおよびＧibbs，前掲。存在する栄養物に反応して小腸から由来する信号は 、ＣＣＫで相乗的に妨害し得、食物摂取を減少させる。Ｃox，Ｂehav，Ｂrain Ｒes．38:35-44(1990)。更に、ＣＣＫは幾つかの種で飽食を誘発することが報告 されている。例えば、食物摂取抑制が、ＣＣＫのラットへの腹腔内注射、ブタへ の動脈内注射、ネコおよびブタへの静脈内注射、サル、ラット、イヌおよびヒツ ジへの大脳小室ならびに肥満および非肥満のヒトへの静脈内注射によりもたらさ れた。Ｌieverse et al.，前掲、参照。幾つかの研究室での研究は、低用量のＣ ＣＫの食物摂取の阻害に作用特異的であることが、サルおよびラットの両方にお ける餌に対する反応と非食物強化物に対する反応の比較により、および、ＣＣＫ が通常食物摂取の後に観察される一連の作用を誘発することを示すことにより( すなわち、食後飽食連鎖)、確認されたと報告されている。更に、ＣＣＫ後の作 用と食物の、単独またはＣＣＫと組み合わせた摂取後の作用の比較は、ＣＣＫと 食物摂取の作用類似性の確認を報告している。ＣrawleyおよびＣorwin，前掲。 生理学的血漿濃度のＣＣＫが、痩せているおよび肥満しているヒトの両方で食物 摂取を阻害し、飽食を増加させることも報告されている。Ｌieverse et al.，前 掲、参照。 ＣＣＫは、１９６６年に３３アミノ酸ペプチドと特徴付された。Ｃrawleyおよ びＣorwin，前掲。ヒトＣＣＫ−３３は、以下のアミノ酸配列を有する： Ｌys−Ａla−Ｐro−Ｓer−Ｇly−Ａrg−Ｍet−Ｓer−Ｉle−Ｖal− Ｌys−Ａsn−Ｌeu−Ｇln−Ａsn−Ｌeu−Ａsp−Ｐro−Ｓer−Ｈis− Ａrg−Ｉle−Ｓer−Ａsp−Ａrg−Ａsp−Ｔyr(ＳＯ₃Ｈ)−Ｍet− Ｇly−Ｔrp−Ｍet−Ａsp−Ｐhe−ＮＨ₂[配列番号１] ＣＣＫのアミノ酸配列の種特異的分子変異は同定されている。３３アミノ酸配 列および切断ペプチド、その８−アミノ酸末端配列(ＣＣＫ−８)がブタ、ラット 、ニワトリ、チンチラ、イヌおよびヒトで同定されていると報告されている。３ ９−アミノ酸配列がブタ、イヌおよびモルモットで発見されたと報告されている 。 ５８−アミノ酸配列がネコ、イヌおよびヒトで発見されたと報告されている。カ エルおよびカメは、ＣＣＫおよびガストリンの両方に相同な４７−アミノ酸配列 を示すことが報告されている。非常に新鮮なヒト腸は、少量の幾分大きな分子を 含むことが報告され、ＣＣＫ−８３と名付けられた。ラットにおいて、主中間体 形が同定されたと報告され、ＣＣＫ−２２と名付けられた。Ｗalsh，“Ｇastroi ntestinal Ｈormons”，Ｉn Ｐhysiology of the Ｇastrointestinal Ｔract(3r d ed．1994；Ｒaven Ｐress，Ｎew Ｙork)。非硫酸化ＣＣＫ−８およびテトラペ プチド(ＣＣＫ−４(ＣＣＫ３０−３３)と命名)がラット脳で報告されている。Ｃ 末端ペンタペプチド(ＣＣＫ−４(ＣＣＫ２９−３３)と命名)がＣＣＫの構造的相 同性およびまた神経ペプチド、ガストリンとの相同性も保存する、Ｃ末端硫酸化 オクタペプチド配列、ＣＣＫ−８、Ａsp−Ｔyr(ＳＯ₃Ｈ)−Ｍet−Ｇly−Ｔrp− Ｍet−Ａsp−Ｐhe−ＮＨ₂[配列番号２]が、比較的種にまたがって保存されてい ると報告されている。ラット甲状腺癌、ブタ脳およびブタ腸のプレプロコレシス トキニンをコードするｃＤＮＡのクローニングおよび配列分析は、ＣＣＫの前駆 体をコードする３４５ヌクレオチドを明らかにしたことを報告し、それは１１５ アミノ酸であり、あらかじめ単離されたことが報告されていた全ＣＣＫを含む。 ＣrawleyおよびＣorwin，前掲。 ＣＣＫは中枢神経系および内分泌細胞および小腸上部の腸神経に分散している と言われている。ＣＣＫ・アゴニストはＣＣＫ自体(ＣＣＫ−３３とも呼ばれる) 、ＣＣＫ−８(ＣＣＫ２６−３３)、非硫酸化ＣＣＫ−８、ペンタガストリン(Ｃ ＣＫ−５またはＣＣＫ(２９−３３))およびテトラペプチドＣＣＫ−４(ＣＣＫ３ ０−３３)を含む。膵臓ＣＣＫ受容体で、ＣＣＫ−８は、非硫酸化ＣＣＫ−８ま たはＣＣＫ−４より１０００−５０００倍大きな有効性で結合を示し、ＣＣＫ− ８は膵臓アミラーゼ分泌の刺激において、約１０００倍強いことが報告されてい る。ＣrawleyおよびＣorwin，前掲。大脳皮質由来の均質物において、ＣＣＫ受 容体結合は、非硫酸化ＣＣＫ−８により、および硫酸化ＣＣＫ−８と等モル、１ ０倍または１００倍高いＣＣＫ−４により示されることが言われた。Ｉｄ。 ＣＣＫの受容体は、種々の組織で同定されていると報告され、二つの主なサブ タイプ：タイプＡ受容体およびタイプＢ受容体が記載されている。タイプＡ受容 体は、膵臓、胆嚢、幽門括約筋および求心性迷走神経線維を含む末梢組織および 脳の個別領域で報告されている。タイプＡ受容体サブタイプ(ＣＣＫ_A)は、硫酸 化オクタペプチドに選択的であると報告されている。タイプＢ受容体サブタイプ (ＣＣＫ_B)は、脳および胃で同定され、硫酸化を必要としないか、または全８個 のアミノ酸であると報告されている。Ｒeidelberger，Ｊ．Ｎutr．124(8Ｓuppl. )1327S-1333S(1994)；ＣrawleyおよびＣorwin，前掲、参照。ＣＣＫ_A・アゴニス トはまたＡ−７１６２３およびＡ−７０８８７４を含み、これらはＣＣＫ−４の 構造を基にして開発された。ＪＭＶ−１８０を含むＣＣＫ_A・アゴニストの他の シリーズのメンバーは、膵臓アミラーゼ放出の刺激および食物摂取阻害に活性で あると報告されている。ＣrawleyおよびＣorwin，前掲。非ペプチドＣＣＫ_A・ア ゴニストの例は、Ｌ−３６４７１８およびＦＰＬ１５８４９ＫＦである。Ｃrawl eyおよびＣorwin，前掲。Ｍorley et al.，Ａm．Ｊ．Ｐhysiol．267:R178-R184( 1994)。ＣＣＫ_B・アゴニストはＣＣＫ−８、非硫酸化ＣＣＫ−８、ＣＣＫ−４お よびＢＣ２６４(ペプチダーゼ耐性ＣＣＫ誘導体)を含む。ＣrawleyおよびＣorwi n，前掲。アミリン アミリンは３７−アミノ酸タンパク質ホルモンである。ヒト・アミリンの構造 は下記の通りである： Ｌys−Ｃys−Ａsn−Ｔhr−Ａla−Ｔhr−Ｃys−Ａla−Ｔhr−Ｇln− Ａrg−Ｌeu−Ａla−Ａsn−Ｐhe−Ｌeu−Ｖal−Ｈis−Ｓer−Ｓer− Ａsn−Ａsn−Ｐhe−Ｇly−Ａla−Ｉle−Ｌeu−Ｓer−Ｓer−Ｔhr− Ａsn−Ｖal−Ｇly−Ｓer−Ａsn−Ｔhr−Ｔyr−ＮＨ₂[配列番号３] これは、単離され、精製され、ヒトII型糖尿病の膵臓の島に付着するアミロイ ドの主成分であると化学的に特徴付けられた(Ｃooper et al.，Ｐroc．Ｎatl． Ａcad．Ｓci，ＵSA 84:8628-8632(1987))。アミリン分子は二つの重要な翻訳後 修飾を有する：Ｃ−末端がアミド化され、２位および７位のシステインが架橋し 、Ｎ−末端ループを形成する。ヒト・アミリン遺伝子の開放読み取り枠の配列は 、 Ｌys、およびタンパク質アミド化酵素ＰＡＭのアミド化の典型的配列であるＣＬ ＡＩＭＳ−末端位置のＬys−Ａrgタンパク質分解信号の前のＧlyに関してＮ−末 端の前にＬys−Ａrg二塩基性アミノ酸タンパク質開裂信号の存在を示す(Ｃooper ， et al.，Ｂiochem．Ｂiophys．Ａcta 1014:247-258(1989))。アミリンは、１ ９８７年４月２７日出願の英国特許出願第８７０９８７１号および対応する１９ ９４年１１月２２日登録の米国特許第５,３６７,０５２号の対象である。アミリ ンの構造、合成、分析および分子生理学の概要は、Ｐittner，et al.，Ｊ．Ｃel l．Ｂiochem．55S:19-28に見られる。 アミリンの化学的構造および遺伝子配列は、それが生理学的に活性なまたは“ メッセンジャー”分子であるという決定を支持している。化学構造は、また３７ アミノ酸タンパク質であり、血管拡張を含む多くの強力な生理学的活性の広汎な 神経伝達物質であるカルシトニン−遺伝子−関連ペプチド(ＣＧＲＰ)とほぼ５０ ％相同である。アミリンおよびＣＧＲＰは²Ｃｙｓ−⁷Ｃysジスルフィド結合およ びＣ−末端アミドを共有し、両方とも完全な生理活性に必須である(Ｃooper，et al.，Proc．Natl．Acad．Sci．85:7763-7766(1988))。 アミリンは主に膵臓ベータ細胞で合成され、グルコースおよびアルギニンのよ うな栄養物刺激に応答して分泌される。クローンベータ細胞癌系(Ｍoore et al. ，Ｂiochem．Ｂiophys．Ｒes．Ｃommun．179:1-9(1991))、単離島(Ｋanatsuka e t al.，FEBS Ｌetts．259:199-201(1989))および環流ラット膵臓(Ｏgawa et al. ，Ｊ．Ｃlin．Ｉnvest．85:973-976(1990))での研究は、グルコースおよびアル ギニンのような栄養物分泌促進剤の１０から２０分の短いパルスが、アミリンお よびインシュリンの放出を刺激することを示している。分泌タンパク質のアミリ ン：インシュリン比は、約０.０１から０.４の比率で変化するが、一つの調整物 において異なる刺激で余り変化しないようである。しかしながら、上昇したグル コースの長い刺激の間、アミリン：インシュリン比は徐々に増加し得る(Ｇeduli n et al.，Ｂiochem．Ｂiophys．Ｒes．Ｃommun．180:782-789(1991))。従って 、恐らく遺伝子発現および翻訳速度が独立して制御されているため、アミリンお よびインシュリンは常に一定比で分泌される訳ではない。 アミリン様免疫反応性は、囓歯類およびヒトの循環血液で、全てウサギ抗アミ リン抗血清を使用し、ほとんど検定感受性を増加するための抽出および濃縮工程 を使用した種々の放射免疫アッセイ法により測定されている。正常ヒトにおいて 、食後の１から１０ｐＭのレベルおよび５から２０ｐＭの空腹時またはポストグ ルコースレベルが報告されている(例えば、Ｈartter et al.，Ｄiabetologia 34 :52-54(1991)；Ｓanke et al.，Ｄiabetologia 34:129-132(1991)；Ｋoda et al .，Ｔhe Ｌancet 339:1179-1180(1992)参照)。肥満したインシュリン耐容性個体 において、食後アミリンレベルは高くなり、約５０ｐＭに到達し得る。比較のた めに、健康なヒトの食後および空腹時インシュリンの値はそれぞれ２０から５０ ｐＭおよび１００から３００ｐＭであり、インシュリン耐性ヒトでは恐らくその ３から４倍高いレベルである。ベータ細胞が破壊された１型糖尿病において、ア ミリンレベルは検出可能レベル程度か、それ以下であり、グルコースに応答して 増加しない(Ｋoda et al.，前掲)。正常マウスおよびラットにおいて、基底アミ リンレベルは３０から１００ｐＭであるが、あるインシュリン耐容性糖尿病種の 囓歯類で測定して、値が６００ｐＭに上昇することが報告されている(例えば、 Ｈuang et al.，Ｈypertension 19:I101-I109(1991)；Ｇill et al.，Ｌife Ｓc ience 48:703-710(1991)。 アミリンのある作用がＣＧＲＰおよびカルシトニンの既知の非代謝様作用と類 似している；しかしながら、この新しい同定タンパク質の研究中に発見されたア ミリンの代謝作用は、その主要な生理学的役割を反映しているようである。少な くともこれらの代謝作用のいくつかが、例えば、著しい血管拡張量であっても、 ＣＧＲＰにより模倣されている(例えば、Ｌeighton et al.，Ｎature 335:632-6 35(1988)；Ｍolina et al.，Ｄiabetes 39:260-265(1990)参照)。 アミリンの最初に発見された作用は、ラット骨格筋におけるグルコースのグリ コーゲンへのインシュリン刺激取り込みの減少であった(Leighton et al.，Natu re 335:632-635(1988))；筋肉は“インシュリン耐容性”となった。ラットヒラ メ筋での続く作業は、アミリンがグリコーゲンシンターゼ活性を減少させ、グリ コーゲンホスホリラーゼの非活性ｂ形から活性ａ形への変換を促進し、グリコー ゲンの正味の損失を刺激し(インシュリン存在下または非存在下で)、グルコース −６−ホスファターゼレベルを増加し、乳酸放出を増加し得る(例えば、Ｄeems et al.，Ｂiochem．Ｂiophys．Ｒes．Ｃommun．181:116-120(1991)；Ｙoung et al.，FEBS Ｌetts．281:146-151(1991)参照)ことを示した。アミリンがグルコー ス輸送それ自体により妨害されるか否かは未確定である(例えば、Young et al. ，Am．J．Physiol．259:E457-E461(1990)；Zierath et al.，Diabetologia 35:2 6-31(1992)参照)。アミリンおよびインシュリン用量依存反応の研究は、アミリ ンが、骨格筋でインシュリンの非競合的または機能的アンタゴニストとして作用 することを示す(Ｙoung et al.，Ａm．Ｊ．Ｐhysiol．263:E274-E281(1992))。 従って、アミリンの有効な濃度で、インシュリンがアミリンの作用に打ち勝つ濃 度はない。インシュリンがその受容体に結合し、または続くインシュリン受容体 チロシンキナーゼの活性化をアミリンが妨害するという証拠はない(Ｆollett et al.，Ｃlinical Ｒesearch 39:39A(1991)；Ｋoopmans et al.，Ｄiabetologia 34:281-224(1991))。 アミリンは血漿膜に存在する受容体を通して作用すると考えられている。Ｂea umont et al.，Ｍol．Ｐharmacol．44:493-497(1993)。アミリンは骨格筋で、グ リコーゲン破壊の速度限定酵素、ホスホリラーゼａを活性化することにより、グ リコゲーン分解を促進する受容体媒介機構により作用することが報告されている (Young et al.，FEBS Letts．281:149-151(1991))。アミリンおよびＣＧＲＰお よびアンタゴニスト^8-37ＣＧＲＰの効果の研究は、アミリンがそれ自体の受容体 を経由して作用することを示し(Wang et al.，FEBS Letts．219:195-198(1991)) 、アミリンが主にＣＧＲＰ受容体で作用し得るという他の研究者の結論と逆であ る(例えば、Ｃhantry et al.，Ｂiochem．Ｊ．277:139-143(1991)；Ｇaleazza e t al.，Ｐeptides 12:585-591(1991)；Ｚhu et al.，Ｂiochem．Ｂiophys．Ｒes ．Ｃommun．177:771-776(1991))。アミリン受容体および、アミリン・アゴニス トおよびアンタゴニスト化合物のスクリーニングおよび検定のための種々の方法 におけるその使用が、１９９３年１１月２３日登録の米国特許第５,２６４,３７ ２号に記載されている。 燃料代謝におけるアミリンの生理学的作用は、Ｙoung et al.，Ｊ．Ｃell．Ｂ iochem．555:12-18(1994)に記載されている。アミリンは、インビボで肝臓燃料 代謝に著しい効果を有するが、アミリンのどの作用が単離肝細胞または環流肝臓 で見られるかという点について一致した見解はない。利用可能なデータは、アミ リンが肝グルコーゲン分解の促進をするという考えを支持せず、すなわち、それ はグルカゴンのように作用しない(例えば、Ｓtephens，et al.，Ｄiabetes 40:3 95-5，(1991)；Ｇomez-Ｆoix et al.，Ｂiochem．Ｊ．276:607-610(1991))。従 って、アミリンは、筋肉におけるその異化作用と対照的に、肝臓におけるインシ ュリンの同化性パートナーとして作用しない。 覚醒ラットにおける、腎臓血流を含む局所的血液動態へのアミリンの効果が最 近報告されている(Ｇardiner et al.，Ｄiabetes 40:948-951(1991))。著者らは 、ラット・アミリンの環流は、ヒトα−ＣＧＲＰの環流でみられるよりも大きな 腎臓血管拡張と関連したと記した。彼らは、α−ＣＧＲＰよりも腎臓充血を促進 することにより、ラット・アミリンはレニンアンギオテンシン系の著しく低い刺 激、従って、二次アンギオテンシンII媒体血管収縮の著しく低い刺激をすると結 論付けた。しかしながら、ヒトα−^8-37ＣＧＲＰおよびラット・アミリンの共環 流中、腎臓および腸間膜血管収縮のマスクを、恐らくアンギオテンシンIIの対立 しない血管収縮効果のため外すと記され、この発見は、ヒトα−ＣＧＲＰおよび ヒトα−^8-37ＣＧＲＰ(ｉｄ.)の共環流中に見られるのと類似である。 囓歯類のインビボでのアミリンの著しい効果は、血漿乳酸の急激な症状の刺激 、続く血漿グルコースの上昇である(Ｙoung et al.，FEBS Ｌetts．281:149-151 (1991)。証拠は、増加した乳酸はグルコース合成の基質を提供し、そしてアミリ ン作用が、インシュリンまたはグルカゴンの変化と独立して発生し得る。“グル コースクランプ”実験において、アミリン環流は、末梢グルコース処理の減少お よび肝臓グルコース放出のインシュリン媒介抑制を限定することにより、“イン シュリン耐容性”をもたらす。(例えば、Ｆrontoni et al.，Ｄiabetes 40:568- 573(1991)；Ｋoopmans et al.，Ｄiabetologia 34:218-224(1991))。 脂肪細胞において、筋肉におけるアドレナリン様作用と反対に、アミリンはイ ンシュリン刺激グルコース取り込み、グルコースのトリグリセリドへの取り込み 、ＣＯ₂製造(Ｃooper et al.，Ｐroc．Ｎatl．Ａcad．Ｓci．85:7763-7766(1988 ))、エピネフリン刺激脂肪分解または脂肪分解のインシュリン阻害(Ｌupienおよ びＹoung，Ｄiabetes Ｎutrision and Ｍetabolism-Ｃlinical and Ｅxperiment al 6:13-18(1993))に検出可能な作用を有しない。従って、アミリンは、骨格筋 に直接的作用、肝臓で著しい間接的(基質の共有により)および恐らく直接的作用 の、組織特異的効果を及ぼすが、脂肪細胞はアミリンの存在または非存在に“盲 目”であるように見える。アミリンの筋肉、肝臓および脂肪組織への効果を考慮 して、過剰なアミリンが肥満に関連し、肥満がアミリン・アンタゴニストで治療 し得ることが提案されている。１９９４年１月１８日登録の米国特許第５,２８ ０,０１４号。 アミリンの非代謝作用は、ＣＧＲＰ血管受容体により媒介され得る血管拡張効 果を含む。Ｂrain et al.，Ｅur．Ｊ．Ｐharmacol．183:2221(1990)。 アミリンは、無傷ラットに皮下で、血圧への影響を避けるような方法で投与し た時、血漿レニン活性を著しく増加させることも発見された。レニン関連疾患の アミリンアンタゴニストによる処置法は、１９９４年１２月２７日登録の米国特 許第５,３７６,６３８号に記載されている。 アミリン・アゴニストが胃が空になるのを減少でき(Ｙoung et al.，Ｄiabeto logia(Ｊune 1995，印刷中))、その作用は、食後血漿グルコースレベルを減少さ せる能力に寄与すると考えられている(ＭoysesおよびＫolterman，Ｄrugs of th e Ｆuture(Ｍay 1995))。胃の運動性を減少させ、胃が空になるのを遅らせる方 法は、アミリン・アゴニスト(アミリンを含む)を含み、１９９４年９月７日出願 の米国特許出願番号０８／１１８,３８１号の対象である。 アミリンは、脳に投与した時、ラットおよびマウスで食物摂取を減少させるこ とが報告されている。Ｂalasubramaniam et al.，Ｐeptides，12:919-924(1991) ；Ｃhance et al.，Ｂrain Ｒes．539:352-354(1991)。アミリンの食欲不振効果 は、マウスおよびラットへの腹腔内(ＩＰ)注射後に観察されることが報告されて いる。ＭorleyおよびＦlood，Ｐeptides，12:865-869(1991)；Ｍoley et al., Ｐharmacol．Ｂiochem．Ｂehav．44:577-580(1993)。アミリンを、ラットに０. ５μg／kgの用量で投与した時、著しく食物摂取が減少することも報告されてい る。Ｌuts et al.，Ｐhysiology＆Ｂehavior 55:891-895(1994)。報告されてい る、男性に注射したアミリン・アゴニストの用量依存的副作用は、吐き気、嘔吐 、下痢、発赤および起立性低血圧を含む。例えば、ＭoysesおよびＫolterman， 前掲、参照。発明の要約 出願人は、アミリン・アゴニストおよびＣＣＫ・アゴニストを、共に投与した 時、食物摂取低減に相乗効果を有することを発見した。本発明は、食物摂取の制 御のためのアミリン・アゴニストのＣＣＫ・アゴニストと組み合わせた使用を記 載する。例えば、１.０μg／kg ＣＣＫ−８または１.０μg／kgラット・アミリ ンのＩＰ注射は、食物摂取に測定可能な影響は無い。しかしながら、各ペプチド の０.１μg／kgの投与は、各ペプチド単独で１００μg／kgで見られるのとほぼ 同等に食物摂取の実質的減少をもたらす。 一つの態様において、本発明は、ヒトを含む哺乳類における食物摂取を減少さ せるため、食欲を制御するためまたは体重を制御するための方法および組成物に 関する。調節された食欲によりもたらされる体重の制御は、例えば、食事当たり に摂取する食物量の減少または食事の間の経過時間の延長によりもたらされる。 このような方法は、食物摂取の抑制に好ましい組成物の投与を含む。好ましい組 成物は、アミリン・アゴニストおよびＣＣＫ・アゴニストの組み合わせを含む。 好ましい組成物は共投与するアミリンおよびＣＣＫ・アゴニストも含む。 他の態様において、本発明は、治療的投与に適した形態に混合されたアミリン ・アゴニストとＣＣＫ・アゴニストを含む組成物に関し、この組成物は、例えば 、食物摂取を減少させる、食欲を調節するおよび／または体重を調節する、請求 の方法において有用である。アミリン・アゴニストは、ペプチドまたはアミリン (例えば、ヒト・アミリン、ラット・アミリンおよびイヌ・アミリン)として既知 のアミノ酸配列を有する相当物またはアミリン・アゴニスト(サケ・カルシトニ ンまたはＣＧＲＰ)を含む、アミリンの１個またはそれ以上の既知の生理学的活 性、 特に、食物摂取を減少させる能力を有する化合物を意味する。アミリン・アゴニ ストなる用語は、ヒト・アミリン(ｈ−アミリン)のようなアミリンを含む。一般 に、有用なアミリン・アゴニストは、＜５００ナノモル／リットルのＥＣ₅₀をヒ ラメ筋検定で示す。良好なアミリン・アゴニストは、＜２５０ナノモル／リット ルのＥＣ₅₀を有する。好ましいアミリン・アゴニストは、＜１００ナノモル／リ ットルのＥＣ₅₀を有するが、より好ましくは１から５nＭより小さい、１nＭより 小さい、または５０ｐＭより小さい。好ましいアミリン・アゴニストは、本明細 書および１９９５年５月３０日出願の共通の出願人の、“新規アミリン・アゴニ スト・ペプチドおよびその使用”という名称の米国特許出願(出願人参照番号213 /080)および対応する１９９３年５月２７日公開のＰＣＴ出願ＷＯ９３／１０１ ４６に記載されている。本発明で請求の方法および組成物で使用するのに特に好 ましいアミリン・アゴニストは、²⁵'²⁸'²⁹Ｐro−ｈ−アミリン、ｓ−カルシトニ ンおよびｈ−アミリンである。他のアミリン・アゴニストは、[Ｐro−ＮＨ]アミ リンおよび[Ｐro，Ａrg−ＮＨ]アミリンを含む、Ｎ末端に付加アミノ酸を有する 化合物を含む。 ＣＣＫ・アゴニストは、既知のＣＣＫと類似のアミノ酸配列またはその一部を 有するペプチドまたは相当物を含む、ＣＣＫの既知の生理活性の１個またはそれ 以上を有するが、少なくとも哺乳類の食物摂取を減少させる能力を有する化合物 を意味する。ＣＣＫ・アゴニストは、ＣＣＫ(ヒト・ＣＣＫのような)を含む。好 ましいＣＣＫ・アゴニストは、ＣＣＫサブタイプＡ受容体で作用するものを含む 。好ましいＣＣＫ_A・アゴニストはＣＣＫ−８である。 食物摂取の減少は、処置なしまたはプラセボでの処置における食物摂取と比較 して、食物摂取が減少したことを意味する。 このような組成物において、各アミリン・アゴニストおよびＣＣＫ・アゴニス トの投与量は、好ましくは約０.１μg／kg／日から約１０μg／kg／日、より好 ましくは約０.１μg／kg／日から約１μg／kg／日の間の量であり、このような アゴニストはそれぞれ²⁵'²⁸'²⁹Ｐro−ｈ−アミリンおよびサケ・カルシトニンま たはＣＣＫおよびＣＣＫ−８と関連した実質的または完全ペプチド構造である。 このような方法における非ペプチド・アゴニストの使用の場合、非ペプチド・ア ゴニストの用量は、非ペプチドアゴニストの効力に対する²⁵'²⁸'²⁹Ｐro−ｈ−ア ミリン(アミリン・アゴニストの場合)またはＣＣＫ(ＣＣＫ・アゴニストの場合) の効力の比率によって、増加(または減少)させる。 他の態様において、本発明は、有効に食物摂取を減少させるアミリン・アゴニ ストとＣＣＫ・アゴニストの組み合わせを哺乳動物に投与することを含む当該哺 乳動物の食物摂取を減少させる方法に関する。 他の態様において、本発明は、治療的有効量のアミリン・アゴニストとＣＣＫ ・アゴニストを哺乳動物に同時投与することを含む当該哺乳動物の食欲を制御す る方法に関する。 他の態様において、本発明は、有効に食物摂取を減少させるアミリン・アゴニ ストとＣＣＫ・アゴニストの組み合わせを患者に投与することを含む当該患者の 体重を制御する方法に関する。 これらの方法の好ましい態様において、アミリン・アゴニストは²⁵'²⁸'²⁹Ｐro −ｈ−アミリン、ｓ−カルシトニンおよびｈ−アミリンである。これらの方法の 他の好ましい態様において、ＣＣＫ・アゴニストはＣＣＫ_Aアゴニスト、好まし くはＣＣＫ−８である。 これらの方法の他の好ましい態様において、各アミリン・アゴニストおよびＣ ＣＫ・アゴニストの投与量は、約０.１μg／kg／日から約１０μg／kg／日、よ り好ましくは約０.１μg／kg／日から約１μg／kg／日の間の量である。 他の態様において、本発明は、アミリン・アゴニスト・ペプチドおよびＣＣＫ ・アゴニスト・ペプチドの性質を含むハイブリッドタンパク質に関し、このよう なハイブリッド・ペプチドはＣＣＫ・アゴニスト・ペプチドに共有結合で結合し たアミリン・アゴニスト・ペプチドを特徴とする。幾つかはリンカーを用い、ア ミリン・アゴニストおよびＣＣＫ・アゴニストの種々の性質を含む、他のハイブ リッド・ペプチド化合物もまた提供される。 一つの態様において、ハイブリッド・ペプチドはインビボで開裂され、各成分 が独立して作用するのを可能にする。このような場合、ハイブリッド・ペプチド がインビボで開裂するために、リンカーの主鎖の少なくとも一つのヘテロ原子が 酸素であり、エステル結合を提供する。他の態様において、ハイブリッドはイン ビボで開裂されず、そのままである。このようなハイブリッド・ペプチドは、一 つの分子でアミリン・アゴニストおよびＣＣＫ・アゴニスト生理活性の両方を有 する。このような場合、我々は、許容されるインビボ安定性が必要であることを 発見し、ハイブリッド・ペプチドがインビボで開裂されないために、リンカーの 主鎖に提供されるヘテロ原子が全て窒素であり、アミドまたはウレア結合を発生 させる。 更に別の態様において、本発明は、アミリン・アゴニスト・ペプチドとＣＣＫ ・アゴニスト・ペプチドとが下記の構造によって共有結合的に結合した化合物を 含むハイブリド・ペプチド組成物： −Ｒ₁−Ｒ₂−Ｒ₃−Ｒ₄−Ｒ₅− 〔当該アミリン・アゴニスト・ペプチドと当該ＣＣＫ・アゴニスト・ペプチドと は、いずれかのペプチドのＮ−末端のＮＨ₂を介しておよび／またはいずれかの ペプチドの側鎖ＮＨ₂を介して(ただし、そのペプチドにＮＨ₂を含む側鎖がある とき)結合しており；式中 (ａ)Ｒ₁はＣＯＮＨ(ＣＨ₂)Ｎ、ＣＯＯ(ＣＨ₂)_nまたはＣＯ(ＣＨ₂)_n(ｎは１− ６)であり； (ｂ)Ｒ₂はＯＣＯ(ＣＨ₂)_n(ｎは１−６)、ＮＨＣＯ(ＣＨ₂)_n(ｎは１−６)、Ｏ ＣＯＣ₆Ｈ₄(オルト、メタまたはパラに結合)、ＣＯＯＣ₆Ｈ₄(オルト、メタまた はパラに結合)、ＣＯＯＣ₆Ｈ₄Ｏ(オルト、メタまたはパラ置換)、ＮＨＣＯＣ₆Ｈ₄ (オルト、メタまたはパラに結合)、ＮＨＣＯＣ₆Ｈ₄Ｏ(オルト、メタまたはパラ 置換)、ＣＯＮＨＣ₆Ｈ₄ＮＨ(オルト、メタまたはパラ置換)、Ｏ−Ｘ(ここで、Ｘ はカルボキシル基で結合しているアミノ酸)およびＮＨ−Ｘ(ここで、Ｘはカルボ キシル基で結合しているアミノ酸)； (ｃ)Ｒ₃はＣＨ₂、ＣＦ₂、ＣＯ、ＣＳまたはＣＮＨ； (ｄ)Ｒ₄はＯまたはＮＨ；および (ｅ)Ｒ₅は(ＣＨ₂)_nＮＨＣＯ、(ＣＨ₂)_nＯＣＯ、(ＣＨ₂)_nＣＯ(ｎは１−６)を 表す〕に関する。 他の態様において、本発明は、アミリン・アゴニスト・ペプチドとＣＣＫ・ア ゴニスト・ペプチドとが下記の構造によって共有結合的に結合した化合物を含む ハイブリド・ペプチド組成物： −Ｒ₁−Ｒ₂− 〔当該アミリン・アゴニスト・ペプチドと当該ＣＣＫ・アゴニスト・ペプチドと は、いずれかのペプチドのＮ−末端のＮＨ₂およびいずれかのペプチドの側鎖Ｎ Ｈ₂を介して(ただし、そのペプチドにＮＨ₂を含む側鎖があるとき)結合しており ；式中 (ａ)Ｒ₁はＣＯＮＨ(ＣＨ₂)_n、ＣＯＯ(ＣＨ₂)ＮまたはＣＯ(ＣＨ₂)Ｎ；および (ｂ)Ｒ₂は(ＣＨ₂)_nＮＨＣＯ、(ＣＨ₂)_nＯＣＯ、(ＣＨ₂)_nＣＯ(ｎは１−６)を 表す〕に関する。 この種の好ましいハイブリッド・ペプチドは、アミリン・アゴニスト・ペプチ ド：ＫＣＮＴＡＴＣＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳ ＮＴＹ−ＮＨ₂(式中、２位および７位のシステイン残基がジスルフィド結合によ り結合している)、アミリン・アゴニスト・ペプチド、ＫＣＮＴＡＴＣＡＴＱＫ ＬＡＮＦＬＶＨＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ−ＮＨ₂(式中、２位お よび７位のシステイン残基がジスルフィド結合により結合している)、またはア ミリン・アゴニスト・ペプチド、ＣＳＮＬＳＴＣＶＬＧＫＬＳＱＥＬＨＫＬＱＴ ＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ−ＮＨ₂(式中、１位および７位のシステイン残基がジス ルフィド結合により結合している)として含まれるハイブリッド・ペプチドを含 む。 この種の好ましいハイブリッド・ペプチドはまたＣＣＫ・アゴニスト・ペプチ ド：ＤＹ(ＯＳＯ₃Ｈ)ＭＧＷＭＤＦ−ＮＨ₂、ＤＹＭＧＷＭＤＦ−ＮＨ₂、ＭＧＷ ＭＤＦ−ＮＨ₂、ＧＷＭＤＦ−ＮＨ₂、ＷＭＤＦ−ＮＨ₂、ＫＤＹ(ＯＳＯ₃Ｈ)ＭＧ ＷＭＤＦ−ＮＨ₂、ＫＤＹＭＧＷＭＤＦ−ＮＨ₂、ＫＭＧＷＭＤＦ−ＮＨ₂、ＫＧ ＷＭＤＦ−ＮＨ₂またはＫＷＭＤＦ−ＮＨ₂として含まれるハイブリッド・ペプチ ドを含む。 他の態様において、本発明は、アミリン・アゴニスト・ペプチドとＣＣＫ・ア ゴニスト・ペプチドとが下記の構造によって共有結合的に結合した化合物を含む ハイブリド・ペプチド組成物： −Ｒ₁−Ｒ₂−Ｒ₃−Ｒ₄−Ｒ₅− 〔当該アミリン・アゴニスト・ペプチドと当該ＣＣＫ・アゴニスト・ペプチドと は、いずれかのペプチドの側鎖カルボン酸基を介して(ただし、そのペプチドに カルボン酸基を含む側鎖があるとき)Ｒ₁に、そしていずれかのペプチドのＮ末端 ＮＨ₂または側鎖ＮＨ₂を介して(ただし、そのペプチドにＮＨ₂を含む側鎖がある とき)Ｒ₅に結合しており；式中 (ａ)Ｒ₁はＮＨ(ＣＨ₂)_nまたはＯ(ＣＨ₂)_n(ｎは１−６)であり； (ｂ)Ｒ₂はＯＣＯ(ＣＨ₂)_n(ｎは１−６)、ＮＨＣＯ(ＣＨ₂)_n(ｎは１−６)、Ｏ ＣＯＣ₆Ｈ₄(オルト、メタまたはパラに結合)、ＣＯＯＣ₆Ｈ₄(オルト、メタまた はパラに結合)、ＣＯＯＣ₆Ｈ₄Ｏ(オルト、メタまたはパラ置換)、ＮＨＣＯＣ₆Ｈ₄ (オルト、メタまたはパラに結合)、ＮＨＣＯＣ₆Ｈ₄Ｏ(オルト、メタまたはパラ 置換)、ＣＯＮＨＣ₆Ｈ₄ＮＨ(オルト、メタまたはパラ置換)、Ｏ−Ｘ(ここで、Ｘ はカルボキシル基で結合しているアミノ酸)およびＮＨ−Ｘ(ここで、Ｘはカルボ キシル基で結合しているアミノ酸)； (ｃ)Ｒ₃はＣＨ₂、ＣＦ₂、ＣＯ、ＣＳまたはＣＮＨ； (ｄ)Ｒ₄はＯまたはＮＨ；および (ｅ)Ｒ₅は(ＣＨ₂)_nＮＨＣＯ、(ＣＨ₂)_nＯＣＯ、(ＣＨ₂)_nＣＯ(ｎは１−６)を 表す〕に関する。 他の態様において、本発明は、アミリン・アゴニスト・ペプチドとＣＣＫ・ア ゴニスト・ペプチドとが下記の構造によって共有結合的に結合した化合物を含む ハイブリド・ペプチド組成物： −Ｒ₁−Ｒ₂− 〔当該アミリン・アゴニスト・ペプチドと当該ＣＣＫ・アゴニスト・ペプチドと は、いずれかのペプチドの側鎖カルボン酸基を介して(ただし、そのペプチドに カルボン酸基を含む側鎖があるとき)Ｒ₁に、そしていずれかのペプチドのＮ−末 端のＮＨ₂およびいずれかのペプチドの側鎖ＮＨ₂を介して(ただし、そのペプチ ドにＮＨ₂を含む側鎖があるとき)Ｒ₅に結合しており；式中 (ａ)Ｒ₁はＮＨ(ＣＨ₂)_nまたはＯ(ＣＨ₂)Ｎ；および (ｂ)Ｒ₂は(ＣＨ₂)_nＮＨＣＯ、(ＣＨ₂)_nＯＣＯ、(ＣＨ₂)_nＣＯ(ｎは１−６)を 表す〕に関する。 この種の好ましいハイブリッド・ペプチドは、アミリン・アゴニスト・ペプチ ド：ＫＣＮＴＡＴＣＡＴＱＲＬＡＮＥＬＶＨＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳ ＮＴＹ−ＮＨ₂(式中、２位および７位のシステイン残基がジスルフィド結合によ り結合している)またはアミリン・アゴニスト・ペプチド、ＣＳＮＬＳＴＣＶＬ ＧＫＬＳＱＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ−ＮＨ₂(式中、１位および７ 位のシステイン残基がジスルフィド結合により結合している)として含まれるハ イブリッド・ペプチドを含む。 この種の好ましいハイブリッド・ペプチドはまたＣＣＫ・アゴニスト・ペプチ ド：ＤＹ(ＯＳＯ₃Ｈ)ＭＧＷＭＤＦ−ＮＨ₂、ＤＹＭＧＷＭＤＦ−ＮＨ₂、ＭＧＷ ＭＤＦ−ＮＨ₂、ＧＷＭＤＦ−ＮＨ₂、ＷＭＤＦ−ＮＨ₂、ＫＤＹ(ＯＳＯ₃Ｈ)ＭＧ ＷＭＤＦ−ＮＨ₂、ＫＤＹＭＧＷＭＤＦ−ＮＨ₂、ＫＭＧＷＭＤＦ−ＮＨ₂、ＫＧ ＷＭＤＦ−ＮＨ₂またはＫＷＭＤＦ−ＮＨ₂として含まれるハイブリッド・ペプチ ドを含む。 他の態様において、本発明は、アミリン・アゴニスト・ペプチドとＣＣＫ・ア ゴニスト・ペプチドとが下記の構造によって共有結合的に結合した化合物を含む ハイブリド・ペプチド組成物： −Ｒ₁−Ｒ₂−Ｒ₃−Ｒ₄−Ｒ₅− 〔当該アミリン・アゴニスト・ペプチドと当該ＣＣＫ・アゴニスト・ペプチドと は、いずれかのペプチドのＮ−末端のＮＨ₂または側鎖ＮＨ₂を介して(ただし、 そのペプチドにＮＨ₂を含む側鎖があるとき)Ｒ₁に、そしていずれかのペプチド の側鎖カルボン酸基を介して(ただし、そのペプチドにカルボン酸基を含む側鎖 があるとき)Ｒ₅に結合しており；式中 (ａ)Ｒ₁はＣＯＮＨ(ＣＨ₂)Ｎ、ＣＯＯ(ＣＨ₂)_nまたはＣＯ(ＣＨ₂)_n(ｎは１− ６)であり； (ｂ)Ｒ₂はＣＯＯＮＨ(ＣＨ₂)_n(ｎは１−６)、ＣＯＯ(ＣＨ₂)_n(ｎは１−６)、 ＣＯ(ＣＨ₂)_n(ｎは１−６)、ＯＣＯ(ＣＨ₂)_n(ｎは１−６)、ＮＨＣＯ(ＣＨ₂)_n( ｎは１−６)、ＯＣＯＣ₆Ｈ₄(オルト、メタまたはパラに結合)、ＣＯＯＣ₆Ｈ₄(オ ルト、メタまたはパラに結合)、ＮＨＣＯＣ₆Ｈ₄(オルト、メタまたはパラに結合 )、ＮＨＣＯＣ₆Ｈ₄Ｏ(オルト、メタまたはパラ置換)、ＣＯＮＨＣ₆Ｈ₄ＮＨ(オル ト、メタまたはパラ置換)、Ｏ−Ｘ(ここで、Ｘはカルボキシル基で結合している アミノ酸)およびＮＨ−Ｘ(ここで、Ｘはカルボキシル基で結合しているアミノ酸 )； (ｃ)Ｒ₃はＣＨ₂、ＣＦ₂、ＣＯ、ＣＳまたはＣＮＨ； (ｄ)Ｒ₄はＯまたはＮＨ；および (ｅ)Ｒ₅は(ＣＨ₂)_nＮＨまたは(ＣＨ₂)_nＯ(ｎは１−６)を表す〕に関する。 他の態様において、本発明は、アミリン・アゴニスト・ペプチドとＣＣＫ・ア ゴニスト・ペプチドとが下記の構造によって共有結合的に結合した化合物を含む ハイブリド・ペプチド組成物： −Ｒ₁−Ｒ₂− 〔当該アミリン・アゴニスト・ペプチドと当該ＣＣＫ・アゴニスト・ペプチドと は、いずれかのペプチドのＮ−末端のＮＨ₂または側鎖ＮＨ₂を介して(ただし、 そのペプチドにＮＨ₂を含む側鎖があるとき)Ｒ₁に、そしていずれかのペプチド の側鎖カルボン酸基を介して(ただし、そのペプチドにカルボン酸基を含む側鎖 があるとき)Ｒ₂に結合しており；式中 (ａ)Ｒ₁はＣＯＮＨ(ＣＨ₂)_n、ＣＯＯ(ＣＨ₂)ＮまたはＣＯ(ＣＨ₂)Ｎ；および (ｂ)Ｒ₂は(ＣＨ₂)_nＮＨまたは(ＣＨ₂)_nＯ(ｎは１−６)を表す〕に関する。 この種の好ましいハイブリッド・ペプチドは、アミリン・アゴニスト・ペプチ ド：ＫＣＮＴＡＴＣＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳ ＮＴＹ−ＮＨ₂(式中、２位および７位のシステイン残基がジスルフィド結合によ り結合している)、アミリン・アゴニスト・ペプチド、ＫＣＮＴＡＴＣＡＴＱＫ ＬＡＮＦＬＶＨＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ−ＮＨ₂(式中、２位お よび７位のシステイン残基がジスルフィド結合により結合している)、またはア ミリン・アゴニスト・ペプチド、ＣＳＮＬＳＴＣＶＬＧＫＬＳＱＥＬＨＫＬＱＴ ＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ−ＮＨ₂(式中、１位および７位のシステイン残基がジス ルフィド結合により結合している)として含まれるハイブリッド・ペプチドを含 む。 この種の好ましいハイブリッド・ペプチドはまたＣＣＫ・アゴニスト・ペプチ ド：ＤＹ(ＯＳＯ₃Ｈ)ＭＧＷＭＤＦ−ＮＨ₂、ＤＹＭＧＷＭＤＦ−ＮＨ₂、ＭＧＷ ＭＤＦ−ＮＨ₂、ＧＷＭＤＦ−ＮＨ₂、ＷＭＤＦ−ＮＨ₂、ＫＤＹ(ＯＳＯ₃Ｈ)ＭＧ ＷＭＤＦ−ＮＨ₂、ＫＤＹＭＧＷＭＤＦ−ＮＨ₂、ＫＭＧＷＭＤＦ−ＮＨ₂、ＫＧ ＷＭＤＦ−ＮＨ₂またはＫＷＭＤＦ−ＮＨ₂として含まれるハイブリッド・ペプチ ドを含む。 他の態様において、本発明は、アミリン・アゴニスト・ペプチドとＣＣＫ・ア ゴニスト・ペプチドとが下記の構造によって共有結合的に結合した化合物を含む ハイブリド・ペプチド組成物： −Ｒ₁−Ｒ₂−Ｒ₃−Ｒ₄−Ｒ₅− 〔当該アミリン・アゴニスト・ペプチドと当該ＣＣＫ・アゴニスト・ペプチドと は、両方のペプチドの側鎖カルボン酸基を介して(ただし、そのペプチドにカル ボン酸基を含む側鎖があるとき)結合しており；式中 (ａ)Ｒ₁はＮＨ(ＣＨ₂)_nまたはＯ(ＣＨ₂)_n(ｎは１−６)であり； (ｂ)Ｒ₂はＯＣＯ(ＣＨ₂)_n(ｎは１−６)、ＮＨＣＯ(ＣＨ₂)_n(ｎは１−６)、Ｏ ＣＯＣ₆Ｈ₄(オルト、メタまたはパラに結合)、ＣＯＯＣ₆Ｈ₄(オルト、メタまた はパラに結合)、ＣＯＯＣ₆Ｈ₄Ｏ(オルト、メタまたはパラ置換)、ＮＨＣＯＣ₆Ｈ₄ (オルト、メタまたはパラに結合)、ＣＯＮＨＣ₆Ｈ₄(オルト、メタまたはパラ置 換)、ＣＯＮＨＣ₆Ｈ₄Ｏ(オルト、メタまたはパラ置換)、ＣＯＮＨＣ₆Ｈ₄ＮＨ(オ ルト、メタまたはパラ置換)、Ｏ−Ｘ(ここで、Ｘはカルボキシル基で結合してい るアミノ酸)およびＮＨ−Ｘ(ここで、Ｘはカルボキシル基で結合しているアミノ 酸)； (ｃ)Ｒ₃はＣＨ₂、ＣＦ₂、ＣＯ、ＣＳまたはＣＮＨ； (ｄ)Ｒ₄はＯまたはＮＨ；および (ｅ)Ｒ₅は(ＣＨ₂)_nＮＨＣＯ、(ＣＨ₂)_nＯＣＯ、(ＣＨ₂)_nＣＯ(ｎは１−６)を 表す〕に関する。 他の態様において、本発明は、アミリン・アゴニスト・ペプチドとＣＣＫ・ア ゴニスト・ペプチドとが下記の構造によって共有結合的に結合した化合物を含む ハイブリド・ペプチド組成物： −Ｒ₁−Ｒ₂− 〔当該アミリン・アゴニスト・ペプチドと当該ＣＣＫ・アゴニスト・ペプチドと は、両方のペプチドの側鎖カルボン酸基を介して(ただし、そのペプチドにカル ボン酸基を含む側鎖があるとき)結合しており；式中 (ａ)Ｒ₁はＮＨ(ＣＨ₂)_nまたはＯ(ＣＨ₂)_n；および (ｂ)Ｒ₂は(ＣＨ₂)_nＮＨまたは(ＣＨ₂)_nＯ(ｎは１−６)を表す〕に関する。 この種の好ましいハイブリッド・ペプチドは、アミリン・アゴニスト・ペプチ ド：ＫＣＮＴＡＴＣＡＴＱＲＬＡＮＥＬＶＨＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳ ＮＴＹ−ＮＨ₂(式中、２位および７位のシステイン残基がジスルフィド結合によ り結合している)またはアミリン・アゴニスト・ペプチド、ＣＳＮＬＳＴＣＶＬ ＧＫＬＳＱＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ−ＮＨ₂(式中、１位および７ 位のシステイン残基がジスルフィド結合により結合している)として含まれるハ イブリッド・ペプチドを含む。 この種の他の好ましいハイブリッド・ペプチドはまたＣＣＫ・アゴニスト・ペ プチド：ＤＹ(ＯＳＯ₃Ｈ)ＭＧＷＭＤＦ−ＮＨ₂、ＤＹＭＧＷＭＤＦ−ＮＨ₂、Ｍ ＧＷＭＤＦ−ＮＨ₂、ＧＷＭＤＦ−ＮＨ₂、ＷＭＤＦ−ＮＨ₂として含まれるハイ ブリッド・ペプチドを含む。 一つの態様において、ハイブリッド・ペプチドはインビボで開裂可能であり、 ハイブリッド・ペプチドのリンカーの主鎖の少なくとも一つのヘテロ原子が酸素 である。 他の態様において、ハイブリッド・ペプチドはインビボで安定であり、ハイブ リッド・ペプチドの主鎖の全てのヘテロ原子が窒素である。 本発明の範囲内に、適当なチオール基の適当なモノまたはビス−マレイミドリ ンカーへのマイケル付加を経由したような、他の結合法を使用して製造されるリ ンカーを含むハイブリッド分子も含まれる。チオール基は、アミリン・アゴニス トまたはＣＣＫ・アゴニストの配列内のシステインの挿入またはアミリン・アゴ ニストまたはＣＣＫ・アゴニストのリジン残基のトロート試薬(２−イミノチオ ラン)による誘導体化により提供される。ビスマレイミドの例は、商品として入 手可能な１,６−ビス−マレイミドヘキサンである。リジン残基の結合の結合た めの他の可能性は、クロロアセチルクロライド、グリオキサールおよびシアノボ ロハイドライドによる二還元的アミノ化、グルクロニデーション、続く予期され る隣接ジオールの過ヨウ素酸開裂および得られるアルデヒドの還元的アミノ化で ある。このような方法は、例えば、酵素結合免疫検定およびハプテンの担体タン パク質への結合の化学に使用されている。 他の態様において、本発明はアミリン・アゴニスト・ペプチドおよびＣＣＫ・ アゴニスト・ペプチドの性質を有するハイブリッド・ペプチドに関し、このハイ ブリッド・ペプチドはリンカーを使用しない。従って、一つの態様において、本 発明は、下記の構造の分子を含むハイブリド・ペプチド組成物： Ｒ₁−Ｃ−Ｒ₂−Ｃ−Ｒ₃−Ｒ₄−Ｒ₅ 〔式中： (ａ)Ｒ₁は遊離Ｎ−末端またはアセトアミド、プロイオンアミド、ブチルアミ ド、イソブチルアミドまたはイソカプロルアミドでアミド化されたＮ−末端；ま たはアセトアミド、プロイオンアミド、ブチルアミド、イソブチルアミドまたは イソカプロルアミドでアミド化されたリジン(Ｌ)であり； (ｂ)Ｒ₂はＮＴＡＴ、ＧＴＡＴ、ＮＴＶＴ、ＮＭＡＴ、ＳＮＬＳＴ、ＡＳＬＳ ＴおよびＧＮＬＳＴからなる群から選択されるアミノ酸配列； (ｃ)Ｒ₃はＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨおよびＶＬＧＫＬＳＱＥＬＨＫからなる群 から選択されるアミノ酸； (ｄ)Ｒ₄はＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰおよびＬＱＴＹＰＲからなる群から選択さ れるアミノ酸配列；および (ｅ)Ｒ₅はＤＹＭＧＷＭＤＦ−ＮＨ₂、ＴＮＴＧＷＭＤＦ−ＮＨ₂、ＴＮＶＧＷ ＭＤＦ−ＮＨ₂、ＴＮＴＧＷＬＤＦ−ＮＨ₂、ＴＮＶＧＷＬＤＦ−ＮＨ₂、ＴＮＴ ＧＳＮＤＦ−ＮＨ₂、ＴＮＶＧＳＮＤＦ−ＮＨ₂、ＴＮＴＧＳＮＤＹ−ＮＨ₂およ びＴＮＶＧＳＮＤＹ−ＮＨ₂〕に関する。 この種の好ましい非リンカータイプ・ハイブリッド・ペプチドは、以下のもの を含む： ＫＣＮＴＡＴＣＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰＤＹＭＧＷＭＤ Ｆ−ＮＨ₂； ＣＳＮＬＳＴＣＶＬＧＫＬＳＱＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＤＹＭＧＷＭＤＦ-ＮＨ₂； ＫＣＮＴＡＴＣＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＴＧＷＭＤ Ｆ−ＮＨ₂； ＣＳＮＬＳＴＣＶＬＧＫＬＳＱＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＷＭＤＦ-ＮＨ₂； ＫＣＮＴＡＴＣＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＴＧＷＬＤ Ｆ−ＮＨ₂； ＣＳＮＬＳＴＣＶＬＧＫＬＳＱＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＷＬＤＦ-ＮＨ₂； ＫＣＮＴＡＴＣＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＤ Ｆ−ＮＨ₂； ＣＳＮＬＳＴＣＶＬＧＫＬＳＱＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＶＧＳＮＤＦ-ＮＨ₂； ＫＣＮＴＡＴＣＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＤ Ｙ−ＮＨ₂；および ＣＳＮＬＳＴＣＶＬＧＫＬＳＱＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＶＧＳＮＤＹ-ＮＨ₂。 本発明の範囲内に、アミリン・アゴニスト、ＣＣＫ・アゴニストおよびハイブ リッド・ペプチドが、あるアミノ酸を、生理活性の保持をもたらす類似の特性の 他のものと置換されている化合物も含まれる。典型的な置換はロイシンのメチオ ニンへの置換およびその逆、バリンのイソロイシンへの置換およびその逆、グル タミンのアスパラギンへの置換およびその逆、フェニルアラミンのチロシンへの 置換およびその逆、アルギニンのリジンへの置換およびその逆、アスパラギン酸 のグルタミン酸への置換およびその逆、スレオニン、セリンおよびアラニンの交 換、ヒスチジン、トリプトファンの交換、ヒスチジン、トリプトファン、フェニ ルアラミン酸およびチロシンの交換である。加えて、非天然アミノ酸を含む他の 置換、例えば、ｔ−ロイシンまたはペニシラミンおよびバリンまたはイソロイシ ンの誘導体、フェニルアラニンのｐ−置換フェニルアラミンまたはアラニン、セ リン、スレオニンまたはバリンのチロシンアミノイソ酪酸も本発明の範囲内であ る。 上記化合物の生理活性誘導体もまた本発明の範囲内であり、個々のアミノ酸の 立体化学が１個またはそれ以上の特定部位で、(Ｌ)／Ｓから(Ｄ)／Ｒに転換し得 る。 本発明の範囲内に、アミリン・アゴニストまたはＣＣＫ・アゴニストが、Ａsn 、Ｓerおよび／またはＴhr残基のグリコシル化により修飾されている化合物も含 まれる。 本発明の範囲内に、ペプチド特性を余り含まない上記の生理活性化合物も含ま れる。このようなペプチド模倣物は、例えば、−ＣＯ−ＮＨ−アミド結合に関し て、１個またはそれ以上の以下の置換を有する：デプシペプチド(−ＣＯ−Ｏ−) 、イミノメチレン(−ＣＨ₂−ＮＨ−)、トランス−アルケン(−ＣＨ＝ＣＨ−)、 β−エナミノニトリル(−Ｃ(＝ＣＨ−ＣＮ)−ＮＨ−)、チオアミド(−ＣＳ−Ｎ Ｈ−)、チオメチレン(−Ｓ−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂−Ｓ−)、メチレン(−ＣＨ₂ −ＣＨ₂−)およびレトロ−アミド(−ＮＨ−ＣＯ−)。 本発明のハイブリッド組成物は、例えば、食物接種減少、食欲制御および体重 制御の請求の方法に有用である。 ハイブリッド・ペプチド組成物の用量は、組成物に依存して変化し、好ましく は、約０.１μg／kg／日から約１μg／kg／日、好ましくは０.１μg／kg／日か ら約１０μg／kg／日およびより好ましくは０.１μg／kg／日から約１μg／kg／ 日の間の量を含む。 図面の簡単な説明 本発明を添付の図面を参考にして更に説明し、その中で： 図１はマウスにおける食欲抑制のラット・アミリン(白抜き三角)、ＣＣＫ−８ (白抜き丸)およびラット・アミリン＋ＣＣＫ−８(白抜き四角)の用量応答を示す 。ラット・アミリン(１.０μg／kg)およびＣＣＫ−８(１.０μg／kg)単独および 組み合わせは、マウスで３０分に食物摂取を抑制する。ラット・アミリン＋ＣＣ Ｋ−８は、食物摂取を７２.３±７.５％(Ｐ＜０.００６)抑制する。ラット・ア ミリン単独は食物抑制を−１０.５±１０.３％抑制する。ＣＣＫ−８単独は食物 摂取を１０.６±１６.９％抑制する。 発明の詳細な説明 アミリン・アゴニスト 種々のアミリン・アゴニストの命名は、配列が、基本配列またはヒト・アミリ ンのような基本ペプチド・アミリン配列に修飾がなされている両方のペプチドを 示すために使用し得る。上付き数字により示されるアミノ酸は、基本的アミノ酸 配列において上付き数字で示される位置に存在する通常のアミノ酸が、名前を記 載したアミノ酸で置換されていることを示す。例えば、“¹⁸Ａrg²⁵'²⁸Ｐro−ｈ −アミリン”は、以下の置換を有する“ｈ−アミリン”または“ヒト−アミリン ”を基本にしたペプチドを意味する：Ａrgが１８位のＨisを置換し、Ｐroが２５ 位のＡlaを置換し、Ｐroが２８位のＳerを置換する。“デス−¹Ｌys−ｈ−アミ リン”は、ヒトアミリンの配列を基本にし、最初の、またはＮ末端のアミノ酸が 欠失していることを意味する。 アミリン・アゴニスト剤としての活性は、下記のような受容体結合検定および ヒラメ筋検定で、示すことができる。化合物のアミリン・アゴニスト活性は、本 明細書記載のように、哺乳類の高乳酸血症および／または高血糖症を誘発し、食 後血漿グルコースレベルを減少し、胃が空になるのを遅くし、または食物摂取を 抑制する能力によりまたは評価し得る。好ましいアミリン・アゴニストは本明細 書に記載する。 好ましいアミリン・アゴニスト化合物であるデス−¹Ｌys−ｈ−アミリン、²⁸ Ｐro−ｈ−アミリン、²⁵'²⁸'²⁹Ｐro−ｈ−アミリン、¹⁸Ａrg²⁵'²⁸Ｐro−ｈ−ア ミリンおよびデス−¹Ｌys¹⁸Ａrg²⁵'²⁸Ｐro−ｈ−アミリンは、全て処置試験動物 でインビボでアミリン活性を示し、高乳酸血漿、続く高血糖症を引き起こす。ア ミリンの特徴的な活性を有することに加えて、ある好ましい化合物はまた、ヒト ・アミリンと比較した時、より好ましい溶解性および安定性特性を有することも 判明した。これらの好ましい化合物は、¹⁸Ａrg²⁵'²⁸Ｐro−ｈ−アミリン、²⁵'²⁸ '²⁹Ｐro−ｈ−アミリン(“ＡＣ−０１３７”ともまた呼ぶ)および¹⁸Ａrg²⁵'²⁸Ｐ ro−ｈ−アミリンを含む。 本発明の方法および組成物は、アミリンまたはアミリン・アゴニスト・アナロ グ、例えば、¹⁸Ａrg²⁵'²⁸Ｐro−ｈ−アミリン、デス−¹Ｌys¹⁸Ａrg²⁵'²⁸Ｐro− ｈ−アミリン、¹⁸Ａrg²⁵'²⁸'²⁹Ｐro−ｈ−アミリン、、デス−¹Ｌys¹⁸Ａrg²⁵'²⁸ '²⁹Ｐro−ｈ−アミリン、²⁵'²⁸'²⁹Ｐro−ｈ−アミリン、デス−¹Ｌys²⁵'²⁸'²⁹Ｐ ro−ｈ−アミリンおよび²⁵Ｐro²⁶Ｖal²⁵'²⁸Ｐro−ｈ−アミリンのようなアミリ ン受容体アゴニストアナログを含むアミリン・アゴニストの使用を含む。他の適 当なアミリン・アゴニスト・アナログの例は： を含む。 アミリン・アゴニスト・アナログを含む他の別のアミリン・アゴニストは、そ の記載を参考として本明細書に包含させる、１９９５年５月３０日の共通の出願 人の、“新規アミリン・アゴニスト・ペプチドおよびその使用”という名称の米 国特許出願および対応する１９９３年５月２７日公開のＰＣＴ出願ＷＯ９３／１ ０１４６に記載されている。 他のアミリン・アゴニストは、カルシトニンおよびその修飾物を含む。“カル シトニン”なる用語は、当分野で既知の態様に従い使用する(Ａzria，Ｃalciton ins--Ｐhysiological and Ｐharmacological Ａspects，pp.1-31，Ｓpringer-Ｖ erlag，1989参照)。例えば、この用語は、ブタ甲状腺から単離された３２アミノ 酸ペプチドと類似のペプチドを含むことを意味する。ホルモンは、哺乳類甲状腺 のパラ小胞(parafollicular)Ｃ細胞により合成および分泌される。数種の哺乳類 下脊椎動物由来のカルシトニンが配列決定されている。これらの哺乳類下の種に おいて、カルシトニンは、甲状腺から分離した鰓後体に位置する細胞に貯蔵され る。魚由来のカルシトニン(例えば、サケおよびウナギ)および非常に関連したニ ワトリ・カルシトニンは、鰓後体に位置するため、鰓後体カルシトニンと呼ばれ ることがある。 この用語は、また、既知のカルシトニンのアミノ酸配列と類似の配列を有し、 １個またはそれ以上の生理活性を有するが、少なくとも、哺乳類の食物摂取を減 少させる能力を有するペプチドまたは相当物を含むことも意味する。これらを含 むこのようなペプチドは、機能的相当物または機能的カルシトニン・フラグメン トおよび保存的変異体(conservative varitant)と呼ばれる。 米国特許第５,３２１,００８号に記載のように、鰓後体カルシトニンは、下記 の検定で受容体に非常に高い親和性を有することが判明し、その親和性は、アミ リンそれ自体と同等であった。ラットおよびヒトカルシトニンは、アミリン受容 体に非常に低い親和性を有する。他のカルシトニンは、本発明のアミリン・アゴ ニストとして有用である。 ＣＣＫ・アゴニスト ＣＣＫおよび種々のＣＣＫのアゴニストが当分野で既知である。ＣＣＫ・アゴ ニストが、ＣＣＫおよびＣＣＫのアミノ酸配列の種変異体、例えば、最初にヒト で同定された３３−アミノ酸配列およびその８アミノ酸Ｃ末端を含むことが、ブ タ、ラット、ミワトリ、チンチラ、イヌおよびヒトで証明されたことが報告され ている。他の種変異体は、ブタ、イヌおよびモルモットで発見された３９−アミ ノ酸配列およびネコ、イヌおよびヒトで発見された５８アミノ酸およびＣＣＫお よびガストリンの両方に相当な４７アミノ酸配列を含む。ガストリンもまたＣＣ Ｋ・アゴニストである。Ｃ−末端硫酸化オクタペプチド配列、Ａsp−Ｔyr(ＳＯ₃ Ｈ)−Ｍet−Ｇly−Ｔrp−Ｍet−Ａsp−Ｐhe−ＮＨ₂が相対的に種を越えて保存さ れており、囓歯類の末梢における生理活性の最小配列であり得る。従って、ＣＣ Ｋ・アゴニストはヒトＣＣＫ−３３それ自体、硫酸化ＣＣＫ−８(ＣＣＫ２６− ３３)、非硫酸化ＣＣＫ−８、ペンタガストリン(ＣＣＫ−５またはＣＣＫ(２９ −３３))およびテトラペプチド、ＣＣＫ−４(ＣＣＫ３０−３３)を含む。 タイプＡ受容体サブタイプ(ＣＣＫ_A)は、硫酸化オクタペプチドに選択的であ ると報告されている。タイプＢ受容体サブタイプ(ＣＣＫ_B)は、脳および胃で同 定され、硫酸化を必要としないか、または全８個のアミノ酸であると報告されて いる。ＣＣＫ_A・アゴニストはまたＡ−７１６２３およびＡ−７０８８７４を含 み、これらはＣＣＫ−４の構造を基にして開発された。ＪＭＶ−１８０を含むＣ ＣＫ_A・アゴニストの他のシリーズのメンバーは、膵臓アミラーゼ放出の刺激お よび食物摂取阻害に活性であると報告されている。非ペプチドＣＣＫ_A・アゴニ ストの例は、Ｌ−３６４７１８およびＦＰＬ１５８４９ＫＦ(Ｈpa(ＳＯ₃Ｈ)−Ｎ le−Ｇly−Ｔrp−Ｎle−ＭeＡsp−Ｐhe−ＮＨ₂)である。ＣＣＫ_B・アゴニストは ＣＣＫ−８、非硫酸化ＣＣＫ−８、ＣＣＫ−４およびＢＣ２６４(ペプチダーゼ 耐性ＣＣＫ誘導体)を含む。 ＣＣＫ・アゴニストのための種々のインビボおよびインビトロスクリーニング 法が当分野で既知である。例は、ＣＣＫ様活性を試験する化合物の急速静脈注射 後のイヌまたはモルモット胆嚢の収縮を含むインビボ検定およびウサギ胆嚢切片 を使用したインビトロ検定を含む。Ｗalsh，“Ｇastrointestinal Ｈormonses” ，Ｉn Ｐhysiology of the Ｇastrointestinal Ｔract(3rd ed．1994；Ｒaven Ｐress，New Ｙork)参照。検定 アミリン・アゴニストの活性は、本明細書に記載のある生理学的検定を使用し て評価し得る。受容体結合検定は、アミリン・アゴニストおよびアンタゴニスト 候補の両方の同定に使用でき、結合の評価に使用でき、一方ヒラメ筋検定は、ア ミリン・アゴニストおよびアンタゴニストの区別をする。 好ましくは、アミリン・アゴニスト化合物は上記のアミリン・受容体結合検定 で、記されているように、ＥＣ₅₀を、約１から５nＭ以下、好ましくは１nＭ以下 、およびより好ましくは５０pＭ以下の範囲で示す。これらの化合物のヒラメ筋 検定において、約１から１０マイクロモル以下の範囲のＥＣ₅₀値を示す。 アミリン受容体結合検定は、その内容を参考として本明細書に包含させる１９ ９３年１１月２３日登録の米国特許第５,２６４,３７２号に記載されている。受 容体結合検定は、化合物が膜結合アミリン受容体に特異的に結合する能力を測定 する競合検定である。検定に使用する膜調製物の好ましい材料は、核アキュムベ ンス(accumbens)および周辺の領域の膜を含む基底前脳部である。化合物は、こ れらの受容体調製物に対する結合を、¹²⁵Ｉ Ｂolton Ｈunterラット・アミリン と競合させて検定する。結合量(Ｂ)を濃度のリガンドの濃度の対数の関数として プロットする競合曲線をコンピューターで、４パラメーター対数方程式への非直 線回帰による分析を使用して(Ｉnplotプログラム；ＧraphＰＡＤ Ｓoftware，Ｓ an Ｄiego，Ｃalifornia)、またはＤeＬean et al.(ALLFIT，Ｖersion 2.7(ＮＩ Ｈ，Ｂethesda，ＭＤ20892))のＡＬＬＦＩＴプログラムで分析する。Ｍunson， Ｐ.およびＲodbard，Ｄ.，Ａnal．Ｂiochem．107:220-239(1980)。 アミリン・アゴニスト・アナログ調製物を含むアミリン・アゴニストのヒラメ 筋における生理活性の検定を、先に記載の方法(Ｙoung et al.，Ａm．Ｊ．Ｐhys iol．263:E274-281(1992))を使用して行う。要約すると、アミリン・アゴニスト 活性を、ヒラメ筋におけるインシュリン−刺激グリコーゲン合成の阻害の測定に より評価する。アミリン・アンタゴニスト活性は、１００nＭラット・アミリン およびアミリン・アンタゴニスト存在下で、インシュリン刺激グリコーゲン合成 の回復の測定により評価する。無担体緩衝液に溶解したペプチドの濃度を、その 中に記載の定量的アミノ酸分析により測定する。この検定で化合物がアゴニスト として作用する能力を、ＥＣ₅₀値を測定することにより決定する。標準誤差を、 シグモイド用量応答曲線を、４パラメーター対数方程式(Ｄe Ｌean，Ａ.，Ｍuns on，Ｐ．Ｊ.，Ｇuardabasso，Ｖ.およびＲodbard，Ｄ.(1988)ALLFIT，Ｖersion 2.7，Ｎational Ｉnstitute of Ｃhild Ｈealth and Ｈuman Ｄevelopmemt，Ｎ. Ｉ.Ｈ．Ｂethesda，ＭＤ，１ディスケット)に合致させることにより測定する。 多くのアミリン・アゴニストが、これらの生理学的検定により特徴付けられる。 例えば、¹⁸Ａrg²⁵'²⁸Ｐro−ｈ−アミリン、デス−¹Ｌys¹⁸Ａrg²⁵'²⁸Ｐro−ｈ− アミリン、¹⁸Ａrg²⁵'²⁸'²⁹Ｐro−ｈ−アミリン、デス−¹Ｌys¹⁸Ａrg²⁵'²⁸'²⁹Ｐr o−ｈ−アミリン、²⁵'²⁸'²⁹Ｐro−ｈ−アミリン、デス−¹Ｌys²⁵'²⁸'²⁹Ｐro−ｈ −アミリンおよび²⁵Ｐro²⁶Ｖal²⁵'²⁸Ｐro−ｈ−アミリンが、全てこの受容体結 合検定でアミリンと競合することが判明した。これらの化合物はヒラメ筋検定で 測定して無視して良いアンタゴニスト活性を有し、アミリン・アゴニストとして 作用することが示された。化合物の製造 好ましくは、ペプチド・アミリン・アゴニスト、ペプチド・ＣＣＫ・アゴニス トおよびハイブリッド・ペプチドは標準固相合成法を使用して、Ｆmoc化学およ び合成の最後にＣ−末端アミドの直接の発生を可能にするＲink樹脂(即ち、４− メチルベンズヒドリルアミン樹脂)を基にして合成する。全てのコレシストキニ ン様ペプチドは、標準固相合成法により、Ｆmoc化学および合成の最後にＣ−末 端アミドの直接の発生を可能にするＲink樹脂(即ち、４−メチルベンズヒドリル アミン樹脂)を基にして、または標準液体化学により合成する。 好ましくは、このような方法は自動または半自動ペプチド合成装置を使用して 行う。典型的に、α−Ｎ−カルバモイル保護アミノ酸と樹脂の成長ペプチド鎖に 結合するアミノ酸を、室温で、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン または塩化メチレンのような不活性溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミドお よび１−ヒドロキシベンゾトリアールのような結合剤存在下、ジイソプロピルエ チルアミンのような塩基の存在下で結合させる。α−Ｎ−カルバモイル保護基を 、トリフルオロ酢酸またはピペリジンのような試薬を使用して、得られたペプチ ド樹脂から除去し、結合反応を次の所望のペプチド鎖に結合させるＮ−保護アミ ノ酸で繰り返す。適当なＮ−保護機は当分野で既知であり、ｔ−ブチルオキシカ ルボニル(tＢoc)およびフルオレニルメトキシカルボニル(Ｆmoc)が本発明では好 ましい。 ペプチド合成装置で使用する溶媒、アミノ酸誘導体および４−メチルベンズヒ ドリル−アミン樹脂は、Ａpplied Ｂiosystems，Ｉnc.(Ｆoster Ｃity，ＣＡ)か ら購入した。側鎖保護アミノ酸はＡpplied Ｂiosystems，Ｉnc.から購入し、以 下のものを含んだ：Ｂoc−Ａrg(Ｍts)、Ｆmoc−Ａrg(Ｐmc)、Ｂoc−Ｔhr(Ｂzl) 、Ｆmoc−Ｔhr(t−Ｂu)、Ｂoc-Ｓer(Ｂzl)、Ｆmoc−Ｓer(t−Ｂu)、Ｂoc−Ｔyr( ＢrＺ)、Ｆmoc−Ｔyr(t−Ｂu)、Ｂoc−Ｌys(Ｃl-Ｚ)、Ｆmoc−Ｌys(Ｂoc)、Ｂoc −Ｇlu(Ｂzl)、Ｆmoc−Ｇlu(t−Ｂu)、Ｆmoc−Ｈis(Ｔrt)、Ｆmoc−Ａsn(Ｔrt) お よびＦmoc−Ｇln(Ｔrt)。Ｂoc−Ｈis(ＢＯＭ)はＡpplied Ｂiosystems，Ｉnc.ま たはＢachem Ｉnc.(Ｔorrance，ＣＡ)から購入する。アニソール、メチルスルフ ィド、フェノール、エタンジチオールおよびチオアニソールはＡldrich Ｃhemic al Ｃompany(Ｍilwaukee，ＷＩ)から得る。Ａir Ｐroducts and Ｃhemicals(Ａl lentown，ＰＡ)はＨＦを供給する。エチルエーテル、酢酸およびメタノールはＦ isher Ｓcientific(Ｐittsburg，ＰＡ)から購入する。 固相ペプチド合成は、自動ペプチド合成装置(Ｍodel 430Ａ，Ａpplied Ｂiosy stems，Ｉnc.，Ｆoster Ｃity，ＣＡ)で、ＮＭＰ／ＨＯＢt(オプション１)シス テムおよびキャッピングしてＴbocまたはＦmoc化学(Ａpplied Ｂiosystems Ｕse r's manual for the ＡＢＩ 4.0A Ｐeptide Ｓythesizer，Ｖersion 1.3B，Ｊul y 1，1988，section 6，pp.49-70，Ａpplied Ｂiosystems，Ｉnc.，Ｆoster Ｃi ty，ＣＡ)を使用して行う。Ｂec−ペプチド−樹脂はＨＦから開裂する(−５０℃ から０℃、１時間)。ペプチドを水および酢酸を変えながら樹脂から抽出し、濾 液を凍結乾燥する。Ｆmoc−ペプチド樹脂を標準法(Ｉntroduction to Ｃleavage Ｔechniques，Ａpplied Ｂiosystems，Inc.，1990，pp.6-12)に従って開裂する 。ペプチドはまたＡdcanced Ｃhem Ｔech Ｓythesizer(Ｍodel MPS 350，Ｌousv ille，Ｋentucky)を使用して凝集させる。このようなペプチドをＲＰ−ＨＰＬＣ (分取および分析的)で、Ｗalters Ｄelta Ｐrep 3000システムを使用して精製す る。Ｃ４、Ｃ８またはＣ１８分取カラム(１０μ、２.２×２５cm；Ｖydac，Ｈes peria，ＣＡ)をペプチドの単離に使用し、純度をＣ４、Ｃ８またはＣ１８分析カ ラム(５μ、０.４６×２５cm；Ｖydac)を使用して測定する。溶媒(Ａ＝０.１％ ＴＦＡ／水およびＢ＝０.１％ＴＦＡ／ＣＨ₃ＣＮ)を１.０ml／分の速度で分析カ ラムに、１５ml／分で分取カラムに輸送する。アミノ酸分析をＷaters Ｐico Ｔ agシステムを使用して行い、Ｍaximaプログラムを使用して処理する。ペプチド を蒸気相酸加水分解(１１５℃、２０−２４時間)により加水分解する。加水分解 物を、標準法に従い誘導化および分析する(Ｃohen，Ｓ．Ａ.，Ｍeys，Ｍ.および Ｔarrin，Ｔ．Ｌ.(1989)，Ｔhe Ｐico Ｔag Ｍethod：Ａ Ｍanual of Ａdvanced Ｔechniques for Ａmino Ａcid Ａnalysis，pp．11-52，Ｍillipore Ｃorporat ion， Ｍilford，ＭＡ)。ファスト・アトム・ボンバードメント分析をＭ−Ｓcan，Ｉnc orporated(Ｗest Ｃhester，ＰＡ)により行う。質量測定をヨウ化セシウムまた はヨウ化セシウム／グリセロールを使用して行う。飛行時間検出を使用したプラ ズマ脱着イオン化分析を、Ａpplied Ｂiosystems Ｂio-Ｉon 20マススペクトル 測定器で行うことができる。 本発明に有用なペプチド化合物はまた組換えＤＮＡ技術を使用して、当分野で 既知の方法を使用しで製造し得る。例えば、Ｓambrook et al.，Ｍolecular Ｃl oning：Ａ Ｌaboratory Ｍannual．2nd Ｅd.，Ｃold Ｓpring Ｈarbor(1989)参 照。 リンカーににより結合しているハイブリッド・ペプチドの合成において、典型 的に二つのペプチドのＮ−末端結合は下記のように達成する：アミリン・アゴニ ストをその完全に保護された形で樹脂上に残す。しかしながら、ジスルフィド結 合の形成は樹脂上で行う。Ｎ−末端Ｆmoc基を除去し、適当な活性化二官能性リ ンカーと反応するようにし、該リンカーは商品として入手可能であるか有機合成 の標準法で製造する。例えば、二官能性リンカーの製造は、例えば、Ｗeber et al.，Ｂioconj．Ｃhem．1:431-437(1990)；Ａrano et al.，Ｂioconj．Ｃhem．2 :71-76(1991)；Ｑuadri et al.，“Ｉn Ｃancer Ｉmaging with Ｒadiolabelled Ａntibodies”(Ｇoldenberg，ed．1990)201-213；Ｋing et al.，Ｃancer Ｒes earch 54:6176-6185(1994)に記載されている。典型的な活性化は、Ｎ−ヒドロキ シサクシンイミドエステルとＮ−ヒドロキシサクシンイミドおよびジシクロヘキ シルカルボジイミドの形成である。二官能性リンカーの他の末端は必要であれば 脱保護し、上記のように活性化し、次いで完全に保護された、Ｎ−末端遊離、Ｃ ＣＫ・アゴニスト・アナログと反応させる。側鎖脱保護および樹脂からの除去は 、標準条件下で達成される。全ての架橋ビスペプチドは、逆相Ｃ¹⁸ＨＰＬＣで、 典型的にアセトニトリル／水性ＴＦＡ勾配で溶出して精製し、続いて凍結乾燥す る。全ての架橋ビスペプチドは、電子スプレースペクトル分析により特徴付し、 純度を逆相Ｃ¹⁸ＨＰＬＣで測定する。側鎖と他の置換基の間の結合は、塩基性側 鎖が、それらが選択的に示されるように保護され、カルボン酸側鎖がそれらが選 択的に 示され、活性化されるように保護される以外、ほとんど上記方法により達成され る。これらの両方の保護基は当分野で周知である。塩基性側鎖の保護基の例は、 化学的に安定であるが、光化学的に不安定なＮＶＯＣ基である。酸性側鎖の保護 基の例は、トリクロロエチルエステルであり、それは次いで亜鉛／酢酸で選択的 に開裂される。 上記に記載の化合物は、種々の無機および有機酸および塩基と塩を形成する。 このような塩は、有機および無機酸、例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ₂ＳＯ₄、Ｈ₃ ＰＯ₄、トリフルオロ酢酸、酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン 酸、マレイン酸、フマル酸およびカンフォルスルホン酸と製造した塩を含む。塩 基と製造した塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムおよ びカリウム塩およびアルカリ土類塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩を 含む。酢酸塩、塩酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が好ましい。塩は慣用の手段で 、遊離酸または塩基形の生産物を１またはそれ以上の当量の適当な塩基または酸 と、塩が不溶性な溶媒または媒体中で、または水のような溶媒中で反応させ、次 いで真空または凍結乾燥または存在する塩のイオンを他のイオンに、適当なイオ ン交換樹脂で交換して回収して、形成し得る。製剤 本発明で有用な組成物は、非経口投与(筋肉内および皮下を含む)または経鼻ま たは経皮に適した製剤の形または、適当にカプセル化されて提供され得、または そうでなければ経口投与のための既知方法で製造される。ある場合、アミリン・ アゴニストおよびＣＣＫ・アゴニストを、一緒に投与するための１組成物または 溶液に提供することが簡便である。他の場合、ＣＣＫ・アゴニストをアミリン・ アゴニストと別の形で投与するのが更に簡便であり得る。適当な投与形態は、各 患者個人毎に医師により決定されるのが最良であり得る。適当な薬学的に許容さ れる担体は、標準製剤論文、例えば、Ｒemington's Ｐharmaceutical Ｓciences by Ｅ．Ｗ．Ｍartinに記載されている。Ｗang，Ｙ．Ｊ.およびＭ．Ａ．“Ｐare nteral Ｆormulations of Ｐroteins and Ｐeptides：Ｓtability and Ｓtabili zers”，Ｊournal of Ｐarenteral Ｓcience and Ｔechnology，Ｔechnical Ｒe po rt Ｎo．10，Ｓupp．42:2S(1988)もまた参照。本発明で有用な化合物は、また注 射または輸液のための非経口組成物として提供し得る。好ましくは、それらを水 性担体、例えば、ｐＨ約４.３から７.４の等張緩衝液に溶解する。これらの組成 物は慣用の滅菌法により滅菌するか、滅菌濾過し得る。この組成物は、製剤を安 定化するのに必要な、ｐＨ緩衝化剤のような薬学的に許容される補助物質を含み 得る。有用な緩衝液は、例えば、酢酸ナトリウム／酢酸緩衝液を含む。容器また は“デポ”持続性放出製剤の形は、治療的有効量の製剤が、注射または送達後の 長い時間または日数、血流中に輸送されるように、使用し得る。 所望の等張性は、塩化ナトリウムまたは、デキストロース、ホウ酸、酒石酸ナ トリウム、プロピレングリコール、ポリオール(マンニトールおよびソルビトー ル等)、または他の無機または有機溶質のような他の薬学的に許容される薬剤を 使用して達成し得る。塩化ナトリウムはナトリウムイオン含有緩衝液で特に好ま しい。所望により、上記組成物の溶液を、メチルセルロースのような濃厚剤で濃 厚にし得る。 本発明で有用な組成物は、成分を、一般的に認識される方法で混合することに より製造する。例えば、選択成分をブレンダーまたは他の標準装置で混合し、濃 縮混合物を製造し、次いでそれを最終濃度および粘性に、水または濃厚剤を添加 することにより調節し、および恐らくｐＨを調整するために緩衝液を、または張 力を調節するために更なる溶質を添加して調節する。投与量 医者が使用するために、本組成物は、本発明の化合物(他の食物接種抑制剤有 りまたは無しで)を一定量含む投与単位形で提供され、それは選択されたレベル に食欲を制御するために単または多用量で有効である。アミリン・アゴニストお よびＣＣＫ・アゴニスト、またはハイブリッド・ペプチドの食物摂取の抑制への 使用および食物摂取が減少するのが有利な状態への使用への治療的有効量は、所 望のように食物摂取を減少させるものである。アミリン・アゴニストおよびＣＣ Ｋ・アゴニストそれぞれのこのような用量は、単一用量または多用量で投与され るアゴニスト当たり、約０.１μg／kg／日および約１０μg／kg／日の間、好ま しくは約０.１μg／kg／日および約１μg／kg／日の間である。ハイブリッド・ ペプチドのこのような用量は、約０.１μg／kg／日および約１mg／kg／日の間、 好ましくは約０.１μg／kg／日および約１０μg／kg／日の間およびより好まし くは約０.１μg／kg／日および１μg／kg／日の間である。一般に、食欲の抑制 において、本発明の組成物はこのような処置を必要とする患者に、上記と同様の 投与量範囲で投与し得るが、本化合物は、より頻繁に、例えば、１日当たり１、 ２または３回投与する。当業者に認識されるように、治療剤の有効量は、患者の 年令および体重、患者の身体的状態および他の因子を含む因子により変化する。 経口活性化合物は、経口で投与し得るが、５−１０倍増加させなければならず、 または先に記載の比率に増加(または減少)させなければならない。上記のように 、本出願人により発見されたアミリン・アゴニストおよびＣＣＫ・アゴニストの 相乗効果の利点は、例えば、経鼻、経皮または経口で投与すべき低い(即ち、約 １０−２０％)生物学的利用能を有するペプチド、修飾ペプチドまたはカプセル 化ペプチド製剤の投与法が、食物摂取の制御を製造するのに充分な全身レベルを 達成する量を十分低くしたことである。 以下の実施例は本発明の方法および組成物を説明するが、限定しない。使用の ために修飾したまたは調節した他の適当な化合物もまた適当であり、本発明の精 神および範囲内である。 実施例１ 雄ＮＩＨ／Ｓwiss Ｗebster(Ｈsd：ＮＩＨＳ)マウス、８−１０週令をＨarlan Ｓprague Ｄawley(Ｍadison，Ｗisconsin)から入手した。動物は、２２−２５ ℃の室温で、１８時に消灯する１２−１２時間の 明暗サイクルに曝した。水お よび飼料(Ｔeklan 7002，Ｈarlan Teklad，Ｍadison，Ｗisconsin)は、下記以外 は任意に摂らせた。動物は、実験実施前の少なくとも１週間飼育環境に馴致させ た。 ラット・アミリン(ＡＣ１２８)はＦmoc固相合成によって合成した。コレシス トキニン・オクタペプチド２６−３３(ＣＣＫ−８)はＰeninsula Ｌaboratories (Ｂelmont，Ｃalifornia)から入手した。ペプチドは、滅菌水に溶解して１mg／m lの貯蔵液とした。腹腔内注射の直前に、さらに滅菌生理食塩水で希釈した。 動物は、個々に隔離し、実験の１８−２０時間前に絶食させた。実験前および 実験中、動物は任意に水を摂取させた。ラット・アミリン、ＣＣＫ−８または食 塩水を腹腔内注射した直後に、全ての動物は一定重量の飼料ペレットを与えられ た。注射と飼料提供の３０分後に、飼料ペレットの重量を測ることにより喫食量 を測定した。図１に示すとおり、ラット・アミリン(ＡＣ１２８)(１.０μg／kg) およびＣＣＫ−８(１.０μg／kg)単独ならびに組み合わせは３０分後のマウスの 飼料摂取を抑制した。ラット・アミリンとＣＣＫ−８の組み合わせは飼料摂取を ７２.３±７.５％(Ｐ＜０.０００６)抑制した。ラット・アミリン単独では、飼 料摂取を−１０.５±１０.３％抑制した(非有意)。ＣＣＫ−８単独では、飼料摂 取を１０.６±１６.９％抑制した(非有意)。ラット・アミリン(ＡＣ１２８)(塗 り潰し丸)、ＣＣＫ−８(中抜き丸)およびラット・アミリン・プラス・ＣＣＫ− ８(塗り潰し四角)のマウスにおける食欲抑制との用量相関も、図１に示されてい る。 このように、ラット・アミリン・プラス・ＣＣＫ−８は相乗効果を示し、３０ 分後のマウスの 飼料摂取を用量相関的に９３％(１００μで)まで抑制し、ＥＤ ５０ ０.２８μg／kg±０.６５(対数単位)を与えた。これらの実験は、アミリ ン・アゴニストとＣＣＫ−８の組み合わせが、マウスで、それぞれのペプチドの ＥＤ５０のおよそ１００倍ないし３倍低い用量で、またこれらのペプチドを単独 で与えた場合の最低有効量と等しいか、その１０倍低い用量で、飼料摂取の効果 的な制御をなし得ることを示している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｋ 14/47 Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ // Ｃ１２Ｎ 15/09 ＺＮＡ Ａ６１Ｋ 37/24 Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ビーリー，ナイジェル・アール・エイ アメリカ合衆国92075カリフォルニア州 ソラナ・ビーチ、ロマ・コルタ・ドライブ 227番 (72)発明者 プリケット，キャサリン・エス アメリカ合衆国92126カリフォルニア州 サンディエゴ、トレイルブラッシュ・テラ ス 7612番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．治療的投与に適した形態に混合されたアミリン・アゴニストとＣＣＫ・ア ゴニストを含む組成物。 ２．当該アミリン・アゴニストが²⁵'²⁸'²⁹Ｐro−ｈ−アミリンである請求項１ に記載の組成物。 ３．当該アミリン・アゴニストがｓ−カルシトニンである請求項１に記載の組 成物。 ４．当該アミリン・アゴニストがｈ-アミリンである請求項１に記載の組成物 。 ５．当該ＣＣＫ・アゴニストがＣＣＫＡである請求項１に記載の組成物。 ６．当該ＣＣＫ・アゴニストがＣＣＫ−８である請求項１に記載の組成物。 ７．有効に食物摂取を減少させるアミリン・アゴニストとＣＣＫ・アゴニスト の組み合わせを哺乳動物に投与することを含む当該哺乳動物の食物摂取を減少さ せる方法。 ８．治療的有効量のアミリン・アゴニストとＣＣＫ・アゴニストを哺乳動物に 同時投与することを含む当該哺乳動物の食欲を制御する方法。 ９．有効に食物摂取を減少させるアミリン・アゴニストとＣＣＫ・アゴニスト の組み合わせを対象に投与することを含む当該対象の体重を制御する方法。 １０．当該アミリン・アゴニストがｈ−アミリンである請求項７、８または９ のいずれかに記載の方法。 １１．当該アミリン・アゴニストがｓ−カルシトニンである請求項７、８また は９のいずれかに記載の方法。 １２．当該アミリン・アゴニストが²⁵'²⁸'²⁹プロ−ｈ−アミリンである請求項 ７、８または９のいずれかに記載の方法。 １３．当該ＣＣＫ・アゴニストがＣＣＫＡである請求項７、８または９のいず れかに記載の方法。 １４．当該ＣＣＫ・アゴニストがＣＣＫ−８である請求項７、８または９のい ずれかに記載の方法。 １５．当該アミリン・アゴニストと当該ＣＣＫ・アゴニストがそれぞれ約０． １μg／kg／dayから約１０μg／kg／dayまでの量で投与される請求項７、８また は９のいずれかに記載の方法。 １６．当該アミリン・アゴニストと当該ＣＣＫ・アゴニストがそれぞれ約０． １μg／kg／dayから約１μg／kg／dayまでの量で投与される請求項７、８または ９のいずれかに記載の方法。 １７．アミリン・アゴニスト・ペプチドとＣＣＫ・アゴニスト・ペプチドとが 下記の構造によって共有結合的に結合した化合物を含むハイブリド・ペプチド組 成物： −Ｒ₁−Ｒ₂−Ｒ₃−Ｒ₄−Ｒ₅− 当該アミリン・アゴニスト・ペプチドと当該ＣＣＫ・アゴニスト・ペプチドとは 、いずれかのペプチドのＮ−末端のＮＨ₂を介しておよび／またはいずれかのペ プチドの側鎖ＮＨ２を介して（ただし、そのペプチドにＮＨ₂を含む側鎖がある とき）結合しており；式中 (ａ)Ｒ₁はＣＯＮＨ(ＣＨ₂)Ｎ、ＣＯＯ(ＣＨ₂)_nまたはＣＯ(ＣＨ₂)_n(ｎは１− ６)であり； (ｂ)Ｒ₂はＯＣＯ(ＣＨ₂)_n(ｎは１−６)、ＮＨＣＯ(ＣＨ₂)_n(ｎは１−６)、Ｏ ＣＯＣ₆Ｈ₄(オルト、メタまたはパラに結合)、ＣＯＯＣ₆Ｈ₄(オルト、メタまた はパラに結合)、ＣＯＯＣ₆Ｈ₄Ｏ(オルト、メタまたはパラ置換)、ＮＨＣＯＣ₆Ｈ₄ (オルト、メタまたはパラに結合)、ＮＨＣＯＣ₆Ｈ₄Ｏ(オルト、メタまたはパラ 置換)、ＣＯＮＨＣ₆Ｈ₄ＮＨ(オルト、メタまたはパラ置換)、Ｏ−Ｘ(ここで、Ｘ はカルボキシル基で結合しているアミノ酸)およびＮＨ−Ｘ(ここで、Ｘはカルボ キシル基で結合しているアミノ酸)； (ｃ)Ｒ₃はＣＨ₂、ＣＦ₂、ＣＯ、ＣＳまたはＣＮＨ； (ｄ)Ｒ₄はＯまたはＮＨ；および (ｅ)Ｒ₅は(ＣＨ₂)_nＮＨＣＯ、(ＣＨ₂)_nＯＣＯ、(ＣＨ₂)_nＣＯ(ｎは１−６)を 表す。 １８．アミリン・アゴニスト・ペプチドとＣＣＫ・アゴニスト・ペプチドとが 下記の構造によって共有結合的に結合した化合物を含むハイブリド・ペプチド組 成物： −Ｒ₁−Ｒ₂− 当該アミリン・アゴニスト・ペプチドと当該ＣＣＫ・アゴニスト・ペプチドとは 、いずれかのペプチドのＮ−末端のＮＨ₂およびいずれかのペプチドの側鎖ＮＨ₂ を介して(ただし、そのペプチドにＮＨ₂を含む側鎖があるとき₎結合しており； 式中 (ａ)Ｒ₁はＣＯＮＨ(ＣＨ₂)_n、ＣＯＯ(ＣＨ₂)ＮまたはＣＯ(ＣＨ₂)Ｎ；および (ｂ)Ｒ₂は(ＣＨ₂)_nＮＨＣＯ、(ＣＨ₂)_nＯＣＯ、(ＣＨ₂)_nＣＯ(ｎは１−６)を 表す。 １９．アミリン・アゴニスト・ペプチドが以下の配列： ＫＣＮＴＡＴＣＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴ Ｙ−ＮＨ₂(式中、２位および７位のシステイン残基がジスルフィド結合により結 合している) を有する、請求項１７または１８に記載のハイブリッド・ペプチド。 ２０．アミリン・アゴニスト・ペプチドが以下の配列： ＫＣＮＴＡＴＣＡＴＱＫＬＡＮＦＬＶＨＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴ Ｙ−ＮＨ₂(式中、２位および７位のシステイン残基がジスルフィド結合により結 合している) を有する、請求項１７または１８に記載のハイブリッド・ペプチド。 ２１．アミリン・アゴニスト・ペプチドが以下の配列： ＣＳＮＬＳＴＣＶＬＧＫＬＳＱＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ−ＮＨ₂( 式中、１位および７位のシステイン残基がジスルフィド結合により結合している ) を有する、請求項１７または１８に記載のハイブリッド・ペプチド。 ２２．ＣＣＫ・アゴニスト・ペプチドが以下の配列： ＤＹ(ＯＳＯ₃Ｈ)ＭＧＷＭＤＦ−ＮＨ₂ を有する、請求項１７または１８に記載のハイブリッド・ペプチド。 ２３．ＣＣＫ・アゴニスト・ペプチドが以下の配列： ＤＹＭＧＷＭＤＦ−ＮＨ₂ を有する、請求項１７または１８に記載のハイブリッド・ペプチド。 ２４．ＣＣＫ・アゴニスト・ペプチドが以下の配列： ＭＧＷＭＤＦ−ＮＨ₂ を有する、請求項１７または１８に記載のハイブリッド・ペプチド。 ２５．ＣＣＫ・アゴニスト・ペブチドが以下の配列： ＧＷＭＤＦ−ＮＨ₂ を有する、請求項１７または１８に記載のハイブリッド・ペプチド。 ２６．ＣＣＫ・アゴニスト・ペプチドが以下の配列： ＷＭＤＦ−ＮＨ₂ を有する、請求項１７または１８に記載のハイブリッド・ペプチド。 ２７．ＣＣＫ・アゴニスト・ペブチドが以下の配列： ＫＤＹ(ＯＳＯ₃Ｈ)ＭＧＷＭＤＦ−ＮＨ₂ を有する、請求項１７または１８に記載のハイブリッド・ペプチド。 ２８．ＣＣＫ・アゴニスト・ペプチドが以下の配列： ＫＤＹＭＧＷＭＤＦ−ＮＨ₂ を有する、請求項１７または１８に記載のハイブリッド・ペプチド。 ２９．ＣＣＫ・アゴニスト・ペプチドが以下の配列： ＫＭＧＷＭＤＦ−ＮＨ₂ を有する、請求項１７または１８に記載のハイブリッド・ペプチド。 ３０．ＣＣＫ・アゴニスト・ペプチドが以下の配列： ＫＧＷＭＤＦ−ＮＨ₂ を有する、請求項１７または１８に記載のハイブリッド・ペプチド。 ３１．ＣＣＫ・アゴニスト・ペプチドが以下の配列： ＫＷＭＤＦ−ＮＨ₂ を有する、請求項１７または１８に記載のハイブリッド・ペプチド。 ３２．アミリン・アゴニスト・ペプチドとＣＣＫ・アゴニスト・ペプチドとが 下記の構造によって共有結合的に結合した化合物を含むハイブリド・ペプチド組 成物： −Ｒ₁−Ｒ₂−Ｒ₃−Ｒ₄−Ｒ₅− 当該アミリン・アゴニスト・ペプチドと当該ＣＣＫ・アゴニスト・ペプチドとは 、いずれかのペプチドの側鎖カルボン酸基を介して(ただし、そのペプチドにカ ルボン酸基を含む側鎖があるとき)Ｒ₁に、そしていずれかのペプチドのＮ末端Ｎ Ｈ₂または側鎖ＮＨ₂を介して(ただし、そのペプチドにＮＨ₂を含む側鎖があると き)Ｒ₅に結合しており；式中 (ａ)Ｒ₁はＮＨ(ＣＨ₂)_nまたはＯ(ＣＨ₂)_n(ｎは１−６)であり； (ｂ)Ｒ₂はＯＣＯ(ＣＨ₂)_n(ｎは１−６)、ＮＨＣＯ(ＣＨ₂)_n(ｎは１−６)、Ｏ ＣＯＣ₆Ｈ₄(オルト、メタまたはパラに結合)、ＣＯＯＣ₆Ｈ₄(オルト、メタまた はパラに結合)、ＣＯＯＣ₆Ｈ₄Ｏ(オルト、メタまたはパラ置換)、ＮＨＣＯＣ₆Ｈ₄ (オルト、メタまたはパラに結合)、ＮＨＣＯＣ₆Ｈ₄Ｏ(オルト、メタまたはパラ 置換)、ＣＯＮＨＣ₆Ｈ₄ＮＨ(オルト、メタまたはパラ置換)、Ｏ−Ｘ(ここで、Ｘ はカルボキシル基で結合しているアミノ酸)およびＮＨ−Ｘ(ここで、Ｘはカルボ キシル基で結合しているアミノ酸)； (ｃ)Ｒ₃はＣＨ₂、ＣＦ₂、ＣＯ、ＣＳまたはＣＮＨ； (ｄ)Ｒ₄はＯまたはＮＨ；および (ｅ)Ｒ₅は(ＣＨ₂)_nＮＨＣＯ、(ＣＨ₂)_nＯＣＯ、(ＣＨ₂)_nＣＯ(ｎは１−６)を 表す。 ３３．アミリン・アゴニスト・ペプチドとＣＣＫ・アゴニスト・ペプチドとが 下記の構造によって共有結合的に結合した化合物を含むハイブリド・ペプチド組 成物： −Ｒ₁−Ｒ₂− 当該アミリン・アゴニスト・ペプチドと当該ＣＣＫ・アゴニスト・ペプチドとは 、 いずれかのペプチドの側鎖カルボン酸基を介して(ただし、そのペプチドにカル ボン酸基を含む側鎖があるとき)Ｒ₁に、そしていずれかのペプチドのＮ−末端の ＮＨ₂およびいずれかのペプチドの側鎖ＮＨ₂を介して(ただし、そのペプチドに ＮＨ₂を含む側鎖があるとき)Ｒ₅に結合しており；式中 (ａ)Ｒ₁はＮＨ(ＣＨ₂)_nまたはＯ(ＣＨ₂)Ｎ；および (ｂ)Ｒ₂は(ＣＨ₂)_nＮＨＣＯ、(ＣＨ₂)_nＯＣＯ、(ＣＨ₂)_nＣＯ(ｎは１−６)を 表す。 ３４．アミリン・アゴニスト・ペプチドが以下の配列： ＫＣＮＴＡＴＣＡＴＱＲＬＡＮＥＬＶＨＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴ Ｙ−ＮＨ₂(式中、２位および７位のシステイン残基がジスルフィド結合により結 合している) を有する、請求項３２または３３に記載のハイブリッド・ペプチド。 ３５．アミリン・アゴニスト・ペプチドが以下の配列： ＣＳＮＬＳＴＣＶＬＧＫＬＳＱＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ−ＮＨ₂( 式中、１位および７位のシステイン残基がジスルフィド結合により結合している ) を有する、請求項３２または３３に記載のハイブリッド・ペプチド。 ３６．ＣＣＫ・アゴニスト・ペプチドが以下の配列： ＤＹ(ＯＳＯ₃Ｈ)ＭＧＷＭＤＦ−ＮＨ₂ を有する、請求項３２または３３に記載のハイブリッド・ペプチド。 ３７．ＣＣＫ・アゴニスト・ペプチドが以下の配列： ＤＹＭＧＷＭＤＦ−ＮＨ₂ を有する、請求項３２または３３に記載のハイブリッド・ペプチド。 ３８．ＣＣＫ・アゴニスト・ペプチドが以下の配列： ＭＧＷＭＤＦ−ＮＨ₂ を有する、請求項３２または３３に記載のハイブリッド・ペプチド。 ３９．ＣＣＫ・アゴニスト・ペプチドが以下の配列： ＧＷＭＤＦ−ＮＨ₂ を有する、請求項３２または３３に記載のハイブリッド・ペプチド。 ４０．ＣＣＫ・アゴニスト・ペプチドが以下の配列： ＷＭＤＦ−ＮＨ₂ を有する、請求項３２または３３に記載のハイブリッド・ペプチド。 ４１．ＣＣＫ・アゴニスト・ペプチドが以下の配列： ＫＤＹ(ＯＳＯ₃Ｈ)ＭＧＷＭＤＦ−ＮＨ₂₂ を有する、請求項３２または３３に記載のハイブリッド・ペプチド。 ４２．ＣＣＫ・アゴニスト・ペプチドが以下の配列： ＫＤＹＭＧＷＭＤＦ−ＮＨ₂ を有する、請求項３２または３３に記載のハイブリッド・ペプチド。 ４３．ＣＣＫ・アゴニスト・ペプチドが以下の配列： ＫＭＧＷＭＤＦ−ＮＨ₂ を有する、請求項３２または３３に記載のハイブリッド・ペプチド。 ４４．ＣＣＫ・アゴニスト・ペプチドが以下の配列： ＫＧＷＭＤＦ−ＮＨ₂ を有する、請求項３２または３３に記載のハイブリッド・ペプチド。 ４５．ＣＣＫ・アゴニスト・ペプチドが以下の配列： ＫＷＭＤＦ−ＮＨ₂ を有する、請求項３２または３３に記載のハイブリッド・ペプチド。 ４６．アミリン・アゴニスト・ペプチドとＣＣＫ・アゴニスト・ペプチドとが 下記の構造によって共有結合的に結合した化合物を含むハイブリド・ペプチド組 成物： −Ｒ₁−Ｒ₂−Ｒ₃−Ｒ₄−Ｒ₅− 当該アミリン・アゴニスト・ペプチドと当該ＣＣＫ・アゴニスト・ペプチドとは 、いずれかのペプチドのＮ−末端のＮＨ₂または側鎖ＮＨ₂を介して(ただし、そ のペプチドにＮＨ₂を含む側鎖があるとき)Ｒ₁に、そしていずれかのペプチドの 側鎖カルボン酸基を介して(ただし、そのペプチドにカルボン酸基を含む側鎖が あ るとき)Ｒ₅に結合しており；式中 (ａ)Ｒ₁はＣＯＮＨ(ＣＨ₂)Ｎ、ＣＯＯ(ＣＨ₂)_nまたはＣＯ(ＣＨ₂)_n(ｎは１− ６)であり； (ｂ)Ｒ₂はＣＯＯＮＨ(ＣＨ₂)_n(ｎは１−６)、ＣＯＯ(ＣＨ₂)_n(ｎは１−６)、 ＣＯ(ＣＨ₂)_n(ｎは１−６)、ＯＣＯ(ＣＨ₂)_n(ｎは１−６)、ＮＨＣＯ(ＣＨ₂)_n( ｎは１−６)、ＯＣＯＣ₆Ｈ₄(オルト、メタまたはパラに結合)、ＣＯＯＣ₆Ｈ₄(オ ルト、メタまたはパラに結合)、ＮＨＣＯＣ₆Ｈ₄(オルト、メタまたはパラに結合 )、ＮＨＣＯＣ₆Ｈ₄Ｏ(オルト、メタまたはパラ置換)、ＣＯＮＨＣ₆Ｈ₄ＮＨ(オル ト、メタまたはパラ置換)、Ｏ−Ｘ(ここで、Ｘはカルボキシル基で結合している アミノ酸)およびＮＨ−Ｘ(ここで、Ｘはカルボキシル基で結合しているアミノ酸 )； (ｃ)Ｒ₃はＣＨ₂、ＣＦ₂、ＣＯ、ＣＳまたはＣＮＨ； (ｄ)Ｒ₄はＯまたはＮＨ；および (ｅ)Ｒ₅は(ＣＨ₂)_nＮＨまたは(ＣＨ₂)_nＯ(ｎは１−６)を表す。 ４７．アミリン・アゴニスト・ペプチドとＣＣＫ・アゴニスト・ペプチドとが 下記の構造によって共有結合的に結合した化合物を含むハイブリド・ペプチド組 成物： −Ｒ₁−Ｒ₂− 当該アミリン・アゴニスト・ペプチドと当該ＣＣＫ・アゴニスト・ペプチドとは 、いずれかのペプチドのＮ−末端のＮＨ₂または側鎖ＮＨ₂を介して(ただし、そ のペプチドにＮＨ₂を含む側鎖があるとき)Ｒ₁に、そしていずれかのペプチドの 側鎖カルボン酸基を介して(ただし、そのペプチドにカルボン酸基を含む側鎖が あるとき)Ｒ₂に結合しており；式中 (ａ)Ｒ₁はＣＯＮＨ(ＣＨ₂)_n、ＣＯＯ(ＣＨ₂)ＮまたはＣＯ(ＣＨ₂)Ｎ；および (ｂ)Ｒ₂は(ＣＨ₂)_nＮＨまたは(ＣＨ₂)_nＯ(ｎは１−６)を表す。 ４８．アミリン・アゴニスト・ペプチドが以下の配列： ＫＣＮＴＡＴＣＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴ Ｙ−ＮＨ₂(式中、２位および７位のシステイン残基がジスルフィド結合により結 合している) を有する、請求項４６または４７記載のハイブリッド・ペプチド。 ４９．アミリン・アゴニスト・ペプチドが以下の配列： ＫＣＮＴＡＴＣＡＴＱＫＬＡＮＦＬＶＨＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴ Ｙ−ＮＨ₂(式中、２位および７位のシステイン残基がジスルフィド結合により結 合している) を有する、請求項４６または４７記載のハイブリッド・ペプチド。 ５０．アミリン・アゴニスト・ペプチドが以下の配列： ＣＳＮＬＳＴＣＶＬＧＫＬＳＱＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ−ＮＨ₂( 式中、１位および７位のシステイン残基がジスルフィド結合により結合している ) を有する、請求項４６または４７記載のハイブリッド・ペプチド。 ５１．ＣＣＫ・アミリン・アゴニスト・ペプチドが以下の配列： ＤＹ(ＯＳＯ₃Ｈ)ＭＧＷＭＤＦ−ＮＨ₂ を有する、請求項４６または４７記載のハイブリッド・ペプチド。 ５２．ＣＣＫ・アミリン・アゴニスト・ペプチドが以下の配列： ＤＹＭＧＷＭＤＦ−ＮＨ₂ を有する、請求項４６または４７記載のハイブリッド・ペプチド。 ５３．ＣＣＫ・アミリン・アゴニスト・ペプチドが以下の配列： ＭＧＷＭＤＦ−ＮＨ₂ を有する、請求項４６または４７記載のハイブリッド・ペプチド。 ５４．ＣＣＫ・アミリン・アゴニスト・ペプチドが以下の配列： ＧＷＭＤＦ−ＮＨ₂ を有する、請求項４６または４７記載のハイブリッド・ペプチド。 ５５．ＣＣＫ・アミリン・アゴニスト・ペプチドが以下の配列： ＷＭＤＦ−ＮＨ₂ を有する、請求項４６または４７記載のハイブリッド・ペプチド。 ５６．ＣＣＫ・アミリン・アゴニスト・ペプチドが以下の配列： ＫＤＹ(ＯＳＯ₃Ｈ)ＭＧＷＭＤＦ−ＮＨ₂ を有する、請求項４６または４７記載のハイブリッド・ペプチド。 ５７．ＣＣＫ・アミリン・アゴニスト・ペプチドが以下の配列： ＫＤＹＭＧＷＭＤＦ−ＮＨ₂ を有する、請求項４６または４７記載のハイブリッド・ペプチド。 ５８．ＣＣＫ・アミリン・アゴニスト・ペプチドが以下の配列： ＫＭＧＷＭＤＦ−ＮＨ₂ を有する、請求項４６または４７記載のハイブリッド・ペプチド。 ５９．ＣＣＫ・アミリン・アゴニスト・ペプチドが以下の配列： ＫＧＷＭＤＦ−ＮＨ₂ を有する、請求項４６または４７記載のハイブリッド・ペプチド。 ６０．ＣＣＫ・アミリン・アゴニスト・ペプチドが以下の配列： ＫＷＭＤＦ−ＮＨ₂ を有する、請求項４６または４７記載のハイブリッド・ペプチド。 ６１．アミリン・アゴニスト・ペプチドとＣＣＫ・アゴニスト・ペプチドとが 下記の構造によって共有結合的に結合した化合物を含むハイブリド・ペプチド組 成物： −Ｒ₁−Ｒ₂−Ｒ₃−Ｒ₄−Ｒ₅− 当該アミリン・アゴニスト・ペプチドと当該ＣＣＫ・アゴニスト・ペプチドとは 、両方のペプチドの側鎖カルボン酸基を介して(ただし、そのペプチドにカルボ ン酸基を含む側鎖があるとき)結合しており；式中 (ａ)Ｒ₁はＮＨ(ＣＨ₂)_nまたはＯ(ＣＨ₂)_n(ｎは１−６)であり； (ｂ)Ｒ₂はＯＣＯ(ＣＨ₂)_n(ｎは１−６)、ＮＨＣＯ(ＣＨ₂)_n(ｎは１−６)、Ｏ ＣＯＣ₆Ｈ₄(オルト、メタまたはパラに結合)、ＣＯＯＣ₆Ｈ₄(オルト、メタまた はパラに結合)、ＣＯＯＣ₆Ｈ₄Ｏ(オルト、メタまたはパラ置換)、ＮＨＣＯＣ₆Ｈ₄ (オルト、メタまたはパラに結合)、ＣＯＮＨＣ₆Ｈ₄(オルト、メタまたはパラ置 換)、ＣＯＮＨＣ₆Ｈ₄Ｏ(オルト、メタまたはパラ置換)、ＣＯＮＨＣ₆Ｈ₄ＮＨ(オ ルト、メタまたはパラ置換)、Ｏ−Ｘ(ここで、Ｘはカルボキシル基で結合してい るアミノ酸)およびＮＨ−Ｘ(ここで、Ｘはカルボキシル基で結合しているアミノ 酸)； (ｃ)Ｒ₃はＣＨ₂、ＣＦ₂、ＣＯ、ＣＳまたはＣＮＨ； (ｄ)Ｒ₄はＯまたはＮＨ；および (ｅ)Ｒ₅は(ＣＨ₂)_nＮＨＣＯ、(ＣＨ₂)_nＯＣＯ、(ＣＨ₂)_nＣＯ(ｎは１−６)を 表す。 ６２．アミリン・アゴニスト・ペプチドとＣＣＫ・アゴニスト・ペプチドとが 下記の構造によって共有結合的に結合した化合物を含むハイブリド・ペプチド組 成物： −Ｒ₁−Ｒ₂− 当該アミリン・アゴニスト・ペプチドと当該ＣＣＫ・アゴニスト・ペプチドとは 、両方のペプチドの側鎖カルボン酸基を介して(ただし、そのペプチドにカルボ ン酸基を含む側鎖があるとき)結合しており；式中 (ａ)Ｒ₁はＮＨ(ＣＨ₂)_nまたはＯ(ＣＨ₂)_n；および (ｂ)Ｒ₂は(ＣＨ₂)_nＮＨまたは(ＣＨ₂)_nＯ(ｎは１−６)を表す。 ６３．アミリン・アゴニスト・ペプチドが以下の配列： ＫＣＮＴＡＴＣＡＴＱＲＬＡＮＥＬＶＨＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴ Ｙ−ＮＨ₂(式中、２位および７位のシステイン残基がジスルフィド結合により結 合している) を有する、請求項６１または６２に記載のハイブリッド・ペプチド。 ６４．アミリン・アゴニスト・ペプチドが以下の配列： ＣＳＮＬＳＴＣＶＬＧＫＬＳＱＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ−ＮＨ₂( 式中、１位および７位のシステイン残基がジスルフィド結合により結合している ) を有する、請求項６１または６２に記載のハイブリッド・ペプチド。 ６５．ＣＣＫ・アゴニスト・ペプチドが以下の配列： ＤＹ(ＯＳＯ₃Ｈ)ＭＧＷＭＤＦ−ＮＨ₂ を有する、請求項６１または６２に記載のハイブリッド・ペプチド。 ６６．ＣＣＫ・アゴニスト・ペプチドが以下の配列： ＤＹＭＧＷＭＤＦ−ＮＨ₂ を有する、請求項６１または６２に記載のハイブリッド・ペプチド。 ６７．ＣＣＫ・アゴニスト・ペプチドが以下の配列： ＭＧＷＭＤＦ−ＮＨ₂ を有する、請求項６１または６２に記載のハイブリッド・ペプチド。 ６８．ＣＣＫ・アゴニスト・ペプチドが以下の配列： ＧＷＭＤＦ−ＮＨ₂ を有する、請求項６１または６２に記載のハイブリッド・ペプチド。 ６９．ＣＣＫ・アゴニスト・ペプチドが以下の配列： ＷＭＤＦ−ＮＨ₂ を有する、請求項６１または６２に記載のハイブリッド・ペプチド。 ７０．ハイブリッド・ペプチドのリンカーの主鎖の少なくとも一つのヘテロ原 子が酸素である、請求項１７、３２、３３、４５、４７、６１または６２のいず れかに記載のハイブリッド・ペプチド。 ７１．ハイブリッド・ペプチドのリンカーの主鎖の全て一つのヘテロ原子が窒 素である、請求項１７、３２、３３、４５、４７、６１または６２のいずれかに 記載のハイブリッド・ペプチド。 ７２．アミリン・アゴニスト・ペプチドおよびＣＣＫ・アゴニスト・ペプチド の性質を有するハイブリッド・ペプチドに関し、このハイブリッド・ペプチドは リンカーを使用しない。従って、一つの態様において、本発明は、下記の構造の 分子を含むハイブリド・ペプチド組成物： Ｒ₁−Ｃ−Ｒ₂−Ｃ−Ｒ₃−Ｒ₄−Ｒ₅ 式中： (ａ)Ｒ₁は遊離Ｎ−末端またはアセトアミド、プロイオンアミド、ブチルアミ ド、イソブチルアミドまたはイソカプロルアミドでアミド化されたＮ−末端；ま たはアセトアミド、プロイオンアミド、ブチルアミド、イソブチルアミドまたは イソカプロルアミドでアミド化されたリジン(Ｌ)であり； (ｂ)Ｒ₂はＮＴＡＴ、ＧＴＡＴ、ＮＴＶＴ、ＮＭＡＴ、ＳＮＬＳＴ、ＡＳＬＳ ＴおよびＧＮＬＳＴからなる群から選択されるアミノ酸配列； (ｃ)Ｒ₃はＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨおよびＶＬＧＫＬＳＱＥＬＨＫからなる群 から選択されるアミノ酸； (ｄ)Ｒ₄はＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰおよびＬＱＴＹＰＲからなる群から選択さ れるアミノ酸配列；および (ｅ)Ｒ₅はＤＹＭＧＱＭＤＦ−ＮＨ₂、ＴＮＴＧＷＭＤＦ−ＮＨ₂、ＴＮＶＧＷ ＭＤＦ−ＮＨ₂、ＴＮＴＧＷＬＤＦ−ＮＨ₂、ＴＮＶＧＷＬＤＦ−ＮＨ₂、ＴＮＴ ＧＳＮＤＦ−ＮＨ₂、ＴＮＶＧＳＮＤＦ−ＮＨ₂、ＴＮＴＧＳＮＤＹ−ＮＨ₂およ びＴＮＶＧＳＮＤＹ−ＮＨ₂。 ７３．以下のアミノ酸配列： ＫＣＮＴＡＴＣＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰＤＹＭＧＷＭＤ Ｆ−ＮＨ₂ を含む組成物。 ７４．以下のアミノ酸配列： ＣＳＮＬＳＴＣＶＬＧＫＬＳＱＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＤＹＭＧＷＭＤＦ−ＮＨ₂ を含む組成物。 ７５．以下のアミノ酸配列： ＫＣＮＴＡＴＣＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＴＧＷＭＤ Ｆ−ＮＨ₂ を含む組成物。 ７６．以下のアミノ酸配列： ＣＳＮＬＳＴＣＶＬＧＫＬＳＱＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＷＬＤＦ−ＮＨ₂ を含む組成物。 ７７．以下のアミノ酸配列： ＫＣＮＴＡＴＣＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＴＧＷＭＤ Ｆ−ＮＨ₂ を含む組成物。 ７８．以下のアミノ酸配列： ＣＳＮＬＳＴＣＶＬＧＫＬＳＱＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＷＬＤＦ−ＮＨ₂ を含む組成物。 ７９．以下のアミノ酸配列： ＫＣＮＴＡＴＣＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＤ Ｆ−ＮＨ₂ を含む組成物。 ８０．以下のアミノ酸配列： ＣＳＮＬＳＴＣＶＬＧＫＬＳＱＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＶＧＳＮＤＦ−ＮＨ₂ を含む組成物。 ８１．以下のアミノ酸配列： ＫＣＮＴＡＴＣＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＤ Ｙ−ＮＨ₂ を含む組成物。 ８２．以下のアミノ酸配列： ＣＳＮＬＳＴＣＶＬＧＫＬＳＱＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＶＧＳＮＤＹ−ＮＨ₂ を含む組成物。 ８３．哺乳類に、治療的有効量の請求項１−６、１７、１８、３２、３３、４ ６、４７、６１、６３または７２のいずれかに記載の組成物を投与することを含 む、哺乳類の食物接種を抑制する方法。 ８４．哺乳類に、治療的有効量の請求項１−６、１７、１８、３２、３３、４ ６、４７、６１、６３または７２のいずれかに記載の組成物を投与することを含 む、哺乳類の食欲を制御する方法。 ８５．哺乳類に、治療的有効量の請求項１−６、１７、１８、３２、３３、４ ６、４７、６１、６３または７２のいずれかに記載の組成物を投与することを含 む、哺乳類の体重を制御する方法。