JPH11504651A - 新規なイソオキサゾリンおよびイソオキサゾールフィブリノーゲン受容体拮抗薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、血小板糖タンパク質IIｂ／IIIａフィブリノーゲン受容体複合体またはビトロネクチン受容体の拮抗薬として有用である新規なイソオキサゾリンおよびイソオキサゾール、このような化合物を含有する医薬組成物、このような化合物を製造する方法、および血小板凝集を阻害するために、血栓崩壊剤としておよび（または）血栓塞栓性疾患を治療するために、単独でまたは他の治療剤と組み合わせてこれらの化合物を使用する方法に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 新規なイソオキサゾリンおよびイソオキサゾール フィブリノーゲン受容体拮抗薬発明の分野 本発明は、血小板糖タンパク質IIb／IIIaフィブリノーゲン受容体複合体の拮 抗薬として有用である新規イソオキサゾリンおよびイソオキサゾール、このよう な化合物を含有する鼻内投与用の医薬組成物を包含する医薬組成物、このような 化合物を製造する方法および血小板凝集を阻害するために血栓崩壊剤として、お よび（または）血栓塞栓性疾患を治療するために、これらの化合物を単独でまた は他の治療剤と組み合わせて使用する方法に関するものである。発明の背景 止血は、損傷した血管からの出血が阻止される普通の生理学的プロセスである 。それは、血小板が重要な役割を果たす動的且つ複合的なプロセスである。血管 損傷の数秒以内に、静止血小板は活性化されそして血小板粘着と称される現象に よって、損傷した領域の露出マトリックスに結合する。活性化された血小板はま た、血小板凝集と称されるプロセスにおいて相互に結合して血小板血栓を形成す る。血小板血栓は、急速に出血を中止するけれども、それは血管損傷が永久的に 回復するまで長期間有効にフィブリンによって強化されなければならない。 血栓症は、止血機構の不適当な活性が、血管内血栓形成を生ずる病理学的状態 とみなすことができる。血小板の活性化およびその結果の血小板凝集および血小 板因子分泌は、心臓血管および脳血管の血栓塞栓性疾患を包含する種々な病態生 理学的状態、例えば不安定なアンギナ、心筋 梗塞、一過性脳虚血発作、発作、アテローム性動脈硬化症および糖尿病と関連す る血栓塞栓性疾患と関係がある。これらの疾患プロセスに対する血小板の寄与は 、特に損傷後の動脈壁において凝集物または血小板血栓を形成する血小板の能力 に由来する。 血小板は、血小板形状変化、顆粒内容物の分泌および凝集を生ずる広範囲の種 々なアゴニストによって活性化される。さらに、血小板の凝集は、損傷の部位に 活性化凝固因子を集中させることによって集中血餅形成を行うのに役立つ。アデ ノシンジホスフェート（ADP）、セロトニン、アラキドン酸、トロンビンおよび コラーゲンを包含するいくつかの内因性アゴニストが確認されている。血小板機 能の活性化および凝集にいくつかの内因性アゴニストが掛かり合っているために 、すべてのアゴニストに対して作用する阻害剤は、アゴニスト特異性である現在 利用可能な抗血小板薬剤よりもより有効な抗血小板剤であることを示す。 現在の抗血小板薬剤は、一つの型のアゴニストに対してのみ有効である。これ らは、アラキドン酸に対して作用するアスピリン：ADPに対して作用するチクロ ピジン；トロンボキサンA₂に対して作用するトロンボキサンA₂シンセターゼ阻害 剤または受容体拮抗薬およびトロンビンに対して作用するヒルジンを包含する。 最近、すべての既知のアゴニストに対する一つの共通の経路、すなわち血小板 凝集を仲介する膜タンパク質である血小板糖タンパク質IIb／IIIa複合体（GP II b／IIIa）が確認された。GP IIb／IIIaの最近の説明は、Phillips等Cell(1991)6 5：359-362により与えられている。GP IIb／IIIa拮抗薬の開発は、抗血小板治療 のための有望な新規な方法を示す。 GP IIb／IIIaは、刺激されない血小板上の可溶性タンパク質と結合しないけれ ども、活性化された血小板におけるGP IIb／IIIaは、４種の可 溶性粘着タンパク質、すなわちフィブリノーゲン、フォンウィレブランド因子、 フィブロネクチンおよびビトロネクチンと結合することが知られている。GP IIb ／IIIaに対するフィブリノーゲンおよびフォンウィレブランド因子の結合は、血 小板を凝集させる。フィブリノーゲンの結合は、部分的に、GP IIb／IIIaと結合 する粘着タンパク質に共通であるArg-Gly-Asp(RGD)認識配列により仲介される。 GP IIb／IIIaのほかに、細胞外マトリックスリガンドまたは他の細胞粘着リガ ンドに結合し、それによって細胞−細胞および細胞−マトリックス粘着プロセス を仲介する他の細胞表面受容体が次々に確認されている。これらの受容体は、イ ンテグリンと称される遺伝子スーパーファミリーに属しそしてα−およびβ−サ ブユニットを含有するヘテロ二量体状のトランスメンブラン糖タンパク質からな る。インテグリンサブファミリーは、特有の特異性を有する粘着受容体を形成す る異なるα−サブユニットと組み合わされた共通のβ−サブユニットを含有して いる。現在まで、８種の異なるβ−サブユニットに対する遺伝子がクローン化さ れそして配列決定されている。 β₁サブファミリーの２種の成員、α₄／β₁およびα₅／β₁は、種々な炎症性 プロセスに関連している。α₄に対する抗体は、試験管内において滑膜内皮細胞 に対するリンパ球の粘着を防止する。このプロセスは、リウマチ様関節炎におい て重要である(VanDinther-Janssen等、J．Immunol.，1991，147：4207)。さらに 、モノクローナル抗α₄抗体を使用した研究は、α₄／β₁がさらにアレルギー、 喘息および自己免疫疾患において役割を有しているということを証明している（ Walsh等、J．Immunol.，1991，146：3419；Bochner等、J．Exp．Med.，1991，17 3：1553；Yednock等、Nature，1992，356：63）。抗α₄抗体はまた、 炎症の部位に対する白血球の移動を遮断する(Issedutz等、J．Immunol.，1991， 147：4178)。 普通ビトロネクチン受容体と称されるα_v／β₃ヘテロ二量体は、β₃インテグ リンサブファミリーの他の成員であって、そして血小板、内皮細胞、黒色腫、平 滑筋細胞および破骨細胞の表面において説明されている（HortonおよびDavies， J．Bone Min．Res．1989，4：803-808；Davies等、J．Cell．Biol．1989，109： 1817-1826；Horton，Int．J．Exp．Pathol.，1990，71：741-759）。GP IIb／II Iaと同様に、ビトロネクチン受容体は、RGD配列により仲介される方法で、種々 なRGD含有粘着タンパク質、例えばビトロネクチン、フィブロネクチン、VWF、フ ィブリノーゲン、オステオポンチン、骨唾液タンパク質II(bone sialoprotein I I)およびトロンボスポンデンと結合する。脈管形成、腫瘍進行および新生血管形 成におけるα_v／β₃の可能な役割は提案されている(Brooks等、Science，1994， 264：569-571)。骨吸収における重要な事象は、骨のマトリックスに対する破骨 細胞の粘着である。モノクローナル抗体を使用した研究は、α_v／β₃受容体をこ のプロセスに関連させそして選択的α_v／β₃拮抗薬は、骨吸収の遮断において利 用性を有することを示唆している(Horton等、J．Bone Miner．Res.，1993，8：2 39-247；Helfrich等、J．Bone Miner．Res.，1992，7：335-343)。 フィブリノーゲン結合を遮断しそして血小板血栓の形成を阻止するいくつかの RGD−ペプチド模倣化合物が報告されている。 欧州特許出願公開番号478,363は、一般式 を有する化合物に関する。 欧州特許出願公開番号478,328は、一般式 を有する化合物に関する。 欧州特許出願公開番号525,629（カナダ特許出願公開番号2,074,685に相当する ）は、一般式 の化合物を開示している。 PCT特許出願93／07867は、一般式 を有する化合物に関する。 欧州特許出願公開番号4,512,831は、一般式 を有する化合物に関する。 上述した文献の何れも、以下に詳述する本発明の化合物を教示または示唆して いない。 大部分のペプチドおよびペプチド模倣化合物は、GI管および肝臓中における貧 弱な吸収および（または）分解のために、非常に低い経口的バイオアベイラビリ ティーを示す。それ故に、これらの化合物の使用は、非経口的投与経路に制限さ れる。 低いバイオアベィラビリティーを有する薬剤は、しばしば、ドラッグデリバリ ーにおける関連した変動性のために、薬理学的応答における大きな変動性を有し ている。このドラッグデリバリーにおける大きな変動性は、バイオアベイラビリ ティーが低い場合に起こる。これらの条件下においては、血漿薬剤濃度の大きく 変化させるのにバイオアベィラビリティーの小さな変動のみを必要とするからで ある(W.K．Sietsema、選択された薬剤の絶対的経口バイオアベイラビリティー、 International Journal of Clinical Pharmacology，Therapy and Toxicology， Vol．27 No.4-1989(179-211))。 ペプチドおよびペプチド模倣化合物はまた、一般に、相対的に低い鼻バイオア ベイラビリティーを示す。例えば、黄体形成ホルモン放出ホルモン（LHRH）類似 体、ナファレリンアセテートを使用した研究は、鼻バイオアベイラビリティーが 〜２％にすぎなかったということを証明している（S.T．Nnik，G.McRae，C．Ner enberg，A.Worden，J.Foreman，J.Hwang，S.Kushinsky，R.E．JonesおよびB.Vic kery；J.Pharm.，Sci．73：684-685(1984)）。すなわち、ペプチドおよびペプチ ド模倣化合物の鼻内投与は、一般に勧められない。発明の要約 本発明は、インテグリン受容体に結合し、それによって細胞−マトリ ックスおよび細胞−細胞粘着プロセスを変化させる新規な非ペプチド化合物を提 供する。本発明の化合物は、哺乳動物における、炎症、骨退化、腫瘍、転移およ び細胞凝集関連状態を治療するのに有用である。 本発明の一見地は、血小板糖タンパク質IIb／IIIa複合体の拮抗薬として有用 である以下に記載する式Ｉの新規な化合物を提供することである。本発明の化合 物は、血小板糖タンパク質IIb／IIIaの複合体に対するフィブリノーゲンの結合 を阻害しそして血小板の凝集を阻害する。本発明はまた、式Ｉのこのような化合 物を含有する医薬組成物、および血小板凝集を阻害するために、血栓崩壊剤とし て、および（または）血栓塞栓性疾患を治療するためにこのような化合物を使用 する方法に関する。 本発明はまた、式Ｉの化合物を、単独でまたは抗凝固剤、例えばワルファリン またはヘパリン；抗血小板剤、例えばアスピリン、ピロキシカムまたはチクロピ ジン；トロンビン阻害剤例えばボロアルギニン誘導体、ヒルジンまたはアルガト ロバン；または血栓崩壊剤、例えば組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニ ストレプラーゼ、ウロキナーゼまたはスレプトキナーゼ；またはこれらの組み合 わせから選択された１種以上の付加的な治療剤と一緒に投与することによって、 心臓血管疾患、血栓症または有害な血小板凝集、血栓崩壊後の再閉塞、再灌流損 傷または再狭窄を治療する方法を包含する。 本発明はまた、限定するものではないが、リウマチ様関節炎、喘息、アレルギ ー、成人呼吸窮迫症候群、移植片対宿主疾患、器官移植、敗血症性ショック、乾 癬、湿疹、接触性皮膚炎、骨粗鬆症、変形性関節炎、アテローム性動脈硬化症、 転移、創傷治癒、糖尿病性網膜症、炎症性腸疾患および他の自己免疫疾患を包含 する細胞粘着プロセスを伴う疾患を治療または予防するために使用することので きる新規な化合物、医薬組 成物および方法を提供する。 また、限定するものではないが、血栓塞栓性疾患を包含する細胞粘着関連疾患 を治療するための式Ｉの化合物を含む医薬投与単位を含有する１個以上の容器か らなる医薬キットも、本発明に包含される。発明の詳細な説明 本発明は、インテグリン受容体に結合し、それによって細胞−マトリックスお よび細胞−細胞粘着プロセスを変化させる以下に記載する式Ｉの新規な非ペプチ ド化合物を提供する。本発明の化合物は、哺乳動物における炎症、骨退化、腫瘍 、転移、血栓症および細胞凝集関連状態を治療するのに有用である。 本発明の一見地は、血小板糖タンパク質IIb／IIIa複合体の拮抗薬として有用 である以下に記載する式Ｉの新規な化合物を提供することである。本発明の化合 物は、血小板糖タンパク質IIb／IIIaの複合体に対するフィブリノーゲンの結合 を阻害しそして血小板の凝集を阻害する。本発明はまた、式Ｉのこのような化合 物を含有する医薬組成物、および血小板凝集を阻害するために、血栓崩壊剤とし ておよび（または）血栓塞栓性疾患を治療するためにこのような化合物を使用す る方法を包含する。 本発明は、式Ｉ の新規な化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグ形態に関す るものである。 〔１〕本発明の第１の実施化では式Ｉ の化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグ形態を提供する 。 上記式において、 ｂは、単一または二重結合であり； R¹は、R²(R³)N(CH₂)_qZ-、R²(R³)N(R²N=)CN(R²)(CH₂)_qZ-、ピペラジニル-(CH₂)_q Z-または から選択されたものであり； Ｚは、Ｏ、Ｓ、S(=O)またはS(=O)₂から選択されたものであり； R²およびR³は、独立して、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁ シクロアルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキルアルキル、C₆〜C₁₀アリール、C₇〜C₁₁ アリールアルキル、C₂〜C₇アルキルカルボニル、C₆〜C₁₀アリールカルボニル、C₂ 〜C₁₀アルコキシカルボニル、C₄〜C₁₁シクロアルコキシカルボニル、C₇〜C₁₁ビ シクロアルコキシカルボニル、C₆〜C₁₀アリールオキシカルボニル、アリール（C₁ 〜C₁₀アルコキシ）カルボニル、C₁〜C₆アルキルカルボニルオキシ（C₁〜C₄アル コキシ）カルボニル、C₆〜C₁₀アリールカルボニルオキシ(C₁〜C₄アルコキシ)カ ルボニル、C₄〜C₁₁シクロアルキルカルボニルオキシ(C₁〜C₄アルコキシ)カルボ ニル から選択されたものであり； Ｕは、単結合（すなわちＵは存在しない）、 −(C₁〜C₇アルキル)−、 −(C₂〜C₇アルケニル)−、 −(C₂〜C₇アルキニル)−、 ０〜３個のR^6aにより置換された−（アリール）−、または ０〜３個のR^6aにより置換された−（ピリジル）− から選択されたものであり； Ｖは、単結合（すなわち、Ｖは存在しない）、 独立してR⁶またはR⁷から選択された０〜３個の基により置換された−(C₁〜C₇ アルキル)−、 独立してR⁶またはR⁷から選択された０〜３個の基により置換された−(C₂〜C₇ アルケニル)−、 独立してR⁶またはR⁷から選択された０〜２個の基により置換された−(C₂〜C₇ アルキニル)−、 独立してR⁶またはR⁷から選択された０〜２個の基により置換された−(アリー ル)−、 独立してR⁶またはR⁷から選択された０〜２個の基で置換された−(ピリジル)− 、または 独立してR⁶またはR⁷から選択された０〜２個の基で置換された−（ピリダジニ ル）− から選択されたものであり； Ｗは、単結合（すなわち、Ｗは存在しない）、 −(C₁〜C₇アルキル)−、 −(C₂〜C₇アルケニル)−、 −(C₂〜C₇アルキニル)−または −(C(R⁵)₂)nC(=O)N(R^5a)− から選択されたものであり； Ｘは、単結合（すなわち、Ｘは存在しない）、 独立してR⁴、R⁸またはR¹⁴から選択された０〜３個の基によって置換された−( C₁〜C₇アルキル)−、 独立してR⁴、R⁸またはR¹⁴から選択された０〜３個の基によって置換された−( C₂〜C₇アルケニル)−、 独立してR⁴、R⁸またはR¹⁴から選択された０〜２個の基によって置換された−( C₂〜C₇アルキニル)−、または から選択されたものであり； Ｙは、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルキルオキシ、C₃〜C₁₁シクロアルキルオキシ、 C₆〜C₁₀アリールオキシ、C₇〜C₁₁アラルキルオキシ、C₃〜C₁₀アルキルカルボニ ルオキシアルキルオキシ、C₃〜C₁₀アルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ 、C₂〜C₁₀アルコキシカルボニルアルキルオキシ、C₅〜C₁₀シクロアルキルカルボ ニルオキシアルキルオキシ、C₅〜C₁₀シクロアルコキシカルボニルオキシアルキ ルオキシ、C₅〜C₁₀シクロアルコキシカルボニルアルキルオキシ、C₇〜C₁₁アリー ルオキシカルボニルアルキルオキシ、C₈〜C₁₂アリールオキシカルボニルオキシ アルキルオキシ、C₈〜C₁₂アリールカルボニルオキシアルキルオキシ、C₅〜C₁₀ア ルコキシアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、C₅〜C₁₀(５−アルキル−1, 3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル)メチルオキシ、C₁₀〜C₁₄(５− アリール−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル)メチルオキシまた は(R²)(R³)N-(C₁〜C₁₀アルコキシ)-から選 択されたものであり； R⁴およびR^4bは、独立して、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀アル コキシ、ニトロ、C₁〜C₁₀アルキルカルボニルまたは-N(R¹²)R¹³から選択された ものであり； R⁵は、Ｈ、C₁〜C₈アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シクロアルキル、C₄ 〜C₁₁シクロアルキルメチル、C₆〜C₁₀アリール、C₇〜C₁₁アリールアルキルまた は０〜２個のR^4bで置換されたC₁〜C₁₀アルキルから選択されたものであり； R^5aは、水素、ヒドロキシ、C₁〜C₈アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シク ロアルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキルメチル、C₁〜C₆アルコキシ、ベンジルオキ シ、C₆〜C₁₀アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、C₇〜C₁₁アリ ールアルキル、アダマンチルメチルまたは０〜２個のR^4bで置換されたC₁〜C₁₀ア ルキルから選択されたものであり；または R⁵およびR^5aは、一緒になって、３−アザビシクロノニル、１−ピペリジニル 、１−モルホリニルまたは１−ピペラジニル(それぞれの基は、場合によっては 、C₁〜C₆アルキル、C₆〜C₁₀アリール、ヘテロアリール、C₇〜C₁₁アリールアルキ ル、C₁〜C₆アルキルカルボニル、C₃〜C₇シクロアルキルカルボニル、C₁〜C₆アル コキシカルボニル、C₇〜C₁₁アリールアルコキシカルボニル、C₁〜C₆アルキルス ルホニルまたはC₆〜C₁₀アリールスルホニルで置換されていてもよい)であること ができ； R^5bは、C₁〜C₈アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シクロアルキル、C₄〜C_{1 1} シクロアルキルメチル、C₆〜C₁₀アリール、C₇〜C₁₁アリールアルキルまたは０ 〜２個のR^4bにより置換されたC₁〜C₁₀アルキルから選択されたものであり； R⁶は、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルコキシ、ニトロ、C₁〜 C₁₀アルキルカルボニル、-N(R¹²)R¹³、シアノ、ハロゲン、CF₃、CHO、CO₂R⁵、C( =O)R^5a、CONR⁵R^5a、OC(=O)R^5a、OC(=O)OR^5b、OR^5a、OC(=O)NR⁵R^5a、OCH₂CO₂R⁵、 CO₂CH₂CO₂R⁵、NR^5aC(=O)R^5a、NR^5aC(=O)OR^5b、NR^5aC(=O)NR⁵R^5a、NR^5aSO₂NR⁵R^5a 、NR^5aSO₂R⁵、S(O)_pR^5a、SO₂NR⁵R^5a、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シクロアルキ ル、C₄〜C₁₁シクロアルキルメチル； 場合によってはハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mMe または-NMe₂から選択された１〜３個の基によって置換されていてもよいC₆〜C₁₀ アリール； C₇〜C₁₁アリールアルキル（該アリールは、場合によってはハロゲン、C₁〜C₆ アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mMeまたは-NMe₂から選択された１〜３ 個の基によって置換されていてもよい）； R⁶がアリール上の置換分である場合は、メチレンジオキシ；または １〜３個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する５〜10員の複素環式環（該複 素環式環は、飽和、部分的に飽和または完全に不飽和であってもよく、そして該 複素環式環は０〜２個のR⁷で置換されている）； から選択されたものであり； R^6aは、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ハロゲン、CF₃、NO₂またはNR¹²R¹³ から選択されたものであり； R⁷は、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルコキシ、ニトロ、C₁〜 C₁₀アルキルカルボニル、-N(R¹²)R¹³、シアノ、ハロゲン、CF₃、CHO、CO₂R⁵、C( =O)R^5a、CONR⁵R^5a、OC(=O)R^5a、OC(=O)OR^5b、OR^5a、OC(=O)NR⁵R^5a、OCH₂CO₂R⁵、 CO₂CH₂CO₂R⁵、NO₂、NR^5aC(=O)R^5a、NR^5aC(=O)OR^5b、NR^5aC(=O)NR⁵R^5a、NR^5aSO₂N R⁵R^5a、NR^5aSO₂R⁵、 S(O)_pR^5a、SO₂NR⁵R^5a、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シクロアルキル、C₄〜C₁₁シ クロアルキルメチル、C₆〜C₁₀アリールまたはC₇〜C₁₁アリールアルキルから選択 されたものであり； R⁸はＨ、 R⁶、 ０〜３個のR⁶で置換されたC₁〜C₁₀アルキル、 ０〜３個のR⁶で置換されたC₂〜C₁₀アルケニル、 ０〜３個のR⁶で置換されたC₂〜C₁₀アルキニル、 ０〜３個のR⁶で置換されたC₃〜C₈シクロアルキル、 ０〜２個のR⁶で置換されたC₅〜C₆シクロアルケニル、 ０〜２個のR⁶で置換されたアリール、 １〜３個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する５〜10員の複素環式環（該複 素環式環は、飽和、部分的に飽和または完全に不飽和であり、そして該複素環式 環は０〜２個のR⁶で置換されている） から選択されたものであり； R¹²およびR¹³は、独立して、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₁〜C₁₀アルコキシカルボ ニル、C₁〜C₁₀アルキルカルボニル、C₁〜C₁₀アルキルスルホニル、アリール(C₁ 〜C₁₀アルキル)スルホニル、アリールスルホニル、アリール、C₂〜C₆アルケニル 、C₃〜C₁₁シクロアルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキルアルキル、C₇〜C₁₁アリール アルキル、C₂〜C₇アルキルカルボニル、C₇〜C₁₁アリールカルボニル、C₂〜C₁₀ア ルコキシカルボニル、C₄〜C₁₁シクロアルコキシカルボニル、C₇〜C₁₁ビシクロア ルコキシカルボニル、C₇〜C₁₁アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールカル ボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニルまたはアリール（C₁〜C₁₀アルコキ シ）カルボニルであり； R¹⁴は、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₂〜C₁₀アルケニル、C₂〜C₁₀アルキニル、C₁〜 C₁₀アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはC₁〜C₁₀アルコキシカルボニル 、CO₂R⁵または-C(=O)N(R⁵)R^5aから選択されたものであり； R¹⁵は、Ｈ、 R⁶、 ０〜８個のR⁶で置換されたC₁〜C₁₀アルキル、 ０〜６個のR⁶で置換されたC₂〜C₁₀アルケニル、 ０〜６個のR⁶で置換されたC₁〜C₁₀アルコキシ、 ０〜５個のR⁶で置換されたアリール、 １〜２個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する５〜６員の複素環式環（該複 素環式環は、飽和、部分的に飽和または完全に不飽和であり、そして該複素環式 環は、０〜５個のR⁶にれよって置換されている）、 ０〜８個のR⁶で置換されたC₁〜C₁₀アルコキシカルボニル、 CO₂R⁵、または -C(=O)N(R⁵)R^5a から選択されたものであり； ｎは、０〜４であり； ｑは、２〜７であり； ｒは、０〜３であり； 但し、ｂが二重結合である場合は、R¹⁴またはR¹⁵の１個のみが存在し； 但し、ｎ、ｑおよびｒは、R¹とＹとの間の連鎖内原子の数が８〜18の範囲であ るように選定される。 〔２〕この第１の実施化の好ましい化合物は、Ｗが単結合（すなわち存 在しない）でありそしてＵが単結合(すなわち存在しない)である式II 〔式中、 R¹は、R²HN(CH₂)_qO-、R²HN(R²N=)CNH(CH₂)_qO-、ピペラジニル-(CH₂)_qO-、また は から選択されたものであり；および（または） R²は、Ｈ、アリール（C₁〜C₁₀アルコキシ）カルボニル、C₁〜C₁₀アルコキシカ ルボニルから選択されたものであり；および（または） R⁸は、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₂〜C₁₀アルケニル、C₃〜C₈シクロアルキル、C₅ 〜C₆シクロアルケニル、アリール、１〜２個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有 する５〜６員の複素環式環（該複素環式環は、飽和、部分的に飽和または完全に 不飽和である）から選択されたものであり；および（または） R⁶およびR⁷は、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルコキシ、ニト ロ、C₁〜C₁₀アルキルカルボニル、-N(R¹²)R¹³、シアノまたはハロゲンから選択 されたものである〕 の化合物である。 〔３〕さらに、この第１の実施化の好ましい化合物は、Ｗが単結合（すなわち存 在しない）でありそしてＵが単結合（すなわち存在しない）である式II 〔式中、 Ｘは、 単結合（すなわち、Ｘは存在しない）、 独立してR⁴、R⁸またはR¹⁴から選択された０〜２個の基で置換された−(C₁〜C₇ アルキル)−、 独立してR⁴、R⁸またはR¹⁴から選択された０〜２個の基で置換された−(C₂〜C₇ アルケニル)−、 独立してR⁴、R⁸またはR¹⁴から選択された０〜２個の基で置換された−(C₂〜C₇ アルキニル)− から選択されたものであり；および（または） R⁸は、Ｈ、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₈シクロアルキル、C₅〜 C₆シクロアルケニル、アリール、１〜２個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有す る５〜６員の複素環式環（該複素環式環は、飽和、部分的に飽和または完全に不 飽和である）から選択されたものである〕の化合物である。 〔４〕さらに、この第１の実施化の好ましい化合物は、 R¹が であり； Ｖが、フェニレンまたはピリジレンであり； ｎが、１または２であり； Ｘが、０〜２個のR⁴で置換された−(C₁〜C₂)アルキル−であり； Ｙが ヒドロキシ； C₁〜C₁₀アルコキシ； メチルカルボニルオキシメトキシ−； エチルカルボニルオキシメトキシ−； ｔ−ブチルカルボニルオキシメトキシ−； シクロヘキシルカルボニルオキシメトキシ−； １−（メチルカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（エチルカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（ｔ−ブチルカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エトキシ−； ｉ−プロピルオキシカルボニルオキシメトキシ−； ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメトキシ−； １−（ｉ−プロピルオキシカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ）エトキシ−； ジメチルアミノエトキシ−； ジエチルアミノエトキシ−； (５−メチル−1,3−ジオキサシクロペンテン−２−オン−４−イル)メトキシ −； (５−（ｔ−ブチル）−1,3−ジオキサシクロペンテン−２−オン−４−イル) メトキシ−； (1,3−ジオキサ−５−フェニル−シクロペンテン−２−オン−４−イル)メト キシ−； １−(２−(２−メトキシプロピル)カルボニルオキシ)エトキシ−； から選択されたものであり； R⁴が、-NR¹²R¹³であり； R¹²が、Ｈ、C₁〜C₄アルコキシカルボニル、C₁〜C₄アルキルカルボニル、C₁〜C₄ アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ベ ンジル、ベンゾイル、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリ ールアルキルスルホニル、ピリジルカルボニルまたはピリジルメチルカルボニル であり；そして R¹³がＨである式IIの化合物である。 〔５〕この第１の実施化の特に好ましい化合物は、 ５(R,S)−３−〔〔４−(２−ピペリジン−４−イル)エトキシフェニル〕イソ オキサゾリン−５−イル〕酢酸； ５(R,S)−Ｎ−（ブタンスルホニル）−Ｌ−｛３−〔４−(２−ピペリジン−４ −イル)エトキシフェニル〕イソオキサゾリン−５−イル｝グリシン； ５(R,S)−Ｎ−（α−トルエンスルホニル）−Ｌ−｛３−〔４−(２−ピペリジ ン−４−イル)エトキシフェニル〕イソオキサゾリン−５−イル｝グリシン； ５(R,S)−Ｎ−〔(ベンジルオキシ)カルボニル〕−Ｌ−｛３−〔４−（２−ピ ペリジン−４−イル）エトキシフェニル〕イソオキサゾリン−５−イル｝グリシ ン； ５(R,S)−Ｎ−（ペンタノイル）−Ｌ−｛３−〔４−(２−ピペリジン−４−イ ル)エトキシフェニル〕イソオキサゾリン−５−イル｝グリシン； ５(R,S)−３−｛〔４−(ピペリジン−４−イル)メトキシフェニル〕イ ソオキサゾリン−５−イル｝プロパン酸； ２(R,S)−５(R,S)−Ｎ−（ブタンスルホニル）アミノ−｛３−〔４−（ピペリ ジン−４−イル）メトキシフェニル〕イソオキサゾリン−５−イル｝プロパン酸 ； ２(R,S)−５(R,S)−Ｎ−（α−トルエンスルホニル）アミノ−｛３−〔４−（ ピペリジン−４−イル）メトキシフェニル〕イソオキサゾリン−５−イル｝プロ パン酸； ２(R,S)−５(R,S)−Ｎ−〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕アミノ−｛３−〔 ４−（ピペリジン−４−イル）メトキシフェニル〕イソオキサゾリン−５−イル ｝プロパン酸； ２(R,S)−５(R,S)−Ｎ−（ペンタノイル）アミノ−｛３−〔４−(ピペリジン −４−イル)メトキシフェニル〕イソオキサゾリン−５−イル｝プロパン酸 から選択された化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグ形 態である。 〔６〕本発明の第２の実施化では、式Ｉ 〔式中、 ｂは、単一または二重結合であり； R¹は、R^2a(R³)N-、R²(R³)N(R²N=)C-、R^2a(R³)N(CH₂)_qZ-、R²(R³)N(R²N=)C(CH₂ )_qZ-、R²(R³)N(R²N=)CN(R²)-、R²(R³)NC(O)-、R²(R⁵O)N(R²N=)C-、R²(R³)N(R⁵ON =)C-； から選択されたものであり； Ｚは、単結合(すなわち、存在しない)、Ｏ、Ｓ、S(=O)、S(=O)₂から選択され たものであり； R²およびR³は、独立してＨ；C₁〜C₁₀アルキル；C₃〜C₆アルケニル；C₃〜C₁₁シ クロアルキル；C₄〜C₁₁シクロアルキルアルキル；場合によってはヒドロキシ、 ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁ 〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシジイルから選択 された０〜３個の基により置換されたC₆〜C₁₀アリール；場合によってはヒドロ キシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂ 、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシジイルか ら選択された０〜３個の基により置換されたC₇〜C₁₁アリールアルキル；C₂〜C₇ アルキルカルボニル；場合によってヒドロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、 C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジ オキシジイル、エチレンジオキシジイルから選択された０〜３個の基により置換 されたC₇〜C₁₁アリールカルボニル；C₁〜C₁₀アルコキシカルボニル；C₄〜C₁₁シ クロアルコキシカルボニル；C₇〜C₁₁ビシクロアルコキシカルボニル；場合によ ってはヒドロキシ、ハロゲン、 C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロア ルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシジイルから選択された０〜 ３個の基により置換されたC₇〜C₁₁アリールオキシカルボニル；アリール（C₁〜C₁₀ アルコキシ）カルボニル(アリール基は、場合によっては、ヒドロキシ、ハロ ゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシジイルから選択され た０〜３個の基により置換されている)；C₁〜C₆アルキルカルボニルオキシ（C₁ 〜C₄アルコキシ）カルボニル；C₆〜C₁₀アリールカルボニルオキシ(C₁〜C₄アルコ キシ)カルボニル(アリール基は場合によっては、ヒドロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆ アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル 、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシジイルから選択された０〜３個の 基により置換されている)；C₄〜C₁₁シクロアルキルカルボニルオキシ（C₁〜C₄ア ルコキシ）カルボニル；場合によってはヒドロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキ シ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレ ンジオキシジイル、エチレンジオキシジイルから選択された０〜２個の基により 置換されたヘテロアリール；またはヘテロアリール（C₁〜C₅）アルキル（ヘテロ アリール基は、場合によってはヒドロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜 C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキ シジイル、エチレンジオキシジイルから選択された０〜２個の基により置換され ている）から選択されたものであり； 但し、R²およびR³の１個のみはヒドロキシであることができ； R^2aは、R²またはR²(R³)N(R²N=)C-であり； Ｕは、単結合（すなわち、Ｕは存在しない）、 −(C₁〜C₇アルキル)−、 −(C₂〜C₇アルケニル)−、 −(C₂〜C₇アルキニル)−、 ０〜３個のR^6aにより置換された−（アリール）−または ０〜３個のR^6aにより置換された−（ピリジル）− から選択されたものであり； Ｖは、単結合（すなわち、Ｖは存在しない）、 独立してR⁶またはR⁷から選択された０〜３個の基により置換された−(C₁〜C₇ アルキル)−、 独立してR⁶またはR⁷から選択された０〜３個の基により置換された−(C₂〜C₇ アルケニル)−、 独立してR⁶またはR⁷から選択された０〜３個の基により置換された−(C₂〜C₇ アルキニル)−、 −(フェニル)−Ｑ−（該フェニルは独立してＲ⁶またはＲ⁷から選択された０〜 ２個の基により置換されている）、 −(ピリジル)−Ｑ−（該ピリジルは、独立してR⁶またはR⁷から選択された０〜 ２個の基により置換されている）または −(ピリダジニル)−Ｑ−（該ピリダジニルは、独立してR⁶またはR⁷から選択さ れた０〜２個の基により置換されている） から選択されたものであり； Ｑは単結合（すなわちＱは存在しない）、-O-、-S(O)_m-、-N(R¹²)-、-(CH₂)_m- 、-C(=O)-、-N(R^5a)C(=O)-、-C(=O)N(R^5a)-、-CH₂O-、-OCH₂-、-CH₂N(R¹²)-、-N (R¹²)CH₂-、-CH₂C(=O)-、-C(=O)CH₂-、-CH₂S(O)_m-または-S(O)_mCH₂-から選択さ れたものであり； 但し、ｂが単結合でありそしてR¹-U-V-が式Ｉの中央５員環の Ｃ５上の置換分である場合は、Ｑは、-O-、-S(O)_m-、-N(R¹²)-、-C(=O)N(R^5a)- 、-CH₂O-、-CH₂N(R¹²)-または-CH₂S(O)_m-でなく； Ｗは、-(C(R⁴)₂)_nC(=O)N(R^5a)-または-C(=O)-N(R^5a)-(C(R⁴)₂)_n- から選択されたものであり； Ｘは、単結合（すなわち、Ｘは存在しない）、 -(C(R⁴)₂)_n-C(R⁴)(R⁸)-C(R⁴)(R^4a)-(但し、ｎが０または１である場合は、R^4a またはR⁸の少なくとも１個はＨまたはメチル以外のものである) から選択されたものであり； Ｙは、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルキルオキシ、C₃〜C₁₁シクロアルキルオキシ、 C₆〜C₁₀アリールオキシ、C₇〜C₁₁アラルキルオキシ、C₃〜C₁₀アルキルカルボニ ルオキシアルキルオキシ、C₃〜C₁₀アルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ 、C₂〜C₁₀アルコキシカルボニルアルキルオキシ、C₅〜C₁₀シクロアルキルカルボ ニルオキシアルキルオキシ、C₅〜C₁₀シクロアルコキシカルボニルオキシアルキ ルオキシ、C₅〜C₁₀シクロアルコキシカルボニルアルキルオキシ、C₇〜C₁₁アリー ルオキシカルボニルアルキルオキシ、C₈〜C₁₂アリールオキシカルボニルオキシ アルキルオキシ、C₈〜C₁₂アリールカルボニルオキシアルキルオキシ、C₅〜C₁₀ア ルコキシアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、C₅〜C₁₀(５−アルキル−1, 3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル)メチルオキシ、C₁₀〜C₁₄(５− アリール−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル)メチルオキシ、(R² )(R³)N-(C₁〜C₁₀アルコキシ)-から選択されたものであり； R⁴は、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₁〜C₁₀アルキルカルボニル、アリール、アリー ルアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルから 選択されたものであり； または、隣接する炭素原子上の２個のR⁴基は、一緒になって単結合（すなわち 炭素−炭素二重または三重結合）を形成することができ； R^4aは、Ｈ、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルコキシ、ニトロ、N(R⁵)R^5a、-N(R¹²)R¹³ 、-M(R¹⁶)R¹⁷、０〜３個のR⁶で置換されたC₁〜C₁₀アルキル、０〜３個のR⁶によ り置換されたアリールまたはC₁〜C₁₀アルキルカルボニルから選択されたもので あり； R^4bは、Ｈ、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₂〜C₆アルキニル、C₃〜C₇ シクロアルキル、C₇〜C₁₄ビシクロアルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₆アルコキシ、C₁ 〜C₆アルキルチオ、C₁〜C₆アルキルスルフィニル、C₁〜C₆アルキルスルホニル 、ニトロ、C₁〜C₆アルキルカルボニル、C₆〜C₁₀アリール、-N(R¹²)R¹³、ハロゲ ン、CF₃、CN、C₁〜C₆アルコキシカルボニル、カルボキシ、ピペリジニル、モリ ホリニルまたはピリジニルから選択されたものであり； R⁵は、Ｈ、C₁〜C₈アルキル、C₃〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シクロアルキル、C₄ 〜C₁₁シクロアルキルメチル、C₆〜C₁₀アリール、C₇〜C₁₁アリールアルキルまた は０〜２個のR^4bで置換されたC₁〜C₁₀アルキルから選択されたものであり； R^5aは、水素、ヒドロキシ、C₁〜C₈アルキル、C₃〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シク ロアルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキルメチル、C₁〜C₆アルコキシ、ベンジルオキ シ、C₆〜C₁₀アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、C₇〜C₁₁アリ ールアルキル、アダマンチルメチルまたは０〜２個のR^4bにより置換されたC₁〜C₁₀ アルキルから選択されたものであり； または、R⁵およびR^5aは、これら両方が（-NR⁵R^5aにおけるように）同じ窒素原 子上の置換分である場合は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３ −アザビシクロノニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−１−キノリニル、1,2,3,4−テ トラヒドロ−２−イソキノリニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、１− ピロリジニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、または１−ピペラジニル( それぞれの基は、場合によってはC₁〜C₆アルキル、C₆〜C₁₀アリール、ヘテロア リール、C₇〜C₁₁アリールアルキル、C₁〜C₆アルキルカルボニル、C₃〜C₇シクロ アルキルカルボニル、C₁〜C₆アルコキシカルボニル、C₇〜C₁₁アリールアルコキ シカルボニル、C₁〜C₆アルキルスルホニルまたはC₆〜C₁₀アリールスルホニルで 置換されていてもよい)を形成することができ； R^5bは、C₁〜C₈アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シクロアルキル、C₄〜C_{1 1} シクロアルキルメチル、C₆〜C₁₀アリール、C₇〜C₁₁アリールアルキルまたは０ 〜２個のR^4bにより置換されたC₁〜C₁₀アルキルから選択されたものであり； R⁶は、 Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルコキシ、ニトロ、C₁〜C₁₀ア ルキルカルボニル、-N(R¹²)R¹³、シアノ、ハロゲン、CF₃、CHO、CO₂R⁵、C(=O)R^{5 a} 、CONR⁵R^5a、OC(=O)R^5a、OC(=O)OR^5b、OR^5a、OC(=O)NR⁵R^5a、OCH₂CO₂R⁵、CO₂CH₂ CO₂R⁵、NO₂、NR^5aC(=O)R^5a、NR^5aC(=O)OR^5b、NR^5aC(=O)NR⁵R^5a、NR^5aSO₂NR⁵R^5a 、NR^5aSO₂R⁵、S(O)_mR^5a、SO₂NR⁵R^5a、SiMe₃、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シクロ アルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキルメチル； 場合によってはハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mMe または-NMe₂から選択された１〜３個の基によって置換されてい てもよいC₆〜C₁₀アリール； C₇〜C₁₁アリールアルキル(アリールは、場合によっては、ハロゲン、C₁〜C₆ア ルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mMeまたは-NMe₂から選択された１〜３個 の基で置換されていてもよい)； R⁶がアリール上の置換分である場合はメチレンジオキシ；または １〜３個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する５〜10員の複素環式環（該複 素環式環は、飽和、部分的に飽和または完全に不飽和であり、そして該複素環式 環は、０〜２個のR⁷により置換されている）； から選択されたものであり； R^6aは、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ハロゲン、CF₃、NO₂またはNR¹²R¹³ から選択されたものであり； R⁷は、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルコキシ、ニトロ、C₁〜 C₁₀アルキルカルボニル、-N(R¹²)R¹³、シアノ、ハロゲン、CF₃、CHO、CO₂R⁵、C( =O)R^5a、CONR⁵R^5a、OC(=O)R^5a、OC(=O)OR^5b、OR^5a、OC(=O)NR⁵R^5a、OCH₂CO₂R⁵、 CO₂CH₂CO₂R⁵、NO₂、NR^5aC(=O)R^5a、NR^5aC(=O)OR^5b、NR^5aC(=O)NR⁵R^5a、NR^5aSO₂N R⁵R^5a、NR^5aSO₂R⁵、S(O)_mR^5a、SO₂NR⁵R^5a、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シクロア ルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキルメチル、C₆〜C₁₀アリールまたはC₇〜C₁₁アリー ルアルキルから選択されたものであり； R⁸は、 R⁶、 ０〜３個のR⁶で置換されたC₁〜C₁₀アルキル、 ０〜３個のR⁶で置換されたC₂〜C₁₀アルケニル、 ０〜３個のR⁶で置換されたC₂〜C₁₀アルキニル、 ０〜３個のR⁶で置換されたC₃〜C₈シクロアルキル、 ０〜３個のR⁶で置換されたC₅〜C₆シクロアルケニル、 ０〜３個のR⁶で置換されたアリール、 １〜３個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する５〜10員の複素環式環（該複 素環式環は、飽和、部分的に飽和または完全に不飽和であり、そして該複素環式 環は０〜２個のR⁶で置換されている） から選択されたものであり； R¹²およびR¹³は、独立して、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₁〜C₁₀アルコキシカルボ ニル、C₁〜C₁₀アルキルカルボニル、C₁〜C₁₀アルキルスルホニル、アリール(C₁ 〜C₁₀アルキル)スルホニル、アリールスルホニル、アリール(C₂〜C₁₀アルケニル )スルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリール、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁ シクロアルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキルアルキル、C₇〜C₁₁アリールアルキル 、C₇〜C₁₁アリールカルボニル、C₄〜C₁₁シクロアルコキシカルボニル、C₇〜C₁₁ ビシクロアルコキシカルボニル、C₇〜C₁₁アリールオキシカルボニル、ヘテロア リールカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニルまたはアリール(C₁〜C₁₀ アルコキシ)カルボニル（該アリール基は、場合によってはC₁〜C₄アルキル、C₁ 〜C₄アルコキシ、ハロゲン、CF₃およびNO₂からなる群から選択された０〜３個の 置換分により置換されている）であり； R¹⁴は、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₂〜C₁₀アルケニル、C₂〜C₁₀アルキニル、C₁〜 C₁₀アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはC₁〜C₁₀アルコキシカルボニル 、CO₂R⁵または-C(=O)N(R⁵)R^5aから選択されたものであり； R¹⁵は、 Ｈ；R⁶；-CO₂R⁵；-C(=O)N(R⁵)R^5a； ０〜２個のR⁶で置換されたC₁〜C₁₀アルコキシカルボニル； ０〜３個のR⁶で置換されたC₁〜C₁₀アルキル； ０〜３個のR⁶で置換されたC₂〜C₁₀アルケニル； ０〜３個のR⁶で置換されたC₁〜C₁₀アルコキシ； ０〜３個のR⁶で置換されたアリール：または １〜３個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する５〜10員の複素環式環（該複 素環式環は、飽和、部分的に飽和または完全に不飽和であり、そして該複素環式 環は０〜２個のR⁶で置換されている） から選択されたものであり； 但し、ｂが二重結合である場合は、R¹⁴またはR¹⁵の１個のみが存在し； R¹⁶は、 -C(=O)-O-R^18a、 -C(=O)-R^18b、 -C(=O)N(R^18b)₂、 -C(=O)NHSO₂R^18a、 -C(=O)NHC(=O)R^18b、 -C(=O)NHC(=O)OR^18a、 -C(=O)NHSO₂NHR^18b、 -C(=S)-NH-R^18b、 -NH-C(=O)-O-R^18a、 -NH-C(=O)-R^18b、 -NH-C(=O)-NH-R^18b、 -SO₂-O-R^18a、 -SO₂-R^18a、 -SO₂-N(R^18b)₂、 -SO₂-NHC(=O)OR^18b、 -P(=S)(OR^18a)₂、 -P(=O)(OR^18a)₂、 -P(=S)(R^18a)₂、 -P(=O)(R^18a)₂、または から選択されたものであり； R¹⁷は、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シクロアルキル、C₄ 〜C₁₅シクロアルキルアルキル、アリール、アリール（C₁〜C₁₀アルキル）−か ら選択されたものであり； R^18aは、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₁〜C₈アルキル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₂〜C₈アルケニル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₂〜C₈アルキニル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₃〜C₈シクロアルキル、 ０〜４個のR¹⁹で置換されたアリール、 ０〜４個のR¹⁹で置換されたアリール(C₁〜C₆アルキル)−、 独立してＯ、ＳおよびＮから選択された１〜３個のヘテロ原子を有する５〜10 員の複素環式環(該複素環式環は、０〜４個のR¹⁹により置換されている)、 独立して、Ｏ、ＳおよびＮから選択された１〜３個のヘテロ原子を有する５〜 10員の複素環式環(該複素環式環は０〜４個のR¹⁹で置換されている)で置換され たC₁〜C₆アルキル から選択されたものであり； R^18bは、R^18aまたはＨから選択されたものであり； R¹⁹はＨ、ハロゲン、CF₃、CN、NO₂、NR¹²R¹³、C₁〜C₈アルキル、C₂〜C₆アルケ ニル、C₂〜C₆アルキニル、C₃〜C₁₁シクロアルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキルアル キル、アリール、アリール（C₁〜C₆アルキル）−、C₁〜C₆アルコキシまたはC₁〜 C₄アルコキシカルボニルから選択されたものであり； ｍは、０〜２であり； ｎは、０〜４であり； ｑは、１〜７であり； ｒは、０〜３であり； 但し、ｎ、ｑおよびｒは、R¹およびＹを連結する連鎖内原子の数が８〜18の範 囲内にあるように選択される〕の化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしく はプロドラッグ形態を提供する。 〔７〕この第２の実施化の好ましい化合物は、式Ｉａ 〔式中、 Ｚは、単結合（すなわち存在しない）、ＯまたはＳから選択されたものであり ；および（または） R²は、Ｈ、アリール（C₁〜C₁₀アルコキシ）カルボニルまたはC₁〜C₁₀アルコキ シカルボニルから選択されたものであり；および（または） Ｗは、-(CH₂)_nC(=O)N(R^5a)-であり；および（または） Ｘは、-(C(R⁴)₂)_n-C(R⁴)(R⁸)-CH(R⁴)-（但し、ｎが０または１である場合は、 R^4aまたはR⁸の少なくとも１個はＨまたはメチル以外のもので ある）であり；および（または） R⁵は、Ｈまたは０〜６個のR^4bで置換されたC₁〜C₁₀アルキルから選択されたも のであり；および（または） R⁶は、 Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルキル、ニトロ、C₁〜C₁₀アル キルカルボニル、-N(R¹²)R¹³、-NR⁵R^5a、CO₂R⁵、S(O)_mR⁵、OR⁵、シアノ、ハロゲ ン； 場合によってはハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mMe または-NMe₂から選択された１〜３個の基により置換されていてもよいC₆〜C₁₀ア リール； C₇〜C₁₁アリールアルキル（アリールは、場合によってはハロゲン、C₁〜C₆ア ルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mMeまたは-NMe₂から選択された１〜３個 の基により置換されていてもよい）； R⁶がアリール上の置換分である場合は、メチレンジオキシ；または １〜３個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する５〜10員の複素環式環（該複 素環式環は、飽和、部分的に飽和または完全に不飽和であり、そして該複素環式 環は、０〜２個のR⁷により置換されている） から選択されたものであり；および（または） R⁷は、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルコキシ、ニトロ、C₁〜 C₁₀アルキルカルボニル、-N(R¹²)R¹³、シアノまたはハロゲンから選択されたも のであり；および（または） R⁸は、 -CONR⁵NR^5a；-CO₂R⁵； ０〜３個のR⁶により置換されたC₁〜C₁₀アルキル； ０〜３個のR⁶により置換されたC₂〜C₁₀アルケニル； ０〜３個のR⁶により置換されたC₂〜C₁₀アルキニル； ０〜３個のR⁶により置換されたC₃〜C₈シクロアルキル、 ０〜３個のR⁶により置換されたC₅〜C₆シクロアルケニル； ０〜２個のR⁶により置換されたアリール； １〜３個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する５〜10員の複素環式環（該複 素環式環は、飽和、部分的に飽和または完全に不飽和であり、そして該複素環式 環は０〜２個のR⁶により置換されている） から選択されたものであり；および（または） R¹²およびR¹³は、それぞれ独立して、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₁〜C₁₀アルコキ シカルボニル、C₁〜C₁₀アルキルカルボニル、C₁〜C₁₀アルキルスルホニル、アリ ール(C₁〜C₁₀アルキル)スルホニル、アリールスルホニル、アリール、ヘテロア リールカルボニル、またはヘテロアリールアルキルカルボニル（アリール基は、 場合によっては、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ハロゲン、CF₃およびNO₂ からなる群から選択された０〜３個の置換分により置換されている）から選択さ れたものである〕 の化合物である。 〔８〕さらに、この第２の実施化の好ましい化合物は、式Ｉａ 〔式中、 Ｚは単結合（すなわち、存在しない）またはＯから選択されたものであり；お よび（または） Ｗは-(CH₂)_nC(=O)N(R¹²)-であり；および（または） Ｘは-C(R⁴)(R⁸)-C(R⁴)₂-である〕の化合物である。 〔９〕さらに、この第２の実施化の好ましい化合物は、 R¹がR²NHC(=NR²)-またはR²NHC(=NR²)NH-でありそしてＶがフェニレンまたはピ リジレンであるか、または R¹が でありそしてＶが単結合（すなわち、Ｖは存在しない）であり； ｎが、１または２であり； Ｘが、-CHR⁸CH₂-であり； Ｙが、ヒドロキシ； C₁〜C₁₀アルコキシ； メチルカルボニルオキシメトキシ−； エチルカルボニルオキシメトキシ−； ｔ−ブチルカルボニルオキシメトキシ−； シクロヘキシルカルボニルオキシメトキシ−； １−（メチルカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（エチルカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（ｔ−ブチルカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エトキシ−； ｉ−プロピルオキシカルボニルオキシメトキシ−； ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメトキシ−； １−（ｉ−プロピルオキシカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ）エトキシ−； ジメチルアミノエトキシ−； ジエチルアミノエトキシ−； (５−メチル−1,3−ジオキサシクロペンテン−２−オン−４−イル)メトキシ −； (５−（ｔ−ブチル）−1,3−ジオキサシクロペンテン−２−オン−４−イル) メトキシ−； (1,3−ジオキサ−５−フェニル−シクロペンテン−２−オン−４−イル)メト キシ−； １−(２−(２−メトキシプロピル)カルボニルオキシ)エトキシ−； から選択されたものであり； R⁶が、 Ｈ、C₁〜C₄アルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₄アルコキシ、ニトロ、C₁〜C₁₀アル キルカルボニル、-N(R¹²)R¹³、-NR⁵R^5a、CO₂R⁵、S(O)_mR⁵、OR⁵、シアノ、ハロゲ ン； 場合によってはハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mMe または-NMe₂から選択された１〜３個の基により置換されていてもよいC₆〜C₁₀ア リール； R₆がアリール上の置換分である場合は、メチレンジオキシ；または ピリジニル、フラニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、トリ アゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、キノリ ニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロフラ ニル、ピラニル、ピリジニル、３Ｈ−インドリル、カルバゾリル、ピロリジニル 、ピペリジニル、インドリニル、イソオキサゾリニルまたはモルホリニルから選 択された複素環式環系； から選択されたものであり； R⁸が、 -CONR⁵NR^5a；-CO₂R⁵； ０〜３個のR⁶により置換されたC₁〜C₁₀アルキル； ０〜３個のR⁶により置換されたC₂〜C₁₀アルケニル； ０〜３個のR⁶により置換されたC₂〜C₁₀アルキニル； ０〜３個のR⁶により置換されたC₃〜C₈シクロアルキル； ０〜２個のR⁶により置換されたアリール； ピリジニル、フラニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、トリ アゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、キノリ ニル、イソキノリニル、イソオキサゾリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニ ル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピリジニル、３Ｈ−インドリル、カルバ ゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、インドリニルまたはモルホリニルから選 択された複素環式環系（該複素環式環は、０〜２個のR⁶で置換されている） から選択されたものであり； R¹²が、Ｈ、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₄アルコキシカルボニル、C₁〜C₆アルキル カルボニル、C₁〜C₆アルキルスルホニル、アリール（C₁〜C₄アルキル）スルホニ ル、アリールスルホニル、アリール、ピリジルカルボニルまたはピリジルメチル カルボニル（アリールは、場合によっては、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ 、ハロゲン、CF₃およびNO₂からなる群から選択された０〜３個の置換分により置 換されている）から選択されたものであり；そして R¹³がＨである式Ｉａの化合物である。 〔10〕、〔35〕 この第２の実施化の特に好ましい化合物は、 ３(R,S)−｛５(R,S)−Ｎ−〔３−(４−アミジノフェニル)イソオキサ ゾリン−５−イルアセチル〕アミノ｝−３−フェニルプロパン酸； ３(R,S)−｛５(R,S)−Ｎ−〔３−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾリン −５−イルアセチル〕アミノ｝−ペンタン酸； ３(Ｒ)−｛５(R,S)−Ｎ−〔３−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾリン −５−イルアセチル〕アミノ｝ヘプタン酸； ３(R,S)−｛５(R,S)−Ｎ−〔３−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾリン −５−イルアセチル〕アミノ｝−４−（フェニルチオ）ブタン酸； ３(R,S)−｛５(R,S)−Ｎ−〔３−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾリン −５−イルアセチル〕アミノ｝−４−（フェニルスルホンアミド）ブタン酸； ３(R,S)−｛５(R,S)−Ｎ−〔３−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾリン −５−イルアセチル〕アミノ｝−４−（ｎ−ブチルスルホンアミド）ブタン酸； ３(Ｓ)−｛５(R,S)−Ｎ−〔３−(４−アミジノフェニル)イソオキサゾリン− ５−イルアセチル〕アミノ｝−３−（アダマンチルメチルアミノカルボニル）プ ロパン酸； ３(Ｓ)−｛５(R,S)−Ｎ−〔３−(４−アミジノフェニル)イソオキサゾリン− ５−イルアセチル〕アミノ｝−３−(１−アザビシクロ〔3.2.2〕ノニルカルボニ ル)プロパン酸； ３(Ｓ)−｛５(R,S)−Ｎ−〔３−(４−アミジノフェニル)イソオキサゾリン− ５−イルアセチル〕アミノ｝−３−（フェノネチルアミノカルボニル）プロパン 酸； ３(Ｒ)−｛５(R,S)−Ｎ−〔３−(４−アミジノフェニル)イソオキサゾリン− ５−イルアセチル〕アミノ｝−３−(３−ピリジルエチル)プロ パン酸； ３(Ｒ)−｛５(R,S)−Ｎ−〔３−(４−アミジノフェニル)イソオキサゾリン− ５−イルアセチル〕アミノ｝−３−(２−ピリジルエチル)プロパン酸； ３(Ｒ)−｛５(R,S)−Ｎ−〔３−(４−アミジノフェニル)イソオキサゾリン− ５−イルアセチル〕アミノ｝−３−（フェニルプロピル）プロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−(フェニルスルホニル)−2,3−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−（４−メチル−フェニル−スルホニル）−2,3−ジア ミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−(ブタンスルホニル)−2,3−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−(プロパンスルホニル)−2,3−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−(エタンスルホニル)−2,3−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−(メチルオキシカルボニル)−2,3−ジアミノプロパン 酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−（エチルオキシカルボニル）−2,3−ジアミノプロパ ン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−(１−プロピルオキシカルボニル)−2,3−ジアミノプ ロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−(２−プロピルオキシカルボニル)−2,3−ジアミノプ ロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−（ｎ−ブチルオキシカルボニル）−2,3−ジアミノプ ロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−（１−（２−メチル）−プロピルオキシカルボニル− 2,3−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−（２−（２−メチル）−プロピルオキシカルボニル） −2,3−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−(ベンジルオキシカルボニル)−2,3−ジアミノプロパ ン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−（４−メチルベンジルオキシカルボニル）−2,3−ジ アミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリ ン−５−イル｝−アセチル〕−N²−（４−メトキシベンジルオキシカルボニル） −2,3−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−（４−クロロベンジルオキシカルボニル）−2,3−ジ アミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−（４−ブロモベンジルオキシカルボニル）−2,3−ジ アミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−（４−フルオロベンジルオキシカルボニル）−2,3− ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−（４−フェノキシベンジルオキシカルボニル）−2,3 −ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−（２−(メチルオキシエチル)−オキシカルボニル）− 2,3−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−（２−ピリジニルカルボニル）−2,3−ジアミノプロ パン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−（３−ピリジニルカルボニル）−2,3−ジアミノプロ パン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−（４−ピリジニルカルボニル）− 2,3−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−（２−（２−ピリジニル）−アセチル）−2,3−ジア ミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−（２−（３−ピリジニル）−アセチル）−2,3−ジア ミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−（２−（４−ピリジニル）−アセチル）−2,3−ジア ミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−（２−ピリジル−メチルオキシカルボニル）−2,3− ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−（３−ピリジル−メチルオキシカルボニル）−2,3− ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−（４−ピリジル−メチルオキシカルボニル）−2,3− ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−（４−ブチルオキシフェニルスルホニル）−2,3−ジ アミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−（２−チエニルスルホニル）−2,3−ジアミノプロパ ン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−(３−メチルフェニルスルホニル)−2,3−ジアミノプ ロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−(４−ヨードフェニルスルホニル)−2,3−ジアミノプ ロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−2, 3−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−(３−クロロフェニルスルホニル)−2,3−ジアミノプ ロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−（２−メトキシカルボニルフェニルスルホニル）−2, 3−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−(2,4,6−トリメチルフェニルスルホニル)−2,3−ジア ミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−(２−クロロフェニルスルホニル)−2,3−ジアミノプ ロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−（４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−2, 3−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリ ン−５−イル｝−アセチル〕−N²−（２−トリフルオロメチルフェニルスルホニ ル）−2,3−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−（３−フルオロフェニルスルホニル）−2,3−ジアミ ノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−（４−フルオロフェニルスルホニル）−2,3−ジアミ ノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−（４−メトキシフェニルスルホニル）−2,3−ジアミ ノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−(2,3,5,6−テトラメチルフェニルスルホニル)−2,3− ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−(４−シアノフェニルスルホニル)−2,3−ジアミノプ ロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−(４−クロロフェニルスルホニル)−2,3−ジアミノプ ロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−（４−プロピルフェニルスルホニル）−2,3-ジアミノ プロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−(２−フェニルエチルスルホニル)− 2,3−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−（４−イソプロピルフェニルスルホニル）−2,3−ジ アミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−（３−フェニルプロピルスルホニル）−2,3−ジアミ ノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−(３−ピリジルスルホニル)−2,3−ジアミノプロパン 酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−（フェニルアミノスルホニル）−2,3−ジアミノプロ パン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−（ベンジルアミノスルホニル）−2,3−ジアミノプロ パン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−（ジメチルアミノスルホニル）−2,3−ジアミノプロ パン酸； N³−〔２−｛３−（２−フルオロ−４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキ サゾリン−５−イル｝−アセチル〕−N²−（３−メチルフェニルスルホニル）− 2,3−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（２−ホルムアミジノ−５−ピリジニル）−イソオキサゾリ ン−５−イル｝−アセチル〕−N²−（ｎ−ブチルオキシカルボニル）−2,3−ジ アミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（２−ホルムアミジノ−５−ピリジニル）−イソオキサゾリ ン−５−イル｝−アセチル〕−N²−（３−メチルフェニルスルホニル）−2,3− ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（３−ホルムアミジノ−６−ピリジニル）−イソオキサゾリ ン−５−イル｝−アセチル〕−N²−（ｎ−ブチルオキシカルボニル）−2,3−ジ アミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（３−ホルムアミジノ−６−ピリジニル）−イソオキサゾリ ン−５−イル｝−アセチル〕−N²−（３−メチルフェニルスルホニル）−2,3− ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−（フェニルアミノカルボニル）−2,3−ジアミノプロ パン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−（４−フルオロフェニルアミノカルボニル）−2,3− ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−(１−ナフチルアミノカルボニル)−2,3−ジアミノプ ロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−（ベンジルアミノカルボニル）−2,3−ジアミノプロ パン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−（３−ブロモ−２−チエニルスルホニル）−2,3−ジ アミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリ ン−５−イル｝−アセチル〕−N²−（３−メチル−２−ベンゾチエニルスルホニ ル）−2,3−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−（イソブチルオキシカルボニル）−2,3−ジアミノプ ロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−（イソブチルオキシカルボニル）−2,3−ジアミノプ ロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−（イソブチルオキシカルボニル）−2,3−ジアミノプ ロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−（２−シクロプロピルエトキシカルボニル）−2,3− ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−グアニジノフェニル）−イソオキサゾリン−５−イル ｝−アセチル〕−N²−(ｎ−ブチルオキシカルボニル)−2,3−ジアミノプロパン 酸； N³−〔２−｛３−（４−グアニジノフェニル）−イソオキサゾリン−５−イル ｝−アセチル〕−N²−（３−メチルフェニルスルホニル）−2,3−ジアミノプロ パン酸； N³−〔２−｛５−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−３− イル｝−アセチル〕−N²−（ｎ−ブチルオキシカルボニル）−2,3−ジアミノプ ロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−（２−ブロモ−フェニルスルホニル） −2,3−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−（２−メチル−フェニルスルホニル）−2,3−ジアミ ノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（３−ホルムアミジノ−６−ピロリジニル）−イソオキサゾ リン−５−イル｝−アセチル〕−N²−（３−メチルフェニルスルホニル）−2,3 −ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（２−ホルムアミジノ−５−ピロリジニル）−イソオキサゾ リン−５−イル｝−アセチル〕−N²−（３−メチルフェニルスルホニル）−2,3 −ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（２−フルオロ−４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキ サゾリン−５−イル｝−アセチル〕−N²−（３−メチルフェニルスルホニル）− 2,3−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−（３−ブロモ−フェニルスルホニル）−2,3−ジアミ ノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５− イル｝−アセチル〕−N²−（４−ブロモ−フェニルスルホニル）−2,3−ジアミ ノプロパン酸 から選択されたものであり；そしてエナンチオマーおよびジアステレオマー形態 が (R,S)、(R,S)； (Ｒ)、(R,S)； (Ｓ)、(R,S)； (Ｒ)、(Ｒ)； (Ｓ)、(Ｒ)； (Ｒ)、(Ｓ)； (Ｓ)、(Ｓ) から選択されたものである化合物、またはそのエナンチオマーまたはジアステレ オマー形態、またはそのエナンチオマーまたはジアステレオマー形態の混合物、 またはその医薬的に許容し得る塩形態である。 第２の実施化の化合物のプロドラッグ形態は、次のエステルを包含する。 メチル； エチル； イソプロピル； メチルカルボニルオキシメチル−； エチルカルボニルオキシメチル−； ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル−； シクロヘキシルカルボニルオキシメチル−； １−（メチルカルボニルオキシ）エチル−； １−（エチルカルボニルオキシ）エチル−； １−（ｔ−ブチルカルボニルオキシ）エチル−； １−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エチル−； ｉ−プロピルオキシカルボニルオキシメチル−； シクロヘキシルカルボニルオキシメチル−； ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメチル−； １−（ｉ−プロピルオキシカルボニルオキシ）エチル−； １−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル−； １−（ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ）エチル−； ジメチルアミノエチル−； ジエチルアミノエチル−； (５−メチル−1,3−ジオキサシクロペンテン−２−オン−４−イル)メチル− ； (５−（ｔ−ブチル）−1,3−ジオキサシクロペンテン−２−オン−４−イル) メチル−； (1,3−ジオキサ−５−フェニル−シクロペンテン−２−オン−４−イル)メチ ル−； １−（２−(２−メトキシプロピル)カルボニルオキシ）エチル−。 〔11〕また第２の実施化の好ましい化合物は、式Ｉｃ 〔式中、 ｂは、単一または二重結合であり； R¹は、R^2a(R³)N-、R²(R³)N(R²N=)C-、R^2a(R³)N(CH₂)_qZ-、R²(R³)N(R²N=)C(CH₂ )_qZ-、R²(R³)N(R²N=)CN(R²)-、R²(R³)NC(O)-、R²(R⁵O)N(R²N=)C-、R²(R³)N(R⁵ON =)C-； から選択されたものであり； Ｚは、単結合（すなわち、存在しない）、ＯまたはＳから選択されたものであ り； R²およびR³は、独立して、Ｈ；C₁〜C₆アルキル；場合によってはヒドロキシ、 ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁ 〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシジイルから選択 された０〜３個の基により置換されたC₇〜C₁₁アリールアルキル；C₁〜C₁₀アルコ キシカルボニル；アリール（C₁〜C₁₀アルコキシ）カルボニル(アリール基は、場 合によっては、ヒドロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃ 、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチ レンジオキシジイルから選択された０〜３個の基により置換されている)；また はヘテロアリール（C₁〜C₅）アルキル（ヘテロアリール基は、場合によってはヒ ドロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N( CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシジイ ルから選択された０〜２個の基により置換されている） から選択されたものであり； R^2aは、R²またはR²(R³)N(R²N=)Cであり； Ｕは、単結合であり（すなわち、Ｕは存在しない）； Ｖは、単結合（すなわち、Ｖは存在しない）； 独立してR⁶またはR⁷から選択された０〜３個の基により置換された−(C₁〜C₇ アルキル)−； 独立してR⁶またはR⁷から選択された０〜３個の基により置換された−(C₂〜C₇ アルケニル)−； 独立してR⁶またはR⁷から選択された０〜３個の基により置換された−(C₂〜C₇ アルキニル)−； −(フェニル)−Ｑ−（フェニルは、独立してR⁶またはR⁷から選択された０〜２ 個の基により置換されている）； −(ピリジル)−Ｑ−（ピリジルは、独立してR⁶またはR⁷から選択された０〜２ 個の基により置換されている）；または −(ピリダジニル)−Ｑ−（ピリダジニルは、R⁶またはR⁷から選択された０〜２ 個の基により置換されている） から選択されたものであり； Ｑは、単結合(すなわち、Ｑは存在しない)、-O-、-S(O)_m-、-N(R¹²)-、-(CH₂)_m -、C(=O)-、-N(R^5a)C(=O)-、-C(=O)N(R^5a)-、-CH₂O-、-OCH₂-、-CH₂N(R¹²)-、- N(R¹²)CH₂-、-CH₂C(=O)-、-C(=O)CH₂-、-CH₂S(O)_m-または-S(O)_mCH₂-から選択さ れたものであり； 但し、ｂが単結合でありそしてR¹-U-V-が式Ｉｃの中央５員環のＣ５上の置換 分である場合は、Ｑは、-O-、-S(O)_m-、-N(R¹²)-、-C(=O)N(R^5a)-、-CH₂O-、-CH₂ N(R¹²)-または-CH₂S(O)_m-でなく； Ｗは、-(C(R⁴)₂)-C(=O)-N(R^5a)-または-C(=O)-N(R^5a)-(C(R⁴)₂)-から選択され たものであり； Ｘは、-C(R⁴)₂-CHR^4a-であり； R⁴は、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₁〜C₁₀アルキルカルボニル、アリール、アリー ルアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルから選択されたもの であり； R^4aは、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルコキシ、ニトロ、-N(R⁵)R^5a、-N(R¹²)R¹³ま たは-N(R¹⁶)R¹⁷、０〜３個のR⁶で置換されたC₁〜C₁₀アルキル、０〜３個のR⁶で 置換されたアリール、０〜３個のR⁶で置換された ヘテロアリールまたはC₁〜C₁₀アルキルカルボニルから選択されたものであり； R^4bは、Ｈ、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₂〜C₆アルキニル、ヒドロ キシ、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキルチオ、C₁〜C₆アルキルスルフィニル、 C₁〜C₆アルキルスルホニル、ニトロ、C₁〜C₆アルキルカルボニル、C₆〜C₁₀アリ ール、-N(R¹²)R¹³、ハロゲン、CF₃、CN、C₁〜C₆アルコキシカルボニル、カルボ キシ、ピペリジニル、モリホリニルまたはピリジルから選択されたものであり； R⁵は、Ｈまたは０〜６個のR^4bで置換されたC₁〜C₁₀アルキルから選択されたも のであり； R^5aは、水素、ヒドロキシ、C₁〜C₈アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シク ロアルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキルメチル、C₁〜C₆アルコキシ、ベンジルオキ シ、C₆〜C₁₀アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、C₇〜C₁₁アリ ールアルキルまたはアダマンチルメチル、０〜２個のR^4bで置換されたC₁〜C₁₀ア ルキルから選択されたものであり； または、R⁵およびR^5aは、一緒になって３−アザビシクロノニル、1,2,3,4−テ トラヒドロ−１−キノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−２−イソキノリニル、 １−ピペリジニル、１−モルホリニル、１−ピロリジニル、チアモルホリニル、 チアゾリジニルまたは１−ピペラジニル(それぞれは、場合によっては、C₁〜C₆ アルキル、C₆〜C₁₀アリール、ヘテロアリール、C₇〜C₁₁アリールアルキル、C₁〜 C₆アルキルカルボニル、C₃〜C₇シクロアルキルカルボニル、C₁〜C₆アルコキシカ ルボニルまたはC₇〜C₁₁アリールアルコキシカルボニルで置換されていてもよい) であることができ； R^5bは、C₁〜C₈アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シクロアルキル、C₄〜C_{1 1} シクロアルキルメチル、C₆〜C₁₀アリール、C₇〜C₁₁アリールアルキル、または ０〜２個のR^4bにより置換されたC₁〜C₁₀アルキルから選択したものであり； Ｙは、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルキルオキシ、C₃〜C₁₁シクロアルキルオキシ、 C₆〜C₁₀アリールオキシ、C₇〜C₁₁アラルキルオキシ、C₃〜C₁₀アルキルカルボニ ルオキシアルキルオキシ、C₃〜C₁₀アルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ 、C₂〜C₁₀アルコキシカルボニルアルキルオキシ、C₅〜C₁₀シクロアルキルカルボ ニルオキシアルキルオキシ、C₅〜C₁₀シクロアルコキシカルボニルオキシアルキ ルオキシ、C₅〜C₁₀シクロアルコキシカルボニルアルキルオキシ、C₇〜C₁₁アリー ルオキシカルボニルアルキルオキシ、C₈〜C₁₂アリールオキシカルボニルオキシ アルキルオキシ、C₈〜C₁₂アリールカルボニルオキシアルキルオキシ、C₅〜C₁₀ア ルコキシアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、C₅〜C₁₀(５−アルキル−1, 3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル)メチルオキシ、またはC₁₀〜C₁₄ (５−アリール−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル)メチルオキ シから選択されたものであり； R⁶およびR⁷は、それぞれ独立して、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀ アルコキシ、ニトロ、C₁〜C₁₀アルキルカルボニル、-N(R¹²)R¹³、シアノまた はハロゲンから選択されたものであり； R¹²およびR¹³は、それぞれ独立して、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₁〜C₁₀アルコキ シカルボニル、C₁〜C₁₀アルキルカルボニル、C₁〜C₁₀アルキルスルホニル、アリ ール(C₁〜C₁₀アルキル)スルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールカル ボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニルまたはアリール（アリール基は、場 合によってはC₁〜C₄アルキル、C₁〜 C₄アルコキシ、ハロゲン、CF₃およびNO₂からなる群から選択された０〜３個の置 換分により置換されている）から選択されたものであり； R¹⁵は、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₂〜C₁₀アルケニル、C₂〜C₁₀アルキニル、C₁〜 C₁₀アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはC₁〜C₁₀アルコキシカルボニル 、CO₂R⁵または-C(=O)N(R⁵)R^5aから選択されたものであり； R¹⁶は、 -C(=O)-O-R^18a、 -C(=O)-R^18b、 -C(=O)N(R^18b)₂、 -SO₂-R^18aまたは -SO₂-N(R^18b)₂ から選択されたものであり； R¹⁷は、ＨまたはC₁〜C₄アルキルから選択されたものであり； R^18aは、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₁〜C₈アルキル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₂〜C₈アルケニル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₂〜C₈アルキニル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₃〜C₈シクロアルキル、 ０〜４個のR¹⁹で置換されたアリール、 ０〜４個のR¹⁹で置換されたアリール(C₁〜C₆アルキル)−、 ピリジニル、フラニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、トリ アゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、キノリ ニル、イソキノリニル、イソオキサゾリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニ ル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピリ ミジニル、３Ｈ−インドリル、カルバゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、イ ンドリニルまたはモルホリニルから選択された複素環式環系（該複素環式環は０ 〜４個のR¹⁹により置換されている）； ピリジニル、フラニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミ ダゾリル、イソオキサゾリニル、ベンゾフラニル、インドリル、インドレニル、 キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、テトラヒド ロフラニル、ピラニル、ピリジニル、３Ｈ−インドリル、インドリル、カルバゾ ール、ピロリジニル、ピペリジニル、インドリニルまたはモルホリニルから選択 された複素環式環系(該複素環式環は、０〜４個のR¹⁹により置換されている)で 置換されたC₁〜C₆アルキル から選択されたものであり； R^18bは、R^18aまたはＨから選択されたものであり； R¹⁹は、Ｈ、ハロゲン、CF₃、CN、NO₂、NR¹²R¹³、C₁〜C₈アルキル、C₂〜C₆アル ケニル、C₂〜C₆アルキニル、C₁〜C₆アルコキシ、C₃〜C₁₁シクロアルキル、C₄〜C₁₁ シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（C₁〜C₆アル キル）−、またはC₁〜C₄アルコキシカルボニルから選択されたものであり； ｎは、０〜４であり； ｑは、１〜７であり； ｒは、０〜３であり； 但し、ｎ、ｑおよびｒは、R¹とＹとの間の連鎖内原子の数が８〜17の範囲内に あるように選定される〕の化合物である。 〔12〕さらに、第２の実施化の好ましい式Ｉｃの化合物は、式Ｉｂ 〔式中、 R¹は、R²(R³)N-、R²NH(R²N=)C-、R²NH(R²N=)CNH-、R²R³N(CH₂)_p′Z-、R²NH(R² N=)CNH(CH₂)_p″Z-、R²(R³)NC(O)-、R²(R⁵O)N(R²N=)C-、R²(R³)N(R⁵ON=)C-； から選択されたものであり； ｎは、０〜１であり； p′は４〜６であり； p″は２〜４であり； Ｚは、単結合（すなわち、存在しない）またはＯから選択されたものであり； Ｖは、単結合（すなわち、Ｖは存在しない）、−(フェニル)−または−(ピリ ジル)−であり； Ｗは、-(C(R⁴)₂)-C(=O)-N(R^5a)-、または-C(=O)-N(R^5a)-CH₂-から選択された ものであり； Ｘは、-CH₂CHN(R¹⁶)R¹⁷-、または-CH₂-CHNR⁵R^5a-から選択されたものであり； Ｙは、ヒドロキシ； C₁〜C₁₀アルコキシ； メチルカルボニルオキシメトキシ−； エチルカルボニルオキシメトキシ−； ｔ−ブチルカルボニルオキシメトキシ−； シクロヘキシルカルボニルオキシメトキシ−； １−（メチルカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（エチルカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（ｔ−ブチルカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エトキシ−； ｉ−プロピルオキシカルボニルオキシメトキシ−； ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメトキシ−； １−（ｉ−プロピルオキシカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ）エトキシ−； ジメチルアミノエトキシ−； ジエチルアミノエトキシ−； (５−メチル−1,3−ジオキサシクロペンテン−２−オン−４−イル)メトキシ −； (５−（ｔ−ブチル）−1,3−ジオキサシクロペンテン−２−オン−４−イル) メトキシ−； (1,3−ジオキサ−５−フェニル−シクロペンテン−２−オン−４−イル)メト キシ−； １−(２−(２−メトキシプロピル)カルボニルオキシ)エトキシ− から選択されたものであり； R¹⁶は、 -C(=O)-O-R^18a、 -C(=O)-R^18b、 -S(=O)₂-R^18aまたは -SO₂-N(R^18b)₂ から選択されたものであり； R¹⁷は、ＨまたはC₁〜C₅アルキルから選択されたものであり； R^18aは、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₁〜C₈アルキル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₂〜C₈アルケニル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₂〜C₈アルキニル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₃〜C₈シクロアルキル、 ０〜４個のR¹⁹で置換されたアリール、 ０〜４個のR¹⁹で置換されたアリール(C₁〜C₆アルキル)−、 ピリジニル、フラニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、トリ アゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、キノリ ニル、イソキノリニル、イソオキサゾリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニ ル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピリミジニル、３Ｈ−インドリル、カル バゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、インドリニルまたはモルホリニルから 選択された複素環式環系(該複素環式環は、０〜４個のR¹⁹により置換されている )； ピリジニル、フラニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミ ダゾリル、イソオキサゾリニル、ベンゾフラニル、インドリル、インドレニル、 キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、テトラヒド ロフラニル、ピラニル、ピリジニル、３Ｈ−イ ンドリル、インドリル、カルバゾール、ピロリジニル、ピペリジニル、インドリ ニルまたはモルホリニルから選択された複素環式環系(複素環式環は０〜４個のR¹⁹ により置換されている)で置換されたC₁〜C₆アルキル から選択されたものである〕の化合物である。 〔13〕さらに、式Ｉｂの好ましい化合物は、 R¹が、R²NH(R²N=)C-またはR²HN(R²N=)CNH-でありそしてＶがフェニレンまたは ピリジレンであるか、または R¹が、 でありそしてＶが単結合（すなわち、Ｖは存在しない）であり； ｎが１または２であり； R^18aが ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₁〜C₄アルキル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₂〜C₄アルケニル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₂〜C₄アルキニル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₃〜C₇シクロアルキル、 ０〜４個のR¹⁹で置換されたアリール、 ０〜４個のR¹⁹で置換されたアリール(C₁〜C₄アルキル)−、 ピリジニル、フラニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、トリ アゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、キノリ ニル、イソキノリニル、イソオキサゾリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニ ル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピリミジニル、３Ｈ−インドリル、カル バゾリル、ピロリジニル、ピペリジ ニル、インドリニル、イソオキサゾリニルまたはモルホリニルから選択された複 素環式環系(複素環式環は、０〜４個のR¹⁹により置換されている)； ピリジニル、フラニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミ ダゾリル、イソオキサゾリニル、ベンゾフラニル、インドリル、インドレニル、 キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、テトラヒド ロフラニル、ピラニル、ピリジニル、３Ｈ−インドリル、インドリル、カルバゾ ール、ピロリジニル、ピペリジニル、インドリニル、イソオキサゾリニルまたは モルホリニルから選択された複素環式環系(複素環式環は０〜４個のR¹⁹により置 換されている)で置換されたC₁〜C₄アルキル から選択されたものである化合物である。 〔14〕式Ｉｂの特に好ましい化合物は、 N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(フェニルスルホニル)−2,3−(Ｓ)−ジアミノプ ロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(４−メチル−フェニル−スルホニル)−2,3−( Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−（ブタンスルホニル）−2,3−(Ｓ)−ジアミノプ ロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(プロパンスルホニル)−2,3−(Ｓ)−ジアミノプ ロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−（エタンスルホニル）−2,3−(Ｓ)−ジアミノプ ロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(メチルオキシカルボニル)−2,3−(Ｓ)−ジアミ ノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(エチルオキシカルボニル)−2,3−(Ｓ)−ジアミ ノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(１−プロピルオキシカルボニル)−2,3−(Ｓ)− ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(２−プロピルオキシカルボニル)−2,3−(Ｓ)− ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(ｎ−ブチルオキシカルボニル)−2,3−(Ｓ)−ジ アミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５( Ｒ)−イル｝−アセチル〕−N²−（ｎ−ブチルオキシカルボニル）−2,3−(Ｓ)− ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５( Ｓ)−イル｝−アセチル〕−N²−（ｎ−ブチルオキシカルボニル）−2,3−(Ｓ)− ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリ ン−５(Ｒ)−イル｝−アセチル〕−N²−（ｎ−ブチルオキシカルボニル）−2,3 −(Ｒ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５( Ｓ)−イル｝−アセチル〕−N²−（ｎ−ブチルオキシカルボニル）−2,3−(Ｒ)− ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(２−ブチルオキシカルボニル)−2,3−(Ｓ)−ジ アミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−（１−(２−メチル)−プロピルオキシカルボニ ル）−2,3−(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−（２−(２−メチル)−プロピルオキシカルボニ ル）−2,3−(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−（ベンジルオキシカルボニル）−2,3−(Ｓ)−ジ アミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５( Ｒ)−イル｝−アセチル〕−N²−(ベンジルオキシカルボニル)−2,3−(Ｓ)−ジア ミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５( Ｓ)−イル｝−アセチル〕−N²−(ベンジルオキシカルボニル)−2,3−(Ｓ)−ジア ミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(４−メチルベンジルオキシカ ルボニル)−2,3-(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(４−メトキシベンジルオキシカルボニル)−2,3 −(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(４−クロロベンジルオキシカルボニル)−2,3− (Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(４−ブロモベンジルオキシカルボニル)−2,3− (Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(４−フルオロベンジルオキシカルボニル)−2,3 −(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(４−フェノキシベンジルオキシカルボニル)−2 ,3−(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−（２−（メチルオキシエチル）−オキシカルボ ニル）−2,3−(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−（２−ピリジニルカルボニル）−2,3−(Ｓ)−ジ アミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−（３−ピリジニルカルボニル）−2,3-(Ｓ)−ジ アミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(４−ピリジニル−カルボニル)−2,3−(Ｓ)−ジ アミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(２−(２−ピリジニル)−アセチル)−2,3−(Ｓ) −ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(２−(３−ピリジニル)−アセチル)−2,3−(Ｓ) −ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(２−(４−ピリジニル)−アセチル)−2,3−(Ｓ) −ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(２−ピリジニル−メチルオキシカルボニル)−2 ,3−(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(３−ピリジニル−メチルオキシカルボニル)−2 ,3−(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(４−ピリジニル−メチルオキシカルボニル)−2 ,3−(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(４−ブチルオキシフェニルスルホニル)−2,3− (Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリ ン−５(R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(２−チエニルスルホニル)−2,3−(Ｓ) −ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(３−チエニルフェニルスルホニル)−2,3−(R,S )−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(３−メチルフェニルスルホニル)−2,3−(Ｓ)− ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(３−メチルフェニルスルホニル)−2,3−(Ｒ)− ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５( Ｒ)−イル｝−アセチル〕−N²−（３−メチルフェニルスルホニル）−2,3−(Ｓ) −ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５( Ｓ)−イル｝−アセチル〕−N²−（３−メチルフェニルスルホニル）−2,3−(Ｓ) −ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５( Ｓ)−イル｝−アセチル〕−N²−（３−メチルフェニルスルホニル）−2,3−(Ｒ) −ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５( Ｒ)−イル｝−アセチル〕−N²−（３−メチルフェニルスルホニル）−2,3−(Ｒ) −ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(４−ヨードフェニルスルホニ ル)−2,3−(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル) −2,3-(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(３−クロロフェニルスルホニル)−2,3−(Ｓ)− ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(３−２−メトキシカルボニルフェニルスルホニ ル)−2,3−(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−（2,4,6−トリメチルフェニルスルホニル）−2, 3−(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(２−クロロフェニルスルホニル)−2,3−(Ｓ)− ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル) −2,3−(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(２−トリフルオロメチルフェニルスルホニル) −2,3−(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(２−フルオロフェニルスルホニル)−2,3−(Ｓ) −ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(４−フルオロフェニルスルホニル)−2,3−(Ｓ) −ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(４−メトキシフェニルスルホニル)−2,3−(Ｓ) −ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−（2,3,5,6−テトラメチルフェニルスルホニル） −2,3−(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(４−シアノフェニルスルホニル)−2,3−(Ｓ)− ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(４−クロロフェニルスルホニル)−2,3−(Ｓ)− ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(４−プロピルフェニルスルホニル)−2,3−(Ｓ) −ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(２−フェニルエチルスルホニル)−2,3−(Ｓ)− ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(４−イソプロピルフェニルスルホニル)−2,3− (Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリ ン−５(R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(３−フェニルプロピルスルホニル)−2 ,3−(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(３−ピリジルスルホニル)−2,3−(Ｓ)−ジアミ ノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−（フェニルアミノスルホニル）−2,3−(Ｓ)−ジ アミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−（ベンジルアミノスルホニル）−2,3−(Ｓ)−ジ アミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−（ジメチルアミノスルホニル）−2,3−(Ｓ)−ジ アミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（２−フルオロ−４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキ サゾリン−５(R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(３−メチルフェニルスルホニル )−2,3−(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（２−ホルムアミジノ−５−ピリジニル）−イソオキサゾリ ン−５(R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(ｎ−ブチルオキシカルボニル)−2,3− (Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（２−ホルムアミジノ−５−ピリジニル）−イソオキサゾリ ン−５(R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(３−メチルフェニルスルホニル)−2,3 −(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（３−ホルムアミジノ−６−ピリジニル）−イソオキサゾリ ン−５(R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(ｎ−ブチルオキシカ ルボニル)−2,3−(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（３−ホルムアミジノ−６−ピリジニル）−イソオキサゾリ ン−５(R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(３−メチルフェニルスルホニル)−2,3 −(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−（フェニルアミノカルボニル）−2,3−(Ｓ)−ジ アミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(４−フルオロフェニルアミノカルボニル)−2,3 −(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(１−ナフチルアミノカルボニル)−2,3−(Ｓ)− ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−（ベンジルアミノカルボニル）−2,3−(Ｓ)−ジ アミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(３−ブロモ−２−チエニルスルホニル)−2,3− (Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(３−メチル−２−ベンゾチエニルスルホニル) −2,3−(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(イソブチルオキシカルボニル)−2,3−(Ｓ)−ジ アミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５( Ｒ)−イル｝−アセチル〕−N²−（イソブチルオキシカルボニル）−2,3−(Ｓ)− ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５( Ｓ)−イル｝−アセチル〕−N²−（イソブチルオキシカルボニル）−2,3−(Ｓ)− ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R ,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(２−シクロプロピルエトキシカルボニル)−2,3 −(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５( Ｒ)−イル｝−アセチル〕−N²−（２−シクロプロピルエトキシカルボニル）−2 ,3−(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５( Ｓ)−イル｝−アセチル〕−N²−（２−シクロプロピルエトキシカルボニル）−2 ,3−(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−グアニジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R,S) −イル｝−アセチル〕−N²−(ｎ−ブチルオキシカルボニル)−2,3−(Ｓ)−ジア ミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−グアニジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(Ｒ)− イル｝−アセチル〕−N²−（ｎ−ブチルオキシカルボニル）−2,3−(Ｓ)−ジア ミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−グアニジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(Ｒ)− イル｝−アセチル〕−N²−(３−メチルフェニルスルホニル)−2,3−(Ｓ)−ジア ミノプロパン酸； N³−〔２−｛５−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリ ン−３(R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(ｎ−ブチルオキシカルボニル)−2,3− (Ｓ)−ジアミノプロパン酸 から選択された化合物またはその医薬的に許容し得る塩形態である。 〔15〕また、エステルが メチル； エチル； イソプロピル； メチルカルボニルオキシメチル−； エチルカルボニルオキシメチル−； ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル−； シクロヘキシルカルボニルオキシメチル−； １−（メチルカルボニルオキシ）エチル−； １−（エチルカルボニルオキシ）エチル−； １−（ｔ−ブチルカルボニルオキシ）エチル−； １−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エチル−； ｉ−プロピルオキシカルボニルオキシメチル−； シクロヘキシルカルボニルオキシメチル−； ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメチル−； １−（ｉ−プロピルオキシカルボニルオキシ）エチル−； １−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル−； １−（ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ）エチル−； ジメチルアミノエチル−； ジエチルアミノエチル−； (５−メチル−1,3−ジオキサシクロペンテン−２−オン−４−イル)メチル− ； (５−（ｔ−ブチル）−1,3−ジオキサシクロペンテン−２−オン−４−イル) メチル−； (1,3−ジオキサ−５−フェニル−シクロペンテン−２−オン−４−イル)メチ ル−； １−（２−(２−メトキシプロピル)カルボニルオキシ）エチル− からなる群から選択されたものである式Ｉｂの特に好ましい化合物のプロドラッ グエステルが特に好ましい。 〔16〕本発明の第３の実施化では、式Ｉｄ 〔式中、 R¹は、R²(R³)N-、R²(R³)N(R²N=)C-、R²(R³)N(R²N=)CN(R²)-、R²(R₃)N(CH₂)_qZ- 、R²(R³)N(R²N=)C(CH₂)_qZ-、R²(R³)N(R²N=)CN(R²)(CH₂)_qZ-、ピペラジニル-(CH₂ )_qZ-、R²(R³)NC(O)-、R²(R⁵O)N(R²N=)C-、R²(R³)N(R⁵ON=)C-、 から選択されたものであり； Ｚは、単結合(すなわち、存在しない)、Ｏ、Ｓ、S(=O)またはS(=O)₂から選択 されたものであり； R²およびR³は、独立して、Ｈ；C₁〜C₁₀アルキル；C₃〜C₆アルケニル；C₃〜C₁₁ シクロアルキル；C₄〜C₁₁シクロアルキルアルキル；場合によってはヒドロキシ 、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、 CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エ チレンジオキシジイルから選択された０〜３個の基により置換されているC₆〜C_{1 0} アリール；場合によってはヒドロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆ アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシ ジイル、エチレンジオキシジイルから選択された０〜３個の基により置換されて いるC₇〜C₁₁アリールアルキル；C₂〜C₇アルキルカルボニル；場合によってはヒ ドロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N( CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシジイ ルから選択された０〜３個の基により置換されているC₇〜C₁₁アリールカルボニ ル；C₁〜C₁₀アルコキシカルボニル；C₄〜C₁₁シクロアルコキシカルボニル；C₇〜 C₁₁ビシクロアルコキシカルボニル；場合によってはヒドロキシ、ハロゲン、C₁ 〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアル キル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシジイルから選択された０〜３ 個の基によって置換されているC₇〜C₁₁アリールオキシカルボニル；アリール（C₁ 〜C₁₀アルコキシ）カルボニル（アリール基は、場合によっては、ヒドロキシ、 ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁ 〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシジイルから選択 された０〜３個の基によって置換されている）；C₁〜C₆アルキルカルボニルオキ シ(C₁〜C₄アルコキシ)カルボニル；C₆〜C₁₀アリールカルボニルオキシ（C₁〜C₄ アルコキシ）カルボニル（アリール基は、場合によっては、ヒドロキシ、ハロゲ ン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハ ロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシジイルから選択された ０〜３個の基に よって置換されている）；C₄〜C₁₁シクロアルキルカルボニルオキシ(C₁〜C₄アル コキシ)カルボニル；場合によってはヒドロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ 、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレン ジオキシジイル、エチレンジオキシジイルから選択された０〜２個の基により置 換されているヘテロアリール；またはヘテロアリール（C₁〜C₅）アルキル（ヘテ ロアリール基は、場合によってはヒドロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁ 〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオ キシジイル、エチレンジオキシジイルから選択された０〜２個の基により置換さ れている）から選択されたものであり； 但し、R²およびR³の１個のみは、ヒドロキシであることができ； Ｕは、単結合（すなわち、Ｕは存在しない）、 C₁〜C₇アルキル、 C₂〜C₇アルケニレル、 C₂〜C₇アルキニレン、 ０〜３個のR^6aで置換されたアリーレン、または ０〜３個のR^6aで置換されたピリジレン から選択されたものであり； Ｖは、 単結合（すなわち、Ｖは存在しない）、 ０〜６個のR⁶またはR⁷で置換されたC₁〜C₇アルキレン、 ０〜４個のR⁶またはR⁷で置換されたC₂〜C₇アルケニレン、 ０〜４個のR⁶またはR⁷で置換されたC₂〜C₇アルキニレン、 ０〜４個のR⁶またはR⁷で置換されたフェニレン、 ０〜３個のR⁶またはR⁷で置換されたピリジレン、 ０〜３個のR⁶またはR⁷で置換されたピリダジニレン から選択されたものであり； Ｘは、 単結合（すなわち、Ｘは存在しない）、 -(CH₂)_nC(=O)N(R¹²)-、 ０〜６個のR⁴、R⁸またはR¹⁵で置換されたC₁〜C₇アルキレン、 ０〜４個のR⁴、R⁸またはR¹⁵で置換されたC₂〜C₇アルケニレン、 ０〜４個のR⁴、R⁸またはR¹⁵で置換されたC₂〜C₇アルキニレン から選択されたものであり； Ｙは、 ヒドロキシ、 C₁〜C₁₀アルキルオキシ、 C₃〜C₁₁シクロアルキルオキシ、 C₆〜C₁₀アリールオキシ、 C₇〜C₁₁アラルキルオキシ、 C₃〜C₁₀アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、 C₃〜C₁₀アルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、 C₂〜C₁₀アルコキシカルボニルアルキルオキシ、 C₅〜C₁₀シクロアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、 C₅〜C₁₀シクロアルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、 C₅〜C₁₀シクロアルコキシカルボニルアルキルオキシ、 C₇〜C₁₁アリールオキシカルボニルアルキルオキシ、 C₈〜C₁₂アリールオキシカルボニルオキシアルキルオキシ、 C₈〜C₁₂アリールカルボニルオキシアルキルオキシ、 C₅〜C₁₀アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、 C₅〜C₁₀（５−アルキル−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル） メチルオキシ、 C₁₀〜C₁₄(５−アリール−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル) メチルオキシ、 (R²)(R³)Ｎ−(C₁〜C₁₀アルコキシ)− から選択されたものであり； R¹⁴およびＷは、同じ炭素に結合しておりそして一緒になって式 のスピロ縮合した５〜７員の環構造を形成し； Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは、それぞれ独立して、 C(R^6a)₂； カルボニル； Ｎ、N(R¹²)、Ｏから選択されたヘテロ原子部分 から選択されたものであり（但し、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧの２個より多くがＮ、N( R¹²)、Ｏ、ＳまたはC(=O)であることはない）； あるいは、また、このようなスピロ縮合環におけるＤおよびＥ、ＥおよびＦ、 またはＦおよびＧの間の結合は、炭素−窒素二重結合または炭素−炭素二重結合 であることができ； R⁴は、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルコキシ、ニトロ、C₁〜 C₁₀アルキルカルボニルまたは-N(R¹²)R¹³から選択されたものであり； R⁶およびR⁷は、それぞれ独立して、 Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルコキシ、ニトロ、C₁ 〜C₁₀アルキルカルボニル、-N(R¹²)R¹³、シアノ、ハロゲン、CF₃、CHO、CO₂R^5a 、C(=O)R^5a、CONHR^5a、CON(R¹²)₂、OC(=O)R^5a、OC(=O)OR^5a、OR^5a、OC(=O)N(R¹² )₂、OCH₂CO₂R^5a、CO₂CH₂CO₂R^5a、N(R¹²)₂、NO₂、NR¹²C(=O)R^5a、NR¹²C(=O)OR^5a 、NR¹²C(=O)N(R¹²)₂、NR¹²SO₂N(R¹²)₂、NR¹²SO₂R^5a、S(O)_pR^5a、SO₂N(R¹²)₂、C₂ 〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シクロアルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキルメチル； 場合によってはハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mMe または-NMe₂から選択された１〜３個の基によって置換されていてもよいC₆〜C₁₀ アリール； C₇〜C₁₁アリールアルキル（アリールは、場合によってはハロゲン、C₁〜C₆ア ルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mMeまたは-NMe₂から選択された１〜３個 の基により置換されていてもよい； R⁶がアリール上の置換分である場合は、メチレンジオキシ から選択されたものであり； R^6aは、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ハロゲン、CF₃、NO₂またはNR¹²R¹³ から選択されたものであり； R⁸は、Ｈ； R⁶； ０〜８個のR⁶で置換されたC₁〜C₁₀アルキル； ０〜６個のR⁶で置換されたC₂〜C₁₀アルケニル； ０〜６個のR⁶で置換されたC₂〜C₁₀アルキニル； ０〜６個のR⁶で置換されたC₃〜C₈シクロアルキル； ０〜５個のR⁶で置換されたC₅〜C₆シクロアルケニル； ０〜５個のR⁶で置換されたアリール； １〜２個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する５〜６員の複素環式 環（該複素環式環は飽和、部分的に飽和または完全に不飽和であり、そして該複 素環式環は０〜５個のR⁶で置換されている） から選択されたものであり； R¹²およびR¹³は、独立して、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₁〜C₁₀アルコキシカルボ ニル、C₁〜C₁₀アルキルカルボニル、C₁〜C₁₀アルキルスルホニル、アリール(C₁ 〜C₁₀アルキル)スルホニル、アリールスルホニル、アリール、C₂〜C₆アルケニル 、C₃〜C₁₁シクロアルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキルアルキル、C₇〜C₁₁アリール アルキル、C₂〜C₇アルキルカルボニル、C₇〜C₁₁アリールカルボニル、C₂〜C₁₀ア ルコキシカルボニル、C₄〜C₁₁シクロアルコキシカルボニル、C₇〜C₁₁ビシクロア ルコキシカルボニル、C₇〜C₁₁アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールカル ボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニルまたはアリール(C₁〜C₁₀アルコキシ )カルボニル（アリール基およびヘテロアリール基は、場合によってはC₁〜C₄ア ルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ハロゲン、CF₃およびNO₂から選択された０〜３個の 置換分により置換されている）であり； R⁵およびR^5aは、独立して、Ｈ、C₁〜C₈アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁ シクロアルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキルメチル、C₆〜C₁₀アリール、C₇〜C₁₁ア リールアルキル、または０〜８個のR⁴で置換されたC₁〜C₁₀アルキルから選択さ れたものであり； R¹⁵は、Ｈ； R⁶； ０〜８個のR⁶で置換されたC₁〜C₁₀アルキル； ０〜６個のR⁶で置換されたC₂〜C₁₀アルケニル； ０〜６個のR⁶で置換されたC₁〜C₁₀アルコキシ； ０〜５個のR⁶で置換されたアリール； １〜２個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する５〜６員の複素環式環（該複 素環式環は、飽和、部分的に飽和または完全に不飽和であり、そして該複素環式 環は、０〜５個のR⁶により置換されている）； ０〜８個のR⁶で置換されたC₁〜C₁₀アルコキシカルボニル； CO₂R⁵；または -C(=O)N(R¹²)R¹³ から選択されたものであり； ｎは、０〜４であり； ｐは、１〜３であり； ｑは、１〜７であり； ｒは、０〜３であり； 但し、ｎ、ｐ、ｑおよびｒは、R¹およびＹの間の原子の数が８〜17の範囲にあ るように選定される〕の化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくはプロド ラッグ形態を提供する。 〔47〕また、第２の実施化の好ましい化合物は、式ＩｅまたはＩｆ 〔式中、 R¹は、R²(R³)N(R²N=)C-、R²(R³)N(R²N=)CN(R²)-またはR²(R³)N-であり； R²およびR³は、独立して、Ｈ；C₁〜C₁₀アルキル；C₃〜C₆アルケニ ル；C₃〜C₁₁シクロアルキル；C₄〜C₁₁シクロアルキルアルキル；場合によっては ヒドロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、- N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシジ イルから選択された０〜３個の基により置換されているC₆〜C₁₀アリール；場合 によってはヒドロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S (O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレン ジオキシジイルから選択された０〜３個の基により置換されているC₇〜C₁₁アリ ールアルキル；C₂〜C₇アルキルカルボニル；場合によってはヒドロキシ、ハロゲ ン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハ ロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシジイルから選択された ０〜３個の基により置換されているC₇〜C₁₁アリールカルボニル；C₁〜C₁₀アルコ キシカルボニル；C₄〜C₁₁シクロアルコキシカルボニル；C₇〜C₁₁ビシクロアルコ キシカルボニル；場合によってはヒドロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁ 〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオ キシジイル、エチレンジオキシジイルから選択された０〜３個の基により置換さ れているC₇〜C₁₁アリールオキシカルボニル；アリール(C₁〜C₁₀アルコキシ)カル ボニル（アリール基は、場合によってはヒドロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキ シ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレ ンジオキシジイル、エチレンジオキシジイルから選択された０〜３個の基により 置換されている）；C₁〜C₆アルキルカルボニルオキシ(C₁〜C₄アルコキシ)カルボ ニル；C₆〜C₁₀アリールカルボニルオキシ（C₁〜C₄アルコキシ）カルボニル（ア リール基は、場合によってはヒドロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆ アルキル、 CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エ チレンジオキシジイルから選択された０〜３個の基により置換されている）；C₄ 〜C₁₁シクロアルキルカルボニルオキシ(C₁〜C₄アルコキシ)カルボニル；場合に よってはヒドロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O )_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジ オキシジイルから選択された０〜２個の基により置換されているヘテロアリール ；またはヘテロアリール(C₁〜C₅)アルキル（ヘテロアリール基は、場合によって はヒドロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃ 、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシ ジイルから選択された０〜２個の基により置換されている）から選択されたもの であり、 但し、R²およびR³の１個のみは、ヒドロキシであることができ； R¹²およびR¹³は、独立して、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₁〜C₁₀アルコキシカルボ ニル、C₁〜C₁₀アルキルカルボニル、C₁〜C₁₀アルキルスルホニル、アリール(C₁ 〜C₁₀アルキル)スルホニル、アリールスルホニル、アリール(C₂〜C₁₀アルケニル )スルホニル、ヘテロアリールスルホニルアリール、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁ シクロアルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキルアルキル、C₇〜C₁₁アリールアルキル、 C₇〜C₁₁アリールカルボニル、C₄〜C₁₁シクロアルコキシカルボニル、C₇〜C₁₁ビ シクロアルコキシカルボニル、C₇〜C₁₁アリールオキシカルボニル、ヘテロアリ ールカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニルまたはアリール(C₁〜C₁₀ア ルコキシ）カルボニル(アリールは、場合によってはC₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄ア ルコキシ、ハロゲン、CF₃およびNO₂からなる群から選択された０〜３個の置換分 によって置換されている)であり； R¹⁶は、 -C(=O)-O-R^18a、 -C(=O)-R^18b、 -C(=O)N(R^18b)₂、 -C(=O)NHSO₂R^18a、 -C(=O)NHC(=O)R^18b、 -C(=O)NHC(=O)OR^18a、 -C(=O)NHSO₂NHR^18b、 -C(=S)-NH-R^18b、 -NH-C(=O)-O-R^18a、 -NH-C(=O)-R^18b、 -NH-C(=O)-NH-R^18b、 -SO₂-O-R^18a、 -SO₂-R^18a、 -SO₂-N(R^18b)₂、 -SO₂-NHC(=O)OR^18b、 -P(=S)(OR^18a)₂、 -P(=O)(OR^18a)₂、 -P(=S)(R^18a)₂、 -P(=O)(R^18a)₂、または から選択されたものであり； R^18aは、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₁〜C₈アルキル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₂〜C₈アルケニル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₂〜C₈アルキニル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₃〜C₈シクロアルキル、 ０〜４個のR¹⁹で置換されたアリール、 ０〜４個のR¹⁹で置換されたアリール(C₁〜C₆アルキル)−、 独立してＯ、ＳおよびＮから選択された１〜３個のヘテロ原子を有する５〜10 員の複素環式環系(該複素環式環は０〜４個のR¹⁹で置換されている)、 独立して、Ｏ、ＳおよびＮから選択された１〜３個のヘテロ原子を有する５〜 10員の複素環式環系(該複素環式環は、０〜４個のR¹⁹で置換されている)で置換 されたC₁〜C₆アルキル から選択されたものであり； R^18bは、R^18aまたはＨから選択されたものであり； R¹⁹は、Ｈ、ハロゲン、CF₃、CN、NO₂、NR¹²R¹³、C₁〜C₈アルキル、C₂〜C₆アル ケニル、C₂〜C₆アルキニル、C₃〜C₁₁シクロアルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキルア ルキル、アリール、アリール(C₁〜C₆アルキル)−、C₁〜C₆アルコキシまたはC₁〜 C₄アルコキシカルボニルから選択されたものであり； Ｙは、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルキルオキシ、C₃〜C₁₁シクロアルキルオキシ、 C₆〜C₁₀アリールオキシ、C₇〜C₁₁アラルキルオキシ、C₃〜C₁₀アルキルカルボニ ルオキシアルキルオキシ、C₃〜C₁₀アルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ 、C₂〜C₁₀アルコキシカルボニルアルキルオキシ、C₅〜C₁₀シクロアルキルカルボ ニルオキシアルキルオキシ、C₅〜C₁₀シクロアルコキシカルボニルオキシアルキ ルオキシ、C₅〜C₁₀シクロアルコキシカルボニルアルキルオキシ、C₇〜C₁₁アリー ルオキシカルボ ニルアルキルオキシ、C₈〜C₁₂アリールオキシカルボニルオキシアルキルオキシ 、C₈〜C₁₂アリールカルボニルオキシアルキルオキシ、C₅〜C₁₀アルコキシアルキ ルカルボニルオキシアルキルオキシ、C₅〜C₁₀(５−アルキル−1,3−ジオキサ− シクロペンテン−２−オン−イル)メチルオキシ、C₁₀〜C₁₄(５−アリール−1,3 −ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル)メチルオキシ、(R²)(R³)N-(C₁〜 C₁₀アルコキシ)- から選択されたものであり； ｍは、０〜２であり； ｎは、０〜２であり；そして ｐは、１〜５である〕の化合物、またはそのエナンチオマーまたはジアステレ オマー形態、またはそのエナンチオマーまたはジアステレオマー形態の混合物、 またはその医薬的に許容し得る塩形態である。 〔17〕この第３の実施化の好ましい化合物は、式III 〔式中、 R¹は、R²HN-、H₂N(R²N=)C-、H₂N(R₂N=)CNH-、R²HN(CH₂)_qO-、H₂N(R²N=)CNH(CH₂ )_qO-、ピペラジニル-(CH₂)qO-、R²(R³)NC(O)-、R²(R⁵O)N(R²N=)C-、R²(R³)N(R⁵ ON=)C-、 から選択されたものであり； R²およびR³は、Ｈ；C₁〜C₆アルキル；場合によってはヒドロキシ、ハロゲン、 C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロア ルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシジイルから選択された０〜 ３個の基により置換されているC₇〜C₁₁アリールアルキル；アリール（C₁〜C₁₀ア ルコキシ）カルボニル（アリール基は、場合によっては、ヒドロキシ、ハロゲン 、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロ アルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシジイルから選択された０ 〜３個の基により置換されている）：ヘテロアリール（C₁〜C₅）アルキル（ヘテ ロアリール基は、場合によっては、ヒドロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、 C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジ オキシジイル、エチレンジオキシジイルから選択された０〜２個の基によって置 換されている）；またはC₁〜C₁₀アルコキシカルボニルから選択されたものであ り； R⁴は、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルコキシ、ニトロ、C₁〜 C₁₀アルキルカルボニルまたは-N(R¹²)R¹³から選択されたものであり； Ｖは、単結合（すなわち、Ｖは存在しない）； ０〜６個のR⁶またはR⁷で置換されたC₁〜C₇アルキレン； ０〜４個のR⁶またはR⁷で置換されたC₂〜C₇アルケニレン； ０〜４個のR⁶またはR⁷で置換されたC₂〜C₇アルキニレン； ０〜３個のR⁶またはR⁷で置換されたフェニレン； ０〜３個のR⁶またはR⁷で置換されたピリジレン； ０〜３個のR⁶またはR⁷で置換されたピリダジニレン から選択されたものであり； Ｘは、-(CH₂)_nC(=O)N(R¹²)-、０〜１個のR⁴で置換されたC₁〜C₇アルキレン、C₂ 〜C₇アルケニレンまたはC₂〜C₇アルキニレンから選択されたものであり； Ｙは、 ヒドロキシ、 C₁〜C₁₀アルキルオキシ、 C₃〜C₁₁シクロアルキルオキシ、 C₆〜C₁₀アリールオキシ、 C₇〜C₁₁アラルキルオキシ、 C₃〜C₁₀アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、 C₃〜C₁₀アルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、 C₂〜C₁₀アルコキシカルボニルアルキルオキシ、 C₅〜C₁₀シクロアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、 C₅〜C₁₀シクロアルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、 C₅〜C₁₀シクロアルコキシカルボニルアルキルオキシ、 C₇〜C₁₁アリールオキシカルボニルアルキルオキシ、 C₈〜C₁₂アリールオキシカルボニルオキシアルキルオキシ、 C₈〜C₁₂アリールカルボニルオキシアルキルオキシ、 C₅〜C₁₀アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、 C₅〜C₁₀（５−アルキル−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル） メチルオキシ、または C₁₀〜C₁₄(５−アリール−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル) メチルオキシ から選択されたものであり； Ｚは、ＯまたはCH₂から選択されたものであり； Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは、それぞれ独立して、 CH₂； カルボニル； Ｎ、NH、Ｏから選択されたヘテロ原子部分 から選択されたものであり（但し、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧの２個より多くが、Ｎ、 NH、ＯまたはＳであることはない）； あるいは、また、このようなスピロ縮合環中におけるＤおよびＥ、ＥおよびＦ 、またはＦおよびＧ間の結合は、炭素−窒素二重結合または炭素−炭素二重結合 であるこができ； R⁶およびR⁷は、それぞれ独立して、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁〜 C₁₀アルコキシ、ニトロ、Ｃ₁〜C₁₀アルキルカルボニル、-N(R¹²)R¹³、シアノま たはハロゲンから選択されたものであり； R¹²およびR¹³は、それぞれ独立して、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₁〜C₁₀アルコキ シカルボニル、C₁〜C₁₀アルキルカルボニル、C₁〜C₁₀アルキルスルホニル、アリ ール(C₁〜C₁₀アルキル)スルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールカル ボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニルまたはアリールから選択されたもの であり； ｎは、０〜４であり； ｐは、１〜３であり； ｑは、１〜７であり； ｒは、０〜３であり； 但し、ｎ、ｐ、ｑおよびｒは、R¹とＹとの間の原子の数が８〜17の範囲内にあ るように選定される〕の化合物である。 〔18〕さらに、この第３の実施化の好ましい化合物は、 R¹がR²NHC(=NR²)-でありそしてＶがフェニルまたはピリジルであるか、 またはR¹が でありそしてＶが単結合（すなわち、Ｖは存在しない）であり； ｎが、１または２であり； Ｘが、０〜１個のR⁴で置換されたC₁〜C₄アルキレンであり； Ｙが ヒドロキシ； C₁〜C₁₀アルコキシ； メチルカルボニルオキシメトキシ−； エチルカルボニルオキシメトキシ−； ｔ−ブチルカルボニルオキシメトキシ−； シクロヘキシルカルボニルオキシメトキシ−； １−（メチルカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（エチルカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（ｔ−ブチルカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エトキシ−； ｉ−プロピルオキシカルボニルオキシメトキシ−； ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメトキシ−； １−（ｉ−プロピルオキシカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ）エトキシ−； ジメチルアミノエトキシ−； ジエチルアミノエトキシ−； (５−メチル−1,3−ジオキサシクロペンテン−２−オン−４−イル) メトキシ−； (５−（ｔ−ブチル）−1,3−ジオキサシクロペンテン−２−オン−４−イル) メトキシ−； (1,3−ジオキサ−５−フェニル−シクロペンテン−２−オン−４−イル)メト キシ−； １−(２−(２−メトキシプロピル)カルボニルオキシ)エトキシ− から選択されたものであり； R¹²およびR¹³が、それぞれ独立して、Ｈ、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₄アルコキシ カルボニル、C₁〜C₄アルキルカルボニル、C₁〜C₄アルキルスルホニル、アリール （C₁〜C₄アルキル）スルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールカルボニ ル、ヘテロアリールアルキルカルボニルまたはアリールから選択されたものであ り；そして R¹³が、Ｈである式IIの化合物である。 〔19〕この第３の実施化の特に好ましい化合物は、 ５(R,S)−３−（４−アミジノフェニル）−８−(２-カルボキシエチル)−１− オキサ−2,8−ジアザスピロ〔4.4〕ノン−２−エン−7,9−ジオン； ５(R,S)−３−（４−アミジノフェニル）−８−(３−カルボキシプロピル)− １−オキサ−2,8−ジアザスピロ〔4.4〕ノン−２−エン−7,9−ジオン； ５(R,S)−３−（４−アミジノフェニル）−８−(２−カルボキシエチル)−１ −オキサ−2,8−ジアザスピロ〔4.4〕ノン−２−エン−５−オン； ５(R,S)−３−（４−アミジノフェニル）−８−(３−カルボキシプロピル)− １−オキサ−2,8−ジアザスピロ〔4.4〕ノン−２−エン−５− オン； ５(R,S)−３−（４−アミジノフェニル）−８−(２−カルボキシエチル)−１ −オキサ−２−アザスピロ〔4.4〕ノナ−2,8−ジエン−５−オン； ５(R,S)−３−（４−アミジノフェニル）−８−(３−カルボキシプロピル)− １−オキサ−２−アザスピロ〔4.4〕ノナ−2,8−ジエン−５−オン； ５(R,S)−３−（４−アミジノフェニル）−８−(２−カルボキシエチル)−１ −オキサ−2,8−ジアザスピロ〔4.4〕デク−２−エン−7,9−ジオン； ５(R,S)−３−（４−アミジノフェニル）−８−(３−カルボキシプロピル)− １−オキサ−2,8−ジアザスピロ〔4.4〕デク−２−エン−7,9−ジオン； ５(R,S)−３−（４−アミジノフェニル）−８−(２−カルボキシエチル)−１ −オキサ−2,8−ジアザスピロ〔4.4〕デク−２−エン−５−オン； ５(R,S)−３−（４−アミジノフェニル）−８−(３−カルボキシプロピル)− １−オキサ−2,8−ジアザスピロ〔4.4〕デク−２−エン−５−オン； ５(R,S)−３−（４−アミジノフェニル）−８−(２−カルボキシエチル)−１ −オキサ−２−アザスピロ〔4.4〕デカ−2,8−ジエン−５−オン； ５(R,S)−３−（４−アミジノフェニル）−８−(３−カルボキシプロピル)− １−オキサ−２−アザスピロ〔4.4〕デカ−2,8−ジエン−５−オン； ５(R,S)−３−（４−アミジノフェニル）−８−(２−カルボキシエチル)−１ −オキサ−2,8−ジアザスピロ〔4.4〕ウンデク−２−エン−7,9−ジオン； ５(R,S)−３−（４−アミジノフェニル）−８−(３−カルボキシプロピル)− １−オキサ−2,8−ジアザスピロ〔4.4〕ウンデク−２−エン−7,9−ジオン； ５(R,S)−３−（４−アミジノフェニル）−８−(２−カルボキシエチル)−１ −オキサ−2,8−ジアザスピロ〔4.4〕ウンデク−２−エン−５−オン； ５(R,S)−３−（４−アミジノフェニル）−８−(３−カルボキシプロピル)− １−オキサ−2,8−ジアザスピロ〔4.4〕ウンデク−２−エン−５−オン； ５(R,S)−３−（４−アミジノフェニル）−８−(２−カルボキシエチル)−１ −オキサ−２−アザスピロ〔4.4〕ウンデカ−2,8−ジエン−５−オン； ５(R,S)−３−（４−アミジノフェニル）−８−(３−カルボキシプロピル)− １−オキサ−２−アザスピロ〔4.4〕ウンデカ−2,8−ジエン−５−オン； ５(R,S)−３−〔２−（ピペリジン−４−イル）エチル〕−８−(２−カルボキ シエチル)−１−オキサ−2,8−ジアザスピロ〔4.4〕ノン−２−エン−7,9−ジオ ン； ５(R,S)−３−〔２−（ピペリジン−４−イル）エチル〕−８−(３−カルボキ シプロピル)−１−オキサ−2,8−ジアザスピロ〔4.4〕ノン−２−エン−7,9−ジ オン； ５(R,S)−３−〔２−（ピペリジン−４−イル）エチル〕−８−(２− カルボキシエチル)−１−オキサ−2,8−ジアザスピロ〔4.4〕ノン−２−エン− ５−オン； ５(R,S)−３−〔２−（ピペリジン−４−イル）エチル〕−８−(３−カルボキ シプロピル)−１−オキサ−2,8−ジアザスピロ〔4.4〕ノン−２−エン−５−オ ン； ５(R,S)−３−〔２−（ピペリジン−４−イル）エチル〕−８−(２−カルボキ シエチル)−１−オキサ−２−アザスピロ〔4.4〕ノナ−2,8−ジエン−５−オン ； ５(R,S)−３−〔２−（ピペリジン−４−イル）エチル〕−８−(３−カルボキ シプロピル)−１−オキサ−２−アザスピロ〔4.4〕ノナ−2,8−ジエン−５−オ ン； ５(R,S)−３−〔２−（ピペリジン−４−イル）エチル〕−８−(２−カルボキ シエチル)−１−オキサ−2,8−ジアザスピロ〔4.4〕デク−２−エン−7,9−ジオ ン； ５(R,S)−３−〔２−（ピペリジン−４−イル）エチル〕−８−(３−カルボキ シプロピル)−１−オキサ−2,8−ジアザスピロ〔4.4〕デク−２−エン−5,7−ジ オン； ５(R,S)−３−〔２−（ピペリジン−４−イル）エチル〕−８−(２−カルボキ シエチル)−１−オキサ−2,8−ジアザスピロ〔4.4〕デク−２−エン−５−オン ； ５(R,S)−３−〔２−（ピペリジン−４−イル）エチル〕−８−(３−カルボキ シプロピル)−１−オキサ−2,8−ジアザスピロ〔4.4〕デク−２−エン−５−オ ン； ５(R,S)−３−〔２−（ピペリジン−４−イル）エチル〕−８−(２−カルボキ シエチル)−１−オキサ−２−アザスピロ〔4.4〕デク−2,8− ジエン−５−オン； ５(R,S)−３−〔２−（ピペリジン−４−イル）エチル〕−８−(３−カルボキ シプロピル)−１−オキサ−２−アザスピロ〔4.4〕デカ−2,8−ジエン−５−オ ン； ５(R,S)−３−〔２−（ピペリジン−４−イル）エチル〕−８−(２−カルボキ シエチル)−１−オキサ−2,8−ジアザスピロ〔4.4〕ウンデク−２−エン−7,9− ジオン； ５(R,S)−３−〔２−（ピペリジン−４−イル）エチル〕−８−(３−カルボキ シプロピル)−１−オキサ−2,8−ジアザスピロ〔4.4〕ウンデク−２−エン−7,9 −ジオン； ５(R,S)−３−〔２−（ピペリジン−４−イル）エチル〕−８−(２−カルボキ シエチル)−１−オキサ−2,8−ジアザスピロ〔4.4〕ウンデク−２−エン−５− オン； ５(R,S)−３−〔２−（ピペリジン−４−イル）エチル〕−８−(３−カルボキ シプロピル)−１−オキサ−2,8−ジアザスピロ〔4.4〕ウンデク−２−エン−５ −オン； ５(R,S)−３−〔２−（ピペリジン−４−イル）エチル〕−８−(２−カルボキ シエチル)−１−オキサ−２−アザスピロ〔4.4〕ウンデカ−2,8−ジエン−５− オン； ５(R,S)−３−〔２−（ピペリジン−４−イル）エチル〕−８−(３−カルボキ シプロピル)−１−オキサ−２−アザスピロ〔4.4〕ウンデカ−2,8−ジエン−５ −オン； ５(R,S)−３−（４−アミジノフェニル）−８−〔２−(ベンジルオキシカルボ ニルアミノ)−２−カルボキシエチル〕−１−オキサ−2,8−ジアザスピロ〔4.5 〕デク−２−エン から選択された化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグ形 態である。 〔20〕本発明の第４の実施化では、式Ｉ 〔式中、 R¹は、R²(R³)N(CH₂)_qZ-、R²(R³)N(R²N=)C(CH₂)_qZ-、R²(R³)N(R²N=)CN(R²)(CH₂ )_qZ-、ピペラジニル-(CH₂)_qZ-または から選択されたものであり； Ｚは、Ｏ、Ｓ、S(=O)、S(=O)₂から選択されたものであり； R²およびR³は、独立して、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₁〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁ シクロアルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキルアルキル、C₆〜C₁₀アリール、C₇〜C₁₁ アリールアルキル、C₂〜C₇アルキルカルボニル、C₇〜C₁₁アリールカルボニル、C₂ 〜C₁₀アルコキシカルボニル、C₄〜C₁₁シクロアルコキシカルボニル、C₇〜C₁₁ビ シクロアルコキシカルボニル、C₇〜C₁₁アリールオキシカルボニルまたはアリー ル（C₁〜C₁₀アルコキシ）カルボニル、C₁〜C₆アルキルカルボニルオキシ（C₁〜C₄ アルコキシ）カルボニル、C₆〜C₁₀アリールカルボニルオキシ(C₁〜C₄アルコキ シ)カルボニル、C₄〜C₁₁シクロアルキルカルボニルオキシ(C₁〜C₄アルコキシ)カ ルボニルから選択されたものであり； Ｕは、場合によっては存在していてもよく、そしてC₁〜C₇アルキレン、 C₂〜C₇アルケニレン、C₂〜C₇アルキニレン、アリーレンまたはピリジレンから選 択されたものであり； Ｖは、単結合（すなわち、Ｖは存在しない）、 ０〜６個のR⁶またはR⁷で置換されたC₁〜C₇アルキレン、 ０〜４個のR⁶またはR⁷で置換されたC₂〜C₇アルケニレン、 ０〜４個のR⁶またはR⁷で置換されたC₂〜C₇アルキニレン、 ０〜４個のR⁶またはR⁷で置換されたフェニレン、 ０〜３個のR⁶またはR⁷で置換されたピリジレン、 ０〜３個のR⁶またはR⁷で置換されたピリダジニレン から選択されたものであり； Ｗは、−（アリール）−Z¹−（式中アリールは０〜６個のR⁶またはR⁷で置換さ れている）であり； Z¹は、単結合（すなわち、Z¹は存在しない）、-CH₂-、ＯまたはＳから選択さ れたものであり； Ｘは、単結合（すなわち、Ｘは存在しない）、 ０〜６個のR⁴、R⁸またはR¹⁵で置換されたC₁〜C₇アルキレン、 ０〜４個のR⁴、R⁸またはR¹⁵で置換されたC₂〜C₇アルケニレン、 ０〜４個のR⁴、R⁸またはR¹⁵で置換されたC₂〜C₇アルキニレン、 から選択されたものであり； Ｙは、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルキルオキシ、C₃〜C₁₁シクロアルキルオキシ、 C₆〜C₁₀アリールオキシ、C₇〜C₁₁アラルキルオキシ、C₃〜C₁₀アルキルカルボニ ルオキシアルキルオキシ、C₃〜C₁₀アルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ 、C₂〜C₁₀アルコキシカルボニルアルキルオキシ、C₅〜C₁₀シクロアルキルカルボ ニルオキシアルキルオキシ、C₅〜C₁₀シクロアルコキシカルボニルオキシアルキ ルオキシ、C₅〜C₁₀シクロ アルコキシカルボニルアルキルオキシ、C₇〜C₁₁アリールオキシカルボニルアル キルオキシ、C₈〜C₁₂アリールオキシカルボニルオキシアルキルオキシ、C₈〜C₁₂ アリールカルボニルオキシアルキルオキシ、C₅〜C₁₀アルコキシアルキルカルボ ニルオキシアルキルオキシ、C₅〜C₁₀(５−アルキル−1,3−ジオキサ−シクロペ ンテン−２−オン−イル)メチルオキシ、C₁₀〜C₁₄(５−アリール−1,3−ジオキ サ−シクロペンテン−２−オン−イル)メチルオキシ、(R²)(R³)N-(C₁〜C₁₀アル コキシ)-から選択されたものであり； R⁴は、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルコキシ、ニトロ、C₁〜 C₁₀アルキルカルボニルまたは-N(R¹²)R¹³から選択されたものであり； R⁶およびR⁷は、それぞれ独立して、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀ アルコキシ、ニトロ、C₁〜C₁₀アルキルカルボニル、-N(R¹²)R¹³、シアノ、ハ ロゲン、CF₃、CH₃、CHO、C(=O)R^5a、CONHR^5a、CON(R¹²)₂、OC(=O)R^5a、OC(=O)OR^5a 、OR^5a、OC(=O)N(R¹²)₂、OCH₂CO₂R^5a、CO₂CH₂CO₂R^5a、N(R¹²)₂、NO₂、NR¹²C(= O)R^5a、NR¹²C(=O)OR^5a、NR^l2C(=O)N(R¹²)₂、NR¹²SO₂N(R¹²)₂、NR¹²SO₂R^5a、S(O)_p R^5a、SO₂N(R¹²)₂、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シクロアルキル、C₄〜C₁₁シクロ アルキルメチル； 場合によってはハロゲン、アルコキシ、アルキル、-CF₃、S(O)_mMeまたは-NMe₂ によって置換されていてもよいC₆〜C₁₀アリール；または C₇〜C₁₁アリールアルキル(アリールは、場合によってはハロゲン、アルコキシ 、アルキル、-CF₃、S(O)_mMeまたは-NMe₂によって置換されていてもよい) から選択されたものであり； R⁸は、 Ｈ； R⁶； ０〜８個のR⁶で置換されたC₁〜C₁₀アルキル、 ０〜６個のR⁶で置換されたC₂〜C₁₀アルケニル、 ０〜６個のR⁶で置換されたC₂〜C₁₀アルキニル、 ０〜６個のR⁶で置換されたC₃〜C₈シクロアルキル、 ０〜５個のR⁶で置換されたC₅〜C₆シクロアルケニル、 ０〜５個のR⁶で置換されたアリール、 １〜２個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する５〜６員の複素環式環（該複 素環式環は、飽和、部分的に飽和または完全に不飽和であり、そして該複素環式 環は０〜５個のR⁶で置換されている） から選択されたものであり； R¹²およびR¹³は、独立して、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₁〜C₁₀アルコキシカルボ ニル、C₁〜C₁₀アルキルカルボニル、C₁〜C₁₀アルキルスルホニル、アリール(C₁ 〜C₁₀アルキル)スルホニル、アリールスルホニル、アリール、C₂〜C₆アルケニル 、C₃〜C₁₁シクロアルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキルアルキル、C₇〜C₁₁アリール アルキル、C₂〜C₇アルキルカルボニル、C₇〜C₁₁アリールカルボニル、C₂〜C₁₀ア ルコキシカルボニル、C₄〜C₁₁シクロアルコキシカルボニル、C₇〜C₁₁ビシクロア ルコキシカルボニル、C₇〜C₁₁アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールカル ボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニルまたはアリール（C₁〜C₁₀アルコキ シ）カルボニルであり； R¹⁴は、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₂〜C₁₀アルケニル、C₂〜C₁₀アルキニル、C₁〜 C₁₀アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、またはC₁〜C₁₀ア ルコキシカルボニル、CO₂R⁵または-C(=O)N(R¹²)R¹³から選択されたものであり； R⁵およびR^5aは、独立してＨ、C₁〜C₈アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シ クロアルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキルメチル、C₆〜C₁₀アリール、C₇〜C₁₁アリ ールアルキルまたは０〜８個のR⁴で置換されたC₁〜C₁₀アルキルから選択された ものであり； R¹⁵は、 Ｈ； R⁶； ０〜８個のR⁶で置換されたC₁〜C₁₀アルキル； ０〜６個のR⁶で置換されたC₂〜C₁₀アルケニル； ０〜６個のR⁶で置換されたC₁〜C₁₀アルコキシ； ０〜５個のR⁶で置換されたアリール； １〜２個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する５〜６員の複素環式環（該複 素環式環は、飽和、部分的に飽和または完全に不飽和であり、そして該複素環式 環は０〜５個のR⁶で置換されている）； ０〜８個のR⁶で置換されたC₁〜C₁₀アルコキシカルボニル； CO₂R⁵；または -C(=O)N(R¹²)R¹³ から選択されたものであり； ｎは、０〜４であり； ｑは、２〜７であり； ｒは、０〜３であり； 但し、ｎ、ｑおよびｒは、R¹とＹとの間の原子の数が８〜17であるように選定 される〕の化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくはプ ロドラッグ形態を提供する。 〔21〕この第４の実施化の好ましい化合物は、式IV 〔式中、 R¹は、R²HN(CH₂)_qO-、R²HN(R²N=C)NH(CH₂)_qO-、ピペラジニル-(CH₂)_qO-、また は から選択されたものであり； Ｚは、Ｏであり； R²は、Ｈ、アリール（C₁〜C₁₀）アルコキシカルボニル、C₁〜C₁₀アルコキシカ ルボニルから選択されたものであり； Ｖは、単結合（すなわち、Ｖは存在しない）、 ０〜６個のR⁶またはR⁷で置換されたC₁〜C₇アルキレン、 ０〜４個のR⁶またはR⁷で置換されたC₂〜C₇アルケニレン、 ０〜４個のR⁶またはR⁷で置換されたC₂〜C₇アルキニレン、 ０〜３個のR⁶またはR⁷で置換されたフェニレン、 ０〜３個のR⁶またはR⁷で置換されたピリジレン、 ０〜３個のR⁶またはR⁷で置換されたピリダジニレン から選択されたものであり； Z¹は、単結合（すなわち、Z¹は存在しない）、ＯまたはＳから選択されたもの であり； Ｘは、単結合（すなわち、Ｘは存在しない）、 ０〜４個のR⁴、R⁸またはR¹⁵により置換されたC₁〜C₇アルキレン、 ０〜３個のR⁴、R⁸またはR¹⁵により置換されたC₂〜C₇アルケニレン、 ０〜３個のR⁴、R⁸またはR¹⁵により置換されたC₂〜C₇アルキニレン から選択されたものであり； Ｙは、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルキルオキシ、C₃〜C₁₁シクロアルキルオキシ、 C₆〜C₁₀アリールオキシ、C₇〜C₁₁アラルキルオキシ、C₃〜C₁₀アルキルカルボニ ルオキシアルキルオキシ、C₃〜C₁₀アルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ 、C₂〜C₁₀アルコキシカルボニルアルキルオキシ、C₅〜C₁₀シクロアルキルカルボ ニルオキシアルキルオキシ、C₅〜C₁₀シクロアルコキシカルボニルオキシアルキ ルオキシ、C₅〜C₁₀シクロアルコキシカルボニルアルキルオキシ、C₇〜C₁₁アリー ルオキシカルボニルアルキルオキシ、C₈〜C₁₂アリールオキシカルボニルオキシ アルキルオキシ、C₈〜C₁₂アリールカルボニルオキシアルキルオキシ、C₅〜C₁₀ア ルコキシアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、C₅〜C₁₀(５−アルキル−1, 3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル)メチルオキシまたはC₁₀〜C₁₄( ５−アリール−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル)メチルオキシ から選択されたものであり； R⁴は、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルコキシ、ニトロ、C₁〜 C₁₀アルキルカルボニルまたは-N(R¹²)R¹³から選択されたものであり； R⁶およびR⁷は、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルコキシ、ニト ロ、C₁〜C₁₀アルキルカルボニル、-N(R¹²)R¹³、シアノまたはハロゲンから選択 されたものであり； R⁸は、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₂〜C₁₀アルケニル、C₃〜C₈シクロアル キル、C₅〜C₆シクロアルケニル、アリール、１〜２個のＮ、ＯまたはＳを含有す る５〜６員の複素環式環（該複素環式環は、飽和、部分的に飽和または完全に不 飽和である）から選択されたものであり； R¹²およびR¹³は、独立して、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₁〜C₁₀アルコキシカルボ ニル、C₁〜C₁₀アルキルカルボニル、C₁〜C₁₀アルキルスルホニル、アリール(C₁ 〜C₁₀アルキル)スルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールカルボニル、 ヘテロアリールアルキルカルボニルまたはアリールから選択されたものであり； R¹⁴は、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₂〜C₁₀アルケニル、C₂〜C₁₀アルキニル、C₁〜 C₁₀アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはC₁〜C₁₀アルコキシカルボニル 、CO₂R⁵または-C(=O)N(R¹²)R¹³から選択されたものであり； R⁵は、Ｈまたは０〜６個のR⁴で置換されたC₁〜C₁₀アルキルから選択されたも のであり； ｎは、０〜４であり； ｑは、２〜７であり； 但し、ｎおよびｑは、R¹とＹとの間の原子の数が８〜17の範囲にあるように選 定される〕の化合物である。 〔22〕さらに、この第４の実施化の好ましい化合物は、 R¹がR²HN(CH₂)_qO-または であり； ＶがC₁〜C₃アルキレンであり； Z¹が単結合（すなわち、Z¹は存在しない）またはＯであり； Ｘが０〜１個のR⁴で置換されたC₁〜C₃アルキレンであり； Ｙがヒドロキシ； C₁〜C₁₀アルコキシ； メチルカルボニルオキシメトキシ−； エチルカルボニルオキシメトキシ−； ｔ−ブチルカルボニルオキシメトキシ−； シクロヘキシルカルボニルオキシメトキシ−； １−（メチルカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（エチルカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（ｔ−ブチルカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エトキシ−； ｉ−プロピルオキシカルボニルオキシメトキシ−； ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメトキシ−； １−（ｉ−プロピルオキシカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ）エトキシ−； ジメチルアミノエトキシ−； ジエチルアミノエトキシ−； (５−メチル−1,3−ジオキサシクロペンテン−２−オン−４−イル)メトキシ −； (５−（ｔ−ブチル）−1,3−ジオキサシクロペンテン−２−オン−４−イル) メトキシ−； (1,3−ジオキサ−５−フェニル−シクロペンテン−２−オン−４−イル)メト キシ−； １−(２−(２−メトキシプロピル)カルボニルオキシ)エトキシ− から選択されたものであり； R¹²およびR¹³が独立して、Ｈ、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₄アルコキシカルボニル 、C₁〜C₄アルキルカルボニル、C₁〜C₆アルキルスルホニル、アリール(C₁〜C₄ア ルキル)スルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロ アリールアルキルカルボニルまたはアリールから選択されたものであり； R¹³がＨである式IVの化合物である。 〔23〕この第４の実施化の特に好ましい化合物は、 ５(R,S)−４−〔３−(ピペリジン−４−イル)オキシメチルイソオキサゾリン −５−イル〕ヒドロ桂皮酸； ５(R,S)−４−〔３−(２−アミノエトキシメチル)イソオキサゾリン−５−イ ル〕ヒドロ桂皮酸； ５(R,S)−４−〔３−(３−アミノプロピルメチル)イソオキサゾリン−５−イ ル〕ヒドロ桂皮酸； ５(R,S)−４−〔３−(ピペリジン−４−イル)オキシメチルイソオキサゾリン −５−イル〕フェノキシ酢酸； ５(R,S)−４−〔３−(２−アミノエトキシメチル)イソオキサゾリン−５−イ ル〕フェノキシ酢酸； ５(R,S)−４−〔３−(３−アミノプロピルオキシメチル)イソオキサゾリン− ５−イル〕フェノキシ酢酸 から選択された化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグ形 態である。 〔24〕本発明の第５の実施化では式Ｉ 〔式中、 ｂは、単一または二重結合であり； R¹は、R^2a(R³)N-、R²(R³)N(R²N=)C-、R^2a(R³)N(CH₂)_qZ-、R²(R³)N(R²N=)C(CH₂ )_qZ-、R²(R³)NC(O)-、R²(R⁵O)N(R²N=)C-、R²(R³)N(R⁵ON=)C-； から選択されたものであり； Ｚは、単結合(すなわち、存在しない)、Ｏ、Ｓ、S(=O)、S(=O)₂であり； R²およびR³は、独立して、Ｈ；C₁〜C₁₀アルキル；C₃〜C₆アルケニル；C₃〜C₁₁ シクロアルキル；C₄〜C₁₁シクロアルキルアルキル；場合によってはヒドロキシ 、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁ 〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシジイルから選 択された０〜３個の基により置換されているC₆〜C₁₀アリール；場合によっては ヒドロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、- N(CH₃)₂、C₁〜 C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシジイルから選択さ れた０〜３個の基により置換されているC₇〜C₁₁アリールアルキル；C₂〜C₇アル キルカルボニル；場合によってはヒドロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁ 〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオ キシジイル、エチレンジオキシジイルから選択された０〜３個の基により置換さ れているC₇〜C₁₁アリールカルボニル；C₁〜C₁₀アルコキシカルボニル；C₄〜C₁₁ シクロアルコキシカルボニル；C₇〜C₁₁ビシクロアルコキシカルボニル；場合に よってはヒドロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O )_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジ オキシジイルから選択された０〜３個の基により置換されているC₇〜C₁₁アリー ルオキシカルボニル；アリール(C₁〜C₁₀アルコキシ)カルボニル（アリール基は 、場合によってはヒドロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、 CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エ チレンジオキシジイルから選択された０〜３個の基により置換されている）；C₁ 〜C₆アルキルカルボニルオキシ(C₁〜C₄アルコキシ)カルボニル；C₆〜C₁₀アリー ルカルボニルオキシ（C₁〜C₄アルコキシ）カルボニル（アリール基は、場合によ ってはヒドロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_m CH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオ キシジイルから選択された０〜３個の基により置換されている）；C₄〜C₁₁シク ロアルキルカルボニルオキシ（C₁〜C₄アルコキシ）カルボニル；場合によっては ヒドロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、- N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシジ イルから選択され た０〜２個の基により置換されているヘテロアリール；またはヘテロアリール(C₁ 〜C₅)アルキル（ヘテロアリール基は、場合によってはヒドロキシ、ハロゲン、 C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロア ルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシジイルから選択された０〜 ２個の基により置換されている）から選択されたものであり； 但し、R²およびR³の１個のみはヒドロキシであることができ； R^2aは、R²またはR²(R³)N(R²N=)Cであり； Ｕは、単結合（すなわち、Ｕは存在しない）、 −(C₁〜C₇アルキル)−、 −(C₂〜C₇アルケニル)−、 −(C₂〜C₇アルキニル)−、 ０〜３個のR^6aで置換された−(アリール)−、または ０〜３個のR^6aで置換された−(ピリジル)− から選択されたものであり； Ｖは、単結合（すなわち、Ｖは存在しない）； 独立してR⁶またはR⁷から選択された０〜３個の基で置換されている−(C₁〜C₇ アルキル)−； 独立してR⁶またはR⁷から選択された０〜３個の基で置換されている−(C₂〜C₇ アルケニル)−； 独立してR⁶またはR⁷から選択された０〜３個の基で置換されている−(C₂〜C₇ アルキニル)−； 独立してR⁶またはR⁷から選択された０〜２個の基で置換されている−(フェニ ル)−； 独立してR⁶またはR⁷から選択された０〜２個の基で置換されている− （ピリジル）−；または 独立してR⁶またはR⁷から選択された０〜２個の基で置換されている−（ピリダ ジニル）− から選択されたものであり； Ｗは、 から選択されたものであり； Ｘは、単結合（すなわち、Ｘは存在しない）、 -(C(R⁴)₂)_n-C(R⁴)(R⁸)-C(R⁴)(R^4a)- から選択されたものであり(但し、ｎが０または１である場合は、R^4aまたはR⁸の 少なくとも１個は、Ｈまたはメチル以外のものである)； Ｙは、 ヒドロキシ、 C₁〜C₁₀アルキルオキシ、 C₃〜C₁₁シクロアルキルオキシ、 C₆〜C₁₀アリールオキシ、 C₇〜C₁₁アラルキルオキシ、 C₃〜C₁₀アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、 C₃〜C₁₀アルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、 C₂〜C₁₀アルコキシカルボニルアルキルオキシ、 C₅〜C₁₀シクロアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、 C₅〜C₁₀シクロアルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、 C₅〜C₁₀シクロアルコキシカルボニルアルキルオキシ、 C₇〜C₁₁アリールオキシカルボニルアルキルオキシ、 C₈〜C₁₂アリールオキシカルボニルオキシアルキルオキシ、 C₈〜C₁₂アリールカルボニルオキシアルキルオキシ、 C₅〜C₁₀アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、 C₅〜C₁₀（５−アルキル−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル） メチルオキシ、 C₁₀〜C₁₄(５−アリール−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル) メチルオキシ、 (R²)(R³)N-(C₁〜C₁₀アルコキシ)- から選択されたものであり； Z¹は、-C-、-O-または-NR^22-であり； Z²は、-O-または-NR²²-であり； R⁴は、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₁〜C₁₀アルキルカルボニル、アリール、アリー ルアルキレンシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンから選択されたも のであり； または、隣接炭素原子上の２個のR⁴基は、一緒になって単結合（すな わち、炭素−炭素二重または三重結合）を形成することができ； R^4aは、Ｈ、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルコキシ、ニトロ、N(R⁵)R^5a、-N(R¹²)R¹³ 、-N(R¹⁶)R¹⁷、０〜３個のR⁶で置換されたC₁〜C₁₀アルキル、０〜３個のR⁶で置 換されたアリールまたはC₁〜C₁₀アルキルカルボニルから選択されたものであり ； R^4bは、Ｈ、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₂〜C₆アルキニル、ヒドロ キシ、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキルチオ、C₁〜C₆アルキルスルフィニル、 C₁〜C₆アルキルスルホニル、ニトロ、C₁〜C₆アルキルカルボニル、C₆〜C₁₀アリ ール、-N(R¹²)R¹³、ハロゲン、CF₃、CN、C₁〜C₆アルコキシカルボニル、カルボ キシ、ピペリジニルまたはピリジルから選択されたものであり； R⁵は、Ｈ、C₁〜C₈アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シクロアルキル、C₄ 〜C₁₁シクロアルキルメチル、C₆〜C₁₀アリール、C₇〜C₁₁アリールアルキルまた は０〜２個のR^4bで置換されたC₁〜C₁₀アルキルから選択されたものであり； R^5aは、水素、ヒドロキシ、C₁〜C₈アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シク ロアルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキルメチル、C₁〜C₆アルコキシ、ベンジルオキ シ、C₆〜C₁₀アリール、ヘテロアリール、C₇〜C₁₁アリールアルキルまたは０〜２ 個のR^4bで置換されたC₁〜C₁₀アルキルから選択されたものであり； または、R⁵およびR^5aは、（-NR⁵R^5aにおけるように）同じ窒素原子上の置換分 である場合は、これらが結合している窒素原子と一緒になって３−アザビシクロ ノニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−１−キノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−２ −イソキノリニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、１−ピロリジニル、 チアモルホリニル、チアゾリジニ ルまたは１−ピペラジニル（それぞれは、場合によってはC₁〜C₆アルキル、C₆〜 C₁₀アリール、ヘテロアリール、C₇〜C₁₁アリールアルキル、C₁〜C₆アルキルカル ボニル、C₃〜C₇シクロアルキルカルボニル、C₁〜C₆アルコキシカルボニル、C₇〜 C₁₁アリールアルコキシカルボニル、C₁〜C₆アルキルスルホニルまたはC₆〜C₁₀ア リールスルホニルにより置換されていてもよい）を形成することができ； R^5bは、C₁〜C₈アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シクロアルキル、C₄〜C_{1 1} シクロアルキルメチル、C₆〜C₁₀アリール、C₇〜C₁₁アリールアルキルまたは０ 〜２個のR^4bで置換されたC₁〜C₁₀アルキルから選択されたものであり； R⁶は、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルコキシ、ニトロ、C₁〜 C₁₀アルキルカルボニル、-N(R¹²)R¹³、シアノ、ハロゲン、CF₃、CHO、CO₂R⁵、C( =O)R^5a、CONR⁵R^5a、OC(=O)R^5a、OC(=O)OR^5b、OR⁵、OC(=O)NR⁵R^5a、OCH₂CO₂R⁵、C O₂CH₂CO₂R⁵、NO₂、NR^5aC(=O)R^5a、NR^5aC(=O)OR^5b、NR^5aC(=O)NR⁵R^5a、NR^5aSO₂NR⁵ R^5a、NR^5aSO₂R⁵、S(O)_pR⁵、SO₂NR⁵R^5a、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シクロアル キル、C₄〜C₁₁シクロアルキルメチル； 場合によってはハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mMe または-NMe₂から選択された１〜３個の基により置換されていてもよいC₆〜C₁₀ア リール； C₇〜C₁₁アリールアルキル(アリールは場合によってはハロゲン、C₁〜C₆アルコ キシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mMeまたは-NMe₂から選択された１〜３個の基 により置換されていてもよい)； R⁶がアリール上の置換分である場合は、メチレンジオキシ；または １〜２個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する５〜６員の複素環式 環（該複素環式環は、飽和、部分的に飽和または完全に不飽和であり、そして該 複素環式環は、０〜２個のR⁷で置換されている） から選択されたものであり； R^6aは、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ハロゲン、CF₃、NO₂またはNR¹²R¹³ から選択されたものであり； R⁷は、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルコキシ、ニトロ、C₁〜 C₁₀アルキルカルボニル、-N(R¹²)R¹³、シアノ、ハロゲン、CF₃、CHO、CO₂R⁵、C( =O)R^5a、CONR⁵R^5a、OC(=O)R^5a、OC(=O)OR^5b、OR^5a、OC(=O)NR⁵R^5a、OCH₂CO₂R⁵、 CO₂CH₂CO₂R⁵、NO₂、NR^5aC(=O)R^5a、NR^5aC(=O)OR^5b、NR^5aC(=O)NR⁵R^5a、NR^5aSO₂N R⁵R^5a、NR^5aSO₂R⁵、S(O)_mR^5a、SO₂NR⁵R^5a、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シクロア ルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキルメチル、C₆〜C₁₀アリールまたはC₇〜C₁₁アリー ルアルキルから選択されたものであり； R⁸は、 R⁶； ０〜３個のR⁶で置換されたC₂〜C₁₀アルキル； ０〜３個のR⁶で置換されたC₂〜C₁₀アルケニル； ０〜３個のR⁶で置換されたC₂〜C₁₀アルキニル； ０〜３個のR⁶で置換されたC₃〜C₈シクロアルキル； ０〜３個のR⁶で置換されたC₅〜C₆シクロアルケニル； ０〜３個のR⁶で置換されたアリール； １〜２個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する５〜６員の複素環式環（該複 素環式環は、飽和、部分的に飽和または完全に不飽和であり、そして該複素環式 環は、０〜２個のR⁶で置換されている） から選択されたものであり； R¹²およびR¹³は、独立して、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₁〜C₁₀アルコキシカルボ ニル、C₁〜C₁₀アルキルカルボニル、C₁〜C₁₀アルキルスルホニル、アリール(C₁ 〜C₁₀アルキル)スルホニル、アリールスルホニル、アリール、C₂〜C₆アルケニル 、C₃〜C₁₁シクロアルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキルアルキル、C₇〜C₁₁アリール アルキル、C₇〜C₁₁アリールカルボニル、C₄〜C₁₁シクロアルコキシカルボニル、 C₇〜C₁₁ビシクロアルコキシカルボニル、C₇〜C₁₁アリールオキシカルボニルまた はアリール（C₁〜C₁₀アルコキシ）カルボニル(アリールは場合によってはC₁〜C₄ アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ハロゲン、CF₃およびNO₂からなる群から選択され た０〜３個の置換分により置換されている)であり； R¹⁴は、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₂〜C₁₀アルケニル、C₂〜C₁₀アルキニル、C₁〜 C₁₀アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはC₁〜C₁₀アルコキシカルボニル 、CO₂R⁵または-C(=O)N(R⁵)R^5aから選択されたものであり； R¹⁵は、 Ｈ： R⁶； ０〜３個のR⁶で置換されたC₁〜C₁₀アルキル； ０〜３個のR⁶で置換されたC₂〜C₁₀アルケニル； ０〜３個のR⁶で置換されたC₁〜C₁₀アルコキシ； ０〜３個のR⁶で置換されたアリール； １〜２個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する５〜６員の複素環式環（該複 素環式環は、飽和、部分的に飽和または完全に不飽和であり、そして該複素環式 環は０〜２個のR⁶で置換されている）； ０〜２個のR⁶で置換されたC₁〜C₁₀アルコキシカルボニル； -CO₂R⁵；または -C(=O)N(R¹²)R¹³ から選択されたものであり； 但し、ｂが二重結合である場合は、R¹⁴またはR¹⁵の１個のみが存在し、 R¹⁶は、 -C(=O)-O-R^18a、 -C(=O)-R^18b、 -C(=O)N(R^18b)₂、 -C(=O)NHSO₂R^18a、 -C(=O)NHC(=O)R^18b、 -C(=O)NHC(=O)OR^18a、 -C(=O)NHSO₂NHR^18b、 -C(=S)-NH-R^18b、 -NH-C(=O)-O-R^18a、 -NH-C(=O)-R^18b、 -NH-C(=O)-NH-R^18b、 -SO₂-O-R^18a、 -SO₂-R^18a、 -SO₂-N(R^18b)₂、 -SO₂-NHC(=O)OR^18b、 -P(=S)(OR^18a)₂、 -P(=O)(OR^18a)₂、 -P(=S)(R^18a)₂、 -P(=O)(R^18a)₂、または から選択されたものであり； R¹⁷は、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シクロアルキル、C₄ 〜C₁₅シクロアルキルアルキル、アリール、アリール（C₁〜C₁₀アルキル）−か ら選択されたものであり； R^18aは、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₁〜C₈アルキル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₂〜C₈アルケニル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₂〜C₈アルキニル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₃〜C₈シクロアルキル、 ０〜４個のR¹⁹で置換されたアリール、 ０〜４個のR¹⁹で置換されたアリール(C₁〜C₆アルキル)−、 独立してＯ、ＳおよびＮから選択された１〜３個のヘテロ原子を有する５〜10 員の複素環式環(該複素環式環は、０〜４個のR¹⁹で置換されている)、 独立して、Ｏ、ＳおよびＮから選択された１〜３個のヘテロ原子を有する５〜 10員の複素環式環(該複素環式環は０〜４個のR¹⁹で置換されている)で置換され たC₁〜C₆アルキル から選択されたものであり； R^18bは、R^18aまたはＨから選択されたものであり； R¹⁹は、Ｈ、ハロゲン、CF₃、CN、NO₂、NR¹²R¹³、C₁〜C₈アルキル、C₂〜C₆アル ケニル、C₂〜C₆アルキニル、C₃〜C₁₁シクロアルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキルア ルキル、アリール、アリール（C₁〜C₆アルキル）−、C₁〜C₆アルコキシまたはC₁ 〜C₄アルコキシカルボニルから選択されたも のであり； R²⁰およびR²¹は、それぞれ独立して、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、CO₂R⁵、C(=O)R^5a 、CONR⁵R^5a、NR⁵C(=O)R^5a、NR¹²R¹³、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シクロアルキ ル、C₄〜C₁₁シクロアルキルメチル、C₆〜C₁₀アリールまたはC₇〜C₁₁アリールア ルキルから選択されたものであり； R²²は、C₁〜C₁₀アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シクロアルキル、C₄〜C₁₅ シクロアルキルアルキル、アリール、アリール(C₁〜C₁₀アルキル)−、-C(=O)R^5a 、CO₂R^5b、-C(=O)N(R⁵)R^5a、またはＸに対する単結合から選択されたものであ り； ｍは、０〜２であり； ｎは、０〜２であり； ｐは、１〜２であり； ｑは、１〜７であり； ｒは、０〜３であり； 但し、ｎ、ｑおよびｒは、R¹およびＹを連結する原子の数が８〜17の範囲にあ るように選択される〕の化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくはプロド ラッグ形態を提供する。 〔25〕この実施化の好ましい化合物は、式Ｉｃ 〔式中、 Ｚは、単結合（すなわち、存在しない）、ＯまたはＳから選択されたものであ り； R²およびR³は、独立して、Ｈ；C₁〜C₆アルキル；場合によってはヒ ドロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N( CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシジイ ルから選択された０〜３個の基によって置換されているC₇〜C₁₁アリールアルキ ル；C₁〜C₁₀アルコキシカルボニル；アリール（C₁〜C₁₀アルコキシ）カルボニル （アリール基は、場合によってはヒドロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁ 〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオ キシジイル、エチレンジオキシジイルから選択された０〜３個の基により置換さ れている）；またはヘテロアリール(C₁〜C₅)アルキル（ヘテロアリール基は、場 合によってはヒドロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃ 、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレ ンジオキシジイルから選択された０〜２個の基により置換されている）から選択 されたものであり； Ｕは、単結合（すなわち、Ｕは存在しない）であり； Ｘは、-CHR^4a-であり； R⁵は、Ｈ、または０〜６個のR^4bで置換されたC₁〜C₁₀アルキルから選択された ものであり； R⁶およびR⁷は、それぞれ独立して、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀ アルコキシ、ニトロ、C₁〜C₁₀アルキルカルボニル、-N(R¹²)R¹³、シアノまた はハロゲンから選択されたものであり； R¹²およびR¹³は、それぞれ独立して、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₁〜C₁₀アルコキ シカルボニル、C₁〜C₁₀アルキルカルボニル、C₁〜C₁₀アルキルスルホニル、アリ ール(C₁〜C₁₀アルキル)スルホニル、アリールスルホニル、またはアリール（ア リールは場合によってはC₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ハロゲン、CF₃お よびNO₂からなる群から選択された０ 〜３個の置換分により置換されている）から選択されたものであり； R¹⁵は、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₂〜C₁₀アルケニル、C₂〜C₁₀アルキニル、C₁〜 C₁₀アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはC₁〜C₁₀アルコキシカルボニル 、CO₂R⁵または-C(=O)N(R⁵)R^5aから選択されたものであり； R¹⁶は、 -C(=O)-O-R^18a、 -C(=O)-R^18b、 -S(=O)₂-R^18a から選択されたものであり； R¹⁷は、ＨまたはC₁〜C₄アルキルから選択されたものであり； R^18aは、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₁〜C₈アルキル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₂〜C₈アルケニル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₂〜C₈アルキニル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₃〜C₈シクロアルキル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたアリール、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたアリール(C₁〜C₆アルキル)-、 ピリジニル、フラニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、トリ アゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、キノリ ニル、イソキノリニル、イソオキサゾリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニ ル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピリジニル、３Ｈ−インドリル、カルバ ゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、インドリニルまたはモルホリニルから選 択された複素環式環系（該複素環式環は０〜２個のR¹⁹により置換されている） 、 ピリジニル、フラニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミ ダゾリル、イソオキサゾリニル、ベンゾフラニル、インドリル、インドレニル、 キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、テトラヒド ロフラニル、ピラニル、ピリジニル、３Ｈ−インドリル、インドリル、カルバゾ ール、ピロリジニル、ピペリジニル、インドリニルまたはモルホリニルから選択 された複素環式環系(該複素環式環は０〜２個のR¹⁹により置換されている)で置 換されたC₁〜C₆アルキル から選択されたものである〕の化合物である。 〔26〕さらに、この実施化の好ましい化合物は、式Ｉｂ 〔式中、 R¹は、R²(R³)N-、R²NH(R²N=)C-、R²R³N(CH₂)_p″Z-、R²NH(R²N=)CNH(CH₂)_p′Z- 、R²(R³)NC(O)-、R²(R⁵O)N(R²N=)C-、R²(R³)N(R⁵ON=)C-； であり； ｎは、０〜１であり； p′は、２〜４であり； p″は４〜６であり； Ｚは、単結合（すなわち、存在しない）またはＯから選択されたものであり； R³は、ＨまたはC₁〜C₅アルキルであり； Ｖは、単結合（すなわち、Ｖは存在しない）、または−(フェニル)−であり； Ｘは、 -CH₂-、 -CHN(R¹⁶)R¹⁷-または -CHNR⁵R^5a- から選択されたものであり； Ｙは、 ヒドロキシ； C₁〜C₁₀アルコキシ； メチルカルボニルオキシメトキシ−； エチルカルボニルオキシメトキシ−； ｔ−ブチルカルボニルオキシメトキシ−； シクロヘキシルカルボニルオキシメトキシ−； １−（メチルカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（エチルカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（ｔ−ブチルカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エトキシ−； ｉ−プロピルオキシカルボニルオキシメトキシ−； ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメトキシ−； １−（ｉ−プロピルオキシカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ）エトキシ−； ジメチルアミノエトキシ−； ジエチルアミノエトキシ−； (５−メチル−1,3−ジオキサシクロペンテン−２−オン−４−イル)メトキシ −； (５−（ｔ−ブチル）−1,3−ジオキサシクロペンテン−２−オン−４−イル) メトキシ−； (1,3−ジオキサ−５−フェニル−シクロペンテン−２−オン−４−イル)メト キシ−； １−（２−(２−メトキシプロピル)カルボニルオキシ）エトキシ− から選択されたものであり； R^18aは、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₁〜C₄アルキル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₂〜C₄アルケニル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₂〜C₄アルキニル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₃〜C₄シクロアルキル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたアリール、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたアリール(C₁〜C₄アルキル)−、 ピリジニル、フラニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、トリ アゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、キノリ ニル、イソキノリニル、イソオキサゾリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニ ル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピリジニル、３Ｈ−インドリル、カルバ ゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、インドリニルまたはモルホリニルから選 択された複素環式環系（該複素環式環は０〜２個のR¹⁹により置換されている） 、 ピリジニル、フラニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミ ダゾリル、イソオキサゾリニル、ベンゾフラニル、インドリル、インドレニル、 キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピ ペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピリジニル、３Ｈ−インドリル 、インドリル、カルバゾール、ピロリジニル、ピペリジニル、インドリニルまた はモルホリニルから選択された複素環式環系(該複素環式環は、０〜２個のR¹⁹に より置換されている)で置換されたC₁〜C₆アルキル から選択されたものである〕の化合物である。 〔27〕さらに、この第５の実施化の好ましい化合物は、 R¹が、R²NH(R²N=)C-またはR²NH(R²N=)CNH-でありそしてＶがフェニルまたはピ リジルであるか、または R¹が でありそしてＶが単結合（すなわち、Ｖは存在しない）であり； ｎが、１〜２であり； Ｘが、 -CH₂-、 -CHN(R¹⁶)R¹⁷-、または -CHNR⁵R^5a- から選択されたものであり； Ｗが、 から選択されたものであり； ｍが、１〜３であり； Ｙが ヒドロキシ； C₁〜C₁₀アルコキシ； メチルカルボニルオキシメトキシ−； エチルカルボニルオキシメトキシ； ｔ−ブチルカルボニルオキシメトキシ−； シクロヘキシルカルボニルオキシメトキシ−； １−（メチルカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（エチルカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（ｔ−ブチルカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エトキシ−； ｉ−プロピルオキシカルボニルオキシメトキシ−； ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメトキシ−； １−（ｉ−プロピルオキシカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ）エトキシ−； ジメチルアミノエトキシ−； ジエチルアミノエトキシ−； (５−メチル−1,3−ジオキサシクロペンテン−２−オン−４−イル) メトキシ−； (５−（ｔ−ブチル）−1,3−ジオキサシクロペンテン−２−オン−４−イル) メトキシ−； (1,3−ジオキサ−５−フェニル−シクロペンテン−２−オン−４−イル)メト キシ−； １−（２−(２−メトキシプロピル)カルボニルオキシ）エトキシ− から選択されたものであり； R¹⁹が、Ｈ、ハロゲン、C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₇シクロアルキル、シクロプロ ピルメチル、アリールまたはベンジルであり； R²⁰およびR²¹が、両方Ｈであり； R²²が、Ｈ、C₁〜C₄アルキルまたはベンジルである式Ｉｂの化合物である。 〔28〕この第５の実施化の特に好ましい化合物は、 ２−(R,S)−２−カルボキシメチル−１−｛５−(R,S)−Ｎ−〔３−(４−アミ ジノフェニル)イソオキサゾリン−５−イルアセチル〕ピペリジン； ２−(R,S)−２−カルボキシメチル−１−｛５−(R,S)−Ｎ−〔３−(４−アミ ジノフェニル)イソオキサゾリン−５−イルアセチル〕アゼピン； ２−(R,S)−２−カルボキシメチル−１−｛５−(R,S)−Ｎ−〔３−(４−アミ ジノフェニル)イソオキサゾリン−５−イルアセチル〕ピロリジン； ３−(R,S)−カルボキシメチル−４−｛５−(R,S)−Ｎ−〔３−（４−アミジノ フェニル）イソオキサゾリン−５−イルアセチル〕ピペラジン−２−オン； ６−(R,S)−カルボキシメチル−１−｛５−(R,S)−Ｎ−〔３−（４− アミジノフェニル）イソオキサゾリン−５−イルアセチル〕ピペリジン−２−オ ン； ５−(R,S)−カルボキシメチル−１−｛５−(R,S)−Ｎ−〔３−（４−アミジノ フェニル）イソオキサゾリン−５−イルアセチル〕ピロリジン−２−オン； ７−(R,S)−カルボキシメチル−１−｛５−(R,S)−Ｎ−〔３−（４−アミジノ フェニル）イソオキサゾリン−５−イルアセチル〕アゼチジン−２−オン； ２−(R,S)−カルボキシメチル−１−｛５−(R,S)−Ｎ−〔３−（４−アミジノ フェニル）イソオキサゾリン−５−イルアセチル〕ピラゾリジン； ３−(R,S)−カルボキシメチル−４−｛５−(R,S)−Ｎ−〔３−(４−アミジノ フェニル)イソオキサゾリン−５−イルアセチル〕モルホリン から選択された式Ｉｂの化合物またはその医薬的に許容し得る塩形態である。 本発明において、上記式Ｉの化合物は、細胞−マトリックスおよび細胞−細胞 粘着プロセスの阻害剤として有用であるということが発見された。本発明は、式 Ｉの新規な化合物、および治療を必要とする宿主にこのような式Ｉの化合物の治 療的に有効な量を投与することからなる、細胞外マトリックスに対する異常な細 胞粘着から起こる疾患を予防または治療するためにこのような化合物を使用する 方法を包含する。 また本発明において、上記式Ｉの化合物は、糖タンパク質IIb／IIIa（GP Hb／ IIIa）の阻害剤として有用であるということが発見された。本発明の化合物は、 すべての既知の内因性の血小板アゴニストによって誘発される血小板の活性化お よび凝集を阻害する。 本発明はまた、式Ｉの化合物および医薬的に許容し得る担体からなる医薬組成 物を提供する。 本発明の式Ｉの化合物は、血栓塞栓性疾患を治療（予防を含む）するのに有用 である。本明細書において使用される“血栓塞栓性疾患”なる用語は、血小板活 性化および凝集が関連する状態、例えば血栓症、不安定なアンギナ、最初のまた は再発性の心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、発作、アテローム性動 脈硬化症、静脈血栓症、深静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠および脳動 脈血栓症、心筋梗塞、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、または糖尿病と関連した このような疾患を包含する動脈または静脈の心臓血管または脳血管血栓塞栓性疾 患を包含する。上述した治療方法は、前記式Ｉの化合物の治療的に有効な量を治 療を必要とする哺乳動物に投与することからなる。 本発明の式Ｉの化合物は、限定するものではないが、炎症、骨退化、リウマチ 様関節炎、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、移植片対宿主疾患、器官移 植拒絶、敗血症性ショック、乾癬、湿疹、接触性皮膚 炎、骨粗鬆症、変形性関節炎、アテローム性動脈硬化症、腫瘍、転移、糖尿病性 網膜症、炎症性腸疾患および他の自己免疫疾患を包含する、細胞粘着プロセスが 関連する他の疾患を治療または予防するのに有用である。本発明の式Ｉの化合物 は、また創傷治癒するのにも有用である。 本発明の化合物は、哺乳動物における血小板に対するフィブリノーゲンの結合 を阻害するために、血小板の凝集を阻害するために、血栓形成または塞栓形成を 治療するために、または血栓または塞栓形成を予防するために有用である。本発 明の化合物は、哺乳動物におけるフィブリノーゲンの受容体部位においてフィブ リノーゲンが作用することを遮断する医薬として使用することができる。 本発明の化合物は、血小板膜糖タンパク質複合体IIb／IIIa受容体に対するフ ィブリノーゲンの結合を阻害することによって血栓症を予防することが望まれる 患者に投与することができる。これらの化合物は、動脈および器官の処置および （または）血小板と人工表面との相互作用が血小板凝集および消耗を招く、およ び凝集した血小板が血栓および血栓塞栓を形成する末梢動脈に対する手術（動脈 移植、頸動脈動脈血管内膜切除）においておよび心臓血管手術において有用であ る。本発明の化合物は、血栓および血栓塞栓の形成を阻止するために、これらの 手術患者に投与することができる。 体外循環は、血液に酸素を送り込むために心臓血管手術において日常的に使用 されている。血小板は、体外循環の表面に粘着する。粘着は、血小板膜上のGP I Ib／IIIaと体外循環の表面に吸着されたフィブリノーゲンとの間の相互作用に依 存する。人工表面から放出された血小板は、恒常性機能障害を示す。本発明の化 合物は、このような生体外粘着を阻止するために投与することができる。 本発明の化合物は、生物学的試料における細胞粘着を阻止するために、他の生 体外適用に対して使用することができる。 これらの化合物の他の適用としては、血栓崩壊治療中および該治療後の血小板 血栓症、血栓塞栓症および再閉塞の予防、並びに冠および他の動脈の血管形成術 後および冠動脈バイパス手術後の血小板血栓症、血栓塞栓症および再閉塞の予防 が含まれる。本発明の化合物はまた、心筋梗塞を予防するために使用することも できる。本発明の化合物は、血栓塞栓性疾患を治療するための血栓崩壊剤として 有用である。 本発明の化合物はまた、抗凝固剤または凝固阻害剤、例えばヘパリンまたはワ ルファリン；抗血小板剤または血小板阻害剤、例えばアスピリン、ピロキシカム またはチクロピジン；トロンビン阻害剤、例えばボロペプチド、ヒルジンまたは アルガトロバン；または血栓崩壊剤またはフィブリン溶解剤、例えばプラスミノ ーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼまたはストレプトキ ナーゼから選択された１種以上の付加的な治療剤と組み合わせて投与することも できる。 本発明の式Ｉの化合物は、１種以上の上述した付加的な治療剤と組み合わせて 投与し、それによって、所望の治療効果を達成するのに必要なそれぞれの薬剤の 投与量を減少することができる。すなわち、本発明の組み合わせ治療は、それぞ れの成分を低い投与量で使用できるようにし、それぞれの成分の不利な毒性作用 が減少する。低い投与量は、化合物の副作用の可能性を最小化し、それによって 単一の剤として使用した場合のそれぞれの成分の安全な範囲に対して、その範囲 を広げるのである。このような組み合わせ治療は、血栓塞栓性疾患の治療に対し て相乗的なまたは相加的な治療効果を達成するために使用することができる。 “治療的に有効な量”なる用語は、単独でまたは付加的な治療剤と組 み合わせて細胞また哺乳動物に投与した場合に、血栓塞栓疾患状態または疾患の 進行を阻止または改善するのに有効である式Ｉの化合物の量を意味する。 “組み合わせて投与する”または“組み合わせ治療”なる用語は、式Ｉの化合 物および１種以上の付加的な治療剤を、治療すべき哺乳動物に同時的に投与する ことを意味する。組み合わせて投与する場合、それぞれの成分は、同時にまたは 異なる時点において任意の順序で引き続き投与することができる。すなわち、そ れぞれの成分は、所望の治療効果を得るために、時間的に十分に近くなければな らないけれども別個に投与することができる。 “抗凝固剤”(または凝固阻害剤)なる用語は、血液凝固を阻害する剤を意味す る。このような剤としては、ワルファリン（クマジン^TMとして入手できる）およ びヘパリンが含まれる。 “抗血小板剤”(または血小板阻害剤)なる用語は、血小板の凝集、粘着または 血小板の顆粒分泌を阻害することによるような血小板機能を阻害する剤を意味す る。このような剤としては、種々な既知の非ステロイド抗炎症薬剤(NSAIDS)、例 えばアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダック、インドメタシ ン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナック、スルフィンピラゾンお よびピロキシカム（その医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグを包含する） が含まれる。NSAIDSのうち、アスピリン(アセチルサリチル酸またはASA)および ピロキシカムが好ましい。ピロキシカムは、Pfizer Inc．(New York，NY)からフ ェルダン^TMとして商業的に入手できる。他の適当な抗血小板剤としては、チクロ ピジン（その医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグを包含する）が含まれる 。チクロピジンもまた、使用において胃腸管に対してお だやかであることが知られているので、好ましい化合物である。さらに他の適当 な血小板阻害剤としては、トロンボキサン−A2−受容体拮抗薬およびトロンボキ サン−A2−シンセターゼ阻害剤、ならびにその医薬的に許容し得る塩またはプロ ドラッグが含まれる。 本明細書において使用される“トロンビン阻害剤”(または抗トロンビン剤)な る用語は、セリンプロテアーゼトロンビンの阻害剤およびファクターXAのような トロンビンシンセシスの他の阻害剤を意味する。トロンビンを阻害することによ って、種々なトロンビン仲介プロセス、例えばトロンビン仲介血小板活性化（す なわち、例えば血小板の凝集、および（または）プラスミノーゲンアクチベータ ー阻害剤−１および（または）セロトニンの顆粒分泌）および（または）フィブ リン形成が破壊される。このような阻害剤としては、ボロアルギニン誘導体およ びボロペプチド、ヒルジンおよびアルガトロバン（その医薬的に許容し得る塩お よびプロドラッグを包含する）が含まれる。ボロアルギニン誘導体およびボロペ プチドとしては、ボロン酸のＮ−アセチルおよびペプチド誘導体、例えばリジン 、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンおよびその相当するイソチオウロニ ウム類似体のＣ−末端α−アミノボロン酸誘導体が含まれる。本明細書において 使用されるヒルジンなる用語は、ヒルジン類似体と称されるヒルジンの適当な誘 導体または類似体、例えばジスルファトヒルジンを包含する。ボロペプチドトロ ンビン阻害剤としては、Kettner等のU.S.特許5,187,157および欧州特許出願公開 番号293 881 A2に記載されている化合物が含まれる。これらの特許の開示は、参 照により全部本明細書に加入する。他の適当なボロアルギニン誘導体およびボロ ペプチドトロンビン阻害剤としては、PCT出願公開番号92／07869および欧州特許 出願公開番号471 651 A2に開示されている化合物 が含まれる。これらの特許の開示は、参照により本明細書に全部加入する。 本明細書において使用される“血栓崩壊剤”または“フィブリン溶解剤”なる 用語は、血餅（血栓）を溶解する剤を意味する。このような剤としては、組織プ ラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼまたはスト レプトキナーゼ（その医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグを包含する）が 含まれる。組織プラスミノーゲンアクチベーター(tPA)は、South San Francisco ．CalifornianのGenentech Inc.から商業的に入手することができる。本明細書 において使用されるアニストレプラーゼなる用語は、例えば欧州特許出願No．02 8,489に記載されているようなアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナー ゼアクチベーター複合体を意味する。この特許の開示は、参照により全部本明細 書に加入する。アニストレプラーゼは、エミナーゼ^TMとして商業的に入手するこ とができる。本明細書において使用されるウロキナーゼなる用語は、二重および 単一鎖のウロキナーゼを示す。後者はまた、本明細書においてプロウロキナーゼ と称される。 このような付加的な治療剤と組み合わせた本発明の式Ｉの化合物の投与は、単 独の化合物および剤以上の効能上の利点が得られ、そして同時にそれぞれの化合 物を低い投与量で使用できるようにする。低い投与量は、副作用の可能性を最小 にし、それによって安全性の範囲を広げることができる。 GP IIb／IIIaは、転移性腫瘍細胞において過剰発現することが知られている。 本発明の化合物または組み合わせ生成物はまた、転移性癌の治療（予防を含む） に対しても有用である。 本発明の化合物はまた、血小板GP IIb／IIIaに対するフィブリノーゲ ンの結合が関連する試験または検査における標準または参照化合物として、例え ば品質標準または比較対照としても有用である。このような化合物は、例えばGP IIb／IIIaが関連する医薬研究に使用するために商業的キットに用いることがで きる。本発明の化合物はまた、血小板GPIIb／IIIaが関連する診断検査に使用す ることもできる。 本明細書に記載した化合物は、不斉中心を有することができる。とくにことわ らない限り、すべてのキラル、ジアステレオマーおよびラセミ形態が本発明に包 含される。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何学的異性体もまた本明 細書に記載した化合物において存在することができ、そしてすべてのこのような 安定な異性体が本発明において企図される。理解されるように、不斉的に置換さ れた炭素原子を含有する本発明の化合物は、光学的に活性な形態またはラセミ形 態で単離することができる。例えばラセミ形態の分割によってまたは光学的に活 性な出発物質からの合成によって光学的に活性な形態を製造することは、当該技 術においてよく知られている。特定の立体化学的または異性体形態が具体的に示 されない限りは、すべてのキラル、ジアステレオマー、ラセミ形態およびすべて の幾何学的異性形態の構造が企図される。 何れかの変数（例えば、限定するものではないが、R²、R⁴、R⁶、R⁷、R⁸、R¹² およびR¹⁴、ｎなど）が何れかの構成または何れかの式において１回より多く存 在する場合は、それぞれの存在におけるその定義は、すべての他の存在における その定義とは無関係である。すなわち、例えば、もしも基が０〜２個のR⁴で置換 されていることを示す場合は、該基は場合によっては２個までのR⁴で置換されて いることができ、そしてそれぞれの存在におけるR⁴は、独立して可能なR⁴の定義 されたリストから選択される。また、例えば、基-N(R^5a)₂においては、Ｎ上の２ 個のR^5a置換 分のそれぞれは、独立して、可能なR^5aの定義されたリストから選択される。同 様に、例として基-C(R⁷)₂-においては、Ｃ上の２個のR⁷置換分のそれぞれは、独 立して可能なR⁷の定義されたリストから選択される。 置換分に対する結合が、環中の２個の原子を連結する結合を横切って示されて いる場合は、このような置換分は環上の何れかの原子に結合することができる。 置換分を他の基に連結させる結合が具体的に示されていないかまたは結合が連結 するこのような他の基における原子が具体的に示されていない場合は、このよう な置換分は、このような他の基上の何れかの原子との結合を形成することができ る。 置換分が、原子を介して式Ｉの化合物の残基に結合するにあたり置換分のその 原子を示すことなしに、このような置換分があげられている場合は、この置換分 は置換分中の何れの原子を経ても結合することができる。例えば、置換分がピペ ラジニル、ピペリジニルまたはテトラゾリルである場合は、とくにことわらない 限りは、これらのピペラジニル、ピペリジニル、テトラゾリル基は、このような ピペラジニル、ピペリジニル、テトラゾリル基中の何れの原子を経ても式Ｉの化 合物の残基に結合することができる。 置換分および（または）変数の組み合わせは、このような組み合わせで安定な 化合物が得られる場合にのみ可能である。本明細書において安定な化合物または 安定な構造なる用語は、反応混合物からの有用な程度の純度への単離および有効 な治療剤への処方に対して、十分に残存することのできる化合物を意味する。 本明細書において使用される“置換された”なる用語は、企図された原子の原 子価を超えないこと、および置換で安定な化合物が得られることを条件として、 企図された原子上の１個以上の水素が示された基から 選択された基により置換されることを意味する。置換分がケト（すなわち、＝Ｏ ）である場合は、原子上の２個の水素が置換される。 本明細書において使用される“アルキル”なる用語は、特定の炭素原子数を有 する分枝鎖状および直鎖状の飽和の脂肪族炭化水素基を包含するように企図され る（例えば、“C₁-C₁₀”は、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルを意味する ）。“ハロアルキル”なる用語は、１個以上のハロゲンで置換された特定の炭素 原子数を有する分枝鎖状および直鎖状の飽和の脂肪族炭化水素基を包含するすよ うに企図される〔例えば、-C_vF_w（式中、ｖは１〜３でありそしてｗは１〜(2_v+1 )である〕。“アルコキシ”なる用語は、酸素架橋を経て結合した、表示された 炭素原子数を有するアルキル基を示す。“シクロアルキル”なる用語は、一、二 または多環式環系を包含する飽和の環基、例えばシクロプロピル、シクロブチル 、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびア ダマンチルを包含するように企図される。“ビシクロアルキル”なる用語は、飽 和の二環式環基、例えば〔3.3.0〕ビシクロオクタン、〔4.3.0〕ビシクロノナン 、〔4.4.0〕ビシクロデカン(デカリン)、〔2.2.2〕ビシクロオクタンなどを包含 するように企図される。“アルケニル”なる用語は、直鎖状または分枝鎖状の配 置および鎖に沿った何れかの安定な位置において存在することのできる１個以上 の不飽和炭素−炭素結合を有する炭化水素鎖、例えばエテニル、プロペニルなど を包含するように企図される。“アルキニル”なる用語は、直鎖状または分枝鎖 状の配置および鎖に沿った何れかの安定な位置において存在することのできる１ 個以上の三重炭素−炭素結合を有する炭化水素鎖、例えばエチニル、プロピニル などを包含するように企図される。 “アルキレン”、“アルケニレン”、“フェニレン”などの用語は、それ ぞれ、式Ｉの構造の残基に２個の結合によって連結したアルキル、アルケニルお よびフェニル基を意味する。このような“アルキレン”、“アルケニレン”、“ フェニレン”などは、また、同様に本明細書において“−(アルキル)−”、“− (アルケニル)−”および“−(フェニル)−”などとして示される。 本明細書において使用される“ハロ”または“ハロゲン”なる用語は、弗素、 塩素、臭素および沃素を意味し、そして“対イオン”は、クロライド、ブロマイ ド、ヒドロキシド、アセテート、サルフェートなどのような小さな負に帯電した ものを示す。 本明細書において使用される“アリール”または“芳香族残基”なる用語は、 場合によっては、独立して、メチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン 、C₁-C₆アルコキシ、C₁-C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁-C₄ハロアル キル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシジイルから選択された０〜３ 個の基により置換されているフェニルまたはナフチルを意味する。“アリールア ルキル”なる用語は、アルキル架橋を経て結合したアリール基を示す。 本明細書において使用される“炭素環”または“炭素環式残基”なる用語は、 飽和、部分的に不飽和または芳香族性の安定な３−７員の一環式もしくは二環式 炭素環、または７〜14員の二環式もしくは三環式炭素環、または26員までの多環 式炭素環を意味する。限定するものではないが、このような炭素環の例としては 、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ビフェニル、 ナフチル、インダニル、アダマンチルまたはテトラヒドロナフチル（テトラリン ）が含まれる。 本明細書において使用される“複素環”または“複素環式基”なる用語は、安 定な５〜７員の一環式もしくは二環式複素環式環、または７〜 10員の二環式複素環式環〔これらの複素環式環は、飽和、部分的に不飽和または 芳香族性であり、そして炭素原子および独立して、Ｎ、ＯおよびＳからなる群か ら選択された１〜４個のヘテロ原子からなり、ここで窒素および硫黄ヘテロ原子 は場合によっては酸化されていてもよく、そして窒素は場合によっては第四級化 されていてもよく、上述した複素環式環がベンゼン環に縮合した二環式基を包含 する〕を意味する。複素環式環式は、安定な構造をもたらす何れかのヘテロ原子 または炭素原子においてそのペンダント基に結合することができる。 本明細書に記載された複素環式環は、得られる化合物が安定である場合は、炭 素または窒素原子上において置換することができる。このような複素環の例とし ては、限定するものではないが、ピリジル（ピリジニル）、ピリミジニル、フラ ニル（フリル）、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル 、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インドレ ニル、イソオキサゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル 、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリ ニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノ リニル、デカヒドロキノリニルまたはオクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル 、トリアジニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、 チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、 フェノキサチイニル、2H−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イ ソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、イ ンドリジニル、イソインドリル、3H−インドリル、1H−インダゾリル、プリニル 、4H−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾ リニル、シンノ リニル、プテリジニル、4aH−カルバゾール、カルバゾール、β−カルボリニル 、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フ ェナジニル、フェナルサジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジ ニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラ ゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、 キヌクリジニル、モルホリニルまたはオキサゾリジニルがあげられる。また、例 えば上記複素環を含有する縮合環およびスピロ化合物も包含される。 本明細書において使用される“ヘテロアリール”なる用語は、芳香族複素環式 基を意味する。このようなヘテロアリール基は、好ましくは、５〜６員の一環式 基または８〜10員の縮合二環式基である。このようなヘテロアリール基の例とし ては、限定するものではないが、ピリジル（ピリジニル）、ピリミジニル、フラ ニル（フリル）、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル 、インドリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、 ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリジニル、キノリニルまたは イソキノリニルがあげられる。 本明細書において使用される“キラルアミン”なる用語は、キラル中心を含有 する何れかのアミン含有化合物を意味する。このような化合物としては、例えば 限定するものではないが、シンコニジン、エフエドリン、２−フェニルグリシノ ール、２−アミノ−３−メトキシ−１−プロパノール、キニジンおよびプソイド エフェドリンのエナンチオマーが含まれる。 本明細書において使用される“医薬的に許容し得る塩”なる用語は、式Ｉのも との化合物が式Ｉの化合物の酸塩または塩基塩の製造によって 変性された開示化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容し得る塩の例としては 、限定するものではないが、アミンのような塩基性残基の鉱酸または有機酸塩； カルボン酸のような酸性残基のアルカリまたは有機塩；などがあげられる。 “プロドラッグ”は、このようなプロドラッグを哺乳動物に投与したときに生 体内にえいて式Ｉの活性なもとの薬剤を放出する共有的に結合したキャリヤーで あるとみなされる。式Ｉの化合物のプロドラッグは、変性化合物が日常的な操作 または生体内でもとの化合物に開裂されるような方法で、化合物中に存在する官 能基を変性することによって製造される。プロドラッグは、ヒドロキシル、アミ ノ、スルフヒドリルまたはカルボキシル基が、哺乳動物に投与したときに開裂し て、それぞれ遊離のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリルまたはカルボキシル 基を形成する何れかの基に結合している式Ｉの化合物を包含する。プロドラッグ の例としては、限定するものではないが、式Ｉの化合物におけるアルコールおよ びアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体などがあげ られる。代表的なカルボキシルおよびアミノプロドラッグの例は、R²、R³および Ｙの定義に包含される。 式Ｉの化合物の医薬的に許容し得る塩は、例えば非毒性の無機酸または有機酸 から形成された式Ｉの化合物の慣用の非毒性塩または第４級アンモニウム塩を包 含する。例えば、このような慣用の非毒性塩としては、無機酸、例えば塩酸、臭 化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などから誘導された塩、および 有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、 乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモイック酸（pamoic a cid）、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安 息香酸、サリ チル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマール酸、トルエンスル ホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、イセチオン酸などから 製造された塩が含まれる。 本発明の医薬的に許容し得る塩は、慣用の化学的方法によって、塩基性または 酸性部分を含有する式Ｉの化合物から合成することができる。一般に、塩は適当 な溶剤または溶剤の種々な組み合わせの中において、遊離の塩基または酸を化学 量論的な量のまたは過剰の所望の塩形成無機酸または有機酸または塩基と反応さ せることによって製造される。 式Ｉの酸と適当な量の塩基との医薬的に許容し得る塩の製造に際して使用され る塩基は、例えばアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、例えばナトリウ ム、カリウム、リチウム、カルシウムまたはマグネシウムの水酸化物、またはア ミンのような有機塩基、例えばジベンジルエチレンジアミン、トリメチルアミン 、ピペリジン、ピロリジン、ベンジルアミンなど、または第４級アンモニウムヒ ドロキシド、例えばテトラメチルアンモニウムヒドロキシドなどである。 上述したように、本発明の化合物の医薬的に許容し得る塩は、水もしくは有機 溶剤、またはこれらの２種の混合物中において、遊離の酸または塩基形態のこれ らの化合物を、それぞれ化学量論的な量の適当な塩基または酸と反応させること によって製造することができる。一般に、非水性の媒質、例えばエーテル、酢酸 エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルが好ましい。適当 な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences，17th ed.，Mack Publ ishing Company，Easton，PA，1985，p.1418に見出される。この文献の開示を、 参照により本明細書に加入する。 本明細書に引用したすべての文献の開示を、参照により本明細書に加 入する。 合成 本発明の化合物は、有機合成の技術に精通する者によく知られている多数の方 法で製造することができる。本発明の化合物は、合成有機化学の技術において知 られている合成方法、または当業者によって認められているようなそれに対する 変形方法と一緒に、以下に記載する方法を使用して合成することができる。好ま しい方法は、限定するものではないが、PCT特許出願国際公開番号WO／14683に記 載されている方法および以下に記載する方法を包含する。本明細書に引用したす べての文献を参照により本明細書に加入する。 本明細書において、以下の略号を使用する： β-Ala ３−アミノプロピオン酸 Boc 第３ブチルオキシカルボニル Boc₂O ジ第３ブチルジカーボネート BOP ベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシトリス(ジメチルアミノ) −ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート BSTFA N,O−ビス(トリメチルシリル)トリフルオロメチル−アセ トアミド Cbz ベンジルオキシカルボニル DCC 1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド DEAD アゾジカルボン酸ジエチル DEC １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ ジイミド塩酸塩 DIEA ジイソプロピルエチルアミン DCHA ジシクロヘキシルアミン DCM ジクロロメタン DMAP ４−ジメチルアミノピリジン DMF N,N−ジメチルホルムアミド EtOAc 酢酸エチル EtOH エチルアルコール HOBt １−ヒドロキシベンゾトリアゾール IBCF クロロギ酸イソブチル LAH 水素化アルミニウムリチウム NCS Ｎ−クロロサクシンイミド NMM Ｎ−メチルモルホリン PPh₃ トリフェニルホスフィン pyr ピリジン TBTU ２−(1H−ベンゾトリアゾール−１−イル)−1,1,3,3−テ トラメチルウロニウムテトラフルオロボレート TFA トリフルオロ酢酸 THF テトラヒドロフラン 本発明の化合物を合成するための有利な方法は、式Ｉの化合物中に存在するイ ソオキサゾリン環を製造するために、適当なジポーラロフィルとニトリルオキシ ドとの双極付加環化を利用するものである（1,3−双極付加環化化学の論評につ いては、1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry(Padwa ed.)，Wiley，New York ，1984; KanemasaおよびTsuge，Heterocyles 1990，30，719参照）。 スキームＩは、本発明の第２の実施化の化合物に対する一つの合成順序を説明 する。Liu等の方法(J ．Org．Chem. 1980，45，3916)によって、適当に置換され たヒドロキシルアミンを、DMF中でNCSで処理する。それ から、得られたヒドロキシイミノイルクロライドを、TEAを使用して反応系内で 脱ハロゲン化水素化してニトリルオキシドを得、これを適当に置換されたアルケ ンに対する1,3−双極付加環化に付してイソオキサゾリンを得る。あるいはまた 、オキシムを酸化的に塩素化し、脱塩化水素化し、そして得られたニトリルオキ シドを、Leeの方法(Synthesis 1982，508)によって相間移動条件下で適当なアル ケンによってトラップすることができる。有機合成の技術に精通する者に知られ ている慣用の方法を使用してエステルを加水分解して所望の酸を得る。ニトリル のようなアルカリ感受性官能を含有する中間体を、LaganisおよびEhenardの操作 （Tetrahedron Lett. 1984，25，5831）によって、ナトリウムトリメチルシラノ レートを使用してすぐれた化学選択性をもって脱エステル化することができる。 DCC／HOBtのような標準カップリング試薬を使用した適当に置換されたα−また はβ−アミノエステルに対する得られた酸のカップリングによって、ニトリル− アミドを得る。それから、このニトリルを、標準条件下でイミデートまたはチオ イミデートを経てアミジンに変換し次いでエステルを鹸化（LiOH、THF／H₂O）す る。 本発明の第２の実施化の中の化合物を製造する関連した方法の例を、スキーム Ｉａに示す。３−（４−シアノフェニル）イソオキサゾリン−５−イル酢酸を相 当するアミジンに変換し、次いでBoc誘導体として保護し、そして鹸化して３−( ４−Boc−アミジノフェニル)イソオキサゾリン−５−イル酢酸を得、これを図示 されたようにβ−アミノ酸エステルとカップリングさせる。脱保護によって、所 望のイソオキサゾリニルアセチル−β−アミノアラニニルエステルを得る。上述 したように鹸化して、遊離酸を得る。 さらに、第２の実施化の中の化合物を合成する他の例は、スキームＩｂに示す 。Gree等(Bioorganic and Med．Chem．Lett．1994，253)により記載されている 方法を使用して、商業的に入手できる４−シアノスチレンおよびｔ−ブチル−３ −オキソプロプリオネートオキシムの付加環化によって、〔５−（４−シアノフ ェニル）イソオキサゾリン−３−イル〕酢酸ｔ−ブチルを得る。上述した操作を 使用して、この中間体を、イソオキサゾリン環がスキームＩおよびＩａにより製 造された化合物に関して逆の配向にある式Ｉの化合物に変換する。 Ｖが−（フェニル）−ＱでありそしてＱが単結合以外のものである式Ｉの化合 物を製造するための出発物質として有用である追加のイソオキサゾリニルアセテ ートは、文献の方法またはその変形方法(D.P．Curran & J．Chao，J．Org．Chem ．1988，53，5369-71; J.N．Kim & E.K．Ryu，Heterocycles 1990，31，1693-97 )を使用して、スキームＩｃに示されたような適当に置換されたクロロまたはブ ロモオキシムとビニル酢酸のエステルとの付加環化によって製造することができ る。 R²またはR³が例えばアルコキシカルボニルである本発明の化合物は、遊離アミ ジン、アミンまたはグアニジンを活性化カルボニル誘導体、例えばクロロギ酸ア ルキルと反応させることによって製造することができる。第２の実施化の化合物 において、このようなアシル−窒素基への遊離アミン、アミジンおよびグアニジ ンの変換は、場合によっては、スキームＩａに示されたようなイソオキサゾリン 酢酸と例えばβ−アミノ酸とのカップリングに先立って遂行することができる。 Ｙがオキシアルコキシ基、例えばアルコキシカルボニルオキシアルコキシであ る本発明の化合物は、当該技術に精通する者に知られている操作を使用して、ア イオダイド源、例えばテトラブチルアンモニウムアイオダイドまたは沃化カリウ ム、および酸捕捉剤、例えばトリエチレアミンまたは炭酸カリウムの存在下にお いて、式Ｉの適当に保護されたカルボン酸をアルコキシカルボニルオキシアルキ ルクロライドと反応させる ことによって製造することができる。 適当に置換されたラセミβ−アミノ酸は、商業的に入手するか、または、スキ ームIIの方法１に示されるように、JohnsonおよびLivakの操作(J ．Am．Chem．So c. 1936，58，299)によって、適当なアルデヒド、マロン酸および酢酸アンモニ ウムから製造することができる。ラセミβ−置換−β−アミノエステルは、ジア ルキルカプレートまたはアルキルリチウムと４−ベンゾイルオキシ−２−アゼチ ジノンとの反応、次いでエタノール中における無水の酸による処理（スキームＩ の方法２）によって、またはWO 9316038に記載されているようなβ−ケトエステ ルの還元的アミノ化によって製造することができる。(また、Rico等、J．Org．C hem．1993，58，7948-51を参照されたい)。エナンチオマー的に純粋なβ−置換 −β−アミノ酸は、ラセミ混合物の光学的分割によって得ることができる。また はスキームIIの方法３（MeierおよびZeller，Angew Chem ．Int．Ed．Engl. 1975 ，14，32; Rodriguez等、Tetrahedron Lett. 1990，31，5153; Greenlee，J ．Me d．Chem. 1985，28，434およびこれらの文献において引用されている文献参照） に示されたような相当するα−アミノ酸のArndt-Eistertホモロゲーションを包 含する多数の方法を使用して；およびスキームIIの方法４（Asymmetric Synthes is，Vol．5（Morrison，ed.）Academic Press，New York，1985参照）に示され たようなデヒドロアミノ酸のエナンチオ選択的水素添加によって製造することが できる。β−アミノ酸誘導体の製造に対する包括的な論文は、特許出願WO 93078 67において見出すことができる。この特許の開示を、参照により本明細書に加入 する。 N²−置換ジアミノプロピオン酸誘導体の合成は、Synthesis 266-267(1981)に 記載されているような、種々のアスパラギン酸誘導体のホッフマン転位によって 実施することができる。 適当に置換されたピロリジン−、ピペリジン−およびヘキサヒドロアゼピン酢 酸は、多数の方法を使用して製造すことができる。ピロリジンは、スキームIII の方法１（MeierおよびZeller，Angew ，Chem．Int．Ed．Engl. 1975，14，32; R odriguez等、Tetrahedron Lett．1990，31，5153; Greenlee，J．Med．Chem．19 55，28，434およびこれらの文献に引用されている文献参照）に示されたような 相当するプロリンのArndt-Eistertホモロゲーションを使用して有利に製造され る。ピペリジンは、スキームIIIの方法２に示されたような相当するピリジンの 還元によって製造することができる。ヘキサヒドロアゼピンは、スキームIIIの 方法３ に示されたようなシアノ硼水素化ナトリウムを使用した相当するビニロ−グアミ ドの還元によって製造される。 多くの追加の適当に置換された複素環は、商業的に入手できるか、または、当 該技術に精通する者に知られている操作によって容易に変性することができる。 適当に置換されたモルホリンは、スキームIIIａの方法１（Brown等、J．Chem．S oc．Perkin Trans I 1987，547; Bettoni等、Tetrahedron 1980，36，409; Clar ke F.H.，J．Org．Chem．1962,27,3251および文献に引用されている文献参照） に示された一連の工程によって、アミノ酸から製造することができる。Ｎ−エト キシカルボニルメチル−1,2−ジアザヘテロサイクルは、スキームIIIａの方法２ (Kornet等、J．Pharm．Sci，1979，68，377; Barcza等、J．Org．Chem．1976，4 1，1244および文献中に引用されている文献参照)に記載されているような、適当 に置換されたジブロマイドとベンジルヒドラジンとの縮合、次いでヒドロキシ酢 酸エチルを使用したMitsunobu反応および脱保護によって製造される。 本発明の第１の実施化の化合物に対する一般的な合成プロトコールは、スキー ムIVにおいて示される。Mitsunobuの条件(Mitsunobu，Synthesis 1984，１参照) 下において適当なBoc保護されたアミノアルコールを適当に置換されたフェノー ルにカップリングさせた後に、１：１のエタノール／ピリジン中においてヒドロ キシルアミン塩酸塩を使用してオキシム化する。イソオキサゾリン形成、エステ ル鹸化およびBoc脱保護（33％TFA／DCM）によって、全収率で本発明の化合物を 得た。 本発明の第３の実施化のスピロ縮合したイソオキサゾリニルイミドの合成は、 スキームＶに示した一般的プロトコールによって例示される。オキシイミノイル クロライドとα−メチレンジエステルとの双極付加環化によってイソオキサゾリ ニルジエステルを得、これをシラノレート法を使用して脱エステル化する。Ishi hara等(Chem ．Pharm．Bull. 1992，40，1177-85)による無水物への脱水、次いで 適当に置換されたアミノエステルを使用したイミド形成によって、スピロ環を得 る。あるいはまた、このイミドは、Culbertson等(J ．Med．Chem. 1990，33，227 0-75)によってイソオキサゾリンジエステルから直接製造することができる。ア ミジン形成またはBoc脱保護、次いでエステル鹸化によって、全収率で本発明の 化合物が得られる。 本発明の第３の実施化のスピロ縮合したイソオキサゾリニルイミドの合成は、 スキームVIに示した一般的プロトコールによって例示される。オキシイミノイル クロライドとα−メチレンラクトンとの双極付加環化によってイソオキサゾリニ ルラクトンを得、これを適当なアミノエステルと反応させてアミドを得る。(The Chemistry of the Amides(Zabicky，ed.)、P 96，Interscience，New York，19 70; Prelog等、Helv ．Chim．Acta 1959，42，1301; Inubushi等、J ．Chem．Soc. ，Chem．Commun． 1972，1252参照)。それから、アミジン形成またはBoc脱保護次 いでエステル鹸化によって、全収率で本発明の化合物が得られる。 本発明の第３の実施化のスピロ縮合したイソオキサゾリニルシクロアルケンの 合成は、スキームVIIにおいて示した一般的プロトコールによって例示される。 オキシイミノイルクロライドと適当に置換されたα−メチレンラクトンとの双極 付加環化によって、イソオキサゾリニルラクトン得る。それから、このラクトン を適当なリチウムジメチルアルキルホスホネートと反応させ、次いでPCC酸化す る。得られたジケトホスホネートを、LimおよびMarquezにより記載されている方 法(Tetrahedron Lett．1983，24，5559)によって、K₂CO₃／18−クラウン−６の 存在下で分子内ウィチッヒ反応に付す。アミジン形成またはBoc脱保護次いでエ ステルを鹸化によって、全収率で本発明の化合物が得られる。 本発明の化合物を製造するために使用されるジポーラロフィルは、多数の方法 によって製造することができる。ω−アルケン酸エステル級のジポーラロフィル は、商業的に購入するか、またはCoreyおよびSchmidtの方法(Tetrahedron Lett. 1979，399、スキームVIIIの方法１)によって相当するω−アルケノールを酸化 することによって製造することができる。α−メチレンジエステルおよびα−メ チレンラクトン級のジポーラロフィルは、商業的に購入するかまたは多数の方法 （Osbond，J ．Chem．Soc. 1951，3464; AmesおよびDavey，J ．Chem．Soc. 1958 ，1794; Vig等、Ind ．J．Chem. 1968，6，60; GriecoおよびHiroi，J ．Chem．So c. ，Chem ．Commun. 1972，1317，スキームVIIIの方法２）によって、相当するジ エステルから製造することができる。３−（スチリル）プロピオン酸エステル級 のジポーラロフィルは、Mitchell(Synthesis 1992，803)お よびStille(Angew．Chem．Int．Ed．Engl．1986，25，508，スキームVIIIの方法 ３)により記載されている方法によって、適当に置換されたブロモ−またはヨー ドヒドロ桂皮酸をビニルメタル化合物にパラジウム接触クロスカップリングさせ ることによって製造することができる。 ｂが二重結合である式Ｉの化合物は、スキームIVに示した経路の一つを使用し て製造することができる。Elkasaby & Salem（Indian J．Chem．1980，19B，571 -575）の方法を使用して、上述したようにして製造された適当に置換された３− （シアノフェニル）イソオキサゾリン−５−イル酢酸エチルを臭素化し次いで脱 臭化水素化して、相当するイソオキサゾール中間体を得る。このようにする代わ りに、この中間体は、シアノフェニルニトリルオキシド（スキームＩにおいて記 載したように相当するクロロオキシムから製造された）と適当なアルキンとの1, 3−双極付加環化によって得られ、直接イソオキサゾールを得ることができる。 有機合成の技術に精通する者に知られている慣用の方法を使用したエステルの加 水分解により、酢酸が得られる。TBTUのような標準カップリング試薬を使用して 、得られた酸を適当に置換されたα−またはβ−アミノ エステルにカップリングさせてニトリル−アミドを得る。それからこのニトリル を、標準条件下でイミデートまたはチオイミデートを経てアミジンに変換してプ ロドラッグエステルを得る。鹸化によって酸を得る。 R¹が(R²)(R³)N(R²N=)CN(R²)−でありそしてＶがフェニレンである式Ｉの化合 物は、スキームＸにおいて説明されたようにして製造される。上述した条件を使 用して、適当にＮ−保護されたアミノフェニルアルドキシムをビニル酢酸ｔ−ブ チルエステルで付加環化して〔３(４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノフェ ニル)イソオキサゾリン−５−イル〕酢酸ｔ−ブチルを得る。水酸化リチウムに よるエステルの加水分解によって遊離酸を得、これを上述したように適当に置換 された３−アミノプロピオン酸メチルとカップリングさせることができる。脱保 護後、アニ リンは、Kim等により記載したされている方法(Tetrahedron Lett．1993，48，76 77)を使用して相当するグアニジンに変換する。Boc基を除去するための最終脱保 護工程により、式Ｉのグアニジノ化合物が得られる。 R¹-Uがベンズアミドである第２の実施化の化合物を製造する例は、スキームXI において説明される。アミドへの３−（４−シアノフェニル）イソオキサゾリン −５−イル−β−アミノアラニニルエステルの変換は、酸性条件下でニトリルを 適当なアルコールと反応させることにより達成することができる。(J．Med．Che m．1991，34，851)。置換されたアミドは、３−（４−シアノフェニル）イソオ キサゾリン−５−イル−β−アミノアラニニルエステルを適当なハロゲン化化合 物と反応させることによって得ることができる（Synthesis，1978，303）。上述 したような鹸化によって、遊離酸が得られる。 Ｕがピリジルである本発明の化合物は、いくつかの方法によって製造すること ができる。２−アミノ−４−ピリジル類似体は、容易に入手できる２−ブロモ− ４−ピリジルカルボキシアルデヒドから容易に得ることができる（Corey E.J.等 ，Tetrahedron Lett．1983，32，3291）。所望のアミノ化合物は、当業者に知ら れている標準技術によって、適当なアンモニア源による（またはナトリウムアジ ドによる）ブロモ置換分の置換次いで還元によって適当に導入することができる 。２−アミジノ−５−ピリジル類似体は、KCNによる合成の適当な段階における ブロマイドの置換によって、２−ブロモ−５−ピリジルカルボキシアルデヒドか ら得ることができる。それから、必要なアミジンへのニトリルの変換に よって、所望の生成物が得られる。６−アミノ−３−ピリジル類似体は、６−ク ロロ−３−ピリジルカルボキシアルデヒドから、（２−アミノ−５−ピリジル類 似体の製造に対して記載した方法によって）容易に得ることができる。これは、 部分的に、当該技術において既知の技術によって、６−クロロ−３−ピリジルカ ルボン酸(Aldrich)から得られた。６−アミジノ−３−ピリジル類似体は、２− アミジノ−５−ピリジル類似体に対して記載した技術によって、６−クロロ−３ −ピリジルカルボキシアルデヒドから容易に得ることができる。 キヌクリジンカルボキシアルデヒド出発物質の製造は、次の通り実施すること ができる。 Kanai T.等(Het．1992，34，2137)の方法により製造された４−シアノキヌク リジンを、（Tetrahedron Lett．1987，28，1847）の方法によって、標準条件下 においてキヌクリジン−４−カルボキシアルデヒドに変換し、そしてホモロゲー トして所望のアルデヒドを得ることができる。オキシムへのこのアルデヒドの変 換、次いでクロロオキシムへの塩素化によって、重要なキヌクリジンクロロオキ シムを得、それから、これをさらに処理して所望の化合物を得る。 本発明の第３の実施化のスピロ縮合したイソオキサゾリニルアミンの合成は、 スキームXIIに示された一般的プロトコールによって例示される。文献(De Amici M.；Frφlund B.；Hjeds H.；Krogsgaard-Larson P．Eur．J．Med．Chem．1991 ，26，625; Mimura M.等 Chem．Pharm．Bull．1993，41，1971；Labouta I.M.； Jacobsen P.；Thorbek P.；Krogsgaard-Larson P.；Hjeds H．Acta．Chem．Scan d.，Ser．B 1982，36，669)において知られている方法によって製造された適当 なオキシムと適当に保護されたメチレンシクロアミンとの双極付加環化によって 、脱保護後 スピロ環式アミンを得る。このアミンを、セリンベーターラクトン(Arnold L.D. ；Kalantar T.H.；Vederas J.C.，J．Am．Chem．Soc．1985，107，7105)で官能 化して、光学的に活性な生成物を得ることができる。または、このようにする代 わりに、アミンを、３−ヨードまたは３−クロロアラニン誘導体（Ｉ：Marki W. ; Schwyzer R.，Helv．Chim．Acta 1975，58，1471；Cl：Bigge C.F.；Wu J.-P. ；Drummond J.R.，Tetrahedron Lett．1991，32，7659；Benoiton L.，Can．J． Chem．1968，46，1549）と反応させてラセミ生成物を得ることができる。 付加環化は、またスキームXIIIに示されたように、プロピオニル側鎖の導入後 に、遂行することもできる。 表12および13の化合物は、スキームXIVに示されたような組み合わされた合成 方法を使用して製造した。すなわち、樹脂を誘導化し、そしてそれに、保護され た2,3−ジアミノプロプリオネートをカップリングさせる。N³の脱保護後、所望 のイソオキサゾリンカルボン酸をN³にカップリングさせる。最終生成物は、イソ オキサゾリンカルボン酸の末端アミンから除され、その所望の形態に変換される 。 本発明の化合物およびこれらの化合物の製造は、以下の操作および実施例によ ってさらに理解することができる。これらの実施例は、例示であって、本発明の 限定を構成するものではない。例 43 Ｎ−［３−(４−アミジノフェニル)イソオキサゾリン−５(R,S)−イルアセチル ］−（R,S）−３−アミノ−フェニルプロパン酸 パートＡ：４−シアノベンズアルドキシム この物質を４−シアノベンズアルデヒドからカワセおよびキクガワ(J ．Chem． Soc.,Perkin Trans I 1979，643)に準じて調製した。１：１のエタノール：ピリ ジン（10ｍｌ）中の４−シアノベンズアルデヒド(1.31ｇ，10mmol)の溶液に、塩 酸ヒドロキシルアミン(0.70ｇ，10mmol)を添加した。得られた溶液を、室温にお いて18時間撹拌し、そして真空で1／2容積に濃縮した。この溶液に氷水を添加し 、溶液から生成物を結晶化させた。EtOH−水からの再結晶、それに続きP₂O₅上で 乾燥することにより、所望のオキシム1.46ｇ(100％)を得た。mp：167.8〜169.4 ℃。 パートＢ：メチル３−（３−ブテノイル）アミノ−３−フェニルプロピオネート −10℃のDCM（20mL）中のビニル酢酸（861mg，10.0mmol）、メチル３−アミノ −３−フェニルプロピオネート塩酸塩（2.37ｇ，11.0mmol）およびTEA(1.6mL，1 2mmol)の溶液に、DEC（2.11ｇ，11.0mmol）を添加した。得られた混合物を−10 ℃において15時間撹拌した。次いで、混合物を水、0.1ＭのHCl、飽和NaHCO₃、飽 和NaClで洗浄し、そして無水MgSO₄上で乾燥した。真空で濃縮し、次いで恒量に なるまで排気することにより、所望のアミドを続く反応に適当な純度の金色の油 状物として得た。 ¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ7.28(m，5H)，6.78(bd，J=7.7Hz，1H)，5.95(m，1 H)，5.43(dt，J=8.4，5.9Hz，1H)，5.25(m，2H)，3.61(s，3H)，3.04(d，J=7.0 Hz，2H)，2.88(dq，J=15.0，5.9Hz，2H) パートＣ：メチル３（R,S）−｛５（R,S）−Ｎ−［３−（４−シアノフ ェニル）イソオキサゾリン−５−イルアセチル］アミノ｝−３−フェニルプロパ ノエート CH₂Cl₂（10mL）中のメチル３−（３−ブテノイル）アミノ−３−フェニルプロ ピオネート(816mg，3.30mmol)および４−シアノベンズアルドキシム(438mg，3.0 0mmol、例１、パートＡに準じて調製)の溶液に、次亜塩素酸ナトリウムの５％溶 液（5.3mL，3.5mmol、"Clorox"）を添加した。得られた混合物を一晩（15ｈ）急 速に撹拌し、層を分離させそして水性層をCH₂Cl₂で洗浄した。合した有機層を乾 燥し(MgSO₄)そして真空で濃縮した。次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラ フィー（70％EtOAc／ヘキサン）を用いて精製し、所望のイソオキサゾリン731mg （62％）をジアステレオマーとの１：１混合物として得た。 ¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ7.74（m，8H)，7.29(m，10H)，6.92(bm，2H)，5.4 2(m，2H)，5.16(m，2H)，3.64(s，3H)，3.60(s，3H)，3.48(m，2H)，3.26(dd，J =17.3，7.7Hz，1H)，3.15(dd，J=16.8，8.1Hz，1H)，2.85(m，2H)，2.69(m，2H) パートＤ：メチル３（R,S）−｛５（R,S）−Ｎ−［３−（４−アミジノフェニル ）イソオキサゾリン−５−イルアセチル］アミノ｝−３−フェニルプロパノエー ト 10％のDCM／メタノール（55mL）中のメチル３（R,S）−｛５(R,S)−Ｎ−［３ −（４−シアノフェニル）イソオキサゾリン−５−イルアセチル］アミノ｝−３ −フェニルプロパノエート(587mg，1.50mmol)の溶液中に、乾燥HClガスを２時間 吹き込んだ。混合物を18時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。粗中間体をメタノ ール（20mL）に溶解し、炭酸アンモニウムを添加した。得られた混合物を18時間 撹拌し、次いで濾過した。濾液を真空で濃縮し、そして残留物をフラッシュクロ マトグラフィー （CHCl₃−20％メタノール／CHCl₃）を用いて精製した。適切な溜分の真空での濃 縮、続いて残留物を恒量になるまで真空下におくことにより、所望のアミジン19 3mg（32％）を得た。 CIMS(NH₃，e/z，相対存在度）：409(M+H)⁺，100％ パートＥ：３（R,S）−｛５（R,S）−Ｎ−［３−（４−アミジノフェニル）イソ オキサゾリン−５−イルアセチル］アミノ｝−３−フェニルプロパン酸・トリフ ルオロ酢酸塩 メチル３（R,S）−｛５（R,S）−Ｎ−［３−（４−アミジノフェニル）イソオ キサゾリン−５−イルアセチル］アミノ｝−３−フェニルプロパノエート(45mg ，0.113mmol)を例１、パートＦに準じて0.5MのLiOH(0.6mL，0.3mmol)を用いて鹸 化し、28mg（49％）を得た。 CIMS(NH₃，e/z，相対存在度)：412(M＋H)⁺，100％例 43A ５(R,S)−Ｎ−［３−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾリン−５−イルア セチル］アミノプロパン酸 パートＡ：エチル３−（３−ブテノイル）アミノプロピオネート DCM（50mL）中のビニル酢酸(4.39ｇ，51.0mmol)、エチル３−アミノプロピオ ネート塩酸塩（8.49ｇ，55.3mmol）およびTEA(7.8mL，56mmol)の氷冷溶液に、DE C（10.54ｇ，55.0mmol）を添加した。得られた混合物を一晩（18ｈ）で室温に加 温した。次いで混合物を水、0.1MのHCl、飽和NaHCO₃、飽和NaClで洗浄し、そし て乾燥した(MgSO₄)。真空での濃縮、続いて恒量が達されるまで排気することに より、所望のアミドを次の反応に適切な純度の金色の油状物として得た。 ¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ6.26(bs，1H)，5.98-5.85(m，1H)，5.25-5.17(m， 2H)，4.16(q，J=7.0Hz，2H)，3.52(q，J=5.9Hz，2H)，2.99(dt， J=7.0，1.1Hz，2H)，2.53(t，J=5.9Hz，2H)，1.27(t，J=7.0Hz，3H) パートＢ：エチル５（R,S）−Ｎ−［３−（４−シアノフェニル）イソオキサゾ リン−５−イルアセチル］アミノプロパノエート CH₂Cl₂（７mL）中のエチル３−（３−ブテノイル）アミノプロピオネート（55 6mg，3.00mmol）および４−シアノベンズアルドキシム（292mg，2.00mmol、例１ 、パートＡに準じて調製）の溶液に、次亜塩素酸ナトリウムの５％溶液（4.2mL ，2.8mmol、"Clorox"）を添加した。得られた混合物を一晩（15ｈ）急速に撹拌 し、層を分離させそして水性層をCH₂Cl₂で洗浄した。合した有機物を乾燥し(MgS O₄)そして真空で濃縮した。次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Et OAc)を用いて精製し、所望のイソオキサゾリン386mg(58％)を得た。mp：102.0〜 102.9℃。 パートＣ：エチル５(R,S)−３−［３−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾ リン−５−イルアセチル］アミノプロパノエート 10％のDCM／EtOH中のエチル５(R,S)−３−[３−（４−シアノフェニル）イソ オキサゾリン−５−イルアセチル]アミノプロパノエート(1.65mg，5.00mmol)の 溶液中にHClガスを２時間吹き込んだ。18時間後、真空で溶剤を蒸発させ、残留 物をEtOH(100mL)に溶解し、そして炭酸アンモニウム（14.41ｇ，150mmol）を添 加した。得られた懸濁液を室温で18時間撹拌し、次いで濾過し、そして得られた 濾液を真空で濃縮した。次いで残留物をEtOH／エーテルから結晶化させて所望の アミジン713mg(41％)を得た。 ¹H NMR（300MHz，CD₃OD）δ7.88（AB 四重線，Δ=16.8Hz，J=8.4Hz，4H)，5.1 3(m，1H)，4.12(q，J=7.3Hz，2H)，3.58(dd，J=17.2，10.6Hz，1H)，3.44(m，2H )，3.26(dd，J=17.2，7.3Hz，1H，溶媒と一致)，2.57(m，4H)，1.25(t，J=7.3Hz ，2H) パートＨ：５(R,S)−３−［３−(４−アミジノフェニル)イソオキサゾリン−５ −イルアセチル］アミノプロパン酸 EtOH（６mL）中のエチル５(R,S)−３−［３−（４−アミジノフェニル）イソ オキサゾリン−５−イルアセチル］アミノプロパノエート(346mg，1.00mmol)の 溶液に0.5ＭのLiOHを添加した。混合すると、双性イオン性生成物の沈澱が生成 し始めた。室温で18時間撹拌した後、固形物を濾過によって集め、表題の化合物 365mgを得た。 ¹H NMR（300MHz，CD₃OD）δ7.86（AB 四重線，Δ=18.3Hz，J=8.4Hz，4H)，5.2 1(m，1H)，3.57(dd，J=17.2，10.6Hz，1H)，3.43(m，2H)，3.25(dd，J=17.2，7. 3Hz，1H，溶媒と一致)，2.64(dd，J=14.6，6.8Hz，1H)，2.52(m，3H)例 278a メチルN²−ｎ−ブチルオキシカルボニル−N³−[３−（４−アミジノフェニル） イソオキサゾリン−５(Ｒ)−イルアセチル]−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオネー トメシレート塩 メチルN²−ｎ−ブチルオキシカルボニル−N³−[３−（４−アミジノフェニル ）イソオキサゾリン−５(Ｒ)−イルアセチル]−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオネ ート(500mg，1.03mmol)を20mLのメタノールに溶解し、そしてメタンスルホン酸( 0.335mL，５mmol)を添加した。溶液を室温で一晩放置し、そして溶剤を濃縮によ り除去した。残留物を20mLのメタノール中に取り、室温で一晩放置した。溶剤を 濃縮により除去し、そして残留物を８mLの２−プロパノールで摩砕した。固形生 成物を濾過により分離し、そして12mLの２−プロパノールに加温することにより 溶解した。室温に冷却した後、結晶性の固形物が生成した。混合物を冷蔵庫に一 晩放置した。結晶を濾過し、冷２−プロパノールで洗浄し、そして乾燥し た。収量23mg（41％）。 ES-MS(M+1)：計算値448.3；実測値448.3 C₂₂H₃₃N₅O₉Sの分析 計算値：C 48.61 H 6.13 N 12.88 実測値：C 48.38 H 5.91 N 12.65例 278b N² −ｎ−ブチルオキシカルボニル−N³−［３−(４−アミジノフェニル)イソオキ サゾリン−５(Ｒ)−イルアセチル］−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロパン酸TFA塩 氷浴で冷却されたMeOH 20mLおよび水20mL中のメチルN²−ｎ−ブチルオキシカ ルボニル−N³−［３−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾリン−５(Ｒ)−イ ルアセチル］−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオネート塩酸塩（600mg，1.24mmol） の溶液に、１ＮのLiOH(1.3mL，1.3mmol)を５分かけて添加し、そして溶液を室温 で５時間撹拌した。溶剤を25℃における濃縮で除去した。残留物を３mLの水、３ mLのアセトニトリルおよび0.2mLのTFAに取った。逆相HPLCによる精製で生成物61 0mg(89％)を得た。 ES-MS(M+1)：計算値434.3；実測値434.3例 298 N² −ｎ−ブタンスルホニル−N³−[３−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾ リン−５(R,S)−イルアセチル]−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロパン酸TFA塩 例490ａに従って調製した。 MS(ESI，e/z，相対強度）：454(M＋H)⁺，(100％)例 299 N² −フェニルスルホニル−N³−[３−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾリ ン−５(R,S)−イルアセチル]−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロパン酸TFA塩 例490ａに従って調製した。 MS(ESI，e/z，相対強度）：474(M＋H)⁺，(100％)例 317 N² −（２−フェニルエチルスルホニル）−N³−[３−（４−アミジノフェニル） イソオキサゾリン−５(R,S)−イルアセチル]−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロパン酸T FA塩 例490ａに従って調製した。 MS(ESI，e/z，相対強度）：502(M+H)⁺，(100％)例 445a N² −（β−スチリルスルホニル）−N³−[３−（４−アミジノフェニル）イソオ キサゾリン−５(R,S)−イルアセチル]−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロパン酸TFA塩 例490ａに従って調製した。 MS(ESI，e/z，相対強度）：500(M+H)⁺，(100％)例 478a N² −2,4,6−トリメチルフェニルスルホニル−N³−[３−（４−アミジノフェニル ）イソオキサゾリン−５−(R,S)−イルアセチル]−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロパ ン酸ＴＦＡ塩 ¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.37(s，2H)，9.06(s，2H)，8.10(q，J=6.22Hz，1H)，7.98 (d，J=9.52Hz，1H)，7.87(s，4H)，6.98(d，J=4.40Hz，2H)，4.99(m，1H)，3.85 (m，1H)，3.59-3.0(m，4H)，2.55(s，6H)，2.41(m，2H)，2.23（s，3H）ppm．マ ススペクトル（ESI）m/z(M+H)⁺ 516.3(100 ％)，高分解能マススペクトル（M+H）⁺ 計算値 516.190344，実測値 516.189999 .sd088例 479a N² −２−クロロフェニルスルホニル−N³−［３−（４−アミジノフェニル）イソ オキサゾリン−５−（R,S）−イルアセチル］−(Ｓ)−2,3-ジアミノプロパン酸 M.P．138-140℃，¹H NMR（DMSO-d₆）δ9.39(s，2H)，9.27(s，2H)，8.30(dd， J=4.40，9.15Hz，1H)，8.22(m，1H)，7.96(d，J=6.95Hz，1H)，7.88(s，4H)，7. 65(m，2H)，7.59(m，1H)，5.04(m，1H)，4.03(m，1H)，3.58(m，1H)，3.38(m，1 H)，3.24(m，2H)，2.59(dd，J=6.22，14.28Hz，1H)，2.43(m，1H)ppm．マススペ クトル（ESI）m/z(M+H)⁺ 508.1（100％），高分解能マススペクトル（M+H）⁺ 計 算値 508.107096，実測値 508.106929．sd089例 485a N² −2,3,5,6−テトラメチルフェニルスルホニル−N³−［３−（４−アミジノフ ェニル）イソオキサゾリン−５−(R,S)−イルアセチル］−(Ｓ)−2,3−ジアミノ プロパン酸TFA塩 M.P．148-150℃，¹H NMR（DMSO-d₆）δ9.38(s，2H)，9.29(s，2H)，8.09(m，1 H)，7.97(dd，J=4.40，9.15Hz，1H)，7.85(s，4H)，7.15(d，J=7.32Hz，1H)，4. 98(m，1H)，3.88(q，J=6.96，15.75Hz，1H)，3.56(m，1H)，3.34-3.08(m，4H)， 2.43(s，6H)，2.39(m，1H)，2.19(s，1H)，2.18(s，3H)ppm．マススペクトル（E SI）m/z(M+H)⁺ 530.2（100％），高分解能マススペクトル(M+H)⁺ 計算値 530.20 8668，実測値 530.208357．sd090例 490a N² −ｎ−プロパンスルホニル−N³−［３−（４−アミジノフェニル）イソオキサ ゾリン−５(R,S)−イルアセチル］−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロパン酸TFA塩 パートＡ：メチルN²−ｎ−プロパンスルホニル−N³−Boc−(Ｓ)−2,3−ジアミノ プロピオネート CH₂Cl₂（５mL）中のメチルN³−Boc−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオネート(410 mg，1.88mmol、例20、パートＣに従って調製)の溶液に０℃において、塩化プロ パンスルホニル（0.21mL，1.9mmol）およびEt₃N(0.35mL，2.5mmol)を添加し、そ して得られた混合物を室温に一晩中（18ｈ）で昇温させた。混合物を0.1ＭのHCl 、飽和NaHCO₃およびブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、そして濃縮して所望 のスルホンアミド530mg（87％）を粘稠な油状物として得た。 CIMS(e/z，相対強度)：342(M+H)⁺，100％ パートＢ：メチルN²−ｎ−プロパンスルホニル−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオ ネート塩酸塩 ニートのメチルN²−ｎ−プロパンスルホニル−N³−Boc−(Ｓ)−2,3−ジアミノ プロピオネート（520mg，1.60mmol）に４ＭのHCl／ジオキサン（５mL，20mmol） を添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、次いでそれを真空で濃縮し油 状物を得た。エーテル（３×10mL）での摩砕、続いて真空下で乾燥することによ り、所望のアミン383mg（92％）を得た。 CIMS(e/z，相対強度）：225(M+H)⁺，100％ パートＣ：メチルN²−ｎ−プロパンスルホニル−N³−[３−(４−(Ｎ−ｔ−ブト キシカルボニルアミジノ)フェニル)イソオキサゾリン−５(R,S)−イルアセチル] −(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオネート DMF(５mL)中の３−（４−Ｎ−Boc−アミジノフェニル）イソオキサゾリン−５ −イル酢酸(252mg，0.725mmol、例32で調製)、メチルN²−ｎ−プロパンスルホニ ル−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオネート塩酸塩（189mg，0.726mmol）の懸濁液 に、Et₃N（0.30mL，2.2mmol）およびTBTU(233mg，0.726mmol)を添加した。得ら れた混合物を室温で４時間撹拌し、次いでEtOAc(30mL)で希釈した。それを水(４ ×20mL)、飽和NaHCO3(30mL)、飽和NaClで洗浄し、そして乾燥した(MgSO₄)。真空 で濃縮し、続いて恒量に達するまで真空下に材料をおくことにより所望のアミド 292mg（73％）を得た。 MS(ESI，e/z，相対強度)：554(M+H)⁺，100％ パートＤ：メチルN²−ｎ−プロパンスルホニル−N³−［３−（４−アミジノフェ ニル）イソオキサゾリン−５(R,S)−イルアセチル］−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロ ピオネートTFA塩 CH₂Cl₂（４mL）中のメチルN²−ｎ−プロパンスルホニル−N³−[３−（４−（ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）フェニル）イソオキサゾリン−５(R,S) −イルアセチル]−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオネート（284mg，0.513mmol）の 溶液にTFA(２mL，26mmol)を添加した。室温に２時間後、溶液を真空で濃縮し、 そして残留物をエーテル(３×５mL)で摩砕した。次いで得られた白色粉末を恒量 に達するまで真空下におき、所望のベンズアミジン260mg（89％）を得た。 MS(ESI，e/z，相対強度）：454(M+H)⁺，100％ パートＥ：N² −ｎ−プロパンスルホニル−N³−[３−（４−アミジノフェニル） イソオキサゾリン−５(R,S)−イルアセチル]−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロパン酸T FA塩 MeOH（１mL）中のメチルN²−ｎ−プロパンスルホニル−N³−[３−(４ −アミジノフェニル)イソオキサゾリン−５(R,S)−イルアセチル]−(Ｓ)−2,3− ジアミノプロピオネート（100mg，0.176mmol）の溶液に0.5ＭのLiOH（0.5mL，0. 25mmol）を添加し、そして反応混合物を室温で一晩(18ｈ)撹拌した。得られた混 合物を真空で濃縮し、水に再溶解し、そしてpHを１ＭのHClを用いて４に調整し た。逆相HPLCでの精製で所望のカルボン酸10mg（10％）を得た。 MS(ESI，e/z，相対強度)：440(M+H)⁺，100％例 492a N² −ｐ−イソプロピルフェニルスルホニル−N³−[３−（４−アミジノフェニル ）イソオキサゾリン−５−(R,S)−イルアセチル]−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロパ ン酸TFA塩 ¹H NMR(DMSO)δ9.37(1H，s)，9.09(1H，s)，8.15(2H，m)，8.78(4H，d，J=1.4 65Hz，7.09(2H，d，J=8.423Hz)，7.44(2H，m)，4.98(1H，m)，3.93(1H，m)，3.5 9(2H，m)，3.50(2H，m)，3.22(2H，m)，2.98(1H，m)，2.45(2H，m)，1.22(6H，m )ppm；ESIマススペクトル516.3(M+H，100)⁺ 遊離塩基例 512 メチルN²−（ｍ−トルエンスルホニル）−N³−［３−（４−アミジノ−２−フル オロフェニル）イソオキサゾリン−５−イルアセチル］−Ｓ−2,3−ジアミノプ ロピオネート塩酸塩 パートＡ：３−フルオロ−４−メチルベンズアミド ３−フルオロ−４−メチル安息香酸（10ｇ，65mmol）を塩化チオニル(100mL) 中で乾燥チューブ下に2.5時間沸騰させた。過剰のSOCl₂を蒸留で除去した。油状 の酸塩化物生成物をCH₂Cl₂(100mL)で希釈し、そして氷浴中で冷却した。濃NH₃水 （20mL）を滴加し、そして撹拌を０℃で0.5 時間継続した。CH₂Cl₂を真空で除去し、次いで残留物をEtOAcで希釈した。混合 物を飽和NaHCO₃水（２×）、水およびブラインで抽出し、乾燥し（MgSO₄）、そ して濃縮して淡黄色の固形物9.9ｇを得た。 mp 161-163℃；IR(KBr)3382，1654cm^-1 C₈H₈FNOの分析 計算値：C 62.74 H 5.27 N 9.15 F 12.40 実測値：C 62.66 H 5.17 N 9.12 F 12.28 パートＢ：３−フルオロ−４−メチルベンゾニトリル CH₂Cl₂(20mL)中の塩化トリクロロアセチル(7.3mL，65mmol)の溶液を、０℃に おいてCH₂Cl₂(80mL)中のパートＡのアミド(9.0ｇ，59mmol)およびEt₃N(17mL，12 0mmol)の溶液／懸濁液に0.5時間かけて滴加した。40分後、混合物を真空で濃縮 し、次いでEt₂Oで希釈した。この溶液を１ＭのHCl、飽和NaHCO₃水、H₂Oおよびブ ラインで抽出し、乾燥し(MgSO₄)、そして濃縮して黄褐色の固形物7.8ｇを得た。 mp 45-47℃；IR(KBr)2232cm^-1；HRMS，e/z，(M+H)⁺ 計算値 135.0484，実測値 1350482 パートＣ：２−フルオロ−４−シアノベンジルブロミド Ｎ−ブロモサクシンイミド（9.6ｇ，54mmol）およびパートＢの基体(7.3ｇ，5 4mmol)を、CCl₄中で還流下に、N₂下、強力可視光を照射して２時間加熱した。周 囲温度に冷却した後、混合物をセライト・パッドを通して濾過し、そして真空で 濃縮した。粗生成物を温シクロヘキサンから再結晶（４×）させ、灰白色の針状 物4.5ｇを得た。 mp 75-77℃；IR(KBr)2236cm^-1；HRMS，e/z，(M+H)⁺ 計算値 213.9668，実測値 213.9660 パートＤ：２−フルオロ−４−シアノベンズアルデヒド パートＣのベンジルブロミド（3.68ｇ，17mmol）、トリメチルアミンＮ−オキ シド二水物(7.6ｇ，68mmol)、CH₂Cl₂（15ml）およびDSMO（30mL）を０℃におい て数時間撹拌し、周囲温度に一晩ゆっくり昇温させた。混合物を水（30mL）とブ ライン（30mL）とで希釈し、そしてEt₂Oで抽出した（４×）。合した有機物をブ ラインで洗浄し、乾燥し(MgSO₄)、そして濃縮して黄色の固形物1.1ｇを得た。 IR（KBr）2238，1706cm^-1；HRMS，e/z，(M+H)⁺ 計算値 150.0355,実測値 150. 0341 パートＥ：２−フルオロ−４−シアノベンズアルドキシム パートＤのアルデヒド（1.1ｇ，7.4mmol）、塩酸ヒドロキシルアミン（1.0g， 15mmol）、K₂CO₃（1.0ｇ，7.4mmol）、水（１mL）およびMeOH（10mL）を還流下 に2.25時間加熱した。簡単な冷却の後、混合物を水で希釈し、そして不溶性の生 成物を濾過で集め、次いで多めの水ですすいだ。高真空下での乾燥で淡黄色の非 晶質固形物0.94ｇを得た。 mp 179-182℃；IR(KBr)3256，2236，1556cm^-1；HRMS，e/z，(M+H)⁺ 計算値 16 5.0464，実測値 165.0455 パートＦ：メチル３−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）イソオキサゾリン −５−イルアセテート パートＥのオキシムを、Cloroxおよびメチルビニルアセテートと通常の方法で 反応させて、イソオキサゾリンを黄色の固形物として32％の収率で得た。 mp 92-94℃；IR（KBr）2240，1746 cm^-1；HRMS，e/z，(M+H)⁺ 計算値 263.083 2，実測値 263.0818 C₁₃H₁₁FN₂O₃の分析 計算値 C 59.54 H 4.23 N 10.68 F 7.24 実測値 C 59.84 H 4.31 N 10.53 F 7.26 パートＧ：メチルN²−（ｍ−トルエンスルホニル）−N³−［３−（４−tert−ブ チルオキシカルボニルアミジノ−２−フルオロフェニル）イソオキサゾリン−（ R,S）−５−イルアセチル］−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオネート パートＦの中間体を、ピンナーのアミジン合成、アミジンBOC保護、エステル 鹸化、および2,3−ジアミノプロピオネートスルホンアミドエステルとの縮合か らなる工程の通常の手順により表題の化合物に変換した。 MS(DCI，NH₃)620(M+H)，520 パートＨ：メチルN²−（ｍ−トルエンスルホニル）−N³−[３−（４−アミジノ −２−フルオロフェニル）イソオキサゾリン−(R,S)−５−イルアセチル]−(Ｓ) −2,3−ジアミノプロピオネート塩酸塩 パートＧの中間体からBOC基を、ジオキサン中の４ＭのHClで処理して除去し、 黄色のガム状物を得た。 HRMS，e/z，(M+H)⁺ 計算値 520.16666，実測値 520.1675例 512Ａ N² −（ｍ−トルエンスルホニル）−N³−［３−（４−アミジノ−２−フルオロフ ェニル）イソオキサゾリン−(Ｒ)−５−イルアセチル］−(Ｓ)−2,3−ジアミノ プロピオネート塩酸塩 パートＡ：N² −（ｍ−トルエンスルホニル）−N³−［３−（４−tert−ブチルオ キシカルボニルアミジノ−２−フルオロフェニル）イソオキサゾリン−（R,S） −５−イルアセチル］−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオネート 例512のパートＧからの中間体（0.60ｇ，0.97mmol）を、水(１mL)お よびメタノール（１mL）中の水酸化リチウム水和物(61mg，1.45mmol)を用いて室 温で３日間鹸化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、水性層をpH４の緩衝液で酸 性化し、そしてそれを酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し、そして濃縮し透 明なガラス0.427ｇにした。この物質を、クロロホルムでスタートしそして２％ 、10％、15％および20％メタノール／クロロホルムと進行するメタノール／クロ ロホルム勾配溶剤系を用いてフラッシュクロマトグラフ処理し、透明なガラス0. 360ｇ(57％)を得た。 ¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ9.09(br，1H)，7.88-7.80(m，3H)，7.60-7.56(m， 2H)，7.47-7.42(m，2H)，5.00-4.97(m，1H)，3.62-3.57(m，1H)，3.29-3.16(m， 4H)，2.58-2.43(m，2H)，2.37(s，3H)，1.45(s，9H)．HRMS（FAB，グリセロール ）(M+H)⁺ 計算値 606.2034，実測値 606.2043 パートＢ：N² −（ｍ−トルエンスルホニル）−N³−[３−（４−アミジノ−２− フルオロフェニル）イソオキサゾリン−(Ｒ)−５−イルアセチル]−(Ｓ)−2,3− ジアミノプロピオネート塩酸塩 パートＡからの中間体(0.344ｇ，0.57mmol)をジオキサン中の４ＭのHClに溶解 し、そして室温で21.5時間撹拌した。溶液をエーテルで希釈し、そして沈澱した 白色固形物を集め、乾燥して0.367ｇとなった。この物質を、×25cmカラム中のC hiral OG 2上で、溶出剤としてTFA 0.1％、メタノール25％、二酸化炭素75％を 用い20mL／分の流速で超臨界流体キラル調製用HPLCにかけ、イソオキサゾリン異 性体を分離した。第２回目の溶出で、(R,S)異性体を白色固形物として得た。 ¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ12.81(br，1H)，9.53(s，1.5H)，9.29(s，1.5H)， 8.17(m，2H)，7.95(t，J=7.7Hz，1H)，7.86(d，J=12.0Hz，1H)， 7.40(d，J=9.5Hz，1H)，7.60-7.56(m，2H)，7.46-7.41(m，2H)，4.97-4.93(m，1 H)，3.88-3.86(m，1H)，3.59-3.55(m，1H)，3.42-3.14(m，3H)，2.52-2.45(m，1 H)，2.41-2.33(m，4H)，HRMS(FAB，グリセロール)(M+H)⁺ 計算値 506.1510，実 測値 506.1494例 513 メチルN²−（ｎ−ブチルオキシカルボニル）−N³−［３−(３−アミジノピリド −６−イル)イソオキサゾリン−５−イルアセチル］−Ｓ−2,3−ジアミノプロピ オネート塩酸塩 例514に述べる方法を用いて調製し、淡黄色の粉末を得た。 mp 90-110℃（分解），HRMS e/z，(M+H)⁺ 計算値 449.2149，実測値 449.2140例 514 メチルN²−（ｍ−トルエンスルホニル）−N³−[３−（３−アミジノピリド−６ −イル）イソオキサゾリン−５−イルアセチル ]−Ｓ−2,3−ジアミノプロピオネ ート塩酸塩 パートＡ：３−シアノ−６−ピリドアルドキシム ５−シアノ−６−ピコリン（25ｇ，0.21mol）およびI₂をDMSO(200mL)中で還流 下に１時間加熱した。室温に冷却した後、塩酸ヒドロキシルアミン（16ｇ，0.23 mol）、K₂CO₃（29ｇ，0.21mol）および水(21mL)を添加した。得られた混合物を8 0℃に2.5時間加熱し、冷却し、水（100mL）とほぼ同量のアセトンで希釈し、そ して濃縮によりシリカゲル上に吸収させた。ヘキサン中の０％〜50％のEtOAcで 溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーで、黄褐色の固形物12.2ｇを得た。 mp 204-207℃(分解)，HRMS e/z，(M+H)⁺ 計算値 148.0511，実測値 148.0516 パートＢ：メチル３−（３−シアノピリド−６−イル）イソオキサゾリン−５− イルアセテート 例514、パートＡのオキシムを例516、パートＢで述べるようにイソオキサゾリ ンに変換して黄色の固形物としてに76％の収率で得た。 mp 97-98℃，HRMS e/z，(M+H)⁺ 計算値 246.0879，実測値 246.0881，C₁₂H₁₁N₃ O₃の分析 計算値：C 58.77 H 4.52 N 17.13 実測値：C 58.74 H 4.51 N 17.11 パートＣ：メチル３−（３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミジノピリド−６− イル）イソオキサゾリン−５−イルアセテート 例514、パートＢのニトリルを例516、パートＤおよびＥの方法(0.6当量のNaOM eを要したことを除く)に述べたようにアミジンに変換し、そして標準的な方法で BOC保護し、精製後に黄色の固形物を得た。 mp 143℃(ガス放出)；HRMS，e/z，(M+H)⁺ 計算値363.1668，実測値 363.1675 C₁₇H₂₂N₄O₅の分析 計算値：C 56.35 H 6.12 N 15.46 実測値：C 56.35 H 6.10 N 15.39 パートＤ：リチウム３−（３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミジノピリド−６ −イル）イソオキサゾリン−５−イルアセテート 例514、パートＣのエステルを鹸化し、そして例516、パートＦの方法に述べた ように凍結乾燥して無色の非晶質固形物を定量的に得た。 mp ＞230℃；HRMS，e/z，(M+H)⁺ 計算値 349.1512，実測値 349.1527 パートＥ：メチルN²−（ｍ−トルエンスルホニル）−N³−［３−（３− tert −ブチルオキシカルボニルアミジノピリド−６−イル）イソオキサゾリン− （R,S）−５−イルアセチル］−（Ｓ）−2,3−ジアミノプロピオネート パートＤのリチウムカルボキシレートをメチルN²−(ｍ−トルエンスルホニル) −(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオネート塩酸塩と上述の条件を用いて縮合させて 黄色の泡状物を得た。 HRMS，e/z，(M+H)⁺ 計算値 603.2237，実測値 603.2223 パートＦ：メチルN²−（ｍ−トルエンスルホニル）−N³−［３−(３−アミジノ ピリド−６−イル)イソオキサゾリン−（R,S）−５−イルアセチル］−(Ｓ)−2, 3−ジアミノプロピオネート塩酸塩 パートＥの保護されたアミジンをジオキサン中の４ＭのHClで処理し、黄色の 固形物を得た。 mp 90℃（分解），HRMS e/z，（M+H）⁺ 計算値 503.1713，実測値 503.1718例 514Ａ N² −（ｍ−トルエンスルホニル）−N³−［３−(３−アミジノピリド−６−イル) イソオキサゾリン−(Ｒ)−５−イルアセチル］−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロパン 酸トリフルオロ酢酸塩 パートＡ：リチウムN²−（ｍ−トルエンスルホニル）−N³−［３−（３−tert− ブチルオキシカルボニルアミジノピリド−６−イル）イソオキサゾリン−（R,S ）−５−イルアセチル］−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオネート 例514、パートＥのメチルエステル(0.16ｇ，0.27mmol)を、メタノール（２mL ）中の0.5ＭのLiOH(0.54mL，0.27mmol)と室温において撹拌することにより鹸化 した。混合物を真空で濃縮して黄褐色の固形物0.16ｇ （99％）を得た。 HRMS e/z，(M+H)⁺ 計算値 589.2018，実測値 589.2086 パートＢ：N² −(ｍ−トルエンスルホニル)−N³−[３−(３−アミジノピリド−６ −イル)イソオキサゾリン−(Ｒ)−５−イルアセチル]−(Ｓ)−2,3−ジアミノプ ロパン酸トリフルオロ酢酸塩 パートＡのリチウム塩をジオキサン中の４ＭのHClで処理して黄褐色の泡状物 を得た。この物質を、Vydac C18 ２×25cmカラム上の調製用逆相HPLCで、水中0. 05％のTFAでスタートし、80：20の水中0.05％のTFA：アセトニトリル中0.05％の TFAに50分かけて進行する勾配溶剤系を使用して精製し、精製した物質を、溶出 剤として0.1％TFA、25％メタノール、75％二酸化炭素を使用し、20mL／分の流速 で×25cmカラム中のChiral OG 2上の超臨界流体調製用キラルHPLCにかけてイソ オキサゾリン異性体を分離した。第２の溶出、(R,S)、異性体を上述の逆相調製 用HPLCに再びかけて表題の化合物を黄褐色の固形物として得た。 ¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ2.31(dd，J=15.0，7.0Hz，1H，部分的に不明瞭)， 2.37(s，3H)，2.48-2.59(m，1H，DMSO下)，3.02-3.15(m，1H)，3.22(dd，J=17.6 ，10.6Hz，1H)，3.32-3.42(m，1H，水のピーク以下)，3.55(dd，J=17.6，10.6Hz ，1H)，3.82-3.92(m，1H)，4.98-5.11(m，1H)，7.39-7.49(m，2H)，7.54-7.61(m ，2H)，8.08-8.15(m，3H)，8.25(dd，J=8.4，2.2Hz，1H)，9.01(d，J=1.8Hz，1H )，9.24(br s，2H)，9.53(br s，2H)，12.78(非常に巾広のｓ，1H)．MS(ESI)489 (M+H，65)，288(100),245(27) 例 515 メチルN²−（ｎ−ブチルオキシカルボニル）−N³−［３−(２−アミジノピリド −５−イル)イソオキサゾリン−５−イルアセチル］−Ｓ−2,3−ジアミノプロピ オネート塩酸塩 例516に述べる方法と同様の手段で、例514、パートＥの化合物を、メチルN²− (ｎ−ブチルオキシカルボニル)−2,3−ジアミノプロピオネート塩酸塩と上述の 条件を用いて結合させ、続いて４ＭのHCl／ジオキサンでBOCを脱保護して淡黄色 の粉末を得た。 HRMS，e/z，(M+H)⁺ 計算値 449.2149，実測値 449.2154例 516 メチルN²−（ｍ−トルエンスルホニル）−N³−[３−（２−アミジノピリド−５ −イル）イソオキサゾリン−５−イルアセチル]−Ｓ−２,３−ジアミノプロピオ ネート塩酸塩 パートＡ：２−クロロ−５−ピリドアルドキシム ２−クロロ−５−ホルミルピリジン(2.1ｇ，15mmol)を塩酸ヒドロキシルアミ ンと通常の方法で縮合させて、オキシム1.5ｇを黄色の結晶固体として得た。 mp 171-175℃（分解）HRMS，e/z，(M+H)⁺ 計算値 157.0169，実測値 157.0175 パートＢ：メチル３−（２−クロロピリド−５−イル）イソオキサゾリン−５− イルアセテート 次亜塩素酸ナトリウム（５wt％，20mL）をパートＡのオキシム（1.13ｇ，7.2m mol）、メチルビニルアセテート(純度70％，3.0ｇ，21mmol)、CH₂Cl₂(40mL)、お よびDMF（４mL）の混合物に、周囲温度において撹拌しながら1.75時間以上かけ て滴加した。CH₂Cl₂を蒸発させ、そして混合 物をEtOAcで希釈し、水(５×)およびブラインで抽出し、次いで乾燥し（MgSO₄） 、濾過し、そして濃縮した。ヘキサン中０％〜70％のEtOAcで溶出させるシリカ ゲル上のクロマトグラフィーで処理して固体1.4ｇを得た。 mp 94-96℃ HRMS，e/z，(M+H)⁺ 計算値 255.0536，実測値 255.0531 パートＣ：メチル３−（２−シアノピリド−５−イル）イソオキサゾリン−５− イルアセテート パートＢのクロロピリジン(0.51ｇ，2.0mmol)、シアン化亜鉛（0.23ｇ，2.0mm ol）、Pd(PPh₃)₄（0.12ｇ，0.10mmol）およびDMF（２mL）をN₂下80℃に３日間加 熱した。冷却および濃縮後、混合物をCHCl₃からの濃縮によりシリカゲル上にあ らかじめ吸収させた。ヘキサン中０％〜90％のEtOAcで溶出させるシリカゲル上 のクロマトグラフィーで処理して淡黄色の固形物0.28ｇを得た。 mp 115-116℃ HRMS，e/z，（M+H）⁺ 計算値 246.0879，実測値 246.0880 C₁₂H₁₁N₃O₃の分析 計算値：C 58.77 H 4.52 N 17.13 実測値：C 58.68 H 4.48 N 16.90 パートＤ：メチル３−（２−アミジノピリド−５−イル）イソオキサゾリン−５ −イルアセテートギ酸塩 パートＣのシアノピリジン(0.47ｇ，1.9mmol)およびナトリウムメトキシド(４ mg，0.2mmol、金属ナトリウムから現場で調製)を乾燥メタノール（６mL）中で周 囲温度において16時間撹拌し、その後、反応アリコートの¹H-NMR分析はメチルイ ミデートの完全な形成を示した［注：9.25(s，1H)および3.92(s，3H)]。ギ酸ア ンモニウム（0.60ｇ，9.5mmol） を反応混合物に添加し、撹拌を７時間継続した。混合物を真空での濃縮によりシ リカゲル上に吸収させた。CHCl₃中０％〜20％のMeOHで溶出するシリカゲル上の クロマトグラフィーで処理し、濃縮してアミジン0.61ｇを灰白色の固形物として 得た。 mp 180-182℃(分解)HRMS，e/z，（M+H）⁺ 計算値 263.1144，実測値 263.1148 パートＥ：メチル３−（２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミジノピリド−５− イル）イソオキサゾリン−５−イルアセテート パートＤのアミジンを標準的な方法でBOC保護し、シリカゲルクロマトグラフ 精製後に無色の泡状物の41％を得た。 HRMS，e/z，（M+H）⁺ 計算値 363.1668，実測値 363.1682 パートＦ：リチウム３−（２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミジノピリド−５ −イル）イソオキサゾリン−５−イルアセテート パートＥのメチルエステル(0.37ｇ，1.0mmol)を、MeOH中0.5ＭのLiOHと室温に おいて撹拌することによって鹸化した。MeOHを真空下に除去し、次いで水性混合 物を凍結し、そして凍結乾燥し、淡褐色の固形物を定量的に調製した。 HRMS，e/z，共役酸（M+H）⁺ 計算値 349.1512，実測値 349.1531 パートＧ：メチルN²−（ｍ−トルエンスルホニル）−N³−［３−（２−アミジノ ピリド−５−イル）イソオキサゾリン−５−イルアセチル］−Ｓ−2,3−ジアミ ノプロピオネート塩酸塩 パートＦのリチウムカルボキシレートを、メチル，N²−(ｍ−トルエンスルホ ニル)−2,3−ジアミノプロピオネート塩酸塩と上述の条件を使用して縮合させ、 続いて４ＭのHCl／ジオキサンでの標準的なBOC脱保護により黄色の非晶質固形物 を得た。 HRMS，e/z，（M+H）⁺ 計算値 503.1713，実測値 503.1707例 516Ａ N² −（ｍ−トルエンスルホニル）−N³−[３−（２−アミジノピリド−５−イル ）イソオキサゾリン−(R,S)−５−イルアセチル]−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロパ ン酸トリフルオロ酢酸塩 例516、パートＧのメチルエステル(31.4mg，54.6mmol)を６Ｍの塩酸水溶液（ １mL）に溶解し、そして混合物を室温で44時間撹拌した。黄色の溶液を濃縮し、 例514Ａ、パートＢに述べたように調製用逆相HPLCにかけて白色固形物25.0mg（7 5％）を得た。 mp 158.5-161.5℃．¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ2.31-2.44(m，1H)，2.37(sing lets，3H)，2.50-2.60(m，1H，DMSO以下)，3.00-3.10(m，0.5H)，3.12-3.36(m， 2H)，3.38-3.48(m，0.5H)，3.60(ddd，J=17.2，10.6，5.9Hz，1H)，3.85-3.95(m ，1H)，4.95-5.11(m，1H)，7.39-7.45(m，2H)，7.52-7.60(m，2H)，8.10-8.22(m ，2H)，8.28-8.40(m，2H)，9.06(s，1H)，9.37(br s，2H)，9.60(br s，2H)．MS (ESI)489(M+H，遊離塩基，100)，214(17)例 528a N² −ｏ−ブロモフェニルカルボニル−N³−［３−（４−アミジノフェニル）イソ オキサゾリン−５−（R,S）−イルアセチル］−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロパン酸 表題の化合物を、容易に入手可能なN²−アミノ−３−[(４−ｔ−ブチルオキシ カルボニルアミジノ)フェニルイソオキサゾリン−５−(R,S)−イルアセチル]−( Ｓ)−2,3−ジアミノ−ｔ−ブチルプロピオネートから、塩化２−ブロモベンゾイ ルで通常のアシル化技術により、そのTFA塩として得た。ｔ−ブチル保護基のTFA による除去で所望の生成物を無 色の結晶として得た。 mp 172-174℃．¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.80(d，J=8Hz，2H)，7.51-7.63(m，3H)，7 .28(m，2H)，7.12(dd，1H)，6.61(m，1H)，5.05(m，1H)，4.81(q，1H)，3.80(d ，3H)，3.06(m，1H)，2.53(m，2H)，1.53(s，9H)ppm；ESI マススペクトル516(M +H，100遊離塩基)；HRMS C₂₂H₂₃BrN₅O₅ 計算値 516.088255，実測値 516.086811 (遊離塩基).se729例 536 N² −(2,5−ジメチル−４−クロロベンゼンスルホニル)−N³−[３−（４−アミジ ノフェニル）イソオキサゾリン−５(R,S)−イルアセチル]−(Ｓ)−2,3−ジアミ ノプロパン酸TFA塩 例490ａに準じて調製した。 MS(ESI，e/z，相対強度)：536(M+H)⁺，(100％)例 540 N² −メチルフェニルカルボニル−N³−［３−（４−アミジノフェニル）イソオキ サゾリン−５−(R,S)−イルアセチル］−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロパン酸 無色の結晶として得た。 M.P．166-168℃．¹H NMR（DMSO-d₆）δ9.38(b，2H)，9.18(b，2H)，8.42(t，1 H)，8.20(m，1H)，7.21(d，J=10.2Hz，4H)，5.00(m，1H)，4.50(m，1H)，3.30-3 .73(m，3H)，2.58-2.65(dd，1H)，2.41-2.50(dd，1H)，2.34(s，3H)ppm；ESI マ ススペクトル452(M+H，100遊離塩基)；HRMS C₂₃H₂₆N₅O₅ 計算値 452.193394，実 測値 452.1922251(遊離塩基)．se728例 540a N² −メチルフェニルスルホニル−N³−[３−（４−アミジノフェニル） イソオキサゾリン−５−(R,S)−イルアセチル]−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロパン 酸 M．P．136〜138℃の無色の結晶として得た。 ¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.39(b，2H)，9.27(s，2H)，8.18(m，2H)，7.80(d，J=7.7H z，1H)，7.44(t，1H)，7.32(q，2H)，4.96(m，1H)，3.90(b，1H)，3.81(q，1H) ，3.40-3.60(m，2H)，3.04(m，2H)，2.60(s，2H)，2.24(dd，J=7.7および15.6Hz )ppm；ESI マススペクトル488(M+H，遊離塩基)；HRMS C₂₂H₂₅N₅SO₆ 計算値 488. 160381，実測値 488.16292(遊離塩基)．例 606 メチルN²−ｐ−トルイルスルホニル−N³−［３−（４−グアニジノフェニル）イ ソオキサゾリン−５−（R,S）−イルアセチル］−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロパン 酸TFA塩 パートＡ：ジ−Boc−グアニジノ−α−トルイルメチルエステルを例602の手段に 準じて調製した。次いでBoc−保護基を脱保護して例606の化合物をTFA塩として 得た。 ¹H NMR(DMSO)δ8.30(dd，2H)，8.09(m，1H)，7.68(d，J=8.2Hz，2H)，7.60(d ，J=8.0Hz，2H)，7.35(d，J=8.2Hz，2H)，7.28(d，J=8.4Hz，2H)，4.88(m，1H) ，4.00(m，1H)，3.42(dt，1H)，3.38(d，3H)，3.05-3.33(m，3H)，2.40(m，1H) ，2.36(s，3H)，2.25(m，1H)ppm；HRMS C₂₃H₂₉N₆O₆S 計算値 517.186930，実測 値 517.186911．sa710 パートＢ：次いでパートＡを生成物を水酸化リチウムで鹸化して、ジクロロメタ ンおよびエーテルからの再結晶後に例605の化合物を39％の収率で得た。 ¹H NMR(DC₃OD)δ8.29(brd，s，2H)，8.05(brd，s，1H)，7.75(d，J=8.1Hz，2H )，7.70(d，J=8.4Hz，2H)，7.31(d，4H)，5.02(m，1H)，3.85 (m,1H)，3.60(m，2H)，3.41(m，1H)，3.20(m，1H)，2.64(dd，1H)，2.43(dd，1H )，2.40(s，3H)：HRMS C₂₂H₂₇N₆O₆S 計算値 503.171280，実測値 503.170531 sa 760例 625 N² −ｐ−メチルフェニルスルホニル−N³−［３−(４−アミジノフェニルメチル) イソオキサゾリン−５−(R,S)−イルアセチル］−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロパン 酸TFA塩 パートＡ：１−β−ニトロエテン−４−ベンゾニトリル（Bourgvignon，J.等,Ca n，J．Chem.，1985，63，2354）(0.9ｇ，5.17mmol)を、ナカムラ等の方法（Chem ．Lett.，1985，523）に準じて還元し、所望の生成物0.73ｇ（80％）を得た。 ¹H NMR(CDCl₃)δ：7.73(d，J=8.42Hz，2H)，7.43(d，J=8.42Hz，2H)，4.75(d ，J=6.96Hz，2H)，3.48(d，J=6.96 Hz，2H)ppm：マススペクトル(CH₄-CI)m/z(M+ H)⁺ 177(100％) パートＢ：１−β−ニトロエタン−４−ベンゾニトリル（1.38ｇ，7.8mmol）を ｔ−ブチルアクリレート（1.4ml，9.4mmol）と、Curran，D.P.等の方法(J．Org ．Chem.，1988，53，5369)に準じて縮合させ、粗エステルを得た。エステルの精 製が困難だったので、エステルを30％のTFA／CH₂Cl₂の30ｍｌ中で48時間加水分 解した。粗酸をNaHCO₃水中に抽出した。水性層を酸性化し、そしてCH₂Cl₂で抽出 し、そして乾燥(MgSO₄)して、橙色の固形物1.48ｇ（80％）を得た。 ¹H NMR(CDCl₃)δ：7.97(brd，1H)，7.64(d，J=8.42Hz，2H)，7.36(d，J=8.42H z，2H)，5.07(dd，J=6.59，10.98Hz，1H)，3.79(s，2H)，3.20(m，2H)ppm パートＣ：例43Ｄに述べた方法を用いて、パートＢの生成物（366mg， 1.6mmol）をメチル−Ｌ−N^α−ｐ−トルイルスルホニル−2,3−ジアミノプロピ オネートとカップリングさせた。シリカゲル上のクロマトグラフィー（２％のMe OH／CH₂Cl₂）で388mg（50％）を得た。 mp 141-144℃；¹H NMR(CDCl₃)δ7.75-7.65(m，2H)，7.60(d，2H)，7.45(d，2H )，7.30(dd，2H)，7.20(m，1H)，5.50(dd，1H)，4.99(m，1H)，4.20-3.99(m，1H )，3.90-3.70(m，3H)，3.55(s，3H)，3.30(m，3H)，2.42（s，3H）ppm：マスス ペクトル(NH₃-CI)m/z(M+H)⁺ 485.2（100％）；IR（KBr）3276，1738，1666，153 8，1338，1162，862，822cm^-1 パートＤ：パートＣの生成物(360mg，0.74mmol)を前述したピンナーの反応にか けた。シリカゲル上のクロマトグラフィー（５〜15％のMeOH／CH₂Cl₂）処理で31 3mg（75％）を得た。 mp 133-137℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.20(brd，2H)，8.26(t，J=5.86Hz，1H)，7 .80(d，J=8.06Hz，2H)，7.63(d，J=8.06Hz，2H)，7.51(d，J=8.06Hz，2H)，7.38 (d，J=8.06Hz，2H)，4.87-4.73(m，1H)，3.98-3.89(m，1H)，3.80(s，2H)，3.34 (s，3H)，3.34-3.31(m，3H)，3.28(m，2H)，2.98(dd，J=6.23，17.21Hz，1H)，2 .37（s，3H）ppm；マススペクトル(ESI)m/z(M+H)⁺ 502.2(100％) パートＥ：パートＤの生成物（182mg，0.338mmol）に１mLのMeOH、続いて水酸化 リチウム（31mg，0.74mmol）を添加した。混合物を18時間撹拌し、そして溶剤を 真空で除去し、そして水を添加した。HClを沈澱が生成するまで添加した。固形 物を濾別し、２mLのHCl中で１時間撹拌した。酸を真空で除去して15％のメチル エステルを含有する生成物72mgを得た。次いで標準的なHPLC技術による精製で所 望の生成物を得た。 ¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.35(s，2H)，9.08(s，2H)，8.14-8.07(m，2H)， 7.78(d，J=7.32Hz，2H)，7.66(dd，J=2.19，8.42Hz，2H)，7.51(d，J=7.69Hz，2 H)，7.36(d，J=8.42Hz，2H)，4.86-4.69(m，1H)，3.92-3.80(m，1H)，3.79(s，2 H)，3.30-2.90(m，4H)，2.49(s，3H)ppm；マススペクトル(ESI)m/z(M+H)⁺ 488.3 (100％)例 666 N² −（メチル）−N²−ｍ−トルイルスルホニル−N³−［３−（４−アミジノフェ ニル）イソオキサゾリン−５−（R,S）−イルアセチル］−(Ｓ)−2,3−ジアミノ プロパン酸TFA塩 パートＡ：例300の前駆体として得られたメチルN³−[３−（４−シアノフェニル ）イソオキサゾリン−５−（R,S）−イルアセチル]−N²−ｍ−トルイル−(Ｓ)− 2,3−ジアミノプロピオネートをスルホンアミドの選択的ミツノブ−Ｎ−メチル 化(Acta．Chem．scand．1994，48，324333)にかけ、メチルN²−（メチル）N₂− ｍ−トルイル−N³−［３−（４−シアノフェニル）イソオキサゾリン−５−（R, S）−イルアセチル］−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオネートを無色の結晶として 得た。 M.P＝148-149℃．¹H NMR(CDCl₃)δ7.77(d，2H)，7.60(m，2H)，7.46(m，2H)， 7.41(d，2H)，6.07(t，1H)，5.21(m，1H)，4.80(dd，J=4.8 & 10.6Hz，1H)，3.8 1(m，1H)，3.56(s，3H)，3.43(m，2H)，3.25(dd，J=7.4 & 17.4Hz，1H)，2.80(d d，J=8 & 17.1Hz，1H)，2.77(s，3H)，2.56(dd，J=7.7 & 15.1Hz，1H)，2.44(s ，1H)，ppm；IR(KBr)3340，2224，1726，1644，1610，1596，1534，1440，1414 ，1402，1366，1336，1284，1258，1212，1144，1012，934，918，896，844，81 2，784，690cm^-1．ESI マススペクトル 499（M+H，48），359(63)，279(53)，19 8(100)．HRMS，C₂₄H₂₇N₄O₆S 計算値 499.165132 実測値 499.164946 sd267 パートＢ：次いで例275ＥのようにパートＡからのシアノ前駆体をピン ナーのアミジン反応条件にかけ、所望の化合物をメチルエステルsc785 inとして 全収率60％で得た。６ＮのHClで鹸化し、続いてHPLCを精製[溶剤Ａ：CH₃CN：H₂O ：TFA／２％：98％：0.05％，溶剤Ｂ：CH₃CN：H₂O：TFA／80％：20％：0.05％] して所望のアミジン酸化合物666をそのTFA塩として得た。 ¹H NMR(CDCl₃)δ9.35(s，2H)，9.23(s，1H)，8.20(brd，2H)，7.89(brd，4H) ，7.57(d，J=8Hz，2H)，7.40(d，J=8Hz，2H)，5.05(m，1H)，4.67(m，1H)，3.50 -3.66(m，3H)，3.20-3.40(m，2H)，2.80(s，3H)，2.55(m，1H)，2.35(m/s，4H)p pm；ESI マススペクトル 502(M+H，100)，HRMS，C₂₃H₂₇N₅SO₆ 計算値 502.17603 1 実測値 502.176612．例 717 N² −フェニルメチルスルホニル−N³−［３−（４−アミジノフェニル）イソオキ サゾリン−５（R,S）−イルアセチル］−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロパン酸TFA塩 例490ａに準じて調製した。 MS(ESI，e/z，相対強度)：488(M+H)⁺，(100％)例 816 N² −ｐ−トルイルスルホニル−N³−［５−（４−アミジノフェニル）イソオキサ ゾリン−３−（R,S）−イルアセチル］−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロパン酸TFA塩 表題の化合物を例829と類似の方法で調製した。続いてメチルエステルを標準 的な技術により鹸化して粗化合物816を得、それをHPLC[勾配流，溶剤Ａ：CH₃CN （２％）：H₂O（98％）：TFA（0.05％），溶剤Ｂ：CH₃CN（80％）：H₂O（20％） ：TFA(0.05％)]による精製で化合物816の無色の結晶をそのTFA塩として得た。 ¹H NMR(CDCl₃)δ：9.30(brds，4H)，8.34(t，1H)，8.12(d，J=9.2Hz，1H)，7. 81(d，J=8.3Hz，1H)，7.60(d，J=8.0Hz，1H)，5.60(dt，1H)，3.81(q，1H)，3.4 3(dt，1H)，3.25(m，1H)，3.20(d，1H)，3.03(m，1H)，2.89(m，1H)，2.50(s，1 H)，2.34（s，3H）ppm；ESI マススペクトル 488（M+H，100），HRMS，C₂₂H₂₆N₅ O₆S 計算値 488.160381 実測値 488.158785例 952 メチルN²−ｍ−トルエンスルホノ−N³−[３−（４−Ｎ−イソプロピルアミドフ ェニル）イソオキサゾリン−５Ｒ−イルアセチル]−Ｓ−2,3−ジアミノプロピオ ネート メチルN²−ｍ−トルエンスルホノ−N³−[３−(４−シアノフェニル)イソオキ サゾリン−５Ｒ−イルアセチル]−Ｓ−2,3−ジアミノプロピオネート（0.098ｇ ，0.0002mol）(上記例473のパートＣで調製)をイソプロピルアルコール（0.018m l，0.0002mol）および硫酸（５ml）と12時間撹拌した。反応混合物を氷上に注加 し、そして水でその容積を３倍に希釈した。表題の化合物を淡褐色の固形物とし て濾取した。 ¹H NMR(CDCl₃)δ：7.79-7.61(m，6H)，7.38-7.36(m，2H)，6.49-6.40(m，1H) ，6.01-5.99(m，1H)，5.62-5.55(m，1H)，5.19-5.08(m，1H)，4.31-4.28(m，1H) ，4.11-3.99(m，1H)，3.56(s，3H)，3.72-3.48(m，4H)，3.24-3.16(dd，1H，J=7 .3，17.0)，2.41(s，3H)，1.29-1.27(d，6H J=6.59Hz)ME（ESI）C₂₆H₃₂N₄SO₇ 計 算値 545.3 実測値 545.2(M+H)⁺ 例 954 N² −３−（ｎ−ブチルカルバモイル）−N³−[３−（４−アミドフェニル）イソ オキサゾリン−５Ｒ−イルアセチル]−Ｓ−2,3−ジアミノプロ パン酸 上記例1945の方法に従って、メチルN²−３−（ｎ−ブチルカルバモイル）−N³ −［３−（４−シアノフェニル）イソオキサゾリン−５Ｒ−イルアセチル］−Ｓ −2,3−ジアミノプロピオネート(0.87ｇ，0.002mol)より、N²−３−（ｎ−ブチ ルカルバモイル）−N³−[３−（４−アミドフェニル）イソオキサゾリン−５Ｒ −イルアセチル]−Ｓ−2,3−ジアミノプロパン酸を66％の収率で得た。 ¹H NMR（CDCl₃）δ：12.7(bs，1H)，8.12-8.09および7.58-7.26(2m，1H)，8.0 5および7.43(2s，1H)，7.94-7.92(d，2H，J=8.54)，7.87(s，1H)，7.73-7.70(d ，2H，J=8.5Hz)，6.51-6.49(m，1H)，5.02-4.95（m，1H)，3.95-3.90(m，1H)，3 .58-3.47(m，2H)，3.29-3.13(m，2H)，2.72-2.58(m，4H)，1.52-1.46(m，2H)，1 .34-1.25(m，2H)，0.87-0.85(t，3H，J=4.3Hz)MS（ESI）C₂₀H₂₆N₄O₇ 計算値 435 .2 実測値435.2(M+H)⁺ 例 956 N² −３−メチルフェニルスルホニル−N³−［３−（４−アミドフェニル）−５Ｒ −イルアセチル］−Ｓ−2,3−ジアミノプロパン酸 パートＡ：メチルN²−ｍ−トルエンスルホノ−N³−[３−(４−アミドフェニル) −５Ｓ−イルアセチル]−Ｓ−2,3−ジアミノプロピオネート塩酸塩 メチルN²−ｍ−トルエンスルホノ−N³−[３−(４−シアノフェニル)−５Ｒ− イルアセチル]−Ｓ−2,3−ジアミノプロピオネート（0.19ｇ，0.00039mol）を10 mlの濃硫酸に溶解した。12時間撹拌した後、反応混合物を氷10ｇの上に注加し、 水20mlを添加した。白色の固形物を濾過し、水で１回洗浄しそして真空下に一晩 乾燥し、メチル−N²−ｍ−トルエンスルホノ−N³−［３−（４−アミドフェニル ）−５Ｓ−イルアセチル］ −Ｓ−2,3−ジアミノプロピオネートを白色の粉末として得た。 IR(neat)cm^-1：3404，3340，3274，3202，2930，1710，1652，1612，1526，13 20，1286，1238，1174，1100，1086，1070，886，850，614，574．MS(ESI)：C₂₃ H₂₆N₄O₇S 計算値 503.2 実測値 503.3(M+H)⁺ パートＢ：N²−ｍ−トルエンスルホノ−N³−［３−（４−アミドフェニル）−５ Ｒ−イルアセチル］−Ｓ−2,3−ジアミノプロパン酸 メチルN²−ｍ−トルエンスルホノ−N³−［３−(４−アミドフェニル)−５Ｒ− イルアセチル］−Ｓ−2,3−ジアミノプロピオネート塩酸塩（0.146ｇ，0.29mmol ）を、MeOH(５ml)に溶解し、H₂O(５ml)中のLiOH(0.013ｇ，0.32mmol)を添加し、 そして反応混合物を一晩撹拌したままにした。精製をVyadekカラム上で0.05TFA ／水〜0.05％TFA／アセトニトリルに45分かかる勾配溶剤系を用いるHPLCにより 行った。流れを10ml／分およびディテクターを254nmに設定した。25分における ピークを溶離し、揮発成分を真空で蒸発させ、そして固形物を真空下に乾燥した 。 MS(ESI)C₂₂H₂₄N₄O₇S 計算値 489.2 実測値 489.2例 978 メチルN²−ｍ−トルエンスルホノ−N³−[３−（５−アミドピリド−２−イル） イソオキサゾリン−５Ｓ−イルアセチル]−Ｓ−2,3−ジアミノプロピオネート mp 192-195.5℃(分解)．¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ2.28(dd，J=14.6，7.0Hz ，1H)，2.36(s，3H)，2.44-2.54(m，1H，DMSO下)，3.04-3.15(m，1H)，3.20(dd ，J=17.6，7.3Hz，1H)，3.30-3.40(m，1H，水下)，3.53(dd，J=17.6，10.6Hz，1 H)，3.80-3.89(m，1H)，4.92-5.05(m，1H)，7.38-7.48(m，2H)，7.54-7.61(m，2 H)，7.68(br s，1H)，7.98(d，J=8.1 Hz，1H)，8.04-8.10(m，2H)，8.23(br s， 1H)，8.27(dd，J=8.1， 2.2Hz，1H)，9.06(d，J=1.5Hz，1H)，12.76(br s，1H)．IR(KBr)3388，3314，32 74，3186，1712，1662，1584，1546，1418，1344，1160，934，794，712，688， 620，576cm^-1．MS(ESI)490(M+H，100)例 979 N² −［（ｐ−エチル）フェニルスルホニル］−N³−［３−（４−カルボキシアミ ドフェニル）イソオキサゾリン−５−（R,S）−イルアセチル］−（Ｓ）−2,3− ジアミノプロピオネートSE101 ¹H NMR(DMSO)δ8.12(2H，m)，7.94(2H，d，J=8.423Hz)，7.74(2H，m)，7.70(2 H，d，J=8.423Hz)，7.46(1H，s)，7.40(2H，m)，4.94(1H，m)，3.92(1H，m)，3. 56(2H，m)，3.37(3H，m)，2.70(2H，m)，2.45(3H，m)，1.22(3H，m)ppm；MS(ESI )m/z 503.3(M+H)⁺ 例 996 N² −ｏ−トルエンスルホニル］−N³−[５−（４−アミジノフェニル）イソオキ サゾリン−３（R,S）−イルホルミル］−（Ｓ）−2,3−ジアミノプロパン酸TFA 塩，se730 エチルクロロオキシイミドアセテート(Aldrich)および４−シアノスチレンを 用いる標準的なシクロ付加技術で、所望の前駆体エチル−５−（４−シアノフェ ニル）イソオキサゾリンカルボキシレートを得た。鹸化に続いて標準的な技術に よるメチルN²−ｏ−トルイルスルホニル−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオネート とのカップリングで所望のシアノ前駆体を得た。標準的なピンナー反応条件によ るアミジンの生成により所望の化合物をHPLC精製後に無色の結晶として得た。 M.P．84-86℃；¹H NMR（DMSO-d₆）δ：9.45(b，1H)，9.35(b，1H)，8.40(q，1 H)，8.21(dd，1H)，7.81(t，2H)，7.77(d，J=8.5Hz，2H)，7.55(d，J=8.5Hz，2H )，7.38-7.49(t，1H)，7.25(m，2H)，5.83(m，1H)， 3.89(q，1H)，3.23-3.71(m，3H)，2.98(q，1H)，2.57（s，3H）ppm；ESIマスス ペクトル474(M=H，100free base)；HRMS C₂₁H₂₄N₅O₆S 計算値 474.144731 実測 値 474.143847例 1540 ２−（ｎ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３−［３−（４−アミジノフェニ ル）−１−オキソ−2,8−ジアザスピロ［4,5］デカ−２−エン−８−イル］プロ パン酸ビストリフルオロ酢酸塩 パートＡ：３−（４−シアノフェニル）−８−ベンジルオキシカルボニル−１− オキソ−2,8−ジアザスピロ［4,5］デカ−２−エン 表題の物質を４−シアノベンズアルドキシム(7.0ｇ，48mmol)および１−ベン ジルオキシカルボニル−４−メチレンピペリジン（11.0ｇ，48 P．Eur．J．Med．Chem．1991，26，625)から、例４、パートＢで述べたように調 製した。粗付加物を、ヘキサンでスタートし65％酢酸エチル／ヘキサンに５％ず つ増加して進行する勾配ヘキサン／酢酸エチル溶剤系を用いるフラッシュクロマ トグラフィーにより精製し淡黄色のガム状物14.4ｇ（86％）を得た。 ¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ：7.75(b，J=8Hz，2H)，7.69(d，J=8Hz，2H)，7.3 7-7.29(m，5H)，5.15(s，2H)，3.95-3.83(m，2H)，3.51-3.44(m，2H)，3.09(s， 2H)，2.00-1.89(m，2H)，1.83-1.70(m，2H)．IR(KBr)2228，1698cm^-1．HRMS（DE P，NH₃）(M+H)⁺ 計算値 376.1661 実測値 376.1646 パートＢ：３−（４−アミジノフェニル）−１−オキソ−2,8−ジアザスピロ［4 ,5］デカ−２−エン二塩酸塩 パートＡの中間体（4.18ｇ，11.1mmol）を標準的なピンナー条件にか け粗アミジン−アミン塩を得、それをクロロホルムでスタートしクロロホルム中 30％のメタノールに進行する勾配溶剤系を用いるフラッシュクロマトグラフィー により精製し、表題の化合物1.8ｇ(48％)を得た。 ¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ：9.56(br s，1.5H)，9.36(br s，1.5H)，7.95(d ，J=8.7Hz，2H)，7.86(d，J=8.4Hz，2H)，4.15-4.14(m，1H)，3.43(s，2H)，3.3 6(s，4H)，2.05-2.04(m，4H)．HRMS（DEP，NH₃）(M+H)⁺ 計算値 259.1559 実測 値 259.1562 パートＣ：メチル２−(R,S)−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−［３ −（４−アミジノフェニル）−１−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4,5]デカ−２− エン−８−イル］プロピオネート二ヨウ化水素酸塩 パートＢの中間体(1.67ｇ，5.0mmol)をジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し 、炭酸水素ナトリウム（1.27ｇ，15.1mmol）を添加した。ジメチルホルムアミド （６mL）中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−３−ヨ Schwyzer，R．Helv．Chim．Acta 1975，58，1471）の溶液を添加し、そして混合 物を室温で７日間撹拌した。溶剤を蒸発させ、そして残留物をクロロホルムでス タートし20％メタノール／クロロホルムに５％段階で進行する勾配溶剤系を使用 してフラッシュクロマトグラフ処理し不純な物質1.78ｇを得た。それを上記のよ うに２回クロマトグラフ処理して純粋な物質1.72ｇ（45％）を得た。 ¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ：9.16(br s，4H)，7.87(s，4H)，7.71(d，J=7.7 Hz，1H)，7.39-7.30(m，5H)，5.10-5.05(m，2H)，4.29-4.27(m，1H)，3.65(s，3 H)，3.23(s，2H)，2.66-2.60(m，4H)，2.46(m，2H)，1.75(m,4H) IR(KBr)3300- 2950(br)，1718，1674cm^-1 HRMS(FAB，グリセロール)(M+H)⁺ 計算値 494.2403 実測値 494.2401 パートＤ：メチル２−(R,S)−アミノ−３−［３−（４−アミジノフェニル）− １−オキソ−２,８−ジアザスピロ［4,5］デカ−２−エン−８−イル］プロピオ ネートトリ臭化水素酸塩 パートＣの中間体（1.2ｇ，1.6mmol）を酢酸（10mL）中30％の臭化水素に溶解 し、そして溶液を室温で17.5時間撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、そして 濾過した。固形物をエーテルで洗浄し、そして乾燥して灰色の固形物0.872ｇ(89 ％)を得た。 ¹H NMR(DMSO-d₆＋TFA-d，300MHz)δ：9.43(s，2H)，9.14(s，2H)，7.94-7.85( m，4H)，4.84(m，1H)，3.84(s，4H)，3.55-3.42(m，6H)，2.16(br m，4H)．MS(E SI) 360(M+H) パートＥ：メチル２−（ｎ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３−［３−（４ −アミジノフェニル）−１−オキソ−2,8−ジアザスピロ［4,5］デカ−２−エン −８−イル］プロピオネート臭化水素酸塩 ｎ−ブチルクロロホルメート(45μL，0.35mmol)を、ジメチルホルムアミド（ ２mL）中のパートＤの中間体(0.200ｇ，0.33mmol)およびトリエチルアミン(0.14 mL，1.0mmol)の溶液に添加し、そして混合物を室温で２時間撹拌した。溶液をク ロロホルムでスタートし20％メタノール／クロロホルムに５％段階で進行する勾 配溶剤系を使用してフラッシュクロマトグラフ処理し、表題の化合物 .249ｇを 得た。 MS(ESI) 460(M+H) パートＦ：２−（ｎ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３−［３−（４−アミ ジノフェニル）−１−オキソ−2,8−ジアザスピロ［4,5］デカ−２−エン−８− イル］プロパン酸ビストリフルオロ酢酸塩 パートＥの中間体（229mg，0.33mmol）をメタノール(７mL)および水（７mL） および水酸化リチウム水和物（33mg，0.79mmol）に溶解した。 混合物を室温で24時間撹拌し、そして追加の水酸化リチウム水和物（18mg，0.43 mmol）を添加した。混合物を24時間撹拌し、そしてメタノールを蒸発させた。水 性残留物をトリフルオロ酢酸（0.15mL）で希釈し、そして混合物を例514Ａ、パ ートＢに述べたような調製用HPLCで精製し、表題の化合物31mg（11％）を得た。 ¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ：9.40(br s，2H)，9.12(br s，2H)，7.91-7.86(m ，4H)，7.61(br 1H)，6.56(br 1H)，4.44(br 1H)，4.00(t，J=6.2 Hz，2H)，3.3 8(m，6H，水ピーク以下)，2.03(br 4H)，1.58-1.54(m，2H)，1.36-1.34(m，2H) ，0.90(t，J=7.4 Hz，3H) HRMS(FAB，グリセロール)(M+H)⁺ 計算値 446.2403 実測値 446.2394例 1541 ２−（R,S）−(３−メチルフェニルスルホニルアミノ)−３−[３−(４−アミジ ノフェニル)−１−オキソ−2,8−ジアザスピロ［4,5］デカ−２−エン−８−イ ル]プロパン酸ビストリフルオロ酢酸塩 パートＡ：メチル２−(R,S)−（ｍ−トルエンスルホニルアミノ）−３−［３− （４−アミジノフェニル）−１−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4,5]デカ−２−エ ン−８−イル］プロピオネート臭化水素酸塩 ｍ−トルエンスルホニルクロリド（63mg，0.33mmol）を、ジメチルホルムアミ ド(２mL)中の例SP1、パートＤの中間体(0.200ｇ，0.33mmol)およびトリエチルア ミン(0.14mL，1.0mmol)の混合物に添加し、そして混合物を室温で19時間撹拌し た。追加のｍ−トルエンスルホニルクロリド（14mg，0.07mmol）を添加し、そし て混合物を24時間撹拌した。溶液をクロロホルムでスタートし30％メタノール／ クロロホルムに進行する勾配溶剤系を使用してフラッシュクロマトグラフ処理し 、黄褐色の固形物0.309ｇを得た。 HRMS(FAB，グリセロール)(M+H)⁺ 計算値 514.2124 実測値 514.2137 パートＢ：２−（R,S）−（ｍ−トルエンスルホニルアミノ）−３−［３−（４ −アミジノフェニル）−１−オキソ−2,8−ジアザスピロ［4,5］デカ−２−エン −８−イル］プロパン酸ビストリフルオロ酢酸塩 パートＡの中間体(0.277mg，0.46mmol)を６Ｍの塩酸に懸濁し、そして混合物 を室温で２日間撹拌した。混合物を濃縮し、そして残留物を例514Ａ、パートＢ に述べた調製用HPLCで精製し、表題化合物16mgを得た。 HRMS(FABグリセロール)(M+H)⁺ 計算値 500.1968 実測値 500.1956例 1552 ５(R,S)−（２−ピペリジン−４−イル）エチル−８−（３−カルボキシプロピ ル）−１−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4,4]ノネ−２−エン−7,9−ジオン この物質を例189に述べた手法を用いて調製し、表題化合物を得た。 mp：133.4-135.1℃；¹H NMR（400MHz，CD₃OD，55℃）δ3.59(t，J=6.8Hz，2H) ，3.50(d，J=17.7Hz，1H)，3.38(bd，J=12.9Hz，2H)，3.18(d，J=17.7Hz，1H)， 2.98(m，4H)，2.85(m，2H)，2.50(m，1H，DMSO-d₅と一致，2.45(m，2H)，2.31(t ，J=7.1Hz，2H)，2.00(m，2H)，1.98(五重線，J=7.1 Hz，2H)，1.40(m，2H)例 1585Ａ N² −ｎ−ブチルオキシカルボニル−N³−［３−（４−ピペリジニルメチル）イソ オキサゾリン−５−（R,S）−イル−アセチル］−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロパン 酸TFA塩 ¹H NMR(DMSO)δ8.5(1H，brd)，8.2(1H，brd)，8.0(1H，m)，7.4(1H，d)，4.7( 1H，m)，3.9(3H，m)，3.6(1H，m)，3.25(2H，m)，3.1(3H，m)， 2.9(2H，m)，2.7(1H，m)，2.4(2H，m)，2.2(3H，m)，1.8(2H，m)，1.7(1H，m)， 1.5(2H，m)，1.3(4H，m)，0.9(3H，t)ppm ESI マススペクトル427.1(M+H)⁺ 遊離 塩基.sc577例 1603 メチルN²−ｎ−ブチルオキシカルボニル−N³−［３−（４−ピペリジニルプロピ ル）イソオキサゾリン−５(R,S)−イルアセチル］−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピ オネートTFA塩 ¹H NMR(CDCl₃)δ6.29(1H，brd)，4.9(1H，m)，4.45(1H，m)，4.05(2H，m)，3. 78(3H，s)，3.68(1H，m)，3.5(3H，m)，3.1(1H，m)，2.96(2H，m)，2.78(1H，m) ，2.55(2H，m)，2.36(2H，m)，1.95(2H，m)，1.6(6H，m)，1.5(2H，m)，1.35(5H ，m)，0.94(3H，m)ppm：ESIマススペクトル455(M+H)⁺ 遊離塩基.xw923例 1609 メチルN²−ｐ−トルエンスルホニル−N³−［３−（４−ピペリジニルプロピル） イソオキサゾリン−５−（R,S）−イルアセチル］−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピ オネートTFA塩，sc569 ¹H NMR（CDCl₃）δ7.7(2H，d)，7.3(2H，d)，7.18(1H，m)，6.4(1H，m)，4.92 (1H，m)，4.0(2H，m)，3.7(1H，m)，3.58(3H，d)，3.35(2H，m)，3.1(1H，m)，2 .9(2H，m)，2.75(1H，m)，2.55(1H，m)，2.4(6H，m)，1.9(2H，m)，1.6(5H，m) ，1.35(2H，m)ppm：ESIマススペクトル509.3(M+H)⁺ 遊離塩基例 1619 N² −（２−メチルフェニルスルホニル）−N³−［３−（４−ピペリジニルエチル ）イソオキサゾリン−５−(R,S)−イルアセチル］−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロパ ン酸TFA塩 ¹H NMR(DMSO)δ8.5(1H，m)，8.18(1H，m)，8.05(1H，m)，7.79(1H，d J=8.057 Hz)，7.51(1H，t，J=6.958 & 7.324Hz)，7.37(2H，m)，4.65(1H，m)，3.83(1H， m)，3.4(1H，m)，3.27(3H，m)，3.07(1H，m)，2.84(2H，m)，2.68(1H，m)，2.59 (3H，s)，2.4(1H，m)，2.32(3H，m)，2.08(1H，m)，1.83(2H，m)，1.45(3H，m) ，1.26(2H，m)ppm；ESIマススペクトル481.4(M+H，100)⁺ 遊離塩基.se632例 1621 N² −ｐ−トルエンスルホニル−N³−［３−（４−ピペリジニルエチル）イソオキ サゾリン−５−（R,S）−イルアセチル］−（Ｓ）−2,3-ジアミノプロパン酸TFA 塩，sc575 ¹H NMR(DMSO)δ7.73(2H，d)，7.35(2H，d)，4.85(2H，m)，4.05(1H，m)，3.63 (1H，m)，3.2(2H，m)，3.0(4H，m)，2.6(1H，m)，2.4(3H，s)，2.42(2H，m)，2. 0(2H，m)，1.7(1H，d)，1.6(3H，m)，1.4(3H，m)ppm；ESIマススペクトル481(M+ H，100)⁺ 遊離塩基例 1622 N² −（２−ブロモフェニルスルホニル）−N³−［３−（４−ピペリジニルエチル ）イソオキサゾリン−５−(R,S)−イルアセチル］−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロパ ン酸TFA塩 ¹H NMR(DMSO)δ8.5(1H，brd)，8.2(1H，m)，8.1(1H，m)，7.95(1H，m)，7.8(1 H，m)，7.5(2H，m)，4.7(1H，m)，3.9(1H，m)，3.4(1H，m)，3.25(2H，m)，3.2( 1H，m)，3.0(1H，m)，2.8(2H，m)，2.7(1H，m)，2.4(2H，m)，2.3(2H，m)，2.2( 1H，m)，1.8(2H，m)，1.5(2H，m)，1.2(2H，m)ppm；ESIマススペクトル545.2(M+ H，100)⁺ 遊離塩基.se631例 1623 N² −（3,5−ジメチルイソオキサゾイルスルホニル）−N³−[３−（４− ピペリジニルエチル）イソオキサゾリン−５−(R,S)−イルアセチル]−(Ｓ)−2, 3−ジアミノプロパン酸TFA塩 1H NMR(DMSO)δ8.5(1H，d)，8.08(1H，m)，4.65(1H，m)，3.9(1H，m)，3.4(1H ，m)，3.25（3H，m)，3.15(2H，m)，2.85(2H，m)，2.7(1H，m)，2.52(3H，s)，2 .4(1H，m)，2.3(3H，m)，2.2(3H，m)，1.8(2H，brd，d)，1.45(3H，m)，1.25(2H ，m)ppm；ESIマススペクトル486.3(M+H，100)⁺ 遊離塩基.se634例 1624 N² −(3,4−ジメチルチアゾイルスルホニル)−N³−［３−(４−ピペリジニルエチ ル)イソオキサゾリン−５−(R,S)−イルアセチル］−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロ パン酸TFA塩 ¹H NMR(DMSO)δ8.6(1H，d)，8.45(1H，brd)，8.1(1H，m)，4.65(1H，m)，3.9( 1H，m)，3.5(4H，m)，3.05(2H，m)，2.9(3H，m)，2.6(3H，s)，2.45(3H，s)，2. 4(5H，m)，1.8(2H，brd．d)，1.5(2H，m)，1.2(2H，m)ppm；ESIマススペクトル5 02.4(M+H，100)⁺ 遊離塩基.se104例 1625 N² −ｎ−ブチルスルホニル−N³−［３−（４−ピペリジニルエチル）イソオキサ ゾリン−５−(R,S)−イルアセチル］−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロパン酸TFA塩，s c576 ¹H NMR(DMSO)δ8.5(1H，m)，8.2(2H，m)，7.55(1H，m)，4.7(1H，m)，3.9(1H ，m)，3.4(1H，m)，3.2(3H，brd，d)，3.1(1H，m)，2.98(2H，m)，2.9(4H，m)， 2.4(1H，d)，2.3(3H，m)，1.8(2H，brd，d)，1.7(2H，m)，1.5(6H，m)，0.9(3H ，t)ppm；ESIマススペクトル447.3(M+H，100)⁺ 遊離塩基例 1627 N² −ｎ−ブチルオキシカルボニル−N³−［３−（４−ピペリジニルプロピル）イ ソオキサゾリン−５−(R,S)−イルアセチル］−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロパン酸 TFA塩 ¹H NMR(DMSO)δ8.5(1H，m)，8.2(2H，brd)，7.3(1H，m)，4.7(1H，m)，4.05(1 H，m)，3.9(2H，t)，3.5(1H，m)，3.2(3H，brd，d)，3.0(1H，m)，2.8(2H，m)， 2.7(1H，m)，2.4(1H，d)，2.25(3H，m)，1.8(2H，d)，1.6(6H，m)，1.4(7H，m) ，0.9(3H，t)ppm；ESIマススペクトル441.3(M+H，100)⁺ 遊離塩基.sc574例 1631 N² −ｐ−トルエンスルホニル−N³−[３−（４−ピペリジニルプロピル）イソオ キサゾリン−５−(R,S)−イルアセチル]−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロパン酸TFA塩 ，sc572 ¹H NMR(CD₃OD)δ7.7(2H，m)，7.35(2H，m)，4.85(1H，m)，4.05(2H，m)，3.72 (1H，m)，3.66(2H，m)，3.56(1H，m)，3.35(2H，m)，3.25(1H，m)，3.14(1H，m) ，2.94(2H，m)，2.84(1H，m)，2.55(1H，m)，2.4(3H，m)，2.35(3H，m)，1.95(2 H，m)，1.62(3H，m)，1.32(4H，m)ppm；ESIマススペクトル495.3(M+H)⁺ 遊離塩 基例 1656 N² −ｍ−トルエンスルホニル−N³−[３−（４−アミジノピペリジニル）イソオ キサゾリン−５−(R,S)−イルアセチル］−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロパン酸，se 534 M.P．70-74℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.13(m，2H)，7.58(m，2H)，7.44-7.38(m， 5H)，4.74(m，1H)，3.88-3.80(m，5H)，3.40(m，1H)，3.14-2.99(m，4H)，2.74( m，2H)，2.37(s，3H)，2.17(dd，J=7.32，14.28Hz)，1.88(d，J=13.18Hz，2H)， 1.53（q，J=11.35 Hz，2H）ppm；高分解能マ ススペクトル計算値(M+H)⁺ 495.202580；実測値(M+H)⁺ 495.200904例 1657 N²−ｐ−トルエンスルホニル−N³−[３−(４−アミジノピペリジニル)イソオキ サゾリン−５−(R,S)−イルアセチル]−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロパン酸 パートＡ：イソオキサゾリン酢酸を、１−ｔ−ブチルカーバメイト−４−ピペリ ジンカルボキサルデヒドから出発し、前述の方法(Jacobs，R．等，EP 532177)か ら調製した。 ¹H NMR(CDCl₃)δ4.94(m，1H)，4.18-4.05(m，2H)，3.18(dd，J=10.25，17.20H z，1H)，2.90-2.67(m，4H)，2.63(m，2H)，1.87(m，2H)，1.56-1.45(s，9H)，1. 46(s，9H)ppm；マススペクトル(NH₃-CI)m/z(M＋NH₄)⁺ 330(100％)；IR（KBr）31 00，1734，1690，1648，1430，1276，1168，758 cm^-1 パートＢ：パートＡからの酸（360mg，1.2mmol）をメチル，Ｌ−N²−ｐ−トルイ ルスルホニルジアミノプロピオネートと、例43Ｄに述べた方法を用いて合した。 粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理（２％MeOH／CH₂Cl₂）して白色の 泡状物270mg(41％)を得た。 M.P．55-60℃；¹H NMR(CDCl₃)δ7.72(d，J=8.06Hz，2H)，7.30(d，J=8.06Hz， 2H)，6.45(m，1H)，5.73(dd，J=8.42，16.11Hz，1H)，4.90(m，1H)，4.13(m，2H )，4.01(m，1H)，3.58(s，3H)，3.60-3.49(m，2H)，3.10(m，1H)，2.84-2.72(m ，3H)，2.57(m，2H)，2.48(m，1H)，2.42(s，3H)，1.85(d，2H)，1.55-1.46(brd m，2H)，1.46(s，9H)ppm；マススペクトル(NH₃-CI)m/z(M+NH₄)⁺ 584(100％)；I R(KBr)brd 3300，1746，1688，1428，1238，1164 cm^-1 パートＣ：パートＢからの生成物(230mg，0.41mmol)に10mlの30％TFA／ CH₂Cl₂を添加し、そして混合物を３時間撹拌した。溶剤を真空で除去した。残留 物にDMF２ml、トリエチルアミン（0.39ml，2.8mmol）およびビス−ｔ−ブチルオ キシカルボニル−3,5−ジメチルピラゾール−１−カルボキサミジン(165mg，0.4 9mmol)(Kim等，Tet．Lett.，1993，34，7677)を添加し、そして混合物を24時間 撹拌した。反応生成物をEtOAc／水に分配した。有機層を水、ブラインで順次洗 浄し、そして乾燥した(MgSO₄)。シリカゲル上のクロマトグラフィー処理（２％M eOH／CH₂Cl₂）で白色の泡状物203mg（71％）を得た。 M.P．69-75℃；¹H NMR(CDCl₃)δ10.18(brd m，1H)，7.72(d，J=8.05Hz，2H)， 7.30(d，J=8Hz，2H)，6.40(m，1H)，5.65(m，1H)，4.87(m，1H)，4.30(brd，1H) ，4.05(brd，1H)，3.60-3.51(s+m，5H)，3.09(m，3H)，2.78(m，3H)，2.42(s，3 H)，1.89(m，2H)，1.73(m，2H)，1.63(brd m，2H)，1.49(s，18H)ppm；マススペ クトル(ESI)m/z(M+H)⁺ 709.5(100％)；IR(KBr)3300-2800，2210，1742，1660，1 600，1546，1446，1332，1162，1092 cm^-1 パートＤ：パートＣからの生成物(160mg，0.23mmol)に、１：１MeOH／水６mlお よび水酸化リチウム（28mg，0.67mmol）を添加した。混合物を18時間撹拌し、そ して溶剤を真空で除去した。残留物を水にとりいれそして１ＮのHClで酸性化し 、そしてEtOAcで抽出した。有機層を乾燥し（MgSO₄）、濾過し、そして濃縮して 酸118mg（76％）を得た。この酸に30％のTFA／CH₂Cl₂の10mlを添加し、そして混 合物を24時間撹拌した。溶剤を除去し、そしてTFA塩をHPLCで精製して20mgの生 成物を得た。 M.P．134-140℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.9(q，1H)，7.66(d，J=8.06Hz，2H)，7. 46(s，3H)，7.36(d，J=8.06Hz，2H)，4.72(m，1H)，3.80(d，J=13.18Hz，2H)，3 .61(m，1H)，3.41-3.18(m，5H)，3.13-2.99(m，3H)， 2.75(m，2H)，2.36(s，3H)，2.22(m，1H)，1.88(d，J=12.8Hz，2H)，1.53(m，2H )ppm；マススペクトル（ESI）m/z 495.2(100％)高分解能マススペクトル(M+H)⁺ 計算値 495.202258，実測値495.202476例 1673 N² −ｐ−トルエンスルホニル−N³−［３−（４−アミジノピペリジニルメチル） イソオキサゾリン−５−(R,S)−イルアセチル］−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロパン 酸TFA塩 ¹H NMR(DMSO)δ8.1(2H，m)，7.65(2H，d)，7.35(2H，d)，4.7(1H，m)，3.8(3H ，m)，3.4(2H，m)，3.1(1H，m)，3.0(3H，m)，2.7(1H，m)，2.4(1H，m)，2.35(3 H，s)，2.25(1H，m)，2.2(3H，m)，1.85(1H，m)，1.7(2H，m)，1.6(1H，m)，1.2 (3H，m)ppm；ESIマススペクトル509.4(M+H，100)⁺ 遊離塩基.se103例 1704 N² −ｎ−ブチルオキシカルボニル−N³−［３−（グアニジノプロピル）イソオキ サゾリン−５−(R,S)−イルアセチル］−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロパン酸TFA塩 パートＡ：表題化合物を、容易に入手できるＢｏｃ−アミノプロピルクロロオキ シム(市販(Aldrich)のアミノプロパノール(Moffat等，J.C.S．Perk．Trans．1． 1991，5，1041〜1051により得られたアルデヒド)からの手順で得た)およびブチ ルビニルエステルから、例４で用いた[３＋２]付加環化方法論に従って調製した 。次いで、メタノール：水(９：１)中のLiOH鹸化で、所望の酢酸化合物を収率90 ％で得た。 ¹H NMR（CDCl₃）δ4.90(m，1H)，4.70(brd，s，1H)，3.08(m，3H)，2.68(m，2 H)，2.57(dd，1H)，2.34(t，2H)，1.75(m，2H)，1.41(s，9H)ppm；ESIマススペ クトル287(M+H，100).sd266 パートＢ：次いでパートＡからの生成物をN²−ｎ−ブチルオキシカルボニル− (Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオネートと、例４で用いた方法により結合し、メチ ルN²−ｎ−ブチルオキシカルボニル−N³−[３−（Boc−アミノプロピル）イソオ キサゾリン−５−（R,S）−イルアセチル]−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオネー トを収率50％で得た。ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で処理し、次いで溶 剤を蒸発させてアニリノ中間体をTHF塩として得た。次いで標準的なグアニジン の製造法により、ジ−Bocグアニジノプロピル類縁体を90％収率で得た。TFAでの Boc保護基の除去で例601をTFA塩として得た。代わりに、メチルエステルの鹸化 に続くTFAでのBoc保護基の除去によっても所望の生成物をTEA塩として80％の全 収率で得た。 ¹H NMR(CD3OD)δ4.93(m，1H)，4.29(brd.m，1H)，4.02(t，2H)，3.65(m，1H) ，3.32(m，1H)，3.21(m，2H)，3.09(dd，J=10.2 & 17.6Hz，1H)，2.79(dd，J=7. 32 & 17.1Hz，1H)，2.52(dd，J=2.2 & 8.8Hz，1H)，1.84(m，2H)，2.39(m，3H) ，1.58(m，2H)，1.36(m，2H)，0.9(t，3H）ppm HRMS ESIマススペクトル計算値5 29（M+H，100）遊離塩基.sc761例 1756 N² −ｐ−トルイルスルホニル−N³−［３−（４−ピペリジニルメチルアミノカル ボニル）イソオキサゾリン−５−(R,S)−イルアセチル］−(Ｓ)−2,3−ジアミノ プロパン酸，se533 パートＡ：THF／水２：１の混合物中のｔ−ブチルビニル酢酸(11.2ｇ，0.079m ol)とエチルクロロオキシミドアセテート（11.37ｇ，0.075mol，Aldrich）との 混合物に、炭酸水素ナトリウム(19.9ｇ，0.237mol)を０℃で添加した。反応は室 温で３日間撹拌し、層を分離し、そして水性層をEtOAcで抽出した。合した有機 層をブラインで洗浄し、そしてMgSO₄で 乾燥した。粗油状物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理（７：１ヘキサン／Et OAc）して生成物7.46ｇ(39％)を無色の油状物として得た。 ¹H NMR(CDCl₃)δ5.15(m，1H)，4.39(q，J=7.32Hz，2H)，3.43(dd，J=10.99，1 7.58Hz，1H)，3.03(dd，J=7.69，17.58Hz，1H)，2.81(dd，J=5.86，16.11Hz，1H )，2.59(dd，J=7.69，16.11Hz，1H)，1.46(s，9H)，1.39(t，J=7.32Hz，3H)；マ ススペクトル(NH₃-CI)m/z(M+H)⁺ 258(12％)，(M+NH₄)⁺ 275(100％) パートＢ：パート１Ａからのエチルエステル（３ｇ，0.012mol）をメタノール ／水1.5：１中のLiOH(0.64ｇ，0.015mol)で、０℃において1.5時間選択的に加水 分解した。メタノールを真空で除去した。水性残留物を10％クエン酸で酸性化し 、EtOAcで抽出し、そしてMgSO₄で乾燥した。粗固形物をCH₂Cl₂／ヘキサンで再結 晶化して白色の結晶２ｇ（75％）を得た。mp83〜86℃； ¹H NMR（CDCl₃）δ5.23(m，1H)，3.44(dd，J=10.98，17.58Hz，1H)，3.05(dd ，J=8.05，17.95Hz，1H)，2.82(dd，J=5.85，16.11Hz，1H)，2.64(dd，J=7.32， 16.11Hz，1H)，1.46（s，9H）ppm；マススペクトル(NH₃-CI)m/z(M+NH₄)⁺ 247(90 ％) パートＣ：４−アミノメチルピペリジン(3.8ｇ，0.034mol、Aldrich)をカルボ ベンゾキシイミダゾールで、Sharma等の方法(J．Med．Chem．1989，32，357)を 用いて68％収率を選択的に保護した。ジオキサン30ml中の粗４−Cbz−アミノメ チルピペリジン(３ｇ，0.012mol）に０℃において１Ｎの水酸化ナトリウム13ml およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート(2.7ｇ，0.013mol)を添加した。反応は室 温で48時間撹拌した。ジオキサンを真空で除去し、残留物をEtOAcに懸濁し、そ して10％クエン酸、飽和NaHCO₃、ブラインで順次洗浄し、そして乾燥した(MgSO₄ )。CH₂Cl₂ ／ヘキサンで再結晶化してmp91〜96℃の白色の結晶１ｇ（24％）を得た。 ¹H NMR(CDCl₃)δ7.32(s，5H)，5.10(s，2H)，4.60(t，1H)，4.20(brd，2H)，3 .0(brd，2H)，2.75(brd，2H)，1.65(d，2H)，1.45(s，9H)，1.12(brd，2H)ppm； マススペクトル(NH₃-CI)m/z(M+H)⁺ 349(31％)，(M+H-56)⁺ 293(100％)；IR(KBr) 1698，1530 cm^-1 C₁₉H₂₈N₂O₄の分析 計算値 C 65.49 H 8.10 N 8.04 実測値 C 65.78 H 7.82 N 8.06 パートＤ：パートＣからの化合物(94mg，2.7mmol)に50mlの)EtOHおよび10％の Pd／C 100mgを添加し、そして混合物を40 PSIにおいて18時間水素化した。濾過 および溶剤の除去で固形物569mg(98％)を得た。mp84〜88℃； ¹H NMR（CDCl₃）δ4.70(brd，1H)，3.10(d，2H)，3.0(t，2H)，2.95(brd，2H) ，2.64(t，2H)，1.70(d，2H)，1.46(s，9H)，1.20(m，2H)ppm；マススペクトル （NH₃-CI）m/z(M+H)⁺ 215(100％)；IR(KBr)2972〜2800，1694cm^-1 パートＥ：EtOAc５ml中のパートＢからの酸(360mg，1.6mmol)にトリエチルア ミン（0.67ml，4.80mmol）続いてTBTU(560mg，1.73mmol)を添加した。15分後、 パートＤからのアミン（370mg，1.7mmol）を添加し、そして反応は24時間撹拌し た。反応混合物を10％クエン酸、水、飽和NaHCO₃、ブラインで順次洗浄し、そし て乾燥した(MgSO₄)。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理(３：２ヘキサ ン／EtOAc)して白色の泡状物0.41ｇ（61％）を得た。 ¹H NMR（CDCl₃）δ5.04(m，1H)，4.63(d，J=13.18Hz，2H)，4.53(d， J=13.18Hz，1H)，3.52-3.38(m，1H)，3.15-2.99(m，4H)，2.77(m，2H)，2.59-2. 49(m，5H)，1.78(t，J=10.0 Hz，3H)，1.46(s，9H)，1.44(s，9H)，1.25(m，2H) ；マススペクトル(NH₃-CI)m/z(M+H)⁺ 426.3(29％)，(M+H-56)⁺ 370.2(43％)；IR (KBr)2976，2930，1714，1632，1592，1522，1476，1452，1392，1366，1168cm^{- 1} パートＦ：パートＥの生成物（380mg，0.89mmol）に30％TFA／CH₂Cl₂の10mlを 添加し、そして４時間撹拌した。溶剤を除去し、そして10mlのジオキサンを添加 した。混合物を０℃に冷却しそして１ＮのNaOHの２ml続いてジ−ｔ−ブチルジカ ーボネート（0.22ｇ，0.98mmol）を添加した。反応は室温で48時間撹拌した。反 応物を濃縮し、そしてEtOAcと水とに分離した。水性層をクエン酸で酸性化し、E tOAcで抽出しそして乾燥した(MgSO₄)。この粗残留物をシリカゲル上でクロマト グラフ処理（10％MeOH／CH₂Cl₂）して白色の泡状物0.23ｇ(69％)を得た。mp 159 -165℃ ¹H NMR（DMSO-d₆）δ6.95(t，J=5.86Hz，1H)，4.87(m，1H)，4.33(d，J=13.18 Hz，1H)，4.09(d，J=13.90Hz，1H)，3.31(m，1H)，3.07(t，J=12.82Hz，1H)，2. 99(dd，J=3.66，8.05Hz，1H)，2.93(dd，J=3.66，7.70Hz，1H)，2.82(t，J=5.86 Hz，2H)，2.69(t，12.82Hz，1H)，2.39(m，1H)，2.27(dd，J=7.69，14.6Hz，1H) ，1.67-1.60(m，3H)，1.37(s，9H)，1.04(t，J=13.5Hz，1H)ppm；マススペクト ル(NH₃-CI)m/z(M+NH₄)⁺ 387（100％）；IR(KBr)3352，1692，1630，1588，1518 ，1448，1210，1176，1140cm^-1 パートＧ：パートＦの生成物(217mg，0.59mmol)を、例43Ｄの手順でメチルＬ −N²−ｐ−トルイルスルホニルジアミノプロピオネートと合した。粗物質をシリ カゲル上でクロマトグラフ処理（２％MeOH／CH₂Cl₂）して泡状物230mg（63％） を得た。 ¹H NMR（CDCl₃）δ7.72(d，2H)，7.30(d，2H)，6.40-6.32(m，1H)，5.1(m，1H )，4.70(brd，2H)，4.50(d，1H)，3.99(brd，1H)，3.65(s，3H)，3.50(m，2H)， 3.15-2.99(m，3H)，2.85-2.55(m，2H)，2.45（s，3H)，1.85(brd，4H)，1.46(s ，9H)，1.29(m，2H)ppm；マススペクトル(ESI)m/z(M+H)⁺ 624.5(72％)，(M+H-56 )⁺ 568.3(98％) パートＨ：パートＧの生成物(200mg，0.32mmol)を１：１MeOH／水中の水酸化 リチウム（20mg，0.48mmol）で48時間加水分解した。溶剤を真空で除去し、そし て残留物を水に溶解し、10％クエン酸で酸性化し、EtOAcで抽出し、そして乾燥 した（MgSO₄）。粗酸を30％TFA／CH₂Cl₂の15mlで24時間処理した。粗TFA塩をHPL Cにより精製し、泡様の固形物21mg（11％）を得た。 ¹H NMR（DMSO-d₆）δ8.15(m，1H)，7.73(m，1H)，7.63(d，J=8.06Hz，2H)，7. 35(d，J=8.05Hz，2H)，4.90(m，1H)，4.37(d，J=13.5Hz，2H)，4.14(d，J=2H，J =10.9Hz)，3.83(q，J=9Hz，1H)，3.35(m，2H)，3.12-2.90(m，3H)，2.74(m，2H) ，2.33(s，3H)，2.50-2.20(m，3H)，1.90-1.70(m，4H)，1.35(m，2H)ppm；高分 解能マススペクトル(M+H)⁺ 計算値 510.202246，実測値 510.203464例 1769 N² −ｐ−トルエンスルホニル−N³−[３−(Ｎ−（４−ピペリジニルメチル）−Ｎ −（メチル）アミノカルボニル)イソオキサゾリン−５−(R,S)−イルアセチル] −(Ｓ)−2,3−ジアミノプロパン酸トリフルオロ酢酸塩，se536 パートＡ：20mlのCH₂Cl₂中の前述した４−ｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペ リジニル−メチルアミン(1.93ｇ，0.009mol)にピリジン(1.1ml，0.014mol)を添 加し、続いて無水トリフルオロ酢酸(1.4ml，0.009 mol)をゆっくり添加した。反応は０℃において１時間撹拌し、次いでそれをCH₂C l₂に溶解し、10％クエン酸、水、飽和NaHCO₃、ブラインで順に洗浄し、そして乾 燥した(MgSO₄)。CH₂Cl₂／ヘキサンからの再結晶で輝黄色の固形物2.4ｇ（86％） を得た。mp 123-125℃ ¹H NMR(CDCl₃)δ4.74(m，1H)，4.56(d，J=13Hz，1H)，4.0(d，J=12Hz，1H)，3 .14(m，3H)，2.75(t，J=13Hz，1H)，1.82(d，3H)，1.45(s，9H)，1.28(m，2H)pp m；マススペクトル(NH₃-CI)m/z(M+NH₄)⁺ 328(100％)，(M+NH₄-56)⁺ 272.1(100％ )；IR（KBr）3354，1686，1526，1200，1140cm^-1 パートＢ：２mlのDMF中のパートＡの生成物(400mg，1.29mmol)にNaH（62mg，1 .6mmol）を添加した。１時間後、ヨウ化メチル（0.1ml，1.6mmol）を添加し、そ して反応は60℃の油浴に24時間浸漬した。反応物を冷却し、そしてEtOAcと水に 分離した。有機層を水、ブラインで洗浄し、そして乾燥した(MgSO₄)。反応は完 全には進まなかった、そして上記の条件に再度かけ、進行後に黄色の油状物322m g(77％)を得た。粗トリフルオロアセテートを１：１のMeOH／水20mlに入れ、そ してK₂CO₃(150mg，1.1mmol)を添加し、そして反応は36時間撹拌した。溶剤を真 空で除去し、そして残留物をEtOAc／水で分割した。水性層をEtOAcで抽出し、そ して合した有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥し(MgSO₄)、濾過し、そして 濃縮して油状物194mg（89％）を得た。 ¹H NMR(CDCl₃)δ3.15(m，4H)，2.85(s，3H)，2.80(brd s，1H)，2.61(t，J=12 Hz，2H)，1.63(d，J=10.6Hz，2H)，1.45(s，9H)，1.25(m，2H)，0.87（m，1H）p pm；マススペクトル（NH₃-CI）m/z(M+H)⁺ 229(100％)，(M+NH₄)⁺ 246(15％)；IR (KBr)2924，1696，1160cm^-1 パートＣ：パートＢの生成物(173mg，0.76mmol)を、例43Ｄの手順に 従って酸（先の例のパートＢから）と合し黄色の油状物177mg(54％)を得た。 ¹H NMR(CDCl₃)δ5.02(m，1H)，4.59-4.50(brd m，2H)，3.48(dd，J=10.62，17 .58Hz，1H)，3.15-3.02(m，4H)，2.86(s，3H)，2.77(m，2H)，2.59(m，1H)，2.0 -1.91(brd m，1H)，1.73(t，J=11.72 Hz，2H)，1.46(s，18H)，1.28(m，2H)ppm ；マススペクトル(NH₃-CI)m/z(M+H)⁺ 440.2(100％)，(M+NH₄)⁺ 457.3(23％)，(M +H-56)⁺ 384.2(73％);IR(KBr)2979，2932，1730，1694，1634，1162cm^-1 パートＤ：パートＣの生成物（170mg，0.387mmol）を脱保護し、そしてパート １Ｆのように選択的に再保護して黄色の泡状物を得た。 ¹H NMR(CDCl₃)δ5.10(m，1H)，4.60(m，1H)，4.50(m，1H)，3.50(m，1H)，3.1 2(m，4H)，2.80(s，3H)，2.78(m，1H)，2.70(m，2H)，1.90(brd m，1H)，1.75(b rd m，2H)，1.45(s，9H)，1.25(brd m，2H)ppm；マススペクトル(NH₃-CI)m/z(M+ NH₄)⁺ 401(100％) パートＥ：パートＤの生成物（148mg，0.386mmol）を、例43Ｄの方法でメチル Ｌ−N²−ｐ−トルイルスルホニルジアミノプロピオネートと合した。粗物質をシ リカゲル上でクロマトグラフ処理(３％MeOH／CH₂Cl₂)して小量の不純物を含む透 明なガラス状物230mgを得た。 ¹H NMR(CDCl₃)δ7.72(d，2H)，7.33(d，2H)，6.35(m，1H)，5.10(m，1H)，4.6 1(brd m，1H)，4.45(brd m，1H)，3.97(brd m，1H)，3.63-3.54(s+m，5H)，3.48 -3.30(m，2H)，3.15(br d m，4H)，2.85(s，3H)，2.75-2.5(m，4H)，2.45(s，3H )，1.78(brd m，2H)，1.46(s，9H)，1.30（m，2H）ppm；マススペクトル（ESI） m/z(M+H)⁺ 638.5(100％) パートＦ：パートＥの生成物(230mg，0.36mmol)を加水分解および脱保護およ びHPLCによる精製にかけ、白色の粉末134mg(58％)を得た。mp 69-72℃ ¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.35(brd m，2H)，8.10(brd m，2H)，7.65(d，J=6.96Hz，2 H)，7.35(d，J=8.05Hz，2H)，4.83(m，1H)，4.36(d，J=13.6Hz，1H)，4.12(d，J =10 Hz，1H)，4.0-3.5(m，6H)，3.35(m，1H)，3.14(t，J=10.98Hz，1H)，2.83(m ，1H)，2.59(s，3H)，2.55(m，1H)，2.36(s，3H)，2.35(m，1H)，2.0(brd m，1H )，1.80-1.74(brd m，2H)，1.18（m，2H）ppm；マススペクトル（ESI）m/z(M+H)⁺ 524.4(100％)；IR(KBr)3300-2800 brd，1736，1632，1202，1162cm^-1 例 1774 N² −ｐ−トルイルスルホニル−N³−［３−（４−ピペリジニルアミノカルボニル ）イソオキサゾリン−５−(R,S)−イルアセチル］−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピ オネート，se535 パートＡ：酸(225mg，0.98mmol、前述のパートＢから)を例43Ｄに述べたよう に１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−アミノピペリジン(Obase，H等，J.Het ．Chem．1983，20，565)と合した。白色の泡状物を78％の収率で得た。 ¹H NMR(CDCl₃)δ6.50(d，J=8.05Hz，1H)，5.13(m，1H)，3.43(dd，J=10.62，1 7.95Hz，1H)，3.04(dd，J=7.69，18.3Hz，1H)，2.87(t，J=12.45Hz，2H)，2.76( dd，J=6.22，16.11Hz，1H)，2.57(dd，J=6.95，16,11Hz，1H)，1.94(d，J=9.88H z，2H)，1.46(s，18H)，1.41(m，2H)ppm；マススペクトル(NH₃-CI)m/z(M+H)⁺ 41 2.2(69％),(M+NH₄)⁺ 429.3(50％),(M+NH₄-56)⁺ 373.2(100％)；IR(KBr)3424，28 66，1728，1692，1536，1426，1368，1238，1162cm^-1 パートＢ：パートＡの生成物（300mg，0.73mmol）をTFAで脱保護し、そしてジ −ｔ−ブチルジカーボネートで選択的に再保護して白色の泡状 物270mgを得た。 ¹H NMR(CDCl₃)δ6.64(d，J=8.05Hz，1H)，5.2(m，1H)，4.10-3.95(m，3H)，3. 47(dd，J=10.99，17.96Hz，1H)，3.08(dd，J=7.69，17.95Hz，1H)，2.89(t+dd， 3H)，2.72(dd，J=6.95，16.11Hz，1H)，1.94(d，J=12.82Hz，2H)，1.46(s，9H) ，1.46(brd m，2H)ppm；マススペクトル(NH₃-CI)m/z(M+NH₄)⁺ 373(100％) パートＣ：パートＢの生成物(260mg，0.73mmol)を、例43Ｄの方法でメチルＬ −N²−ｐ−トルイルスルホニルジアミノプロピオネートと結合させた。粗泡状物 をシリカゲル上でクロマトグラフ処理（２％MeOH／CH₂Cl₂）して白色の泡状物28 9mg（65％）を得た。 ¹H NMR(CDCl₃)δ7.71(d，J=8.06Hz，2H)，7.31(d，J=8.42Hz，2H)，6.65(dd， J=6.59Hz，1H)，6.36(t，J=5.86Hz，1H)，5.15(m，1H)，4.10-3.96(m，4H)，3.6 3-3.56(s+m，5H)，3.45-3.35(m，1H)，3.09(m，1H)，2.85(t，J=12.45Hz，2H)， 2.62(m，2H)，2.43(s，3H)，1.94(d，J=12.82Hz，2H)，1.45(s+m，9+2H)，ppm； マススペクトル(ESI)m/z(M+H)⁺ 610.3(100％) パートＤ：パートＣの生成物(289mg，0.47mmol)を加水分解および脱保護およ び前述した精製にかけ、白色の粉末224mg（78％）を得た。mp88-91℃ ¹H NMR（DMSO-d₆）δ8.66-8.57(d+m，J=7.69Hz，2H)，8.30(brd m，1H)，8.07 (m，2H)，7.64(d，J=8.06Hz，2H)，7.35(d，J=8.06Hz，2H)，4.94(m，1H)，3.96 (m，1H)，3.87(q，J=6.95Hz，1H)，3.30-3.24（m，4H)，3.08-2.89(m，4H)，2.4 6(m，1H)，2.37(s，3H)，2.37(m，1H)，1.87(d，J=10.9Hz，2H)，1.73(q，J=10. 6Hz，2H)ppm；マススペクトル(ESI)m/z(M+H)⁺ 496.3(100％)；IR(KBr)3300-2800 brd，1736，1666， 1544，1162cm^-1 例 1945 N² −３−メチルフェニルスルホニル−N³−［３−［２−（ピペリジン−４−イル ）エチル］イソオキサゾリン−５(R,S)−イルアセチル）−(Ｓ)−2,3−ジアミノ プロパン酸TFA塩 パートＡ：メチル（３−（２−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４ −イル）エチル）イソオキサゾリン−５(R,S)−イルアセテート CH₂Cl₂（175mL）中のメチルビニルアセテート（352ｇ，0.35mmol）の溶液に次 亜塩素酸ナトリウムの５％溶液（210mL，0.15mol）を添加した。混合物を室温で すばやく撹拌し、そしてCH₂Cl₂（50mL）中の（３−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボ ニルピペリジン−４−イル）プロパナールオキシム（17.60ｇ，68.6mmol、例189 、パートＢ）の溶液を15時間かけて添加した。混合物を水およびCH₂Cl₂で希釈し 、層を分離し、そして水性層をCH₂Cl₂で洗浄した。合した有機物を乾燥し(MgSO₄ )、真空で濃縮し、そして油状残留物をフラッシュクロマトグラフィー(10〜50％ EtOAc／ヘキサン段階勾配)で精製して所望のイソオキサゾリン10.35ｇ(42％)を 金色の油状物として得た。 C₁₈H₃₀N₂O₅の分析 計算値：C 61.00 H 8.53 N 7.90 実測値：C 61.07 H 8.50 N 7.80 パートＢ：（３−（２−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル ）エチル）イソオキサゾリン−５(R,S)−イル酢酸 THF(100mL)中のメチル(３−(２−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン −４−イル)エチル)イソオキサゾリン−５(R,S)−イルアセ テート（10.35ｇ，29.20mmol）に、0.5ＭのLiOH(80mL，40mmol)を添加した。得 られた溶液を室温で一晩(18時間)撹拌し、次いで真空で1/2容積まで濃縮した。p Hを４に調整し、そして得られた濁った溶液をCH₂Cl₂（４×30mL）で洗浄した。 合した有機物を乾燥し(MgSO₄)、真空で濃縮し、恒量に達するまで真空下におき 、所望の酸9.74ｇ（98％）を得た。 C₁₇H₂₈N₂O₅の分析 計算値：C 59.98 H 8.29 N 8.23 実測値：C 60.19 H 8.42 N 7.87 パートＣ：ｔ−ブチルN²−３−メチルフェニルスルホニル−N³−[(３−（Ｎ−ｔ −ブチルオキシカルボニル−２−ピペリジン−４−イル）エチル)イソオキサゾ リン−５(R,S)−イルアセチル]−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオネート DMF(５mL）中の（３−（２−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４ −イル）エチル）イソオキサゾリン−５(R,S)−イル酢酸(165mg，0.485mmol)お よびｔ−ブチルN²−３−メチルフェニルスルホニル−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロ ピオネート塩酸塩(170mg、0.485mmol)の溶液に、Et₃N(0.2mL，1.4mmol)、続いて TBTU（160mg，0.498mmol）を添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、 次いでEtOAc(50mL)で希釈した。それを水（４×20mL）、飽和NaHCO₃、飽和NaCl で洗浄し、そして乾燥した(MgSO₄)。真空で濃縮、続いて恒量に達するまで真空 下におくことにより所望のアミド271mg（88％）を得た。 MS(ESI，e/z，相対強度)：637(M+H)⁺，20％，537(M+H-C₄H₉CO₂)⁺，51％ パートＤ：N² −３−メチルフェニルスルホニル−N³−［３−（２−ピペリジン− ４−イル）エチル）イソオキサゾリン−５(R,S)−イルアセチ ル］−(Ｓ)−２,３−ジアミノプロパン酸TFA塩 CH₂Cl₂（２mL）中のｔ−ブチルN²−３−メチルフェニルスルホニル−N³−［（ ３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−ピペリジン−４−イル）エチル） イソオキサゾリン−５(R,S)−イルアセチル］−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオネ ート（261mg，0.410mmol）の溶液にTFA（２mL，26mmol）を添加した。室温で２ 時間後、溶液を真空で濃縮し、そして残留物をエーテル（３×５mL）で摩砕した 。得られた白色の粉末を逆相ＨＰＬＣを用いて精製して所望のピペリジン202mg （83％）を得た。 MS(ESI，e/z，相対強度)：481(M+H)⁺ 100％例 2103 N² −(3,5−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニル)−N³−［３−（４−ア ミジノフェニル）イソオキサゾリン−５(R,S)−イルアセチル］−(Ｓ)−2,3−ジ アミノプロピオネートトリフルオロ酢酸塩 パートＡ：メチルN²−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニル)−N³ −[３−（４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノフェニル）イソオキサゾリ ン−５（R,S）−イルアセチル]−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオネート メチルN²−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニル)−N³−Boc−( Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオネート（1.4mmol）を４ＭのHCl／ジオキサン(10mL ，40mmol)と２５℃において撹拌した。2.5時間後、揮発成分を真空で除去し、そ して残留HCl／ジオキサンをトルエンの添加と蒸発を繰り返して除去した。残留 物に３−（４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノフェニル）イソオキサゾリ ン−５(R,S)−イル酢酸(510mg，1.47mmol)、TBTU（480mg，1.50mmol）およびDMF （15mL）を添加した。トリエチルアミン（0.830mL，603mg，5.97mmol）を添加し 、そ して反応混合物を25℃において一晩撹拌した。混合物を水（70mL）で希釈し、３ ×エチルアセテートで抽出した。合した有機抽出物を２×水、５％pH４フタル酸 水素カリウム緩衝液（25mL）、５％炭酸水素ナトリウム水(25mL)およびブライン で洗浄した。MgSO₄上で乾燥した後、揮発成分の除去およびフラッシュクロマト グラフィー（酢酸エチル）による精製で所望の生成物0.598ｇを96％純度で得、 純度は分析HPLC（4.6mm×25cm，C18逆相，１mL／min，20分間で勾配0.05％TFA／ 10〜90％AcCN／水，12.9minにおける生成物）で評価した。 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.84(m，2H)，7.63(m，2H)，6.52(bm，1H)，6.07(bd ，1H)，5.11(bm，1H)，4.02(bm，1H)，3.66/3.67(2s，3H，ジアステレオマー， メチルエステル)，3.67-3.45(m，3H)，3.15(m，1H)，2.60/2.61（2s，3H，ジア ステレオマー，イソオキサゾールメチル），2.76-2.55(m，2H)，2.38/2.41(2s， 3H，ジアステレオマー，イソオキサゾールメチル)，1.56(s，9H，t-Bu)；MS(ESI )：m/e 607.2(M+H)⁺ パートＢ：N² −（3,5−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニル）−N³−［ ３−（４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノフェニル）イソオキサゾリン− ５（R,S）−イルアセチル］−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオネート THF／MeOH／水１：１：１の15mL中のメチルN²−（3,5−ジメチルイソオキサゾ ール−４−スルホニル）−N³−［３−(４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジ ノフェニル)イソオキサゾリン−５（R,S）−イルアセチル］−(Ｓ)−2,3−ジア ミノプロピオネート200mg(0.329mmol)の溶液にLiOHを138mg（3.29mmol）添加し た。２時間後、分析HPLC（11.7minにおける生成物、パートＡの条件参照）は、 反応が97％完成していることを示した。揮発成分の除去およびフラッシュクロマ トグラフィーによる 精製は、純度91％(パートＡのHPLC条件参照)の所望の生成物0.164ｇを遊離酸と リチウム塩との混合物（元素分析により0.55％Liを指示）として得た。 ¹H NMR(300 MHz，DMSO-d₆)δ8.02(d，J=8.0Hz，2H)，7.96(m，1H)，7.75(dd， J=1.5，8.4Hz，2H)，5.02(m，1H)，3.58-3.08(m，5H)，2.55(s，3H，イソオキサ ゾールメチル)，2.60-2.37(m，2H)，2.34(s，3H，イソオキサゾールメチル)，1. 45(s，9H，t-Bu)；MS（ESI）：m/e593.3(M+H)⁺ m/e 493.2(M-Boc)⁺ パートＣ：N²−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニル)−N³−[３− （４−アミジノフェニル）イソオキサゾリン−５(R,S)−イルアセチル]−(Ｓ)− 2,3−ジアミノプロピオネートトリフルオロ酢酸塩 CH₂Cl₂ ４mLおよびTFA ２mL中、N²−（3,5−ジメチルイソオキサゾール−４− スルホニル）−N³−[３−(４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノフェニル) イソオキサゾリン−５(R,S)−イルアセチル]−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオネ ート137mg(0.231mmol)の溶液を４時間撹拌し、次いでエーテル60mLで希釈した。 沈澱物を乾燥し所望の生成物0.103ｇを白色の固形物として得、それは分析HPLC( パートＡのHPLC条件参照)により純度96％と測定された。 ¹H NMR(300 MHz，DMSO-d₆)δ9.79(bs，1H)，9.72(bs，1H)，9.29(bs，2H)，8. 25(bs，1H)，8.16(m，1H)，7.87(s，4H)，5.02(bm，1H)，3.78(bs，1H)，3.60-3 .08(m，4H)，2.54(s，3H，イソオキサゾールメチル)，2.34(s，3H，イソオキサ ゾールメチル)，2.62-2.34(m，2H)；MS(ESI)：m/e 493.3(M+H)⁺；HRMS(FAB)：m/ e C₂₀H₂₅N₆O₇S (M+H)⁺ 計算値 493.150544；実測値 493.148681 例 2103a Ｎ²−（３，５−ジメチル イソオキサゾール−４−スルホニル）−Ｎ³−[３−（ ４−アミジノフェニル）イソオキサゾリン−５（Ｒ）−イルアセチル]−（Ｓ） −２，３−ジアミノプロピオネートトリフルオロ酢酸塩（代替の加水分解法） メチルN²−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニル)−N³−［３− （４−アミジノフェニル）イソオキサゾリン−５(Ｒ)−イルアセチル］−(Ｓ)− 2,3−ジアミノプロピオネート塩酸塩(1.3ｇ，2.6mmol、パートＢの酢酸アンモニ ウムを塩化アンモニウムニ置き換えて)を６ＮのHCl（150mL）中で室温において2 0時間撹拌した。溶剤を減圧下に蒸発させ、粗塩酸塩を白色の固形物(1.1ｇ，87 ％)として得た。0.17ｇの粗生成物の調製用HPLC（Vydac C18 逆相カラム；２×2 5cm；流速10ml／分；254nM；勾配；50分で0.05％TFAを有する100％H₂Oから0.05 ％TFAを有する20％H₂Oと80％CH₃CNまで）で表題化合物の0.12ｇ（70.6％）を白 色の粉末として得た。キラルHPLC分析(SFC，Chiralcel OD；0.46×25cm；30℃； 流速2.0ml／分；0.1％TFA／22％MeOH／78％CO₂；280nM；150atm)は（S,S）−ジ アステレオマーに関して＞99％d．e．および化学的純度＞98％を示した。 MS（ESI）：m/e 493(M+H)⁺．HRMS(FAB)：m/e C₂₀H₂₄N₆O₇S(M+H)⁺ 計算値493.1 50649；実測値 493.150544例 2103b N² −(3,5−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニル)−N³−［３−（４−ア ミジノフェニル）イソオキサゾリン−５(Ｒ)−イルアセチル］−（Ｓ）−2,3− ジアミノプロパン酸メタンスルホン酸塩 パートＡ：メチルN²−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニ ル）−N³−［３−（４−シアノフェニル）イソオキサゾリン−５(Ｒ)−イルアセ チル］−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオネート DMF（200mL）中の３−（４−シアノフェニル）イソオキサゾリン−５(Ｒ)−イ ル酢酸（252mg，0.725mmol）、メチルN²−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−４ −スルホニル)−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオネート塩酸塩（28.24ｇ，70％純 度，63.0mmol）に、TBTU（28.90ｇ，90mmol）を添加した。混合物を０℃に冷却 し、そしてEt₃N(31.4mL，225mmol)を滴加した。得られた混合物を一晩（18時間 ）で室温に加温し、次いでEtOAc（500mL）希釈した。それを水（４×200mL）、 飽和NaHCO₃(100mL)、飽和NaCl（100mL）で洗浄し、そして乾燥した（MgSO₄）。 真空での濃縮、続いて物質を恒量に達するまで真空下におくことにより、所望の アミド25.06ｇ（81％）を得た。 ¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ8.77(bs，1H)，8.22(t，J=5.9Hz，1H)，5.02(m，1 H)，3.98(t，J=7.0 Hz，1H)，3.55(dd，J=17.2，10.6Hz，1H)，3.48(s，3H)，3. 42(m，1H)，3.16(m，2H)，2.54(s，3H，m，1H，DMSO-d₅と一致)，2.37(dd，J=14 .6，7.0 Hz，1H)，2.33(s，3H) パートＢ：メチルN²−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニル)−N³ −［３−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾリン−５(Ｒ)−イルアセチル］ −(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオネート酢酸塩 無水MeOH（750mL）中のメチルN²−（3,5−ジメチルイソオキサゾール−４−ス ルホニル）−N³−［３−（４−シアノフェニル）イソオキサゾリン−５(Ｒ)−イ ルアセチル］−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオネート(25.06ｇ，51.17mmol)中に 、０℃においてHClガスを３時間吹き込んだ。次いで得られた溶液を一晩（18時 間）で室温に加温し、その後、溶剤を真空で蒸発させ油状物を得た。油状の残留 物をエーテル(３×100mL)で 摩砕し、そして得られた固形物を恒量に達するまで真空下に置いた。次いで粗イ ミドエステルをMeOH（１Ｌ）に溶解し、そして酢酸アンモニウム(20.0ｇ，259mm ol)を添加した。得られた混合物を室温で18時間撹拌し、次いで真空で濃縮した 。次いで残留物をEtOHから晶出させ、粗アミジン21.75ｇを得た。この物質（8.5 ｇ）の一部をフラッシュクロマトグラフィー(20％MeOH−EtOAc)を用いて精製し 、97.6％純度（分析HPLC：4.6mm×25cm C18逆相，１mL／分，20分間の勾配0.05 ％TFA／10〜90％AcCN／水）のアミジン3.77ｇ（33％）を得た。 ¹H NMR（300MHz，DMSO-d₆）δ8.26(bt，1H)，7.86(m，4H)，5.01(m，1H)，3.9 6(t，J=6.6Hz，1H)，3.56(dd，J=17.2，10.6Hz，1H)，3.48(s，3H，m，1Hと一致 )，3.18(m，2H)，2.53(s，3H，m，1H，DMSO-d₅と一致)，2.54(s，3H)，2.36(dd ，J=14.6，7.0 Hz，1H)，2.32(s，3H)，1.74(s，3H)；MS（ESI）：m/e 507.3(M+ H)⁺ パートＣ：N² −(3,5−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニル)−N³−［３ −（４−アミジノフェニル）イソオキサゾリン−５(Ｒ)−イルアセチル］−(Ｓ) −2,3−ジアミノプロパン酸（酵素加水分解） 0.4Ｎのヘペスの緩衝液(pH7.1，220mL，15mmol)中のメチルN²−(3,5−ジメチ ルイソオキサゾール−４−スルホニル)−N³−［３−（４−アミジノフェニル） イソオキサゾリン−５(Ｒ)−イルアセチル］−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオネ ート・HOAc塩（1.866ｇ，3.29mmol）の溶液に、兎の肝エステラーゼ(硫酸アンモ ニウム中3.6Ｍの結晶懸濁液，2000ユニット，Sigma)を添加した。得られた溶液 を60時間37℃に恒温処理した。蛋白を反応混合物から限外濾過(Amicon YM−10膜 )により除去し、そして次いで濾液を真空で濃縮し、そして凍結乾燥した。逆相 シリカカラム(水中５×9.5cm)を使用する精製；水溶液として処理した粗生成物 を、 続いて水(1200mL)および５、10、20および30％のCH₃CN-H₂Oのそれぞれ500mLで抽 出した。所望の精製物を含む溜分を溜め、アセトニトリルを除去し、そして水溶 液を凍結乾燥して純粋の双性イオン1.5ｇ(93％)を得た。 ¹H NMR(300 MHz，DMSO-d₆)δ7.93(t，1H)，7.76(s，4H)，4.98(m，1H)，3.17- 3.50(m，5H，水と一致)，2.66(dd，1H)，2.56(s，3H)，2.35(s，3H)，2.36(dd， 1H)；MS（ESI）：m/e 493.3(M+H)⁺ パートＤ：N² −（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニル）−N³− ［３−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾリン−５(Ｒ)−イルアセチル］− (Ｓ)−2,3−ジアミノプロパン酸メタンスルホン酸塩 50％のCH₃CN-H₂O（135mL）中の双性イオン（2.75ｇ，5.43mmol）の溶液にメタ ンスルホン酸（0.57ｇ，5.97mmol）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌 し、透明な溶液となった。溶剤を真空で除去し、そして残留物を数時間真空下に 置いた。粗メシレートを溶液が透明になるまで温アセトンおよび水(合計容積120 mL)に溶解した。温濾過後、溶液をゆっくりと冷却し、そして次に24時間冷凍し た。得られた白色の沈澱を濾過し、そして真空下で乾燥し、表題化合物1.72ｇ(5 2％)を得た。 ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.37(bs，2H)，9.03(bs，2H)，8.57(d，J=9.5Hz， 1H)，8.23(t，J=5.9Hz，1H)，7.88(s，4H)，5.03(m，1H)，3.91(m，2H)，3.57(d d，J=17.2，10.6Hz，1H)，3.44(m，1H)，3.21(dd，J=17.6，7.7Hz，1H)，3.09(m ，1H)，2.58(dd，J=14.6，6.6Hz，1H)，2.54(s，3H)，2.38(dd，J=14.6，7.3Hz ，1H)，2.33(s，3H，MsOH)；MS(ESI)：m/e 493.2(M+H)⁺ C₂₁H₂₈N₆O₁₀S₂の分析 計算値：C 42.85 H 4.79 N 14.05 S 10.89 実測値：C 42.45 H 4.74 N 14.05 S 11.19例 2420 メチルN²−ｎ−ブチルオキシカルボニル−N³−［３−（４−ピペリジニルプロピ ル）イソオキサゾリン−５−(R,S)−イルホルミル］−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロ ピオネートTFA塩，sc568 ¹H NMR(CDCl₃)δ7.38(1H，brd)，6.95(1H，brd)，5.65(1H，m)，4.98(1H，m) ，4.42(1H，m)，4.06(2H，m)，3.76(3H，s)，3.65(2H，m)，3.48(2H，m)，3.25( 2H，m)，2.95(2H，m)，2.4(2H，m)，1.95(2H，brd)，1.6(5H，m)，1.48(2H，m) ，1.35(4H，m)，0.94(3H，m)ppm；ESIマススペクトル441(M+H)⁺ 遊離塩基例 2421 メチルN²−ｐ−トルエンスルホニル−N³−［３−（４−ピペリジニルプロピル） イソオキサゾリン−５−（R,S）−イルホルミル］−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピ オネートTFA塩，sc570 ¹H NMR(CDCl₃)δ7.8(1H，m)，7.68(2H，m)，7.3(3H，m)，5.7(1H，m)，4.92(1 H，m)，4.1(1H，m)，4.0(1H，m)，3.7(2H，m)，3.55(3H，s)，3.45(3H，m)，2.9 (2H，brd)，2.4(3H，s)，2.38(2H，m)，1.9(3H，m)，1.65(2H，m)，1.54(2H，m) ，1.35(2H，m)ppm；ESI マススペクトル495.3(M+H)⁺ 遊離塩基例 2422 N² −ｐ−トルエンスルホニル−N³−[３−（４−ピペリジニルプロピル）イソオ キサゾリン−５−（R,S）−イルホルミル]−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロパン酸TFA 塩，sc571 ¹H NMR(CD₃OD)δ7.7(2H，m)，7.32(2H，m)，4.85(1H，m)，4.1(1H，m)，3.75( 1H，m)，3.65(2H，m)，3.32(3H，m)，3.2(2H，m)，2.9(2H， m)，2.4(5H，m)，1.95(2H，m)，1.62(3H，m)，1.35(4H，m)ppm；ESIマススペク トル481.3(M+H)⁺ 遊離塩基例 2423 N² −ｎ−ブチルオキシカルボニル−N³−［３−（４−ピペリジニルプロピル）イ ソオキサゾリン−５−（R,S）−イルホルミル］−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロパン 酸TFA塩 ¹H NMR(CD₃OD)δ4.92(1H，m)，4.3(1H，m)，4.05(2H，m)，3.6(2H，m)，3.38( 3H，m)，3.15(1H，m)，2.95(2H，m)，2.35(2H，m)，1.95(2H，m)，1.6(5H，m)， 1.35(6H，m)，0.95(3H，m)ppm；ESI マススペクトル427.3(M+H)⁺ 遊離塩基.sc57 3例 2500 メチルN³−Boc−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオネート パートＡ：メチルN²−Cbz−Ｌ−2,3−ジアミノプロピオネートHCl塩 MeOH（２Ｌ）中のN²−Cbz−Ｌ−2,3−ジアミノプロパン酸（220ｇ，0.923mol 、Bachem）に０℃において20分間で塩化チオニール(76mL，1.04mol)を添加した 。溶液を室温に一晩（18時間）加温し室温にし、そして濃縮して固形物を得た。 この固形物をCHCl₃-MeOHから晶出させて所望のエステル172ｇ（64％）を得た。 ¹H NMR（DMSO-d₆）δ8.38(b，3H)，7.96(d，1H)，7.38(m，5H)，5.05(s，2H) ，4.44(m，1H)，3.66(s，3H)，3.14(m，2H) パートＢ：メチルN²−Cbz−N³−Boc−Ｌ−2,3−ジアミノプロピオネート 氷浴中で冷却したCH₂Cl₂（２Ｌ）中のメチルN²−Cbz−(Ｓ)−2,3−ジアミノプ ロピオネートHCl塩（172ｇ，0.596mol）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート(1 29.05ｇ，0.591mol)の溶液にNaHCO₃の飽和溶液（1200 mL，0.96mol）を添加し、そして溶液を室温に一晩(18時間)加温して室温にした 。層を分離しそして水性層をCH₂Cl₂(２×500mL)で洗浄した。合した有機物をブ ラインで洗浄し、乾燥し(MgSO₄)、そして濃縮した。得られた白色の固形物をヘ キサン(３×500mL)で摩砕し、そして真空下で乾燥して所望の物質195.99ｇ（93 ％）を得た。 ¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.60(d，1H)，7.35(m，5H)，6.88(t，1H)，5.02(s，2H)，4 .14(m，1H)，3.60(s，3H)，3.28(m，2H)，1.37(s，9H) パートＣ：メチルN³−Boc−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオネート EtOH（300mL）中のメチルN²−Cbz−N³−Boc−(Ｓ)−2,3−ジアミノプロピオネ ート(54.7ｇ，0.155mmol)に10％Pd／C（4.0ｇ）を添加した。混合物をParr装置 上に置き、そして50p．s．i．において一晩（18時間） で洗浄し、そして濾液を真空で濃縮し、そして真空下に置いて遊離塩基アミン32 .63ｇ（96％）を金色の粘稠な液体として得た。 ¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.20(s，1H)，6.90(t，1H)，5.36(b，3H)，3.619s，3H)，3 .51(t，1H)，3.18(t，2H)，1.38(s，9H) 例 2502３−（４−シアノフェニル）イソオキサゾリン−５(R,S)−イル酢酸の結晶化に よる分割 ３−（４−シアノフェニル）イソオキサゾリン−５(Ｓ)−イル酢酸(127ｇ，0. 55mol)および(＋)−シンコニジン（180.37ｇ，0.55mol）をアセトン（2.0Ｌ）に 添加し、そして周囲温度において少なくとも1.5時間撹拌した。得られた沈澱（1 69.21ｇ）を濾過により集めた。沈澱を温アセトン(4.0Ｌ)に撹拌しながら溶解し た。完全溶解後、溶液を一晩放置した。生成した結晶を濾過で集め、そして再び アセトンで再結晶化し て３−（４−シアノフェニル）イソオキサゾリン−５(Ｓ)−イル酢酸／(＋)−シ ンコニジン塩を33％の全収率および＞99％ジアステレオマー過剰で得た。この３ −（４−シアノフェニル）イソオキサゾリン−５(Ｓ)−イル酢酸をその(＋)−シ ンコニジン塩錯体から、塩をエーテル含有HCl(１Ｎ)中に懸濁することにより遊 離させ、平衡後の固形物の濾過およびエーテル溶液の蒸発で３−（４−シアノフ ェニル）イソオキサゾリン−５(Ｓ)−イル酢酸の固形物を得た。Ｒ−異性体は、 母液から得られるべきである。使用される他のキラル塩基は、エフェドリン、２ −フェニルグリシノール、２−アミノ−３−メトキシ−１−プロパノール、キニ ジンおよびシュードエフェドリンを包含する。例 2503 式(Ｉｅ)および(Ｉｆ)の化合物の調製ための一般的な方法 パートＡ：ｚ−2,3−ジアミノプロパン酸(2.5ｇ，Fluka)をFmoc−Ｎ−ヒドロ キシサクシンイミド（1.1当量，3.89ｇ）およびNaHCO₃(３当量，2.65ｇ)とジオ キサン（24ml）およびH₂O(21ml)中で合した。室温で一晩撹拌後、pHをNa₂co₃でp H９に調整した。溶液をエチルエーテルで３回抽出し、次いで水性層を撹拌下に 濃HClで酸性化した。pH４〜５で固形物が沈澱した。これを濾過し、１ＮのHClで 濯ぎ、そして乾燥した。(収率93％) パートＢ：ワン樹脂(Wang resin)（2.0ｇ，1.16mmol／ｇ，Advanced Chem Tec h）を、20ｍｌのＤＭＦ中のトリフェニルホスフィン(５当量，3.0ｇ)に添加した 。次いで、CBr₄(５当量，3.85ｇ)を添加し、そして溶液を室温で３時間撹拌した 。樹脂を濾過しDMFで濯いだ。Fmoc−ｚ−2,3-ジアミノプロパン酸（1.6ｇ，1.5 当量）を20mlのDMFに溶解し、上記樹脂を１．５当量添加した。DIEA(0.6ml)およ び1.0当量のCsI(0.6ｇ) を添加し、そして室温で一晩撹拌した。樹脂を濾過しそしてDMFとMeOHとで濯い だ。使用された収得重量、IR、元素分析、およびピクリン酸測定は、樹脂の置換 レベルがほぼ0.8mmol／ｇであると明らかにした。 パートＣ：上記誘導された樹脂（150mg）を２０％のピペリジン／DMFと10分間 混合して脱保護した。Fmoc−イソオキサゾリン誘導体(1.5当量，0.18mmol)を1.5 mlのDMFに溶解し、そして樹脂にHBTU（1.5当量，68mg）およびDIEA（1.5当量，3 2μl）と共に添加した。管を一晩混合し、次いで排液し、DMFとMeOHで濯ぎ、そ して樹脂を２つの部分に分割した。１つの部分を20％のピペリジン／DMFで脱保 護し、そして次いで分割して主アミン類縁体を調製した。他の部分を20％のピペ リジン／DMFで脱保護し、そして次いでDMF中のBoc−Ｓ−エチルイソチオ尿素（ ２当量，37mg）およびDEA（２当量，21μl）と一晩で合した。 パートＤ：濯ぎの後、化合物を１：１のTFA：CH₂Cl₂と２時間混合して樹脂か ら分割した。濾液を減圧下に回転蒸発（rotovapped）させて油状物にし、１：１ のアセトニトリル：H₂Oに溶解し、そして凍結乾燥した。粗物質をマススペクト ルおよびHPLCで分析した。次いでそれらを逆相HPLC（ACN：H₂O：0.1％TFA，C18 カラム）で精製した。 上記の方法および有機合成の分野で知られたそれらの変法を用いて、表１〜２ 、２Ａ〜２Ｄ、３〜１４中の追加の例を調製することができる。 有用性 本発明の化合物は、以下に記載するような標準血小板凝集検査または血小板フ ィブリノーゲン結合検査における化合物の活性によって証明されるように、抗血 小板効能を有している。もしも化合物が約１mMより小さいIC₅₀値を有する場合は 、化合物はこれらの検査において活性であるとみなされる。本発明の化合物の抗 血小板活性を証明するために使用することのできる血小板凝集およびフィブリノ ーゲン結合検査を以下に記載する。血小板凝集検査 ： 血液収集に先立って少なくとも２週間薬剤を服用していないそしてアスピリン を服用していない健康なヒト供血者の腕から静脈血液を得た。血液は、10mlのク エン酸塩添加したVacutainer管に集めた。この血液を室温で150×ｇで15分遠心 分離しそして多血小板血漿(platelet-richplasma)(PRP)を取り出した。残りの血 液を室温で1500×ｇで15分遠心分離しそして血小板に乏しい血漿(PPP)を取り出 した。ブランクとしてPPP(透過率100％)を使用して、試料をアグリゴメーター（ PAP-4 血小板凝集プロフィラー）上で検査した。PRP 200μlをそれぞれの微小試 験管に加え、そして透過率を０％とした。種々なアゴニスト(ADP、コラーゲン、 アラキドネート、エピネフリン、トロンビン）20μlをそれぞれの管に加え、そ して凝集プロフィル(透過率％対時間)をプロットした。結果は、アゴニスト誘発 血小板凝集の阻害％として表示した。IC₅₀評価のために、試験化合物は、血小板 の活性化に先立って種々な濃度で加えた。 エステルプロドラッグを、豚の肝臓エステラーゼ（Sigma Chemical Co.，St． Louis，MO，＃E-3128）100 IU／mlを使用して37℃で２時間前インキュベートし た。それから、アリコートを、0.1Ｍトリス(pH7.4)中 で稀釈して所望の濃度にした。エステラーゼ前処理したプロドラッグ20μlのア リコートをヒトの多血小板血漿200μlに加えた。試料を、血小板プロフィラー( アグリゴメーター)上に37℃で８分おき、次いでアデノシンジホスフェート(Sigm a Chemical Co.，St．Louis，MO，＃A-6521)100μMを加えて血小板凝集を誘発し た。血小板凝集を５分進行させた。阻害％は、比較対照の凝集％で除した試験化 合物の存在下における凝集％を100倍して計算される。この値を100から引いて阻 害％を得る。IC₅₀の計算は、IC₅₀プログラムを使用してTexas InstrumentsTI59 上で遂行する。精製されたGP IIb／IIIa−フィブリノーゲン結合ELISA ： GP IIb／IIIa−フィブリノーゲン結合ELISAにおいて、次の試薬を使用する。 精製されたGP IIb／IIIa(148.8μg／ml)； ビオチン化フィブリノーゲン(〜１mg／mlまたは3000nM)； 抗ビオチンアルカリ性ホスファターゼコンジュゲート(Sigma no．A7418)； 平底の、高結合、96ウエルプレート(Costar Cat．no．3590)； ホスファターゼ基質(Sigma 104)(40mgカプセル)； 牛血清アルブミン(BSA)(Sigma no．A3294)； アルカリ性ホスファターゼ緩衝液−0.1Ｍのグリシン−HCl、１mMのMgCl₂・6H₂O 、１mMのZnCl₂(pH10.4)； 結合緩衝液−20mMのトリス−HCl、150mMのNaCl、１mMのCaCl₂・2H₂O、0.02％の NaN₃(pH7.0)； 緩衝液Ａ−50mMのトリス−HCl、100mMのNaCl、２mMのCaCl₂・2H₂O、0.02％のNa N₃(pH7.4)； 緩衝液Ａ＋3.5％のBSA(ブロッキング緩衝液)； 緩衝液Ａ＋0.1％のBSA(稀釈緩衝液)； 2N NaOH。 次の方法工程を、GP IIb／IIIa−フィブリノーゲン結合ELISAにおいて使用す る： プレートを、結合緩衝液中のGP IIb／IIIaで４℃で一夜被覆する(125ng／100 μl／ウエル)(最初の列は非特異的結合のために被覆しないで残す)。使用される まで、プレートをカバーしそして−70℃で凍結する。プレートを室温で１時間ま たは４℃で一夜かけて解凍する。被覆溶液を捨てそして１ウエル当り結合緩衝液 200μlで一回洗浄する。プレートを１ウエル当り緩衝液Ａ＋3.5％のBSA(ブロッ キング緩衝液)200μlを使用して振盪器上で室温で２時間ブロックする。ブロッ キング緩衝液を捨てそして１ウエル当り緩衝液Ａ＋0.1％のBSA(稀釈緩衝液)200 μlで一回洗浄する。試験化合物（稀釈緩衝液中の試験される濃度10×）11μlを ピペットで二重のウエルに導入する。稀釈緩衝液11μlを非特異的の全体の結合 ウエルに加える。ビオチン化フィブリノーゲン（稀釈緩衝液中１／133、最終濃 度＝20nM）100μlを、それぞれのウエルに加える。プレートをプレート振盪器上 で室温で３時間インキュベートする。検査溶液を捨てそして１ウエル当り結合緩 衝液300μlで２回洗浄する。抗ビオチンアルカリ性ホスファターゼコンジュゲー ト(稀釈緩衝液中１／1500)100μlをそれぞれのウエルに加える。プレートをプレ ート振盪器上で室温で１時間インキュベートする。コンジュゲートを捨てそして １ウエル当り結合緩衝液300μlで２回洗浄する。ホスファターゼ基質（アルカリ 性ホスファターゼ緩衝液中1.5mg／ml）100μlを、それぞれのウエルに加える。 プレートを色が発色するまで振盪器上で室温でインキュベート する。１ウエル当り２Ｎ NaOH 25μlを加えることによって発色を中止する。プ レートを405nmにおいて読む。非特異的結合(NSB)ウエルに対して空試験する。阻 害％は、100−(試験化合物Abs／全Abs)×100として計算する。血小板−フィブリノーゲン結合検査 ： 血小板に対する¹²⁵I−フィブリノーゲンの結合を、以下に記載するように若干 変形して、Bennett等(1983)Proc．Natl．Acad．Sci．USA 80：2417-2422により 記載されているように遂行した。ヒトのPRP(h-PRP)を、血小板フラクションの精 製のために、セファロースカラムに適用した。１mMの塩化カルシウムと一緒に血 小板のアリコート（５×10⁸細胞）を、ヒトのゲル精製された血小板(h-GPP)の活 性化に先立って、取り外し可能な96ウエルプレートに加えた。ヒトのゲル精製さ れた血小板の活性化は、リガンド¹²⁵I−フィブリノーゲンの存在下においてADP 、コラーゲン、アラキドネート、エピネフリンおよび（または）トロンビンを使 用して達成した。活性化した血小板に結合した¹²⁵I−フィブリノーゲンを、遠心 分離によって遊離形態から分離しそしてそれからガンマーカウンター上でカウン トした。IC₅₀評価のために、試験化合物を血小板の活性化に先立って種々な濃度 で加えた。 本発明の式Ｉの化合物はまた、以下に記載した試験における化合物の活性によ って証明されるように、血栓崩壊効能を有す、すなわち、本発明の化合物は、既 に形成された多血小板フィブリン血餅を溶解（崩壊）することができ、そしてそ の結果、血栓形成を治療するのに有用である。血栓崩壊に使用される本発明の好 ましい化合物としては、約１μM未満のIC₅₀値（すなわち50％の血餅溶解を達成 することのできる化合物のモル濃度）、より好ましくは約0.1μM未満のIC₅₀値を 有する化合物が含ま れる。血栓崩壊検査 ： 血液収集に先立って少なくとも２週間薬剤を服用していないそしてアスピリン を服用していない健康なヒト供血者の腕から静脈血液を得、そして10mlのクエン 酸塩添加したVacutainer管に入れた。血液を室温で1500×ｇで15分遠心分離し、 そして多血小板血漿(PRP)を取り出した。それから、PRPにアゴニストADP、エピ ネフリン、コラーゲン、アラキドネート、セロトニンもしくはトロンビン、また はこれらの混合物１×10^-3Ｍを加え、そしてPRPを30分インキュベートした。PRP を室温で2500×ｇで12分遠心分離した。それから、上澄液を注ぎ出し、そして試 験管中に残っている血小板を、プラスミノーゲン源として役に立つ血小板に乏し い血漿(PPP)に再懸濁する。それから懸濁液をCoulter Counter(Coulter Electro nics，Inc.，Hialeah，FL)上で検査して、０時間点における血小板カウントを測 定した。０時間点を得た後、試験化合物を種々な濃度で加えた。試験試料を種々 な時間点においてとり、そして血小板をCoulter Counterを使用してカウントし た。溶解の％を測定するために、試験化合物の添加後の時間点における血小板カ ウントを、０時間点における血小板カウントから差引き、そして得られた数を０ 時間点における血小板カウントで割る。この結果に100を乗じて、試験化合物に より達成される血餅溶解の％を得た。IC₅₀評価のために、試験化合物を種々な濃 度で加え、そして試験化合物により生じた溶解％を計算した。 本発明の式Ｉの化合物はまた、抗凝固剤、例えばワルファリンもしくはヘパリ ン、または抗血小板剤、例えばアスピリン、ピロキシカムもしくはチクロピジン 、またはトロンビン阻害剤、例えばボロペプチド、ヒルジンもしくはアルガトロ バン、または血栓崩壊剤、例えば組織プラス ミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼもしくはストレ プトキナーゼ、またはこれらの組み合わせと一緒に投与するのにも有用である。 本発明の式Ｉの化合物はまた、例えばα_v／β₃またはビトロネクチン受容体、 α₄／β₁またはα₅／β₁のような他のインテグリンの拮抗薬として有用であり、 そしてそれ自体で、骨粗鬆症、癌転移、糖尿病性網膜症、リウマチ様関節炎、炎 症および自己免疫疾患の治療および診断に利用することができる。本発明の式Ｉ の化合物は、限定するものではないが、炎症、骨退化、リウマチ様関節炎、喘息 、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、移植片対宿主疾患、器官移植、敗血症性シ ョック、乾癬、湿疹、接触性皮膚炎、骨粗鬆症、変形性関節炎、アテローム性動 脈硬化症、転移、創傷治癒、糖尿病性網膜症、炎症性腸疾患および他の自己免疫 疾患を包含する細胞粘着プロセスが関連する他の疾患の治療または予防に有用で ある。 以下の表Ａは、本発明の代表的な化合物の抗血小板活性を示す。記載した化合 物は、血小板凝集（多血小板血漿(PRP)を使用した）を阻害する化合物の能力に 対して試験した。IC₅₀値（拮抗薬を使用しない比較対照に関して50％まで血小板 凝集を阻害する拮抗薬の濃度）を示した。表Ａにおいて、IC₅₀値は、＋＋＋＝10 μM未満のIC₅₀；＋＋＝10〜50μMのIC₅₀；＋＝50〜100μMのIC₅₀(μM＝ミクロモ ル)として表示した。 本発明の化合物は、限定するものではないが、炎症、骨退化、血栓症、リウマ チ様関節炎、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、移植片宿主疾患、器官移 植、敗血症性ショック、乾癬、湿疹、接触性皮膚炎、変形性関節炎、アテローム 性動脈硬化症、転移、創傷治癒、糖尿病性網膜症、炎症性腸疾患および他の脈管 由来の疾患を包含する細胞粘着プロセスが関連する他の疾患の治療または予防に 有用である。 式(Ｉe)および(Ｉf) の化合物は、α_v／β₃ビトロネクチン受容体のようなインテグリンの拮抗薬とし ての選択性を有す。 本発明の化合物のインテグリン拮抗活性は、天然リガンドに対する特異性イン テグリンの結合を測定する検査を使用して、例えばα_v／β₃受容体に対するビト ロネクチンの結合について以下に記載したようなELISA検査を使用して証明され る。本発明により提供された化合物は、また、インテグリン−リガンド結合を阻 害する使用可能な医薬の能力を測定する標準および試薬としても有用である。こ れらは、本発明の化合物を含有する商業的キットにおいて提供される。精製されたα_v／β₃（ヒトの胎盤）−ビトロネクチンELISA ： α_v／β₃受容体を、オクチルグルコシドを使用して製造したヒトの胎盤抽出液 から単離した。抽出液を、アフィゲルに対する抗α_v／β₃モノクローナル抗体(L M609)からなる親和性カラム上に通した。その後、カラムをpH７およびpH4.5で十 分に洗浄し次いでpH３で溶離した。得られた試料を、小麦幼芽凝集素クロマトグ ラフィーにより濃縮して、ウエスタンブロッティングによってα_v／β₃として確 認されたSDSゲル上の２つのバンドを得た。 親和性精製されたタンパク質を異なるレベルで希釈し、そして96ウエルプレー ト上におく。ビオチン化ビトロネクチンの固定された濃度(約80nM／ウエル)を使 用してELISAを遂行した。この受容体プレパラートは、ゲル(α_v／β₃)によって およびELISAにおけるα_v／β₃またはα_v／β₅に対するブロッキング抗体の作用 によって検出できるレベルのα_v／β₅を有していないα_v／β₃を含有する。 ビオチン化ビトロネクチンの最大下の濃度は、固定された受容体濃度およびビ オチン化ビトロネクチンの変動性濃度による濃度応答曲線を基にして選定した。α_v／β₃−ビトロネクチン結合検査 精製された受容体を、被覆緩衝液（20mMのトリスHCl、150mMのNaCl、2.0mMのC aCl₂、1.0mMのMgCl₂・6H₂O、1.0mMのMnCl₂・4H₂O）で希釈し、そしてCostar（3590 ）高キャパシティー結合プレート上で４℃で一夜被覆（100μl／ウエル）した。 被覆溶液を捨て、そしてプレートをブロッキング／結合緩衝液(Ｂ／Ｂ緩衝液、5 0mMのトリスHCl、100mMのNaCl、2.0mMのCaCl₂、1.0mMのMgCl₂・6H₂O、1.0mMのMnC l₂・4H₂O)で１回洗浄した。それから、受容体を、Ｂ／Ｂ緩衝液中の3.5％のBSAで 室温で２時間ブロック（200μl／ウエル）する。Ｂ／Ｂ緩衝液中の1.0％のBSAで １回洗浄した後、ビオチン化ビトロネクチン（100μl）および阻害剤(11μl)ま たはＢ／Ｂ緩衝液ｗ／1.0％BSA(11μl)を、それぞれのウエルに加える。プレー トを、室温で２時間インキュベートする。プレートを、Ｂ／Ｂ緩衝液で２回洗浄 し、そして1.0％のBSAを含有するＢ／Ｂ緩衝液中の抗ビオチンアルカリ性ホスフ ァターゼ（100μl／ウエル）と一緒に室温で１時間インキュベートする。プレー トを、Ｂ／Ｂ緩衝液で２回洗浄し、そしてアルカリ性ホスファターゼ基質（100 μl）を加える。色を、室温で発色させる。発色を、２Ｎ NaOH（25μl／ウエル ）の添加によって中止し、そして吸光度を405nmで読む。IC₅₀は、受容体に対す るビトロネクチン結合の50％を阻止するのに必要な試験物質の濃度である。インテグリン細胞を基にした粘着検査 この粘着検査においては、96ウエルプレートをリガンド（すなわちフィブリノ ーゲン）で被覆し、そして４℃で一夜インキュベートした。翌日、細胞を収穫し 、洗浄しそして蛍光染料を負荷した。化合物および細胞を一緒に加え、そしてそ れから、直ぐに被覆したプレートを加えた。インキュベーション後、粘着してい ない細胞をプレートから除去し、そしてプレート（粘着した細胞を有する）をフ ルオロメーター上でカウン トする。50％細胞粘着を阻止する試験化合物の能力は、IC₅₀値によって示されそ してインテグリン仲介結合の阻止の力価を示す。化合物は、α_v／β₃、α_v／β₅ およびα₅／β₁インテグリン相互作用に特有の検査を使用して、細胞粘着を阻止 する化合物の能力について試験した。投薬および処方 本発明の化合物は、錠剤、カプセル（徐放性または定期的放出性処方を包含す る）、ピル、粉末、顆粒、エリキサー、チンキ剤、懸濁液、シロップおよびエマ ルジョンのような経口的投与形態で投与することができる。同様に、本発明の化 合物は、製薬技術に精通する者によく知られている投与形態を使用して、静脈内 的形態（ボーラスまたは注入）、腹腔内的形態、皮下的形態または筋肉内的形態 で投与することもできる。所望の化合物の有効なしかし非毒性の量を、抗凝集剤 として使用することができる。最後に、本発明の化合物は、また鼻内的に投与す ることもできる。 本発明の化合物は、活性剤と哺乳動物の体内での剤の作用部位、糖タンパク質 IIb／IIIa（GP IIb／IIIa）とを接触させる何れの手段によっても投与すること ができる。これらの化合物は、個々の治療剤として、または他の治療剤、例えば アゴニスト特異性であるアスピリンまたはチクロピジンのような第二の抗血小板 剤と組み合わせて、医薬として使用するために利用することのできる何れの慣用 の手段によっても投与することができる。これらの化合物は、単独で、しかし一 般的には、選定された投与経路および標準医薬プラクチスを基にして選択された 医薬担体と一緒に投与することができる。 本発明の化合物の投与量の範囲は、勿論、既知の因子、例えば特定の剤の薬力 学的特性およびその投与経路；哺乳動物の種類、患者の年令、 性別、健康および体重；症状の性質および程度；同時的治療の種類；治療の頻度 ；投与経路、患者の腎および肝機能および望まれる作用効果によって変わる。普 通の熟練した医師または獣医は、疾患の進行を防止または阻止するのに必要な薬 剤の有効な量を容易に決定しそして処方することができる。 一般的な手引きとして、有効なそれぞれの活性成分の１日当りの経口的投与量 は、体重１kg当り約0.001〜1000mg、好ましくは約0.01〜100mg／kg／日、そして もっとも好ましくは約1.0〜20mg／kg／日の範囲にある。静脈内的には、もっと も好ましい投与量は、連続的な注入の間、約１〜約10mg／kg／分の範囲にある。 有利には、本発明の化合物は、１日当りの投与量を１回で投与するかまたは全体 の１日当りの投与量を、１日当り２、３または４回の分割した投与量で投与する ことができる。 本発明の化合物は、適当な鼻内ベヒクルの局所的使用によって鼻内投与形態で または当該技術に精通する者によく知られている経皮的皮膚貼剤の形態を使用す る経皮的経路によって投与することができる。経皮的デリバリーシステムの形態 で投与するためには、投与は勿論投与レジメン（regimen）の間中継続的ではな くて連続的である。 意外にも、本発明の化合物は、鼻的投与経路によって放出(delivery)すること ができるということが見出された。鼻的経路による実施例327の化合物(およびそ の遊離酸の実施例300の化合物)の放出は、同じ投与量を静脈内的に投与した後に 観察されると同様な非常に高い生物活性（血小板凝集の阻害）を与える。また、 犬対犬の変動性は、非常に小さい。例えば、0.025mg／kgの鼻的および静脈内投 与によって、同様な血小板凝集阻害のプロフィルが得られる。しかしながら、経 口的投与後の匹敵する作用は、0.4mg／kgに等しいかまたはそれより高い投与量 でみ られるのにすぎない。それ故に、実施例327の化合物を鼻的に放出する利点は、 生物学的利用能を強化しそして変動性を減少することである。これらの型の化合 物の著しい投与量応答のために、後者は非常に重要である。 活性成分は、好ましい投与量範囲は約0.01〜0.1mg／kgであるけれども、約0.0 1〜0.5mg／kgの投与量範囲で哺乳動物に鼻内的に投与することができる。 活性成分の組成物は、当該技術に精通する者によく知られている操作により活 性成分の適当な処方を製造することによって、鼻内的に投与することができる。 好ましくは、処方は、適当な非毒性の医薬的に許容し得る成分を使用して製造さ れる。これらの成分は、鼻的投与形態の製造に精通する者に知られており、そし てこれらの若干は、この分野における標準参考書であるRemington's Pharmaceut ical Sciences ，Mack Publishing Company，17th edition，1985において見出す ことができる。適当な担体の選定は、望まれる鼻的投与形態、例えば溶液、懸濁 液、軟膏またはゲルの正確な性質に大きく依存する。鼻的投与形態は、一般に、 活性成分のほかに多量の水を含有する。少量の他の成分、例えばpH調節剤、乳化 剤または分散剤、防腐剤、界面活性剤、ゼリー化剤または緩衝および他の安定剤 および可溶化剤も、また、存在させることができる。好ましくは、鼻的投与形態 は、鼻分泌と等張性であらねばならない。 本発明の鼻的溶液組成物の例は、次のものを包含する。 活性薬剤 0.2〜２ｇ ソルビトール 0.6ｇ 塩化ベンザルコニウム 0.002ｇ 塩酸 pHを調節する量 水酸化ナトリウム pHを調節する量 精製水 10mlにする量 この実施例においては、活性薬剤は、１つのバイアルに入れることができ、そ して処方の残りは他のバイアルに入れることができる。薬剤は、必要なときに再 構成することができる。 本発明のこれらの処方は、(１)pHを調節する他の酸および塩基；(２)他の等張 性付与剤、例えばグリセリンおよびデキストロース；(３)他の抗菌防腐剤、例え ば他のパラヒドロキシ安息香酸エステル、ソルベート、ベンゾエート、プロピオ ネート、クロルブタノール、フェニルエチルアルコールおよび水銀剤；(４)他の 粘度付与剤、例えばナトリウムカルボキシ−メチルセルロース微小結晶性セルロ ース、ポリビニル−ピロリドン、ポリビニルアルコールおよび他のゴム状物質； (５)適当な吸収強化剤；(６)安定化剤、例えば抗酸化剤、例えば重亜流酸塩およ びアスコルビン酸塩、金属キレート剤、例えばエデト酸ナトリウムおよび薬剤可 溶性強化剤、例えばポリエチレングリコールを含有するように変えることができ る。 上述した処方は、点鼻剤、噴霧剤、エーロゾルとしてまたは他の鼻内投与形態 によって、投与することができる。場合によっては、デリバリーシステムは、単 位投与デリバリーシステムであることができる。１回の投与当たり放出される溶 液または懸濁液の容量は、何れの場合においても５〜400μl、好ましくは50〜15 0μlにすることができる。これらの種々な投与形態に対するデリバリーシステム は、単位投与または多投与パッケージにおける滴びん、プラスチック圧搾器、ア トマイザー、ネブライザーまたは医薬エーロゾルであることができる。 本発明の方法において、本明細書に詳細に記載した化合物は、活性成 分を形成することができ、そして典型的には、企図された投与形態、すなわち経 口的錠剤、カプセル、エリキサー、シロップなどに関して適当に選択されたそし て慣習的な医薬プラクチスと矛盾しない適当な医薬稀釈剤、賦形剤または担体（ これは、本明細書において集合的に担体物質と称す）と混合して投与される。 例えば、錠剤またはカプセルの形態の経口的投与に際しては、活性薬剤成分は 、経口的に非毒性の医薬的に許容し得る不活性担体、例えばラクトース、澱粉、 スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、燐酸 二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと混合するこ とができる。液状形態の経口的投与に際しては、経口的薬剤成分は、何れかの経 口的に非毒性の医薬的に許容し得る不活性担体、例えばエタノール、グリセロー ル、水などと混合することができる。さらに、必要である場合は、適当な結合剤 、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を、混合物中に混入することもできる。適当な結 合剤としては、澱粉、ゼラチン、天然の糖、例えばグルコースまたはベーターラ クトース、とうもろこし甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアラビアゴム、ト ラガントゴム、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポ リエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの投与形態に使用され る滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリ ン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなど が含まれる。崩壊剤としては、限定するものではないが、澱粉、メチルセルロー ス、かんてん、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。 本発明の化合物はまた、リポソームデリバリーシステム、例えば小さな単一層 ベシクル、大きな単一層ベシクルおよび多重層ベシクルの形態 で投与することもできる。リポソームは、種々な燐脂質、例えばコレステロール 、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成することができる。 本発明の化合物はまた、標的部位指向型薬剤担体としての可溶性重合体とカッ プリングさせることもできる。このような重合体としては、ポリビニルピロリド ン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、 ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置 換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンを包含することができる。さらに、 本発明の化合物は、薬剤の調節された放出を達成するのに有用である生分解性重 合体の一種、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコー ル酸の共重合体、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオ ルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート およびヒドロゲルの交叉結合したまたは両親媒性ブロック共重合体にカップリン グさせることができる。 投与に適した投与形態（医薬組成物）は、１投与単位当り活性成分約１mg〜約 100mgを含有することができる。これらの医薬組成物において、活性成分は普通 、組成物の全重量を基にして約0.5〜95重量％の量で存在する。 活性成分は、カプセル、錠剤および粉末のような固体の投与形態で、またはエ リキサー、シロップおよび懸濁液のような液状投与形態で経口的に投与すること ができる。それはまた、殺菌された液状投与形態で非経口的に投与することもで きる。 ゼラチンカプセルは、活性成分および粉末状の担体、例えばラクトース、澱粉 、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン 酸などを含有することができる。同様な稀釈剤を使用して圧縮された錠剤を製造 することができる。錠剤およびカプセルは、何れも、一定の時間にわたって医薬 を連続的して放出させる徐放性製品として製造することができる。圧縮された錠 剤は、糖被覆またはフィルム被覆して不快な味を遮蔽し、そして錠剤を大気から 保護することができる。または錠剤は、胃腸管内における選択的崩壊のためにエ ンテリック被覆することができる。 経口的投与のための液状投与形態は、患者の受容を容易にするために、着色剤 および風味剤を含有することができる。 一般に、水、適当な油、生理食塩水、水性デキストロース（グルコース）、お よび関連した糖溶液およびグリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリ エチレングリコールが、非経口的溶液に適当な担体である。非経口的投与用の溶 液は、好ましくは、活性成分の水溶性塩、適当な安定剤、および必要な場合は緩 衝物質を含有する。単独のまたは組み合わされた重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナ トリウムまたはアスコルビン酸のような抗酸化剤は、適当な安定剤である。また 、クエン酸およびその塩およびナトリウムEDTAも使用される。さらに、非経口的 溶液は、防腐剤、例えば塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピル−パラ ベン、およびクロロブタノールを含有することができる。 適当な医薬担体は、この分野における標準参考テキストであるRemington's Ph armaceutical Sciences ，Mack Publishing Companyに記載されている。 本発明の化合物を投与するための代表的な有用な医薬投与形態は、以下の通り 説明することができる。カプセル それぞれの標準２片硬質ゼラチンカプセルに、粉末状の活性成分１〜20mg、ラ クトース150mg、セルロース50mgおよびステアリン酸マグネシウム６mgを充填す ることによって、多数の単位カプセルを製造する。軟質ゼラチンカプセ ル 消化性の油、例えば大豆油、綿実油またはオリーブ油の中の活性成分の混合物 を製造し、そして容量形ポンプによってゼラチン中に射出することによって活性 成分１〜20mgを含有する軟質ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄しそ して乾燥する。錠剤 投与単位が、活性成分１〜20mg、コロイド二酸化珪素0.2mg、ステアリン酸マ グネシウム５mg、微小結晶性セルロース275mg、澱粉11mgおよびラクトース98.8m gであるようにして、慣用の操作によって多数の錠剤を製造する。適当なコーテ ィングを適用して、美味性を増大するかまたは吸収を遅延させる。注射液 10容量％のプロピレングリコールおよび水の中の活性成分1.5重量％を撹拌す ることによって、注射によって投与するのに適した非経口的組成物を製造する。 溶液を、塩化ナトリウムで等張性となしそして滅菌する。懸濁液 それぞれの懸濁液５mlが、細かに粉砕された活性成分１〜20mg、ナトリウムカ ルボキシメチルセルロース200mg、安息香酸ナトリウム５mg、ソルビトール溶液( U.S.P.)1.0gおよびバニリン0.025mlを含有するようにして経口投与用の水性懸濁 液を製造する。 本発明の化合物は、抗凝固剤、例えばワルファリンまたはヘパリン； 抗血小板剤、例えばアスピリン、ピロキシカムまたはチクロピジン；トロンビン 阻害剤、例えばボロペプチドトロンビン阻害剤またはヒルジン；または血栓崩壊 剤、例えば組織プラスミノーゲンアクチベーターのようなプラスミノーゲン、ア クチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼまたはストレプトキナーゼか ら選択された第２の治療剤と組み合わせて投与することができる。式Ｉの化合物 およびこのような第２の治療剤は、上述したような何れかの投与形態においてそ して種々な投与経路によって、別々にまたは単一の投与単位中における物理的組 み合わせとして投与することができる。 式Ｉの化合物は、単一の投与単位中において第２の治療剤と一緒に（すなわち 、１個のカプセル、錠剤、粉末または液体などの中で一緒に混合して）処方する ことができる。式Ｉの化合物および第２の治療剤を単一の投与単位中で一緒に処 方しない場合は、式Ｉの化合物および第２の治療剤（抗凝固剤、抗血小板剤、ト ロンビン阻害剤および（または）血栓崩壊剤）は、本質的に同時にまたは何れか の順序において投与することができる。例えば式Ｉの化合物をはじめに投与し、 次いで第２の治療剤（抗凝固剤、抗血小板剤、トロンビン阻害剤および（または ）血栓崩壊剤）を投与することができる。同時に投与しない場合は、好ましくは 、式Ｉの化合物および第２の治療剤の投与は、約１時間未満の間隔で行われる。 式Ｉの化合物の好ましい投与経路は、経口的投与である。式Ｉの化合物および 第２の治療剤（抗凝固剤、抗血小板剤、トロンビン阻害剤および（または）血栓 崩壊剤）を同じ経路によって（すなわち、例えば両方経口的に）投与することが 好ましいけれども、必要に応じて、これらは、異なった経路によってそして異な った投与形態で投与することができる （すなわち、例えば組み合わせ生成物の一方の成分を経口的に投与し、そして他 の成分を静脈内的に投与することができる）。 単独でまたは第２の治療剤と組み合わせて投与する場合の式Ｉの化合物の投与 量は、上述したような種々な因子、例えば特定の剤の薬力学的特性およびその投 与経路、患者の年令、健康および体重、症状の性質および程度、同時治療の種類 、治療の頻度および望まれる効果によって変えることができる。 本発明の開示が与えられた場合、第２の治療剤と組み合わせて投与される場合 の式Ｉの化合物の適当な投与量は、当該技術に精通した開業医によって容易に確 認されるけれども、一般的な手引きとして、本発明の化合物を抗凝固剤と組み合 わせる場合、例えば、１日当りの投与量は、患者の体重１kg当り式Ｉの化合物約 0.1〜100mgおよび抗凝固剤約１〜7.5mgである。錠剤投与形態に対して、本発明 の新規な化合物は、一般に、１個の投与単位当り約１〜10mgの量で存在させるこ とができ、そして抗凝固剤は、１個の投与単位当り約１〜５mgの量で存在させる ことができる。 式Ｉの化合物を第２の抗血小板剤と組み合わせて投与する場合は、一般的な手 引きとして、典型的には、１日当りの投与量は、患者の体重１kg当り式Ｉの化合 物約0.01〜25mgおよび付加的な抗血小板剤約50〜150mg、好ましくは式Ｉの化合 物約0.1〜１mgおよび抗血小板剤約１〜３mgである。 さらに、一般的な手引きとして、式Ｉの化合物を血栓崩壊剤と組み合わせて投 与する場合は、典型的には、１日当りの投与量は、患者の体重１kg当り式Ｉの化 合物約0.1〜１mgであり、そして血栓崩壊剤の場合においては、単独で投与する 場合の血栓崩壊剤の通常の投与量は、式Ｉの 化合物と一緒に投与する場合には約70〜80％減少される。 上述した第２の治療剤の２種以上を式Ｉの化合物と組み合わせて投与する場合 、一般に、典型的な１日当りの使用量および典型的な投与形態におけるそれぞれ の成分の量は、組み合わせて投与した場合の治療剤の相加または相乗作用のため に、単独で投与した場合の剤の通常の投与量に比べて減少することができる。 特に、単一の投与単位として与える場合は、組み合わせた活性成分間の化学的 相互作用の可能性が存在する。このために、式Ｉの化合物および第２の治療剤を 単一の投与単位中において組み合わせる場合は、活性成分を単一の投与単位中に おいて組み合わせるけれども、活性成分間の物理的接触を最小にする（すなわち 減少する）ようにして処方する。例えば、一方の活性成分をエンテリック被覆す ることができる。一方の活性成分をエンテリック被覆することによって、組み合 わせた活性成分間の接触を最小にすることができるばかりでなく、またこれらの 成分の一方が胃において放出されず腸において放出されるように、胃腸管におけ るこれらの成分の一方の放出を調節することができる。また、活性成分の一方は 、胃腸管における徐放を行いそして組み合わされた活性成分間の物理的接触を最 小化するのに役立つ徐放性物質で被覆することもできる。さらに、徐放性成分は 、この成分の放出が腸においてのみ起こるように、追加的にエンテリック被覆す ることができる。また他の方法は、さらに活性成分を分離するために、一方の成 分を徐放性および（または）エンテリック放出性重合体で被覆し、そして他の成 分もまた、重合体、例えば低粘度級のヒドロキシプロピルメチルセルロース（HP MC）または当該技術において知られている他の適当な物質で被覆した組み合わせ 生成物の処方からなる。重合体コーティングは、他の成分との相互作 用に対するさらなる障壁を形成するのに役立つ。 本発明の開示が与えられた場合は、単一の投与形態で投与される場合であろう とまたは同じ方法で同時に分離された形態で投与される場合であろうと、本発明 の組み合わせ生成物の成分間の接触を最小にするこれらの方法ならびに他の方法 は、当該技術に精通する者に容易に理解される。 本発明はまた、治療的に有効な量の式Ｉの化合物からなる医薬組成物を含有す る１個以上の容器からなる、例えば血小板凝集の阻害、血餅の処置および（また は）血栓塞栓疾患の治療に有用な医薬キットを包含する。このようなキットは、 さらに必要に応じて、当該技術に精通する者に容易に明らかであるような１種以 上の慣用の医薬キット成分、例えば１種以上の医薬的に許容し得る担体を含有す る容器、追加的な容器などを包含する。投与される成分の量、投与の手引きおよ び（または）成分を混合する手引きを示した挿入物としてのまたはラベルとして の使用説明書もまたキットに包含される。 本発明の開示において、記載された物質および条件は本発明の実施において重 要であるが、本発明の利点が実現するのを妨げない限り、記載されていない物質 および条件も除かれないということは理解されなければならない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＢＡ Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＢＡ ＡＢＥ ＡＢＥ ＡＢＦ ＡＢＦ ＡＢＧ ＡＢＧ ＡＢＪ ＡＢＪ ＡＢＬ ＡＢＬ ＡＣＢ ＡＣＢ ＡＣＤ ＡＣＤ ＡＣＪ ＡＣＪ ＡＤＡ ＡＤＡ ＡＤＰ ＡＤＰ ＡＤＵ ＡＤＵ 31/55 31/55 45/00 ＡＤＺ 45/00 ＡＤＺ Ｃ０７Ｄ 261/10 Ｃ０７Ｄ 261/10 261/12 261/12 261/20 261/20 413/12 ２１１ 413/12 ２１１ 498/10 498/10 Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，Ｋ Ｇ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＵＡ，ＶＮ (72)発明者 バツト，ダグラス・ガイ アメリカ合衆国デラウエア州19803−2615. ウイルミントン．ロツキンガムドライブ 117 (72)発明者 ピントウ，ドナルド アメリカ合衆国デラウエア州19702−6809. ニユーアーク．ホイツトソンドライブ39 (72)発明者 フセイン，ムーニア・アルワン アメリカ合衆国デラウエア州19803−2202. ウイルミントン．アンドウバーロード619 (72)発明者 シユエ，チユー−ビアーオ アメリカ合衆国デラウエア州19707−2400. ホツケシン．リベンデルコート11 (72)発明者 シエレキー−ジユルズ，タイース・モート リア アメリカ合衆国デラウエア州 19711．ニ ユーアーク．オークランドコート1113 (72)発明者 オールソン，リチヤード・エリツク アメリカ合衆国デラウエア州19809−1320. ウイルミントン．シルバーサイドロード 600 (72)発明者 デグラードウ，ウイリアム・フランク アメリカ合衆国ペンシルベニア州19063− 4207．モイラン．バンクロフトロード502 (72)発明者 モーサ，シエイカー・アーメド アメリカ合衆国ペンシルベニア州19352− 8933．リンカン ユニバーシテイ．リンデ ンサークル７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式(Ｉ) の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 上記式において、 ｂは、炭素−炭素単結合または二重結合であり； R¹は、R²(R³)N(CH₂)_qZ-、R²(R³)N(R²N=)CN(R²)(CH₂)_qZ-、ピペラジニル-(CH₂ )_qZ-または から選択されたものであり； Ｚは、Ｏ、Ｓ、S(=O)またはS(=O)₂から選択されたものであり； R²およびR³は、独立して、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁ シクロアルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキルアルキル、C₆〜C₁₀アリール、C₇〜C_{1 1} アリールアルキル、C₂〜C₇アルキルカルボニル、C₆〜C₁₀アリールカルボニル、 C₂〜C₁₀アルコキシカルボニル、C₄〜C₁₁シクロアルコキシカルボニル、C₇〜C₁₁ ビシクロアルコキシカルボニル、C₆〜C₁₀アリールオキシカルボニル、アリール （C₁〜C₁₀アルコキシ）カルボニル、C₁〜C₆アルキルカルボニルオキシ（C₁〜C₄ アルコキシ）カルボニル、C₆〜C₁₀アリールカルボニルオキシ(C₁〜C₄アルコキシ )カルボニル、C₄〜C₁₁シクロアルキルカルボニルオキシ(C₁〜C₄アルコキシ)カル ボニルから選択されたものであり； Ｕは、単結合、 −(C₁〜C₇アルキル)−、 −(C₂〜C₇アルケニル)−、 −(C₂〜C₇アルキニル)−、 ０〜３個のR^6aにより置換された−（アリール）−、または ０〜３個のR^6aにより置換された−（ピリジル）− から選択されたものであり； Ｖは、単結合、 独立してR⁶またはR⁷から選択された０〜３個の基により置換された−(C₁〜C₇ アルキル)−、 独立してR⁶またはR⁷から選択された０〜３個の基により置換された−(C₂〜C₇ アルケニル)−、 独立してR⁶またはR⁷から選択された０〜２個の基により置換された−(C₂〜C₇ アルキニル)−、 独立してR⁶またはR⁷から選択された０〜２個の基により置換された−(アリ ール)−、 独立してR⁶またはR⁷から選択された０〜２個の基で置換された−(ピリジル) −、または 独立してR⁶またはR⁷から選択された０〜２個の基で置換された−(ピリダジ ニル)− から選択されたものであり； Ｗは、単結合、 −(C₁−C₇アルキル)−、 −(C₂〜C₇アルケニル)−、 −(C₂〜C₇アルキニル)−または −(C(R⁵)₂)_nC(=O)N(R^5a)− から選択されたものであり； Ｘは、単結合、 独立してR⁴、R⁸またはR¹⁴から選択された０〜３個の基によって置換された −(C₁〜C₇アルキル)−、 独立してR⁴、R⁸またはR¹⁴から選択された０〜３個の基によって置換された −(C₂〜C₇アルケニル)−、 独立してR⁴、R⁸またはR¹⁴から選択された０〜２個の基によって置換された −(C₂〜C₇アルキニル)−、または から選択されたものであり； Ｙは、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルキルオキシ、C₃〜C₁₁シクロアルキルオキシ 、C₆〜C₁₀アリールオキシ、C₇〜C₁₁アラルキルオキシ、C₃〜C₁₀アルキルカルボ ニルオキシアルキルオキシ、C₃〜C₁₀アルコキシカルボニルオキシアルキルオキ シ、C₂〜C₁₀アルコキシカルボニルアルキルオキシ、C₅〜C₁₀シクロアルキルカル ボニルオキシアルキルオキシ、C₅〜C₁₀シクロアルコキシカルボニルオキシアル キルオキシ、C₅〜C₁₀シクロアルコキシカルボニルアルキルオキシ、C₇〜C₁₁アリ ールオキシカルボニルアルキルオキシ、C₈〜C₁₂アリールオキシカルボニルオキ シアルキルオキシ、C₈〜C₁₂アリールカルボニルオキシアルキルオキシ、C₅〜C₁₀ アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、C₅〜C₁₀（５−アルキル −1,3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル）メチルオキシ、C₁₀〜C₁₄( ５−アリール−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル)メチルオキシ または (R²)(R³)N-(C₁〜C₁₀アルコキシ)-から選択されたものであり； R⁴およびR^4bは、独立して、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀ア ルコキシ、ニトロ、C₁〜C₁₀アルキルカルボニルまたは-N(R¹²)R¹³から選択され たものであり； R⁵は、Ｈ、C₁〜C₈アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シクロアルキル、C₄ 〜C₁₁シクロアルキルメチル、C₆〜C₁₀アリール、C₇〜C₁₁アリールアルキルまた は０〜２個のR^4bで置換されたC₁〜C₁₀アルキルから選択されたものであり； R^5aは、水素、ヒドロキシ、C₁〜C₈アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シ クロアルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキルメチル、C₁〜C₆アルコキシ、ベンジルオ キシ、C₆〜C₁₀アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、C₇〜C₁₁ア リールアルキル、アダマンチルメチルまたは０〜２個のR^4bで置換されたC₁〜C₁₀ アルキルから選択されたものであり；または R⁵およびR^5aは、一緒になって、３−アザビシクロノニル、１−ピペリジニ ル、１−モルホリニルまたは１−ピペラジニル(それぞれの基は、場合によって は、C₁〜C₆アルキル、C₆〜C₁₀アリール、ヘテロアリール、C₇〜C₁₁アリールアル キル、C₁〜C₆アルキルカルボニル、C₃〜C₇シクロアルキルカルボニル、C₁〜C₆ア ルコキシカルボニル、C₇〜C₁₁アリールアルコキシカルボニル、C₁〜C₆アルキル スルホニルまたはC₆〜C₁₀アリールスルホニルで置換されていてもよい)であるこ とができ； R^5bは、C₁〜C₈アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シクロアルキル、C₄〜 C₁₁シクロアルキルメチル、C₆〜C₁₀アリール、C₇〜C₁₁アリールアルキルまたは ０〜２個のR^4bにより置換されたC₁〜C₁₀アルキル から選択されたものであり； R⁶は、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルコキシ、ニトロ、C₁ 〜C₁₀アルキルカルボニル、-N(R¹²)R¹³、シアノ、ハロゲン、CF₃、CHO、CO₂R⁵、 C(=O)R^5a、CONR⁵R^5a、OC(=O)R^5a、OC(=O)OR^5b、OR^5a、OC(=O)NR⁵R^5a、OCH₂CO₂R⁵ 、CO₂CH₂CO₂R⁵、NO₂、NR^5aC(=O)R^5a、NR^5aC(=O)OR^5b、NR^5aC(=O)NR⁵R^5a、NR^5aSO₂ NR⁵R^5a、NR^5aSO₂R⁵、S(O)_pR5a、SO₂NR⁵R^5a、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シクロ アルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキルメチル； 場合によってはハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_m Meまたは-NMe₂から選択された１〜３個の基によって置換されていてもよいC₆〜C₁₀ アリール； C₇〜C₁₁アリールアルキル（該アリールは、場合によってはハロゲン、C₁〜C₆ アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mMeまたは-NMe₂から選択された１〜３ 個の基によって置換されていてもよい）； R⁶がアリール上の置換分である場合は、メチレンジオキシ；または １〜３個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する５〜10員の複素環式環（該 複素環式環は、飽和、部分的に飽和または完全に不飽和であってもよく、そして 該複素環式環は０〜２個のR⁷で置換されている）； から選択されたものであり； R^6aは、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ハロゲン、CF₃、NO₂またはNR^{1 2} R¹³から選択されたものであり； R⁷は、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルコキシ、ニトロ、C₁ 〜C₁₀アルキルカルボニル、-N(R¹²)R¹³、シアノ、ハロゲン、 CF₃、CHO、CO₂R⁵、C(=O)R^5a、CONR⁵R^5a、OC(=O)R^5a、OC(=O)OR^5b、OR^5a、OC(=O) NR⁵R^5a、OCH₂CO₂R⁵、CO₂CH₂CO₂R⁵、NO₂、NR^5aC(=O)R^5a、NR^5aC(=O)OR^5b、NR^5aC( =O)NR⁵R^5a、NR^5aSO₂NR⁵R^5a、NR^5aSO₂R⁵、S(O)_pR^5a、SO₂NR⁵R^5a、C₂〜C₆アルケニ ル、C₃〜C₁₁シクロアルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキルメチル、C₆〜C₁₀アリール またはC₇〜C₁₁アリールアルキルから選択されたものであり； R⁸はＨ、 R⁶、 ０〜３個のR⁶で置換されたC₁〜C₁₀アルキル、 ０〜３個のR⁶で置換されたC₂〜C₁₀アルケニル、 ０〜３個のR⁶で置換されたC₂〜C₁₀アルキニル、 ０〜３個のR⁶で置換されたC₃〜C₈シクロアルキル、 ０〜２個のR⁶で置換されたC₅〜C₆シクロアルケニル、 ０〜２個のR⁶で置換されたアリール、 １〜３個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する５〜10員の複素環式環（該 複素環式環は、飽和、部分的に飽和または完全に不飽和であり、そして該複素環 式環は０〜２個のR⁶で置換されている） から選択されたものであり； R¹²およびR¹³は、独立して、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₁〜C₁₀アルコキシカル ボニル、C₁〜C₁₀アルキルカルボニル、C₁〜C₁₀アルキルスルホニル、アリール(C₁ 〜C₁₀アルキル)スルホニル、アリールスルホニル、アリール、C₂〜C₆アルケニ ル、C₃〜C₁₁シクロアルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキルアルキル、C₇〜C₁₁アリー ルアルキル、C₂〜C₇アルキルカルボニル、C₇〜C₁₁アリールカルボニル、C₂〜C₁₀ アルコキシカルボニル、C₄〜C₁₁シクロアルコキシカルボニル、C₇〜C₁₁ビシクロ アル コキシカルボニル、C₇〜C₁₁アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールカルボ ニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルカルボニルまたはア リール（C₁〜C₁₀アルコキシ）カルボニルであり； R¹⁴は、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₂〜C₁₀アルケニル、C₂〜C₁₀アルキニル、C₁ 〜C₁₀アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはC₁〜C₁₀アルコキシカルボニ ル、CO₂R⁵または-C(=O)N(R⁵)R^5aから選択されたものであり； R¹⁵は、Ｈ、 R⁶、 ０〜８個のR⁶で置換されたC₁〜C₁₀アルキル、 ０〜６個のR⁶で置換されたC₂〜C₁₀アルケニル、 ０〜６個のR⁶で置換されたC₁〜C₁₀アルコキシ、 ０〜５個のR⁶で置換されたアリール、 １〜２個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する５〜６員の複素環式環(該 複素環式環は、飽和、部分的に飽和または完全に不飽和であり、そして該複素環 式環は、０〜５個のR⁶によって置換されている)、 ０〜８個のR⁶で置換されたC₁〜C₁₀アルコキシカルボニル、 CO₂R⁵、または -C(=O)N(R⁵)R^5a から選択されたものであり； 但し、ｂが二重結合である場合は、R¹⁴またはR¹⁵の１個のみが存在し； ｎは、０〜４であり； ｑは、２〜７であり； ｒは、０〜３であり； 但し、ｎ、ｑおよびｒは、R¹とＹとの間の連鎖内原子の数が８〜18の範囲内 であるように選定される。 ２．式II 〔式中、 R¹は、R²HN(CH₂)_qO-、R²HN(R²N=)CNH(CH₂)_qO-、ピペラジニル-(CH₂)_qO-、ま たは から選択されたものであり； R²は、Ｈ、アリール（C₁〜C₁₀アルコキシ）カルボニル、C₁〜C₁₀アルコキシ カルボニルから選択されたものであり； R⁸は、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₂〜C₁₀アルケニル、C₃〜C₈シクロアルキル、 C₅〜C₆シクロアルケニル、アリール、１〜２個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含 有する５〜６員の複素環式環（該複素環式環は、飽和、部分的に飽和または完全 に不飽和である）から選択されたものであり； R⁶およびR⁷は、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルコキシ、ニ トロ、C₁〜C₁₀アルキルカルボニル、-N(R¹²)R¹³、シアノまたはハロゲンから選 択されたものである〕 の請求項１記載の化合物。 ３．Ｘが、 単結合、 独立してR⁴、R⁸またはR¹⁴から選択された０〜２個の基で置換された−(C₁〜 C₇アルキル)−、 独立してR⁴、R⁸またはR¹⁴から選択された０〜２個の基で置換された−(C₂〜 C₇アルケニル)−、 独立してR⁴、R⁸またはR¹⁴から選択された０〜２個の基で置換された−(C₂〜 C₇アルキニル)−、 から選択されたものであり； R⁸が、Ｈ、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₈シクロアルキル、C₅ 〜C₆シクロアルケニル、アリール、１〜２個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有 する５〜６員の複素環式環（該複素環式環は、飽和、部分的に飽和または完全に 不飽和である）から選択されたものである請求項２記載の化合物。 ４．R¹が、 であり； Ｖが、フェニレンまたはピリジレンであり； ｎが、１または２であり； Ｘが、０〜２個のR⁴で置換された−(C₁〜C₂)アルキル−であり； Ｙが ヒドロキシ； C₁〜C₁₀アルコキシ； メチルカルボニルオキシメトキシ−； エチルカルボニルオキシメトキシ−； ｔ−ブチルカルボニルオキシメトキシ−； シクロヘキシルカルボニルオキシメトキシ−； １−（メチルカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（エチルカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（ｔ−ブチルカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エトキシ−； ｉ−プロピルオキシカルボニルオキシメトキシ−； ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメトキシ−； １−（ｉ−プロピルオキシカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ）エトキシ−； ジメチルアミノエトキシ−； ジエチルアミノエトキシ−； （５−メチル−1,3−ジオキサシクロペンテン−２−オン−４−イル）メト キシ−； （５−（ｔ−ブチル）−1,3−ジオキサシクロペンテン−２−オン−４−イ ル）メトキシ−； （1,3−ジオキサ−５−フェニル−シクロペンテン−２−オン−４−イル） メトキシ−； １−（２−（２−メトキシプロピル）カルボニルオキシ）エトキシ−； から選択されたものであり； R⁴が、-NR¹²R¹³であり； R¹²が、Ｈ、C₁〜C₄アルコキシカルボニル、C₁〜C₄アルキルカルボニル、C₁ 〜C₄アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホ ニル、アリールスルホニル、ベンジル、ベンゾイル、フェノキシカルボニル、ベ ンジルオキシカルボニル、アリールアルキルスルホニル、ピリジルカルボニルま たはピリジルメチルカルボニルであり； R¹³がＨである請求項２記載の化合物。 ５．５(R,S)−３−〔〔４−(２−ピペリジン−４−イル)エトキシフェニル〕イ ソオキサゾリン−５−イル〕酢酸； ５(R,S)−Ｎ−（ブタンスルホニル）−Ｌ−｛３−〔４−(２−ピペリジン− ４−イル)エトキシフェニル〕イソオキサゾリン−５−イル｝グリシン； ５(R,S)−Ｎ−（α−トルエンスルホニル）−Ｌ−｛３−〔４−(２−ピペリ ジン−４−イル)エトキシフェニル〕イソオキサゾリン−５−イル｝グリシン； ５(R,S)−Ｎ−〔(ベンジルオキシ)カルボニル〕−Ｌ−｛３−〔４−（２− ピペリジン−４−イル）エトキシフェニル〕イソオキサゾリン−５−イル｝グリ シン； ５(R,S)−Ｎ−（ペンタノイル）−Ｌ−｛３−〔４−(２−ピペリジン−４− イル)エトキシフェニル〕イソオキサゾリン−５−イル｝グリシン； ５(R,S)−３−｛〔４−(ピペリジン−４−イル)メトキシフェニル〕イソオ キサゾリン−５−イル｝プロパン酸； ２(R,S)−５(R,S)−Ｎ−（ブタンスルホニル）アミノ−｛３−〔４−（ピペ リジン−４−イル）メトキシフェニル〕イソオキサゾリン− ５−イル｝プロパン酸； ２(R,S)−５(R,S)−Ｎ−（α−トルエンスルホニル）アミノ−｛３−〔４− （ピペリジン−４−イル）メトキシフェニル〕イソオキサゾリン−５−イル｝プ ロパン酸； ２(R,S)−５(R,S)−Ｎ−〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕アミノ−｛３− 〔４−（ピペリジン−４−イル）メトキシフェニル〕イソオキサゾリン−５−イ ル｝プロパン酸； ２(R,S)−５(R,S)−Ｎ−（ペンタノイル）アミノ−｛３−〔４−（ピペリジ ン−４−イル）メトキシフェニル〕イソオキサゾリン−５−イル｝プロパン酸 から選択された請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩形態。 ６．式Ｉ 〔式中、 ｂは、炭素−炭素単一または二重結合であり； R¹は、R^2a(R³)N-、R²(R³)N(R²N=)C-、R^2a(R³)N(CH₂)_qZ-、R²(R³)N(R²N=)C(C H₂)_qZ-、R²(R³)N(R²N=)CN(R²)-、R²(R³)NC(O)-、R²(R⁵O)N(R²N=)C-、R²(R³)N(R⁵ ON=)C-； から選択されたものであり； Ｚは、単結合、Ｏ、Ｓ、S(=O)、S(=O)₂から選択されたものであり； R²およびR³は、独立してＨ；C₁〜C₁₀アルキル；C₃〜C₆アルケニル；C₃〜C₁₁ シクロアルキル；C₄〜C₁₁シクロアルキルアルキル；場合によってはヒドロキシ 、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁ 〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシジイルから選 択された０〜３個の基により置換されたC₆〜C₁₀アリール；場合によってはヒド ロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃ )₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシジイル から選択された０〜３個の基により置換されたC₇〜C₁₁アリールアルキル；C₂〜C₇ アルキルカルボニル；場合によってヒドロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ 、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレン ジオキシジイル、エチレンジオキシジイルから選択された０〜３個の基により置 換されたC₇〜C₁₁アリールカルボニル；C₁〜C₁₀アルコキシカルボニル；C₄〜C₁₁ シクロアルコキシカルボニル；C₇〜C₁₁ビシクロアルコキシカルボニル；場合に よってはヒドロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O )_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジ オキシジイルから選択された０ 〜３個の基により置換されたC₇〜C₁₁アリールオキシカルボニル；アリール（C₁ 〜C₁₀アルコキシ）カルボニル(アリール基は、場合によっては、ヒドロキシ、ハ ロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシジイルから選択さ れた０〜３個の基により置換されている)；C₁〜C₆アルキルカルボニルオキシ（C₁ 〜C₄アルコキシ）カルボニル；C₆〜C₁₀アリールカルボニルオキシ(C₁〜C₄アル コキシ)カルボニル(アリール基は場合によっては、ヒドロキシ、ハロゲン、C₁〜 C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキ ル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシジイルから選択された０〜３個 の基により置換されている)；C₄〜C₁₁シクロアルキルカルボニルオキシ（C₁〜C₄ アルコキシ）カルボニル；場合によってはヒドロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコ キシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチ レンジオキシジイル、エチレンジオキシジイルから選択された０〜２個の基によ り置換されたヘテロアリール；またはヘテロアリール（C₁〜C₅）アルキル（ヘテ ロアリール基は、場合によってはヒドロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁ 〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオ キシジイル、エチレンジオキシジイルから選択された０〜２個の基により置換さ れている）から選択されたものであり、但し、R²およびR³の１個のみはヒドロキ シであることができ； R^2aは、R²またはR²(R³)N(R²N=)C-であり； Ｕは、単結合、 −(C₁〜C₇アルキル)−、 −(C₂〜C₇アルケニル)−、 −(C₂〜C₇アルキニル)−、 ０〜３個のR^6aにより置換された−（アリール）−または ０〜３個のR^6aにより置換された−（ピリジル）− から選択されたものであり； Ｖは、単結合、 独立してR⁶またはR⁷から選択された０〜３個の基により置換された−(C₁〜C₇ アルキル)−、 独立してR⁶またはR⁷から選択された０〜３個の基により置換された−(C₂〜C₇ アルケニル)−、 独立してR⁶またはR⁷から選択された０〜３個の基により置換された−(C₂〜C₇ アルキニル)−、 −(フェニル)−Ｑ−(該フェニルは独立してR⁶またはR⁷から選択された０〜 ２個の基により置換されている)、 −(ピリジル)−Ｑ−（該ピリジルは、独立してR⁶またはR⁷から選択された０ 〜２個の基により置換されている）または −(ピリダジニル)−Ｑ−（該ピリダジニルは、独立してR⁶またはR⁷から選択 された０〜２個の基により置換されている） から選択されたものであり； Ｑは単結合、-O-、-S(O)_m-、-N(R¹²)-、-(CH₂)_m-、C(=O)-、-N(R^5a)C(=O)- 、-C(=O)N(R^5a)-、-CH₂O-、-OCH₂-、-CH₂N(R¹²)-、-N(R¹²)CH₂-、-CH₂C(=O)-、- C(=O)CH₂-、-CH₂S(O)_m-または-S(O)_mCH₂-から選択されたものであり； 但し、ｂが単結合でありそしてR¹-U-V-が式Ｉの中央５員環のＣ５上の置換 分である場合は、Ｑは、-O-、-S(O)_m-、-N(R¹²)-、 -C(=O)N(R^5a)-、-CH₂O-、-CH₂N(R¹²)-または-CH₂S(O)_m-でなく； Ｗは、-(C(R⁴)₂)_nC(=O)N(R^5a)-または-C(=O)-N(R^5a)-(C(R⁴)₂)_n-から選択さ れたものであり； Ｘは、単結合、 -(C(R⁴)₂)_n-C(R⁴)R⁸)-C(R⁴)(R^4a)-(但し、ｎが０または１である場合は、R^{4 a} またはR⁸の少なくとも１個はＨまたはメチル以外のものである) から選択されたものであり； Ｙは、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルキルオキシ、C₃〜C₁₁シクロアルキルオキシ 、C₆〜C₁₀アリールオキシ、C₇〜C₁₁アラルキルオキシ、C₃〜C₁₀アルキルカルボ ニルオキシアルキルオキシ、C₃〜C₁₀アルコキシカルボニルオキシアルキルオキ シ、C₂〜C₁₀アルコキシカルボニルアルキルオキシ、C₅〜C₁₀シクロアルキルカル ボニルオキシアルキルオキシ、C₅〜C₁₀シクロアルコキシカルボニルオキシアル キルオキシ、C₅〜C₁₀シクロアルコキシカルボニルアルキルオキシ、C₇〜C₁₁アリ ールオキシカルボニルアルキルオキシ、C₈〜C₁₂アリールオキシカルボニルオキ シアルキルオキシ、C₈〜C₁₂アリールカルボニルオキシアルキルオキシ、C₅〜C₁₀ アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、C₅〜C₁₀（５−アルキル −1,3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル）メチルオキシ、C₁₀〜C₁₄( ５−アリール−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル)メチルオキシ 、(R²)(R³)N-(C₁〜C₁₀アルコキシ)-から選択されたものであり； R⁴は、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₁〜C₁₀アルキルカルボニル、アリール、アリ ールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルから選択されたも のであり； または、隣接する炭素原子上の２個のR⁴基は、一緒になって単結合を形成し 、それによってこのような隣接する炭素原子間に炭素−炭素二重または三重結合 を形成することができ； R^4aは、Ｈ、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルコキシ、ニトロ、N(R⁵)R^5a、-N(R¹²)R¹³ 、-M(R¹⁶)R¹⁷、０〜３個のR⁶で置換されたC₁〜C₁₀アルキル、０〜３個のR⁶に より置換されたアリールまたはC₁〜C₁₀アルキルカルボニルから選択されたもの であり； R^4bは、Ｈ、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₂〜C₆アルキニル、C₃〜C₇ シクロアルキル、C₇〜C₁₄ビシクロアルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₆アルコキシ、 C₁〜C₆アルキルチオ、C₁〜C₆アルキルスルフィニル、C₁〜C₆アルキルスルホニル 、ニトロ、C₁〜C₆アルキルカルボニル、C₆〜C₁₀アリール、-N(R¹²)R¹³、ハロゲ ン、CF₃、CN、C₁〜C₆アルコキシカルボニル、カルボキシ、ピペリジニル、モリ ホリニルまたはピリジニルから選択されたものであり； R⁵は、Ｈ、C₁〜C₈アルキル、C₃〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シクロアルキル、C₄ 〜C₁₁シクロアルキルメチル、C₆〜C₁₀アリール、C₇〜C₁₁アリールアルキルまた は０〜２個のR^4bで置換されたC₁〜C₁₀アルキルから選択されたものであり； R^5aは、水素、ヒドロキシ、C₁〜C₈アルキル、C₃〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シ クロアルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキルメチル、C₁〜C₆アルコキシ、ベンジルオ キシ、C₆〜C₁₀アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、C₇〜C₁₁ア リールアルキル、アダマンチルメチルまたは０〜２個のR^4bにより置換されたC₁ 〜C₁₀アルキルから選択されたものであり； または、R⁵およびR^5aは、これら両方が（-NR⁵R^5aにおけるように） 同じ窒素原子上の置換分である場合は、これらが結合している窒素原子と一緒に なって、３−アザビシクロノニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−１−キノリニル、1 ,2,3,4−テトラヒドロ−２−イソキノリニル、１−ピペリジニル、１−モルホリ ニル、１−ピロリジニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、または１−ピペ ラジニル(それぞれの基は、場合によってはC₁〜C₆アルキル、C₆〜C₁₀アリール、 ヘテロアリール、C₇〜C₁₁アリールアルキル、C₁〜C₆アルキルカルボニル、C₃〜C₇ シクロアルキルカルボニル、C₁〜C₆アルコキシカルボニル、C₇〜C₁₁アリールア ルコキシカルボニル、C₁〜C₆アルキルスルホニルまたはC₆〜C₁₀アリールスルホ ニルで置換されていてもよい)を形成することができ； R^5bは、C₁〜C₈アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シクロアルキル、C₄〜 C₁₁シクロアルキルメチル、C₆〜C₁₀アリール、C₇〜C₁₁アリールアルキルまたは ０〜２個のR^4bにより置換されたC₁〜C₁₀アルキルから選択されたものであり； R⁶は、 Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルコキシ、ニトロ、C₁〜C₁₀ アルキルカルボニル、-N(R¹²)R¹³、シアノ、ハロゲン、CF₃、CHO、CO₂R⁵、C(=O) R^5a、CONR⁵R^5a、OC(=O)R^5a、OC(=O)OR^5b、OR^5a、OC(=O)NR⁵R^5a、OCH₂CO₂R⁵、CO₂ CH₂CO₂R⁵、NO₂、NR^5aC(=O)R^5a、NR^5aC(=O)OR^5b、NR^5aC(=O)NR⁵R^5a、NR^5aSO₂NR⁵R^5a 、NR^5aSO₂R⁵、S(O)_pR^5a、SO₂NR⁵R^5a、SiMe₃、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シク ロアルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキルメチル； 場合によってはハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_m Meまたは-NMe₂から選択された１〜３個の基によって置換 されていてもよいC₆〜C₁₀アリール； C₇〜C₁₁アリールアルキル(アリールは、場合によっては、ハロゲン、C₁〜C₆ アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mMeまたは-NMe₂から選択された１〜３ 個の基で置換されていてもよい)； R⁶がアリール上の置換分である場合はメチレンジオキシ；または １〜３個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する５〜10員の複素環式環（該 複素環式環は、飽和、部分的に飽和または完全に不飽和であり、そして該複素環 式環は、０〜２個のR⁷により置換されている）； から選択されたものであり； R^6aは、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ハロゲン、CF₃、NO₂またはNR^{1 2} R¹³から選択されたものであり； R⁷は、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルコキシ、ニトロ、C₁ 〜C₁₀アルキルカルボニル、-N(R¹²)R¹³、シアノ、ハロゲン、CF₃、CHO、CO₂R⁵、 C(=O)R^5a、CONR⁵R^5a、OC(=O)R^5a、OC(=O)OR^5b、OR^5a、OC(=O)NR⁵R^5a、OCH₂CO₂R⁵ 、CO₂CH₂CO₂R⁵、NO₂、NR^5aC(=O)R^5a、NR^5aC(=O)OR^5b、NR^5aC(=O)NR⁵R^5a、NR^5aSO₂ NR⁵R^5a、NR^5aSO₂R⁵、S(O)_pR^5a、SO₂NR⁵R^5a、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シクロ アルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキルメチル、C₆〜C₁₀アリールまたはC₇〜C₁₁アリ ールアルキルから選択されたものであり； R⁸は、 R⁶、 ０〜３個のR⁶で置換されたC₁〜C₁₀アルキル、 ０〜３個のR⁶で置換されたC₂〜C₁₀アルケニル、 ０〜３個のR⁶で置換されたC₂〜C₁₀アルキニル、 ０〜３個のR⁶で置換されたC₃〜C₈シクロアルキル、 ０〜３個のR⁶で置換されたC₅〜C₆シクロアルケニル、 ０〜３個のR⁶で置換されたアリール、 １〜３個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する５〜10員の複素環式環（該 複素環式環は、飽和、部分的に飽和または完全に不飽和であり、そして該複素環 式環は０〜２個のR⁶で置換されている） から選択されたものであり； R¹²およびR¹³は、独立して、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₁〜C₁₀アルコキシカル ボニル、C₁〜C₁₀アルキルカルボニル、C₁〜C₁₀アルキルスルホニル、アリール(C₁ 〜C₁₀アルキル)スルホニル、アリールスルホニル、アリール(C₂〜C₁₀アルケニ ル)スルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリール、C₂〜C₆アルケニル、C₃ 〜C₁₁シクロアルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキルアルキル、C₇〜C₁₁アリールアル キル、C₇〜C₁₁アリールカルボニル、C₄〜C₁₁シクロアルコキシカルボニル、C₇〜 C₁₁ビシクロアルコキシカルボニル、C₇〜C₁₁アリールオキシカルボニル、ヘテロ アリールカルボニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルカル ボニルまたはアリール(C₁〜C₁₀アルコキシ)カルボニル（該アリール基は、場合 によってはC₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ハロゲン、CF₃およびNO₂からな る群から選択された０〜３個の置換分により置換されている）であり； R¹⁴は、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₂〜C₁₀アルケニル、C₂〜C₁₀アルキニル、C₁ 〜C₁₀アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはC₁〜C₁₀アルコキシカルボニ ル、CO₂R⁵または-C(=O)N(R⁵)R^5aから選択されたものであり； R¹⁵は、 Ｈ；R⁶；-CO₂R⁵；-C(=O)N(R⁵)R^5a； ０〜２個のR⁶で置換されたC₁〜C₁₀アルコキシカルボニル； ０〜３個のR⁶で置換されたC₁〜C₁₀アルキル； ０〜３個のR⁶で置換されたC₂〜C₁₀アルケニル； ０〜３個のR⁶で置換されたC₁〜C₁₀アルコキシ； ０〜３個のR⁶で置換されたアリール：または １〜３個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する５〜10員の複素環式環（該 複素環式環は、飽和、部分的に飽和または完全に不飽和であり、そして該複素環 式環は０〜２個のR⁶で置換されている） から選択されたものであり； 但し、ｂが二重結合である場合は、R¹⁴またはR¹⁵の１個のみが存在し； R¹⁶は、 -C(=O)-O-R^18a、 -C(=O)-R^18b、 -C(=O)N(R^18b)₂、 -C(=O)NHSO₂R^18a、 -C(=O)NHC(=O)R^18b、 -C(=O)NHC(=O)OR^18a、 -C(=O)NHSO₂NHR^18b、 -C(=S)-NH-R^18b、 -NH-C(=O)-O-R^18a、 -NH-C(=O)-R^18b、 -NH-C(=O)-NH-R^18b、 -SO₂-O-R^18a、 -SO₂-R^18a、 -SO₂-N(R^18b)₂、 -SO₂-NHC(=O)OR^18b、 -P(=S)(OR^18a)₂、 -P(=O)(OR^18a)₂、 -P(=S)(R^18a)₂、 -P(=O)(R^18a)₂、または から選択されたものであり； R¹⁷は、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シクロアルキル 、C₄〜C₁₅シクロアルキルアルキル、アリール、アリール(C₁〜C₁₀アルキル)−か ら選択されたものであり； R^18aは、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₁〜C₈アルキル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₂〜C₈アルケニル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₂〜C₈アルキニル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₃〜C₈シクロアルキル、 ０〜４個のR¹⁹で置換されたアリール、 ０〜４個のR¹⁹で置換されたアリール(C₁〜C₆アルキル)−、 独立してＯ、ＳおよびＮから選択された１〜３個のヘテロ原子を有する５〜 10員の複素環式環(該複素環式環は、０〜４個のR¹⁹により置換されている)、 独立して、Ｏ、ＳおよびＮから選択された１〜３個のヘテロ原子を有する５ 〜10員の複素環式環(該複素環式環は０〜４個のR¹⁹で置換されている)で置換さ れたC₁〜C₆アルキル から選択されたものであり； R^18bは、R^18aまたはＨから選択されたものであり； R¹⁹はＨ、ハロゲン、CF₃、CN、NO₂、NR¹²R¹³、C₁〜C₈アルキル、C₂〜C₆アル ケニル、C₂〜C₆アルキニル、C₃〜C₁₁シクロアルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキルア ルキル、アリール、アリール(C₁〜C₆アルキル)−、C₁〜C₆アルコキシまたはC₁〜 C₄アルコキシカルボニルであり； ｎは、０〜４であり； ｑは、１〜７であり； ｒは、０〜３であり； 但し、ｎ、ｑおよびｒは、R¹およびＹを連結する連鎖内原子の数が８〜18の 範囲内にあるように選択される〕の化合物またはその医薬的に許容し得る塩形態 。 ７．式Ｉａ 〔式中、 Ｚは、単結合、ＯまたはＳから選択されたものであり； R²は、Ｈ、アリール（C₁〜C₁₀アルコキシ）カルボニルまたはC₁〜C₁₀アルコ キシカルボニルから選択されたものであり； Ｗは、-(CH₂)_nC(=O)N(R^5a)-であり； Ｘは、-(C(R⁴)₂)_n-C(R⁴)(R⁸)-CH(R⁴)-（但し、ｎが０または１である場合は 、R^4aまたはR⁸の少なくとも１個はＨまたはメチル以外のものである）であり； R⁵は、Ｈまたは０〜６個のR^4bで置換されたC₁〜C₁₀アルキルから選 択されたものであり； R⁶は、 Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルコキシ、ニトロ、C₁〜C₁₀ アルキルカルボニル、-N(R¹²)R¹³、-NR⁵R^5a、CO₂R⁵、S(O)_mR⁵、OR⁵、シアノ、ハ ロゲン； 場合によってはハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_m Meまたは-NMe₂から選択された１〜３個の基により置換されていてもよいC₆〜C₁₀ アリール； C₇〜C₁₁アリールアルキル（アリールは、場合によってはハロゲン、C₁〜C₆ アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mMeまたは-NMe₂から選択された１〜３ 個の基により置換されていてもよい）； R⁶がアリール上の置換分である場合は、メチレンジオキシ；または １〜３個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する５〜10員の複素環式環（該 複素環式環は、飽和、部分的に飽和または完全に不飽和であり、そして該複素環 式環は、０〜２個のR⁷により置換されている） から選択されたものであり； R⁷は、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルコキシ、ニトロ、C₁ 〜C₁₀アルキルカルボニル、-N(R¹²)R¹³、シアノまたはハロゲンから選択された ものであり； R⁸は、 -CONR⁵NR^5a；-CO₂R⁵； ０〜３個のR⁶により置換されたC₁〜C₁₀アルキル； ０〜３個のR⁶により置換されたC₂〜C₁₀アルケニル； ０〜３個のR⁶により置換されたC₂〜C₁₀アルキニル； ０〜３個のR⁶により置換されたC₃〜C₈シクロアルキル、 ０〜３個のR⁶により置換されたC₅〜C₆シクロアルケニル； ０〜２個のR⁶により置換されたアリール； １〜３個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する５〜10員の複素環式環（該 複素環式環は、飽和、部分的に飽和または完全に不飽和であり、そして該複素環 式環は０〜２個のR⁶により置換されている） から選択されたものであり； R¹²およびR¹³は、それぞれ独立して、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₁〜C₁₀アルコ キシカルボニル、C₁〜C₁₀アルキルカルボニル、C₁〜C₁₀アルキルスルホニル、ア リール(C₁〜C₁₀アルキル)スルホニル、アリールスルホニル、アリール、ヘテロ アリールカルボニル、ヘテロアリールスルホニル、またはヘテロアリールアルキ ルカルボニル（アリール基は、場合によっては、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコ キシ、ハロゲン、CF₃およびNO₂からなる群から選択された０〜３個の置換分によ り置換されている）から選択されたものである〕の請求項６記載の化合物。 ８．Ｚが単結合またはＯから選択されたものであり； Ｗが-(CH₂)_nC(=O)N(R¹²)-であり； Ｘが-C(R⁴)(R⁸)-C(R⁴)₂-である請求項７記載の化合物。 ９．R¹がR²NHC(=NR²)-またはR²NHC(=NR²)NH-でありそしてＶがフェニレンまたは ピリジレンであるか、または R¹が でありそしてＶが単結合であり； ｎが、１または２であり； Ｘが、-CHR⁸CH₂-であり； Ｙが、ヒドロキシ； C₁〜C₁₀アルコキシ； メチルカルボニルオキシメトキシ−； エチルカルボニルオキシメトキシ−； ｔ−ブチルカルボニルオキシメトキシ−； シクロヘキシルカルボニルオキシメトキシ−； １−（メチルカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（エチルカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（ｔ−ブチルカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エトキシ−； ｉ−プロピルオキシカルボニルオキシメトキシ−； ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメトキシ−； １−（ｉ−プロピルオキシカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ）エトキシ−； ジメチルアミノエトキシ−； ジエチルアミノエトキシ−； （５−メチル−1,3−ジオキサシクロペンテン−２−オン−４−イル）メト キシ−； （５−（ｔ−ブチル）−1,3−ジオキサシクロペンテン−２−オン−４−イ ル）メトキシ−； （1,3−ジオキサ−５−フェニル−シクロペンテン−２−オン−４− イル）メトキシ−； １−（２−（２−メトキシプロピル）カルボニルオキシ）エトキシ−； から選択されたものであり； R⁶が、 Ｈ、C₁〜C₄アルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₄アルコキシ、ニトロ、C₁〜C₁₀ア ルキルカルボニル、-N(R¹²)R¹³、-NR⁵R^5a、CO₂R⁵、S(O)_mR⁵、OR⁵、シアノ、ハロ ゲン； 場合によってはハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_m Meまたは-NMe₂から選択された１〜３個の基により置換されていてもよいC₆〜C₁₀ アリール； R₆がアリール上の置換分である場合は、メチレンジオキシ；または ピリジニル、フラニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ト リアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、キノ リニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロフ ラニル、ピラニル、ピリジニル、３Ｈ−インドリル、カルバゾリル、ピロリジニ ル、ピペリジニル、インドリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニルまた はモルホリニルから選択された複素環式環系； から選択されたものであり； R⁸が、 -CONR⁵NR^5a；-CO₂R⁵； ０〜３個のR⁶により置換されたC₁〜C₁₀アルキル； ０〜３個のR⁶により置換されたC₂〜C₁₀アルケニル； ０〜３個のR⁶により置換されたC₂〜C₁₀アルキニル； ０〜３個のR⁶により置換されたC₃〜C₈シクロアルキル； ０〜２個のR⁶により置換されたアリール； ピリジニル、フラニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ト リアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、キノ リニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、ベンズイミ ダゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピリジニル、３Ｈ −インドリル、カルバゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、インドリニルまた はモルホリニルから選択された複素環式環系（該複素環式環は、０〜２個のR⁶で 置換されている） から選択されたものであり； R¹²が、Ｈ、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₄アルコキシカルボニル、C₁〜C₆アルキ ルカルボニル、C₁〜C₆アルキルスルホニル、アリール（C₁〜C₄アルキル）スルホ ニル、アリールスルホニル、アリール、ヘテロアリールスルホニル、ピリジルカ ルボニルまたはピリジルメチルカルボニル（アリールは、場合によっては、C₁〜 C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ハロゲン、CF₃およびNO₂からなる群から選択さ れた０〜３個の置換分により置換されている）から選択されたものであり；そし て R¹³がＨである請求項７記載の化合物。 10．３(R,S)−｛５(R,S)−Ｎ−〔３−(４−アミジノフェニル)イソオキサゾリン −５−イルアセチル〕アミノ｝−３−フェニルプロパン酸； ３(R,S)−｛５(R,S)−Ｎ−〔３−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾリ ン−５−イルアセチル〕アミノ｝−ペンタン酸； ３(Ｒ)−｛５(R,S)−Ｎ−〔３−(４−アミジノフェニル)イソオキ サゾリン−５−イルアセチル〕アミノ｝ヘプタン酸； ３(R,S)−｛５(R,S)−Ｎ−〔３−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾリ ン−５−イルアセチル〕アミノ｝−４−（フェニルチオ）ブタン酸； ３(R,S)−｛５(R,S)−Ｎ−〔３−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾリ ン−５−イルアセチル〕アミノ｝−４−（フェニルスルホンアミド）ブタン酸； ３(R,S)−｛５(R,S)−Ｎ−〔３−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾリ ン−５−イルアセチル〕アミノ｝−４−（ｎ−ブチルスルホンアミド）ブタン酸 ； ３(Ｓ)−｛５(R,S)−Ｎ−〔３−(４−アミジノフェニル)イソオキサゾリン −５−イルアセチル〕アミノ｝−３−（アダマンチルメチルアミノカルボニル） プロパン酸； ３(Ｓ)−｛５(R,S)−Ｎ−〔３−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾリ ン−５−イルアセチル〕アミノ｝−３−（１−アザビシクロ〔3.2.2〕ノニルカ ルボニル）プロパン酸； ３(Ｓ)−｛５(R,S)−Ｎ−〔３−(４−アミジノフェニル)イソオキサゾリン −５−イルアセチル〕アミノ｝−３−（フェネチルアミノカルボニル）プロパン 酸； ３(Ｒ)−｛５(R,S)−Ｎ−〔３−(４−アミジノフェニル)イソオキサゾリン −５−イルアセチル〕アミノ｝−３−(３−ピリジルエチル)プロパン酸； ３(Ｒ)−｛５(R,S)−Ｎ−〔３−(４−アミジノフェニル)イソオキサゾリン −５−イルアセチル〕アミノ｝−３−(２−ピリジルエチル)プロパン酸； ３(Ｒ)−｛５(R,S)−Ｎ−〔３−(４−アミジノフェニル)イソオキサゾリン −５−イルアセチル〕アミノ｝−３−（フェニルプロピル）プロパン酸 から選択された請求項６記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 11．式Ｉｃ 〔式中、 ｂは、炭素−炭素単結合であり； R¹は、R^2a(R³)N-、R²(R³)N(R²N=)C-、R^2a(R³)N(CH₂)_qZ-、R²(R³)N(R²N=)C(C H₂)_qZ-、R²(R³)N(R²N=)CN(R²)-、R²(R³)NC(O)-、R²(R⁵O)N(R²N=)C-、R²(R³)N(R⁵ ON=)C-； から選択されたものであり； Ｚは、単結合、ＯまたはＳから選択されたものであり； R²およびR³は、独立して、Ｈ；C₁〜C₁₀アルキル；場合によってはヒドロキ シ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、 S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレン ジオキシジイルから選択された０〜３個の基により置換されたC₇〜C₁₁アリール アルキル；C₁〜C₁₀アルコキシカルボニル；アリール（C₁〜C₁₀アルコキシ）カル ボニル(アリール基は、場合によっては、ヒドロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコ キシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチ レンジオキシジイル、エチレンジオキシジイルから選択された０〜３個の基によ り置換されている)；またはヘテロアリール（C₁〜C₅）アルキル（ヘテロアリー ル基は、場合によってはヒドロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アル キル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイ ル、エチレンジオキシジイルから選択された０〜２個の基により置換されている ） から選択されたものであり； R^2aは、R²またはR²(R³)N(R²N=)Cであり； Ｕは、単結合であり； Ｖは、単結合； 独立してR⁶またはR⁷から選択された０〜３個の基により置換された−(C₁〜C₇ アルキル)−； 独立してR⁶またはR⁷から選択された０〜３個の基により置換された−(C₂〜C₇ アルケニル)−； 独立してR⁶またはR⁷から選択された０〜３個の基により置換された−(C₂〜C₇ アルキニル)−； −(フェニル)−Ｑ−（フェニルは、独立してR⁶またはR⁷から選択された０〜 ２個の基により置換されている）； −(ピリジル)−Ｑ−（ピリジルは、独立してR⁶またはR⁷から選択さ れた０〜２個の基により置換されている）；または −(ピリダジニル)−Ｑ−（ピリダジニルは、R⁶またはR⁷から選択された０〜 ２個の基により置換されている） から選択されたものであり； Ｑは、単結合、-O-、-S(O)_m-、-N(R¹²)-、-(CH₂)_m-、C(=O)-、-N(R^5a)C(=O) -、-C(=O)N(R^5a)-、-CH₂O-、-0CH₂-、-CH₂N(R¹²)-、-N(R¹²)CH₂-、-CH₂C(=O)-、 -C(=O)CH₂-、-CH₂S(O)_m-または-S(O)_mCH₂-から選択されたものであり； 但し、ｂが単結合でありそしてR¹-U-V-が式Ｉｃの中央５員環のＣ５上の置 換分である場合は、Ｑは、-O-、-S(O)_m-、-N(R¹²)-、-C(=O)N(R^5a)-、-CH₂O-、- CH₂N(R¹²)-または-CH₂S(O)_m-でなく； Ｗは、-(C(R⁴)₂)-C(=O)-N(R^5a)-または-C(=O)-N(R^5a)-(C(R⁴)₂)-から選択さ れたものであり； Ｘは、-C(R⁴)²-CHR^4a-であり； R⁴は、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₁〜C₁₀アルキルカルボニル、アリール、アリ ールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルから選択されたも のであり； R^4aは、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルコキシ、ニトロ、-N(R⁵)R^5a、-N(R¹²)R¹³ または-N(R¹⁶)R¹⁷、０〜３個のR⁶で置換されたC₁〜C₁₀アルキル、０〜３個のR⁶ で置換されたアリールまたはC₁〜C₁₀アルキルカルボニルから選択されたもので あり； R^4bは、Ｈ、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₂〜C₆アルキニル、ヒド ロキシ、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキルチオ、C₁〜C₆アルキルスルフィニル 、C₁〜C₆アルキルスルホニル、ニトロ、C₁〜C₆アルキルカルボニル、C₆〜C₁₀ア リール、-N(R¹²)R¹³、ハロゲン、CF₃、 CN、C₁〜C₆アルコキシカルボニル、カルボキシ、ピペリジニル、モリホリニルま たはピリジルから選択されたものであり； R⁵は、Ｈまたは０〜６個のR^4bで置換されたC₁〜C₁₀アルキルから選択された ものであり； R^5aは、水素、ヒドロキシ、C₁〜C₈アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シ クロアルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキルメチル、C₁〜C₆アルコキシ、ベンジルオ キシ、C₆〜C₁₀アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、C₇〜C₁₁ア リールアルキルまたはアダマンチルメチル、０〜２個のR^4bで置換されたC₁〜C₁₀ アルキルから選択されたものであり； または、R⁵およびR^5aは、一緒になって３−アザビシクロノニル、1,2,3,4− テトラヒドロ−１−キノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−２−イソキノリニル 、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、１−ピロリジニル、チアモルホリニル 、チアゾリジニルまたは１−ピペラジニル(それぞれは、場合によっては、C₁〜C₆ アルキル、C₆〜C₁₀アリール、ヘテロアリール、C₇〜C₁₁アリールアルキル、C₁ 〜C₆アルキルカルボニル、C₃〜C₇シクロアルキルカルボニル、C₁〜C₆アルコキシ カルボニルまたはC₇〜C₁₁アリールアルコキシカルボニルで置換されていてもよ い)であることができ； R^5bは、C₁〜C₈アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シクロアルキル、C₄〜 C₁₁シクロアルキルメチル、C₆〜C₁₀アリール、C₇〜C₁₁アリールアルキルまたは ０〜２個のR^4bにより置換されたC₁〜C₁₀アルキルから選択されたものであり； Ｙは、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルキルオキシ、C₃〜C₁₁シクロアルキルオキシ 、C₆〜C₁₀アリールオキシ、C₇〜C₁₁アラルキルオキシ、C₃〜 C₁₀アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、C₃〜C₁₀アルコキシカルボニルオ キシアルキルオキシ、C₂〜C₁₀アルコキシカルボニルアルキルオキシ、C₅〜C₁₀シ クロアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、C₅〜C₁₀シクロアルコキシカル ボニルオキシアルキルオキシ、C₅〜C₁₀シクロアルコキシカルボニルアルキルオ キシ、C₇〜C₁₁アリールオキシカルボニルアルキルオキシ、C₈〜C₁₂アリールオキ シカルボニルオキシアルキルオキシ、C₈〜C₁₂アリールカルボニルオキシアルキ ルオキシ、C₅〜C₁₀アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、C₅〜C₁₀ （５−アルキル−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル）メチル オキシ、またはC₁₀〜C₁₄(５−アリール−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−２− オン−イル)メトキシから選択されたものであり； R⁶およびR⁷は、それぞれ独立して、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、ヒドロキシ、C₁ 〜C₁₀アルコキシ、ニトロ、C₁〜C₁₀アルキルカルボニル、-N(R¹²)R¹³、シアノま たはハロゲンから選択されたものであり； R¹²およびR¹³は、それぞれ独立して、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₁〜C₁₀アルコ キシカルボニル、C₁〜C₁₀アルキルカルボニル、C₁〜C₁₀アルキルスルホニル、ア リール(C₁〜C₁₀アルキル)スルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールス ルホニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニルまた はアリール（アリール基は、場合によってはC₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ 、ハロゲン、CF₃およびNO₂からなる群から選択された０〜３個の置換分により置 換されている）から選択されたものであり； R¹⁵は、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₂〜C₁₀アルケニル、C₂〜C₁₀アルキニル、C₁ 〜C₁₀アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはC₁〜C₁₀ アルコキシカルボニル、CO₂R⁵または-C(=O)N(R⁵)R^5aから選択されたものであり ； R¹⁶は、 -C(=O)-O-R^18a、 -C(=O)-R^18b、 -C(=O)N(R^18b)₂、 -SO₂-R^18aまたは -SO₂-N(R^18b)₂ から選択されたものであり； R¹⁷は、ＨまたはC₁〜C₄アルキルから選択されたものであり； R^18aは、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₁〜C₈アルキル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₂〜C₈アルケニル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₂〜C₈アルキニル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₃〜C₈シクロアルキル、 ０〜４個のR¹⁹で置換されたアリール、 ０〜４個のR¹⁹で置換されたアリール(C₁〜C₆アルキル)−、 ピリジニル、フラニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ト リアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、キノ リニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、ベンズイミ ダゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピリミジニル、３ Ｈ−インドリル、カルバゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、インドリニルま たはモルホリニルから選択された複素環式環系(該複素環式環は０〜４個のR¹⁹に より置換されている)； ピリジニル、フラニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イ ミダゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、ベンゾフラニル、インド リル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペ リジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピリジニル、３Ｈ−インドリル、 インドリル、カルバゾール、ピロリジニル、ピペリジニル、インドリニルまたは モルホリニルから選択された複素環式環系(該複素環式環は、０〜４個のR¹⁹によ り置換されている)で置換されたC₁〜C₆アルキル から選択されたものであり； R^18bは、R^18aまたはＨから選択されたものであり； R¹⁹は、Ｈ、ハロゲン、CF₃、CN、NO₂、NR¹²R¹³、C₁〜C₈アルキル、C₂〜C₆ア ルケニル、C₂〜C₆アルキニル、C₁〜C₆アルコキシ、C₃〜C₁₁シクロアルキル、C₄ 〜C₁₁シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（C₁〜C₆ アルキル）−、（C₁〜C₄アルキル）スルホニル、アリール−スルホニルまたはC₁ 〜C₄アルコキシカルボニルから選択されたものであり； ｎは、０〜４であり； ｑは、１〜７であり； ｒは、０〜３であり； 但し、ｎ、ｑおよびｒは、R¹とＹとの間の連鎖内原子の数が８〜17の範囲内 にあるように選定される〕の請求項６記載の化合物。 12．式Ｉｂ 〔式中、 ｂは、炭素−炭素単結合であり； R¹は、R²(R³)N-、R²NH(R²N=)C-、R²NH(R²N=)CNH-、R²R³N(CH₂)_p′Z-、R²NH( R²N=)CNH(CH₂)_p″Z-、R²(R³)NC(O)-、R²(R⁵O)N(R²N=)C-、R²(R³)N(R⁵ON=)C-； から選択されたものであり； ｎは、０〜１であり； p′は４〜６であり； p″は２〜４であり； Ｚは、単結合またはＯから選択されたものであり； Ｖは、単結合、−（フェニル）−または−（ピリジル）−であり； Ｗは、 -(C(R⁴)₂)-C(=O)-N(R^5a)-、または -C(=O)-N(R^5a)-CH₂- から選択されたものであり； Ｘは、 -CH₂CHN(R¹⁶)R¹⁷-、または -CH₂-CHNR⁵R^5a- から選択されたものであり； Ｙは、ヒドロキシ； C₁〜C₁₀アルコキシ； メチルカルボニルオキシメトキシ−； エチルカルボニルオキシメトキシ−； ｔ−ブチルカルボニルオキシメトキシ−； シクロヘキシルカルボニルオキシメトキシ−； １−（メチルカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（エチルカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（ｔ−ブチルカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エトキシ−； ｉ−プロピルオキシカルボニルオキシメトキシ−； ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメトキシ−； １−（ｉ−プロピルオキシカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ）エトキシ−； ジメチルアミノエトキシ−； ジエチルアミノエトキシ−； (５−メチル−1,3−ジオキサシクロペンテン−２−オン−４−イル)メトキ シ−； (５−（ｔ−ブチル）−1,3−ジオキサシクロペンテン−２−オン−４−イル )メトキシ−； (1,3−ジオキサ−５−フェニル−シクロペンテン−２−オン−４−イル)メ トキシ−； １−(２−(２−メトキシプロピル)カルボニルオキシ)エトキシ− から選択されたものであり； R¹⁶は、 -C(=O)-O-R^18a、 -C(=O)-R^18b、 -S(=O)₂-R^18aまたは -SO₂-N(R^18b)₂ から選択されたものであり； R¹⁷は、ＨまたはC₁〜C₅アルキルから選択されたものであり； R^18aは、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₁〜C₈アルキル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₂〜C₈アルケニル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₂〜C₈アルキニル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₃〜C₈シクロアルキル、 ０〜４個のR¹⁹で置換されたアリール、 ０〜４個のR¹⁹で置換されたアリール(C₁〜C₆アルキル)−、 ピリジニル、フラニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ト リアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、キノ リニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、ベンズイミ ダゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピリミジニル、３ Ｈ−インドリル、カルバゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、インドリニルま たはモルホリニルから選択された複素環式環系(該複素環式環は、０〜４個のR¹⁹ により置換されている）； ピリジニル、フラニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イ ミダゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、ベンゾフラニル、インド リル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニ ル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピ リジニル、３Ｈ−インドリル、インドリル、カルバゾール、ピロリジニル、ピペ リジニル、インドリニルまたはモルホリニルから選択された複素環式環系(複素 環式環は０〜４個のR¹⁹により置換されている)で置換されたC₁〜C₆アルキル から選択されたものである〕の請求項11記載の化合物。 13．R¹が、R²NH(R²N=)C-またはR²HN(R²N=)CNH-でありそしてＶがフェニレンまた はピリジレンであるか、または R¹が、 でありそしてＶが単結合であり； ｎが１または２であり； R^18aが ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₁〜C₄アルキル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₂〜C₄アルケニル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₂〜C₄アルキニル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₃〜C₇シクロアルキル、 ０〜４個のR¹⁹で置換されたアリール、 ０〜４個のR¹⁹で置換されたアリール(C₁〜C₄アルキル)−、 ピリジニル、フラニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ト リアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、キノ リニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、ベンズイミ ダゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピリミジニル、３ Ｈ−インドリル、カルバゾ リル、ピロリジニル、ピペリジニル、インドリニル、イソオキサゾリニルまたは モルホリニルから選択された複素環式環系（複素環式環は、０〜４個のR¹⁹によ り置換されている）； ピリジニル、フラニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イ ミダゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、ベンゾフラニル、インド リル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペ リジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピリジニル、３Ｈ−インドリル、 インドリル、カルバゾール、ピロリジニル、ピペリジニル、インドリニル、イソ オキサゾリニルまたはモルホリニルから選択された複素環式環系（複素環式環は ０〜４個のR¹⁹により置換されている）で置換されたC₁〜C₆アルキル から選択されたものである請求項11記載の化合物。 14．N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(フェニルスルホニル)−2,3−(Ｓ)−ジアミノ プロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(４−メチル−フェニル−スルホニル)−2,3− (Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(ブタンスルホニル)−2,3−(Ｓ)−ジアミノプ ロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(プロパンスルホニル)−2,3−(Ｓ)−ジアミノ プロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾ リン−５(R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(エタンスルホニル)−2,3−(Ｓ)−ジ アミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(メチルオキシカルボニル)−2,3−(Ｓ)−ジア ミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(エチルオキシカルボニル)−2,3−(Ｓ)−ジア ミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(１−プロピルオキシカルボニル)−2,3−(Ｓ) −ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(２−プロピルオキシカルボニル)−2,3−(Ｓ) −ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(ｎ−ブチルオキシカルボニル)−2,3−(Ｓ)− ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (Ｒ)−イル｝−アセチル〕−N²−（ｎ−ブチルオキシカルボニル）−2,3−(Ｓ) −ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (Ｓ)−イル｝−アセチル〕−N²−（ｎ−ブチルオキシカルボニル）−2,3−(Ｓ) −ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (Ｒ)−イル｝−アセチル〕−N²−（ｎ−ブチルオキシカルボ ニル）−2,3−(Ｒ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (Ｓ)−イル｝−アセチル〕−N²−（ｎ−ブチルオキシカルボニル）−2,3−(Ｒ) −ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−（２−ブチルオキシカルボニル）−2,3−(Ｓ) −ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−（１−(２−メチル)−プロピルオキシカルボ ニル）−2,3−(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−（２−(２−メチル)−プロピルオキシカルボ ニル）−2,3−(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(ベンジルオキシカルボニル)−2,3−(Ｓ)−ジ アミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (Ｒ)−イル｝−アセチル〕−N²−（ベンジルオキシカルボニル）−2,3−(Ｓ)− ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (Ｓ)−イル｝−アセチル〕−N²−（ベンジルオキシカルボニル）−2,3−(Ｓ)− ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(４−メチルベンジルオキシカルボニル)−2,3 −(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(４−メトキシベンジルオキシカルボニル)−2 ,3−(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(４−クロロベンジルオキシカルボニル)−2,3 −(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(４−ブロモベンジルオキシカルボニル)−2,3 −(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(４−フルオロベンジルオキシカルボニル)−2 ,3−(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(４−フェノキシベンジルオキシカルボニル) −2,3−(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−（２−(メチルオキシエチル)−オキシカルボ ニル）−2,3−(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(２−ピリジニルカルボニル)−2,3−(Ｓ)−ジ アミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(３−ピリジニルカルボニル)−2,3−(Ｓ)−ジ アミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾ リン−５(R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(４−ピリジニル−カルボニル)−2,3 −(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(２−(２−ピリジニル)−アセチル)−2,3−( Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(２−(３−ピリジニル)−アセチル)−2,3−( Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(２−(４−ピリジニル)−アセチル)−2,3−( Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(２−ピリジニル−メチルオキシカルボニル) −2,3−(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(３−ピリジニル−メチルオキシカルボニル) −2,3−(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(４−ピリジニル−メチルオキシカルボニル) −2,3−(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(４−ブチルオキシフェニルスルホニル)−2,3 −(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(２−チエニルスルホニル) −2,3−(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(３−チエニルフェニルスルホニル)−2,3-(R, S)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(３−メチルフェニルスルホニル)−2,3−(Ｓ) −ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(３−メチルフェニルスルホニル)−2,3−(Ｒ) −ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (Ｒ)−イル｝−アセチル〕−N²−（３−メチルフェニルスルホニル）−2,3−(Ｓ )−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (Ｓ)−イル｝−アセチル〕−N²−（３−メチルフェニルスルホニル）−2,3−(Ｓ )−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (Ｓ)−イル｝−アセチル〕−N²−（３−メチルフェニルスルホニル）−2,3−(Ｒ )−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (Ｒ)−イル｝−アセチル〕−N²−（３−メチルフェニルスルホニル）−2,3−(Ｒ )−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(４−ヨードフェニルスルホニル)−2,3−(Ｓ) −ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル )−2,3−(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(３−クロロフェニルスルホニル)−2,3−(Ｓ) −ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(３−２−メトキシカルボニルフェニルスルホ ニル)−2,3−(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−（2,4,6−トリメチルフェニルスルホニル）− 2,3−(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(２−クロロフェニルスルホニル)−2,3−(Ｓ) −ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル )−2,3−(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(２−トリフルオロメチルフェニルスルホニル )−2,3−(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(２−フルオロフェニルスルホニル)−2,3−( Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾ リン−５(R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(４−フルオロフェニルスルホニル) −2,3−(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(４−メトキシフェニルスルホニル)−2,3−( Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−（2,3,5,6−テトラメチルフェニルスルホニル ）−2,3−(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(４−シアノフェニルスルホニル)−2,3−(Ｓ) −ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(４−クロロフェニルスルホニル)−2,3−(Ｓ) −ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(４−プロピルフェニルスルホニル)−2,3−( Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(２−フェニルエチルスルホニル)−2,3−(Ｓ) −ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(４−イソプロピルフェニルスルホニル)−2,3 −(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(３−フェニルプロピルス ルホニル）−2,3−(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(３−ピリジルスルホニル)−2,3−(Ｓ)−ジア ミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(フェニルアミノスルホニル)−2,3−(Ｓ)−ジ アミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(ベンジルアミノスルホニル)−2,3−(Ｓ)−ジ アミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(ジメチルアミノスルホニル)−2,3−(Ｓ)−ジ アミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（２−フルオロ−４−ホルムアミジノフェニル）−イソオ キサゾリン−５(R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(３−メチルフェニルスルホニ ル)−2,3−(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（２−ホルムアミジノ−５−ピリジニル）−イソオキサゾ リン−５(R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(ｎ−ブチルオキシカルボニル)−2,3 −(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（２−ホルムアミジノ−５−ピリジニル）−イソオキサゾ リン−５(R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(３−メチルフェニルスルホニル)−2 ,3−(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（３−ホルムアミジノ−６−ピリジニル）−イソオキサゾ リン−５(R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(ｎ−ブチルオキシカルボニル)−2,3 −(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（３−ホルムアミジノ−６−ピリジニル）−イソオキサゾ リン−５(R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(３−メチルフェニルスルホニル)−2 ,3−(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(フェニルアミノカルボニル)−2,3−(Ｓ)−ジ アミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(４−フルオロフェニルアミノカルボニル)−2 ,3−(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(１−ナフチルアミノカルボニル)−2,3−(Ｓ) −ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(ベンジルアミノカルボニル)−2,3−(Ｓ)−ジ アミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(３−ブロモ−２−チエニルスルホニル)−2,3 −(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(３−メチル−２−ベンゾチエニルスルホニル )−2,3−(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(イソブチルオキシカルボニル)−2,3−(Ｓ)− ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾ リン−５(Ｒ)−イル｝−アセチル〕−N²−（イソブチルオキシカルボニル）−2, 3−(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (Ｓ)−イル｝−アセチル〕−N²−（イソブチルオキシカルボニル）−2,3−(Ｓ) −ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(２−シクロプロピルエトキシカルボニル)−2 ,3−(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (Ｒ)−イル｝−アセチル〕−N²−（２−シクロプロピルエトキシカルボニル）− 2,3−(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ (Ｓ)−イル｝−アセチル〕−N²−（２−シクロプロピルエトキシカルボニル）− 2,3−(Ｓ)−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−グアニジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(R,S )−イル｝−アセチル〕−N²−(ｎ−ブチルオキシカルボニル)−2,3−(Ｓ)−ジア ミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−グアニジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(Ｒ) −イル｝−アセチル〕−N²−（ｎ−ブチルオキシカルボニル）−2,3−(Ｓ)−ジ アミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−グアニジノフェニル）−イソオキサゾリン−５(Ｒ) −イル｝−アセチル〕−N²−（３−メチルフェニルスルホニル）−2,3−(Ｓ)− ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛５−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−３ (R,S)−イル｝−アセチル〕−N²−(ｎ−ブチルオキシカルボ ニル)−2,3−(Ｓ)−ジアミノプロパン酸 から選択された請求項６記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩形態。 15．エステルが メチル； エチル； イソプロピル； メチルカルボニルオキシメチル−； エチルカルボニルオキシメチル−； ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル−； シクロヘキシルカルボニルオキシメチル−； １−（メチルカルボニルオキシ）エチル−； １−（エチルカルボニルオキシ）エチル−； １−（ｔ−ブチルカルボニルオキシ）エチル−； １−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エチル−； ｉ−プロピルオキシカルボニルオキシメチル−； シクロヘキシルカルボニルオキシメチル−； ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメチル−； １−（ｉ−プロピルオキシカルボニルオキシ）エチル−； １−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル−； １−（ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ）エチル−； ジメチルアミノエチル−； ジエチルアミノエチル−； (５−メチル−1,3−ジオキサシクロペンテン−２−オン−４−イル)メチル −； （５−（ｔ−ブチル）−1,3−ジオキサシクロペンテン−２−オン−４−イ ル）メチル−； （1,3−ジオキサ−５−フェニル−シクロペンテン−２−オン−４−イル） メチル−； １−（２−(２−メトキシプロピル)カルボニルオキシ）エチル− からなる群から選択されたものである請求項14記載の化合物のプロドラッグエ ステル。 16．式Ｉｄ 〔式中、 R¹は、R²(R³)N-、R²(R³)N(R²N=)C-、R²(R³)N(R²N=)CN(R²)-、R²(R³)N(CH₂)_q Z-、R²(R³)N(R²N=)C(CH₂)_qZ-、R²(R³)N(R²N=)CN(R²)(CH₂)_qZ-、ピペラジニル-(C H₂)_qZ-、R²(R³)NC(O)-、R²(R⁵O)N(R²N=)C-、R²(R³)N(R⁵ON=)C-、 から選択されたものであり； Ｚは、単結合、Ｏ、Ｓ、S(=O)またはS(=O)₂から選択されたものであり； R²およびR³は、独立して、Ｈ；C₁〜C₁₀アルキル；C₃〜C₆アルケニル；C₃〜C₁₁ シクロアルキル；C₄〜C₁₁シクロアルキルアルキル；場合によってはヒドロキ シ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキ ル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル 、エチレンジオキシジイルから選択された０〜３個の基により置換されているC₆ 〜C₁₀アリール；場合によってはヒドロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁ 〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオ キシジイル、エチレンジオキシジイルから選択された０〜３個の基により置換さ れているC₇〜C₁₁アリールアルキル；C₂〜C₇アルキルカルボニル；場合によって はヒドロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃ 、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシ ジイルから選択された０〜３個の基により置換されているC₇〜C₁₁アリールカル ボニル；C₁〜C₁₀アルコキシカルボニル；C₄〜C₁₁シクロアルコキシカルボニル； C₇〜C₁₁ビシクロアルコキシカルボニル；場合によってはヒドロキシ、ハロゲン 、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロ アルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシジイルから選択された０ 〜３個の基によって置換されているC₇〜C₁₁アリールオキシカルボニル；アリー ル（C₁〜C₁₀アルコキシ）カルボニル(アリール基は、場合によっては、ヒドロキ シ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂ 、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシジイルから 選択された０〜３個の基によって置換されている)；C₁〜C₆アルキルカルボニル オキシ（C₁〜C₄アルコキシ）カルボニル；C₆〜C₁₀アリールカルボニルオキシ(C₁ 〜C₄アルコキシ)カルボニル(アリール基は、場合によっては、ヒドロキシ、ハロ ゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレン ジオキシジイルから選択された０〜３個の基によって置換されている)；C₄〜C₁₁ シクロアルキルカルボニルオキシ(C₁〜C₄アルコキシ)カルボニル；場合によって はヒドロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃ 、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシ ジイルから選択された０〜２個の基により置換されているヘテロアリール；また はヘテロアリール（C₁〜C₅）アルキル（ヘテロアリール基は、場合によってはヒ ドロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N( CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシジイ ルから選択された０〜２個の基により置換されている）から選択されたものであ り； 但し、R²およびR³の１個のみは、ヒドロキシであることができ； Ｕは、単結合、 C₁〜C₇アルキル、 C₂〜C₇アルケニレル、 C₂〜C₇アルキニレン、 ０〜３個のR^6aで置換されたアリーレン、または ０〜３個のR^6aで置換されたピリジレン から選択されたものであり； Ｖは、 単結合、 ０〜６個のR⁶またはR⁷で置換されたC₁〜C₇アルキレン、 ０〜４個のR⁶またはR⁷で置換されたC₂〜C₇アルケニレン、 ０〜４個のR⁶またはR⁷で置換されたC₂〜C₇アルキニレン、 ０〜４個のR⁶またはR⁷で置換されたフェニレン、 ０〜３個のR⁶またはR⁷で置換されたピリジレン、 ０〜３個のR⁶またはR⁷で置換されたピリダジニレン から選択されたものであり； Ｘは、 単結合、 -(CH₂)_nC(=O)N(R¹²)-、 ０〜６個のR⁴、R⁸またはR¹⁵で置換されたC₁〜C₇アルキレン、 ０〜４個のR⁴、R⁸またはR¹⁵で置換されたC₂〜C₇アルケニレン、 ０〜４個のR⁴、R⁸またはR¹⁵で置換されたC₂〜C₇アルキニレン から選択されたものであり； Ｙは、 ヒドロキシ、 C₁〜C₁₀アルキルオキシ、 C₃〜C₁₁シクロアルキルオキシ、 C₆〜C₁₀アリールオキシ、 C₇〜C₁₁アラルキルオキシ、 C₃〜C₁₀アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、 C₃〜C₁₀アルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、 C₂〜C₁₀アルコキシカルボニルアルキルオキシ、 C₅〜C₁₀シクロアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、 C₅〜C₁₀シクロアルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、 C₅〜C₁₀シクロアルコキシカルボニルアルキルオキシ、 C₇〜C₁₁アリールオキシカルボニルアルキルオキシ、 C₈〜C₁₂アリールオキシカルボニルオキシアルキルオキシ、 C₈〜C₁₂アリールカルボニルオキシアルキルオキシ、 C₅〜C₁₀アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、 C₅〜C₁₀（５−アルキル−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル ）メチルオキシ、 C₁₀〜C₁₄(５−アリール−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル )メチルオキシ、 (R²)(R³)Ｎ−(C₁〜C₁₀アルコキシ)− から選択されたものであり； R¹⁴およびＷは、同じ炭素に結合しておりそして一緒になって式 のスピロ縮合した５〜７員の環構造を形成し； Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは、それぞれ独立して、 C(R^6a)₂； カルボニル； Ｎ、N(R¹²)、Ｏから選択されたヘテロ原子部分 から選択されたものであり（但し、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧの２個より多くがＮ、 N(R¹²)、Ｏ、ＳまたはC(=O)であることはない）； あるいは、また、このようなスピロ縮合環におけるＤおよびＥ、ＥおよびＦ 、またはＦおよびＧの間の結合は、炭素−窒素二重結合または炭素−炭素二重結 合であることができ； R⁴は、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルコキシ、ニトロ、C₁ 〜C₁₀アルキルカルボニルまたは-N(R¹²)R¹³から選択されたものであり； R⁶およびR⁷は、それぞれ独立して、 Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルコキシ、ニトロ、C₁〜C₁₀ アルキルカルボニル、-N(R¹²)R¹³、シアノ、ハロゲン、CF₃、CHO、CO₂R^5a、C(=O )R^5a、CONHR^5a、CON(R¹²)₂、OC(=O)OR^5a、OC(=O)OR^5a、OR^5a、OC(=O)N(R¹²)₂、O CH₂CO₂R^5a、CO₂CH₂CO₂R^5a、N(R¹²)₂、NO₂、NR¹²C(=O)R^5a、NR¹²C(=O)OR^5a、NR¹² C(=O)N(R¹²)₂、NR¹²SO₂N(R¹²)₂、NR¹²SO₂R^5a、S(O)_pR^5a、SO₂N(R¹²)₂、C₂〜C₆ア ルケニル、C₃〜C₁₁シクロアルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキルメチル； 場合によってはハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_m Meまたは-NMe₂から選択された１〜３個の基によって置換されていてもよいC₆〜C₁₀ アリール； C₇〜C₁₁アリールアルキル（アリールは、場合によってはハロゲン、C₁〜C₆ アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mMeまたは-NMe₂から選択された１〜３ 個の基により置換されていてもよい； R⁶がアリール上の置換分である場合は、メチレンジオキシ から選択されたものであり； R^6aは、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ハロゲン、CF₃、NO₂またはNR^{1 2} R¹³から選択されたものであり； R⁸は、Ｈ； R⁶； ０〜８個のR⁶で置換されたC₁〜C₁₀アルキル； ０〜６個のR⁶で置換されたC₂〜C₁₀アルケニル； ０〜６個のR⁶で置換されたC₂〜C₁₀アルキニル； ０〜６個のR⁶で置換されたC₃〜C₈シクロアルキル； ０〜５個のR⁶で置換されたC₅〜C₆シクロアルケニル； ０〜５個のR⁶で置換されたアリール； １〜２個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する５〜６員の複素環式環（該 複素環式環は飽和、部分的に飽和または完全に不飽和であり、そして該複素環式 環は０〜５個のR⁶で置換されている） から選択されたものであり； R¹²およびR¹³は、独立して、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₁〜C₁₀アルコキシカル ボニル、C₁〜C₁₀アルキルカルボニル、C₁〜C₁₀アルキルスルホニル、アリール(C₁ 〜C₁₀アルキル)スルホニル、アリールスルホニル、アリール、C₂〜C₆アルケニ ル、C₃〜C₁₁シクロアルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキルアルキル、C₇〜C₁₁アリー ルアルキル、C₂〜C₇アルキルカルボニル、C₇〜C₁₁アリールカルボニル、C₂〜C₁₀ アルコキシカルボニル、C₄〜C₁₁シクロアルコキシカルボニル、C₇〜C₁₁ビシクロ アルコキシカルボニル、C₇〜C₁₁アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールカ ルボニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルカルボニルまた はアリール（C₁〜C₁₀アルコキシ）カルボニル(アリール基およびヘテロアリール 基は、場合によってはC₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ハロゲン、CF₃およ びNO₂から選択された０〜３個の置換分により置換されている)であり； R⁵およびR^5aは、独立して、Ｈ、C₁〜C₈アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁ シクロアルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキルメチル、C₆〜C₁₀アリール、C₇〜C₁₁ アリールアルキル、または０〜８個のR⁴で置換されたC₁〜C₁₀アルキルから選択 されたものであり； R¹⁵は、Ｈ； R⁶； ０〜８個のR⁶で置換されたC₁〜C₁₀アルキル； ０〜６個のR⁶で置換されたC₂〜C₁₀アルケニル； ０〜６個のR⁶で置換されたC₁〜C₁₀アルコキシ； ０〜５個のR⁶で置換されたアリール； １〜２個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する５〜６員の複素環式環（該 複素環式環は、飽和、部分的に飽和または完全に不飽和であり、そして該複素環 式環は、０〜５個のR⁶により置換されている）； ０〜８個のR⁶で置換されたC₁〜C₁₀アルコキシカルボニル； CO₂R⁵；または -C(=O)N(R¹²)R¹³ から選択されたものであり； ｎは、０〜４であり； ｐは、１〜３であり； ｑは、１〜７であり； ｒは、０〜３であり； 但し、ｎ、ｐ、ｑおよびｒは、R¹およびＹの間の原子の数が８〜17の範囲に あるように選定される〕の化合物またはその医薬的に許容し得る塩形態。 17．式III 〔式中、 R¹は、R²HN-、H₂N(R²N=)C-、H₂N(R²N=)CNH-、R²HN(CH₂)_qO-、H₂N(R²N=)CNH( CH₂)_qO-、ピペラジニル-(CH₂)_qO-、R²(R³)NC(O)-、R²(R⁵O)N(R²N=)C-、R²(R³)N( R⁵ON=)C-、 から選択されたものであり； R²およびR³は、Ｈ；C₁〜C₆アルキル；場合によってはヒドロキシ、ハロゲン 、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロ アルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシジイルから選択された０ 〜３個の基により置換されているC₇〜C₁₁アリールアルキル；アリール（C₁〜C₁₀ アルコキシ）カルボニル（アリール基は、場合によっては、ヒドロキシ、ハロゲ ン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハ ロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシジイルから選択された ０〜３個の基により置換されている）；ヘテロアリール（C₁〜C₅）アルキル（ヘ テロアリール基は、場合によっては、ヒドロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ 、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレン ジオキシジイル、エチレンジオキシジイルから選択された０〜２個の基によって 置換されている）；またはC₁〜C₁₀アルコキシカルボニルから選択されたもので あり； R⁴は、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルコキシ、ニトロ、C₁ 〜C₁₀アルキルカルボニルまたは-N(R¹²)R¹³から選択されたものであり； Ｖは、単結合； ０〜６個のR⁶またはR⁷で置換されたC₁〜C₇アルキレン； ０〜４個のR⁶またはR⁷で置換されたC₂〜C₇アルケニレン； ０〜４個のR⁶またはR⁷で置換されたC₂〜C₇アルキニレン； ０〜３個のR⁶またはR⁷で置換されたフェニレン； ０〜３個のR⁶またはR⁷で置換されたピリジレン； ０〜３個のR⁶またはR⁷で置換されたピリダジニレン から選択されたものであり； Ｘは、-(CH₂)_nC(=O)N(R¹²)-、０〜１個のR⁴で置換されたC₁〜C₇アルキレン 、C₂〜C₇アルケニレンまたはC₂〜C₇アルキニレンから選択されたものであり； Ｙは、 ヒドロキシ、 C₁〜C₁₀アルキルオキシ、 C₃〜C₁₁シクロアルキルオキシ、 C₆〜C₁₀アリールオキシ、 C₇〜C₁₁アラルキルオキシ、 C₃〜C₁₀アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、 C₃〜C₁₀アルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、 C₂〜C₁₀アルコキシカルボニルアルキルオキシ、 C₅〜C₁₀シクロアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、 C₅〜C₁₀シクロアルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、 C₅〜C₁₀シクロアルコキシカルボニルアルキルオキシ、 C₇〜C₁₁アリールオキシカルボニルアルキルオキシ、 C₈〜C₁₂アリールオキシカルボニルオキシアルキルオキシ、 C₈〜C₁₂アリールカルボニルオキシアルキルオキシ、 C₅〜C₁₀アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、 C₅〜C₁₀（５−アルキル−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オ ン−イル）メチルオキシ、または C₁₀〜C₁₄(５−アリール−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル )メチルオキシ から選択されたものであり； Ｚは、ＯまたはCH₂から選択されたものであり； Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは、それぞれ独立して、 CH₂； カルボニル； Ｎ、NH、Ｏから選択されたヘテロ原子部分 から選択されたものであり（但し、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧの２個より多くが、Ｎ 、NH、ＯまたはＳであることはない）； あるいは、また、このようなスピロ縮合環中におけるＤおよびＥ、Ｅおよび Ｆ、またはＦおよびＧ間の結合は、炭素−窒素二重結合または炭素−炭素二重結 合であるこができ； R⁶およびR⁷は、それぞれ独立して、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、ヒドロキシ、C₁ 〜C₁₀アルコキシ、ニトロ、C₁〜C₁₀アルキルカルボニル、-N(R¹²)R¹³、シアノま たはハロゲンから選択されたものであり； R¹²およびR¹³は、それぞれ独立して、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₁〜C₁₀アルコ キシカルボニル、C₁〜C₁₀アルキルカルボニル、C₁〜C₁₀アルキルスルホニル、ア リール(C₁〜C₁₀アルキル)スルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールス ルホニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニルまた はアリールから選択されたものであり； ｎは、０〜４であり； ｐは、１〜３であり； ｑは、１〜７であり； ｒは、０〜３であり； 但し、ｎ、ｐ、ｑおよびｒは、R¹とＹとの間の原子の数が８〜17の範囲内に あるように選定される〕の請求項16記載の化合物。 18．R¹がR²NHC(=NR²)-でありそしてＶがフェニルまたはピリジルであるか、また はR¹が でありそしてＶが単結合であり； ｎが、１または２であり； Ｘが、０〜１個のR⁴で置換されたC₁〜C₄アルキレンであり； Ｙが ヒドロキシ； C₁〜C₁₀アルコキシ； メチルカルボニルオキシメトキシ−； エチルカルボニルオキシメトキシ−； ｔ−ブチルカルボニルオキシメトキシ−； シクロヘキシルカルボニルオキシメトキシ−； １−（メチルカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（エチルカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（ｔ−ブチルカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エトキシ−； ｉ−プロピルオキシカルボニルオキシメトキシ−； ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメトキシ−； １−（ｉ−プロピルオキシカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ）エトキシ−； ジメチルアミノエトキシ−； ジエチルアミノエトキシ−； (５−メチル−1,3−ジオキサシクロペンテン−２−オン−４−イル)メトキ シ−； (５−（ｔ−ブチル）−1,3−ジオキサシクロペンテン−２−オン−４−イル )メトキシ−； (1,3−ジオキサ−５−フェニル−シクロペンテン−２−オン−４−イル)メ トキシ−； １−(２−(２−メトキシプロピル)カルボニルオキシ)エトキシ− から選択されたものであり； R¹²およびR¹³が、それぞれ独立して、Ｈ、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₁₄アルコ キシカルボニル、C₁〜C₄アルキルカルボニル、C₁〜C₄アルキルスルホニル、アリ ール（C₁〜C₄アルキル）スルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスル ホニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニルまたは アリールから選択されたものであり；そして R¹³が、Ｈである請求項17記載の化合物。 19．５(R,S)−３−（４−アミジノフェニル）−８−(２−カルボキシエチル)− １−オキサ−2,8−ジアザスピロ〔4.4〕ノン−２−エン−7,9−ジオン； ５(R,S)−３−（４−アミジノフェニル）−８−(３−カルボキシプロピル) −１−オキサ−2,8−ジアザスピロ〔4.4〕ノン−２−エン−7,9−ジオン； ５(R,S)−３−（４−アミジノフェニル）−８−(２−カルボキシエチル)− １−オキサ−2,8-ジアザスピロ〔4.4〕ノン−２−エン−５−オン； ５(R,S)−３−（４−アミジノフェニル）−８−(３−カルボキシプロピル) −１−オキサ−2,8−ジアザスピロ〔4.4〕ノン−２−エン−５−オン； ５(R,S)−３−（４−アミジノフェニル）−８−(２−カルボキシエチル)− １−オキサ−２−アザスピロ〔4.4〕ノナ−2,8−ジエン−５−オン； ５(R,S)−３−（４−アミジノフェニル）−８−(３−カルボキシプロピル) −１−オキサ−２−アザスピロ〔4.4〕ノナ−2,8−ジエン−５−オン； ５(R,S)−３−（４−アミジノフェニル）−８−(２−カルボキシエチル)− １−オキサ−2,8−ジアザスピロ〔4.4〕デク−２−エン−7,9−ジオン； ５(R,S)−３−（４−アミジノフェニル）−８−(３−カルボキシプロピル) −１−オキサ−2,8−ジアザスピロ〔4.4〕デク−２−エン−7,9−ジオン； ５(R,S)−３−（４−アミジノフェニル）−８−(２−カルボキシエチル)− １−オキサ−2,8−ジアザスピロ〔4.4〕デク−２−エン−５−オン； ５(R,S)−３−（４−アミジノフェニル）−８−(３−カルボキシプロピル) −１−オキサ−2,8−ジアザスピロ〔4.4〕デク−２−エン−５−オン； ５(R,S)−３−（４−アミジノフェニル）−８−(２−カルボキシエ チル)−１−オキサ−２−アザスピロ〔4.4〕デカ−2,8−ジエン−５−オン； ５(R,S)−３−（４−アミジノフェニル）−８−(３−カルボキシプロピル) −１−オキサ−２−アザスピロ〔4.4〕デカ−2,8−ジエン−５−オン； ５(R,S)−３−（４−アミジノフェニル）−８−(２−カルボキシエチル)− １−オキサ−2,8−ジアザスピロ〔4.4〕ウンデク−２−エン−7,9−ジオン； ５(R,S)−３−（４−アミジノフェニル）−８−(３−カルボキシプロピル) −１−オキサ−2,8−ジアザスピロ〔4.4〕ウンデク−２−エン−7,9−ジオン； ５(R,S)−３−（４−アミジノフェニル）−８−(２−カルボキシエチル)− １−オキサ−2,8−ジアザスピロ〔4.4〕ウンデク−２−エン−５−オン； ５(R,S)−３−（４−アミジノフェニル）−８−(３−カルボキシプロピル) −１−オキサ−2,8−ジアザスピロ〔4.4〕ウンデク−２−エン−５−オン； ５(R,S)−３−（４−アミジノフェニル）−８−(２−カルボキシエチル)− １−オキサ−２−アザスピロ〔4.4〕ウンデカ−2,8−ジエン−５−オン； ５(R,S)−３−（４−アミジノフェニル）−８−(３−カルボキシプロピル) −１−オキサ−２−アザスピロ〔4.4〕ウンデカ−2,8−ジエン−５−オン； ５(R,S)−３−〔２−（ピペリジン−４−イル）エチル〕−８−(２−カルボ キシエチル)−１−オキサ−2,8-ジアザスピロ〔4.4〕ノン −２−エン−7,9−ジオン； ５(R,S)−３−〔２−（ピペリジン−４−イル）エチル〕−８−(３−カルボ キシプロピル)−１−オキサ−2,8−ジアザスピロ〔4.4〕ノン−２−エン−7,9− ジオン； ５(R,S)−３−〔２−（ピペリジン−４−イル）エチル〕−８−(２−カルボ キシエチル)−１−オキサ−2,8−ジアザスピロ〔4.4〕ノン−２−エン−５−オ ン； ５(R,S)−３−〔２−（ピペリジン−４−イル）エチル〕−８−(３−カルボ キシプロピル)−１−オキサ−2,8−ジアザスピロ〔4.4〕ノン−２−エン−５− オン； ５(R,S)−３−〔２−（ピペリジン−４−イル）エチル〕−８−(２−カルボ キシエチル)−１−オキサ−２−アザスピロ〔4.4〕ノナ−2,8−ジエン−５−オ ン； ５(R,S)−３−〔２−（ピペリジン−４−イル）エチル〕−８−(３−カルボ キシプロピル)−１−オキサ−２−アザスピロ〔4.4〕ノナ−2,8−ジエン−５− オン； ５(R,S)−３−〔２−（ピペリジン−４−イル）エチル〕−８−(２−カルボ キシエチル)−１−オキサ−2,8−ジアザスピロ〔4.4〕デク−２−エン−7,9−ジ オン； ５(R,S)−３−〔２−（ピペリジン−４−イル）エチル〕−８−(３−カルボ キシプロピル)−１−オキサ−2,8−ジアザスピロ〔4.4〕デク−２−エン−5,7− ジオン； ５(R,S)−３−〔２−（ピペリジン−４−イル）エチル〕−８−(２−カルボ キシエチル)−１−オキサ−2,8−ジアザスピロ〔4.4〕デク−２−エン−５−オ ン； ５(R,S)−３−〔２−（ピペリジン−４−イル）エチル〕−８−(３−カルボ キシプロピル)−１−オキサ−2,8−ジアザスピロ〔4.4〕デク−２−エン−５− オン； ５(R,S)−３−〔２−（ピペリジン−４−イル）エチル〕−８−(２−カルボ キシエチル)−１−オキサ−２−アザスピロ〔4.4〕デク−2,8−ジエン−５−オ ン； ５(R,S)−３−〔２−（ピペリジン−４−イル）エチル〕−８−(３−カルボ キシプロピル)−１−オキサ−２−アザスピロ〔4.4〕デカ−2,8−ジエン−５− オン； ５(R,S)−３−〔２−（ピペリジン−４−イル）エチル〕−８−(２−カルボ キシエチル)−１−オキサ−2,8−ジアザスピロ〔4.4〕ウンデク−２−エン−7,9 −ジオン； ５(R,S)−３−〔２−（ピペリジン−４−イル）エチル〕−８−(３−カルボ キシプロピル)−１−オキサ−2,8−ジアザスピロ〔4.4〕ウンデク−２−エン−7 ,9−ジオン； ５(R,S)−３−〔２−（ピペリジン−４−イル）エチル〕−８−(２−カルボ キシエチル)−１−オキサ−2,8−ジアザスピロ〔4.4〕ウンデク−２−エン−５ −オン； ５(R,S)−３−〔２−（ピペリジン−４−イル）エチル〕−８−(３−カルボ キシプロピル)−１−オキサ−2,8−ジアザスピロ〔4.4〕ウンデク−２−エン− ５−オン； ５(R,S)−３−〔２−（ピペリジン−４−イル）エチル〕−８−(２−カルボ キシエチル)−１−オキサ−２−アザスピロ〔4.4〕ウンデカ−2,8−ジエン−５ −オン； ５(R,S)−３−〔２−（ピペリジン−４−イル）エチル〕−８−(３ −カルボキシプロピル)−１−オキサ−２−アザスピロ〔4.4〕ウンデカ−2,8− ジエン−５−オン； ５(R,S)−３−（４−アミジノフェニル）−８−〔２−(ベンジルオキシカル ボニルアミノ)−２−カルボキシエチル〕−１−オキサ−2,8−ジアザスピロ〔4. 5〕デク−２−エン から選択された請求項16記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩形態。 20．式Ｉ 〔式中、 ｂは、炭素−炭素単結合または二重結合であり； R¹は、R²(R³)N(CH₂)_qZ-、R²(R³)N(R²N=)C(CH₂)_qZ-、R²(R³)N(R²N=)CN(R²)(C H₂)_qZ-、ピペラジニル-(CH₂)_qZ-または から選択されたものであり； Ｚは、Ｏ、Ｓ、S(=O)、S(=O)₂から選択されたものであり； R²およびR³は、独立して、Ｈ；C₁〜C₁₀アルキル；C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁ シクロアルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキルアルキル、C₆〜C₁₀アリール、C₇〜C_{1 1} アリールアルキル、C₂〜C₇アルキルカルボニル、C₇〜C₁₁アリールカルボニル、 C₂〜C₁₀アルコキシカルボニル、C₄〜C₁₁シクロアルコキシカルボニル、C₇〜C₁₁ ビシクロアルコキシカルボ ニル、C₇〜C₁₁アリールオキシカルボニルまたはアリール（C₁〜C₁₀アルコキシ） カルボニル、C₁〜C₆アルキルカルボニルオキシ（C₁〜C₄アルコキシ）カルボニル 、C₆〜C₁₀アリールカルボニルオキシ(C₁〜C₄アルコキシ)カルボニル、C₄〜C₁₁シ クロアルキルカルボニルオキシ(C₁〜C₄アルコキシ)カルボニルから選択されたも のであり； Ｕは、場合によっては存在していてもよく、そしてC₁〜C₇アルキレン、C₂〜 C₇アルケニレン、C₂〜C₇アルキニレン、アリーレンまたはピリジレンから選択さ れたものであり； Ｖは、単結合、 ０〜６個のR⁶またはR⁷で置換されたC₁〜C₇アルキレン、 ０〜４個のR⁶またはR⁷で置換されたC₂〜C₇アルケニレン、 ０〜４個のR⁶またはR⁷で置換されたC₂〜C₇アルキニレン、 ０〜３個のR⁶またはR⁷で置換されたフェニレン、 ０〜３個のR⁶またはR⁷で置換されたピリジレン、 ０〜３個のR⁶またはR⁷で置換されたピリダジニレン から選択されたものであり； Ｗは、−（アリール）−Z¹−（式中アリールは０〜６個のR⁶またはR⁷で置換 されている）であり； Z¹は、単結合、-CH²-、ＯまたはＳから選択されたものであり； Ｘは、単結合、 ０〜６個のR⁴、R⁸またはR¹⁵で置換されたC₁〜C₇アルキレン、 ０〜４個のR⁴、R⁸またはR¹⁵で置換されたC₂〜C₇アルケニレン、 ０〜４個のR⁴、R⁸またはR¹⁵で置換されたC₂〜C₇アルキニレン、 から選択されたものであり； Ｙは、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルキルオキシ、C₃〜C₁₁シクロアルキ ルオキシ、C₆〜C₁₀アリールオキシ、C₇〜C₁₁アラルキルオキシ、C₃〜C₁₀アルキ ルカルボニルオキシアルキルオキシ、C₃〜C₁₀アルコキシカルボニルオキシアル キルオキシ、C₂〜C₁₀アルコキシカルボニルアルキルオキシ、C₅〜C₁₀シクロアル キルカルボニルオキシアルキルオキシ、C₅〜C₁₀シクロアルコキシカルボニルオ キシアルキルオキシ、C₅〜C₁₀シクロアルコキシカルボニルアルキルオキシ、C₇ 〜C₁₁アリールオキシカルボニルアルキルオキシ、C₈〜C₁₂アリールオキシカルボ ニルオキシアルキルオキシ、C₈〜C₁₂アリールカルボニルオキシアルキルオキシ 、C₅〜C₁₀アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、C₅〜C₁₀（５− アルキル−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル）メチルオキシ、C₁₀ 〜C₁₄(５−アリール−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル)メチ ルオキシ、(R²)(R³)N-(C₁〜C₁₀アルコキシ)-から選択されたものであり； R⁴は、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルコキシ、ニトロ、C₁ 〜C₁₀アルキルカルボニルまたは-N(R¹²)R¹³から選択されたものであり； R⁶およびR⁷は、それぞれ独立して、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、ヒドロキシ、C₁ 〜C₁₀アルコキシ、ニトロ、C₁〜C₁₀アルキルカルボニル、-N(R¹²)R¹³、シアノ、 ハロゲン、CF₃、CHO、CO₂R^5a、C(=O)R^5a、CONHR^5a、CON(R¹²)₂、OC(=O)OR^5a、OC (=O)OR^5a、OR^5a、OC(=O)N(R¹²)₂、OCH₂CO₂R^5a、CO₂CH₂CO₂R^5a、N(R¹²)₂、NO₂、N R¹²C(=O)R^5a、NR¹²C(=O)OR^5a、NR¹²C(=O)N(R¹²)₂、NR¹²SO₂N(R¹²)₂、NR¹²SO₂R^5a 、S(O)_pR^5a、SO₂N(R¹²)₂、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シクロアルキル、C₄〜C₁₁ シクロアルキルメチル； 場合によってはハロゲン、アルコキシ、アルキル、-CF₃、S(O)_mMe または-NMe₂によって置換されていてもよいC₆〜C₁₀アリール；または C₇〜C₁₁アリールアルキル（アリールは、場合によってはハロゲン、アルコ キシ、アルキル、-CF₃、S(O)_mMeまたは-NMe₂によって置換されていてもよい） から選択されたものであり； R⁸は、 Ｈ； R⁶； ０〜８個のR⁶で置換されたC₁〜C₁₀アルキル、 ０〜６個のR⁶で置換されたC₂〜C₁₀アルケニル、 ０〜６個のR⁶で置換されたC₂〜C₁₀アルキニル、 ０〜６個のR⁶で置換されたC₃〜C₈シクロアルキル、 ０〜５個のR⁶で置換されたC₅〜C₆シクロアルケニル、 ０〜５個のR⁶で置換されたアリール、 １〜２個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する５〜６員の複素環式環（該 複素環式環は、飽和、部分的に飽和または完全に不飽和であり、そして該複素環 式環は０〜５個のR⁶で置換されている） から選択されたものであり； R¹²およびR¹³は、独立して、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₁〜C₁₀アルコキシカル ボニル、C₁〜C₁₀アルキルカルボニル、C₁〜C₁₀アルキルスルホニル、アリール(C₁ 〜C₁₀アルキル)スルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル 、アリール、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シクロアルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキ ルアルキル、C₇〜C₁₁アリールアルキル、C₂〜C₇アルキルカルボニル、C₇〜C₁₁ア リールカルボ ニル、C₂〜C₁₀アルコキシカルボニル、C₄〜C₁₁シクロアルコキシカルボニル、C₇ 〜C₁₁ビシクロアルコキシカルボニル、C₇〜C₁₁アリールオキシカルボニル、ヘテ ロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニルまたはアリール（C₁ 〜C₁₀アルコキシ）カルボニルであり； R¹⁴は、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₂〜C₁₀アルケニル、C₂〜C₁₀アルキニル、C₁ 〜C₁₀アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、またはC₁〜C₁₀アルコキシカルボ ニル、CO₂R⁵または-C(=O)N(R¹²)R¹³から選択されたものであり； R⁵およびR^5aは、独立してＨ、C₁〜C₈アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁ シクロアルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキルメチル、C₆〜C₁₀アリール、C₇〜C₁₁ア リールアルキルまたは０〜８個のR⁴で置換されたC₁〜C₁₀アルキルから選択され たものであり； R¹⁵は、 Ｈ； R⁶； ０〜８個のR⁶で置換されたC₁〜C₁₀アルキル； ０〜６個のR⁶で置換されたC₂〜C₁₀アルケニル； ０〜６個のR⁶で置換されたC₁〜C₁₀アルコキシ； ０〜５個のR⁶で置換されたアリール； １〜２個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する５〜６員の複素環式環（該 複素環式環は、飽和、部分的に飽和または完全に不飽和であり、そして該複素環 式環は０〜５個のR⁶で置換されている）； ０〜８個のR⁶で置換されたC₁〜C₁₀アルコキシカルボニル； CO₂R⁵；または -C(=O)N(R¹²)R¹³ から選択されたものであり； ｎは、０〜４であり； ｑは、２〜７であり； ｒは、０〜３であり； 但し、ｎ、ｑおよびｒは、R¹とＹとの間の原子の数が８〜17であるように選 定される〕の化合物またはその医薬的に許容し得る塩形態。 21．式IV 〔式中、 ｂは、炭素−炭素単結合または二重結合であり； R¹は、R²HN(CH₂)_qO-、R²HN(R²N=C)NH(CH₂)_qO-、ピペラジニル-(CH₂)_qO-、ま たは から選択されたものであり； Ｚは、Ｏであり； R²は、Ｈ、アリール(C₁〜C₁₀)アルコキシカルボニル、C₁〜C₁₀アルコキシカ ルボニルから選択されたものであり； Ｖは、単結合、 ０〜６個のR⁶またはR⁷で置換されたC₁〜C₇アルキレン、 ０〜４個のR⁶またはR⁷で置換されたC₂〜C₇アルケニレン、 ０〜４個のR⁶またはR⁷で置換されたC₂〜C₇アルキニレン、 ０〜３個のR⁶またはR⁷で置換されたフェニレン、 ０〜３個のR⁶またはR⁷で置換されたピリジレン、 ０〜３個のR⁶またはR⁷で置換されたピリダジニレン から選択されたものであり； Z¹は、単結合、ＯまたはＳから選択されたものであり； Ｘは、単結合、 ０〜４個のR⁴、R⁸またはR¹⁵により置換されたC₁〜C₇アルキレン、 ０〜３個のR⁴、R⁸またはR¹⁵により置換されたC₂〜C₇アルケニレン、 ０〜３個のR⁴、R⁸またはR¹⁵により置換されたC₂〜C₇アルキニレン から選択されたものであり； Ｙは、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルキルオキシ、C₃〜C₁₁シクロアルキルオキシ 、C₆〜C₁₀アリールオキシ、C₇〜C₁₁アラルキルオキシ、C₃〜C₁₀アルキルカルボ ニルオキシアルキルオキシ、C₃〜C₁₀アルコキシカルボニルオキシアルキルオキ シ、C₂〜C₁₀アルコキシカルボニルアルキルオキシ、C₅〜C₁₀シクロアルキルカル ボニルオキシアルキルオキシ、C₅〜C₁₀シクロアルコキシカルボニルオキシアル キルオキシ、C₅〜C₁₀シクロアルコキシカルボニルアルキルオキシ、C₇〜C₁₁アリ ールオキシカルボニルアルキルオキシ、C₈〜C₁₂アリールオキシカルボニルオキ シアルキルオキシ、C₈〜C₁₂アリールカルボニルオキシアルキルオキシ、C₅〜C₁₀ アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、C₅〜C₁₀（５−アルキル −1,3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル）メチルオキシまたはC₁₀〜 C₁₄(５−アリール−1,3−ジ オキサ−シクロペンテン−２−オン−イル)メチルオキシから選択されたもので あり； R⁴は、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルコキシ、ニトロ、C₁ 〜C₁₀アルキルカルボニルまたは-N(R¹²)R¹³から選択されたものであり； R⁶およびR⁷は、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルコキシ、ニ トロ、C₁〜C₁₀アルキルカルボニル、-N(R¹²)R¹³、シアノまたはハロゲンから選 択されたものであり； R⁸は、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₂〜C₁₀アルケニル、C₃〜C₈シクロアルキル、 C₅〜C₆シクロアルケニル、アリール、１〜２個のＮ、ＯまたはＳを含有する５〜 ６員の複素環式環（該複素環式環は、飽和、部分的に飽和または完全に不飽和で ある）から選択されたものであり； R¹²およびR¹³は、独立して、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₁〜C₁₀アルコキシカル ボニル、C₁〜C₁₀アルキルカルボニル、C₁〜C₁₀アルキルスルホニル、アリール(C₁ 〜C₁₀アルキル)スルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールカルボニル 、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルカルボニルまたはアリー ルから選択されたものであり； R¹⁴は、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₂〜C₁₀アルケニル、C₂〜C₁₀アルキニル、C₁ 〜C₁₀アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはC₁〜C₁₀アルコキシカルボニ ル、CO₂R⁵または-C(=O)N(R¹²)R¹³から選択されたものであり； R⁵は、Ｈまたは０〜６個のR⁴で置換されたC₁〜C₁₀アルキルから選択された ものであり； ｎは、０〜４であり； ｑは、２〜７であり； 但し、ｎおよびｑは、R¹とＹとの間の原子の数が８〜17の範囲にあるように 選定される〕の請求項20記載の化合物。 22．R¹がR²HN(CH₂)_qO-または であり； ＶがC₁〜C₃アルキレンであり； Z¹が単結合またはＯであり； Ｘが０〜１個のR⁴で置換されたC₁〜C₃アルキレンであり； Ｙがヒドロキシ； C₁〜C₁₀アルコキシ； メチルカルボニルオキシメトキシ−； エチルカルボニルオキシメトキシ−； ｔ−ブチルカルボニルオキシメトキシ−； シクロヘキシルカルボニルオキシメトキシ−； １−（メチルカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（エチルカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（ｔ−ブチルカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エトキシ−； ｉ−プロピルオキシカルボニルオキシメトキシ−； ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメトキシ−； １−（ｉ−プロピルオキシカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ）エトキシ−； ジメチルアミノエトキシ−； ジエチルアミノエトキシ−； (５−メチル−1,3−ジオキサシクロペンテン−２−オン−４−イル)メトキ シ−； (５−（ｔ−ブチル）−1,3−ジオキサシクロペンテン−２−オン−４−イル )メトキシ−； (1,3−ジオキサ−５−フェニル−シクロペンテン−２−オン−４−イル)メ トキシ−； １−(２−(２−メトキシプロピル)カルボニルオキシ)エトキシ− から選択されたものであり； R¹²およびR¹³が独立して、Ｈ、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₄アルコキシカルボニ ル、C₁〜C₄アルキルカルボニル、C₁〜C₆アルキルスルホニル、アリール(C₁〜C₄ アルキル)スルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテ ロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルカルボニルまたはアリールから 選択されたものであり； R¹³がＨである請求項21記載の化合物。 23．５(R,S)−４−〔３−(ピペリジン−４−イル)オキシメチルイソオキサゾリ ン−５−イル〕ヒドロ桂皮酸； ５(R,S)−４−〔３−(２−アミノエトキシメチル)イソオキサゾリン−５− イル〕ヒドロ桂皮酸； ５(R,S)−４−〔３−(３−アミノプロピルメチル)イソオキサゾリン−５− イル〕ヒドロ桂皮酸； ５(R,S)−４−〔３−(ピペリジン−４−イル)オキシメチルイソオキサゾリ ン−５−イル〕フェノキシ酢酸； ５(R,S)−４−〔３−(２−アミノエトキシメチル)イソオキサゾリ ン−５−イル〕フェノキシ酢酸； ５(R,S)−４−〔３−(３−アミノプロピルオキシメチル)イソオキサゾリン −５−イル〕フェノキシ酢酸 から選択された請求項20記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩形態。 24．式Ｉ 〔式中、 ｂは、炭素−炭素単結合または二重結合であり； R¹は、R^2a(R³)N-、R²(R³)N(R²N=)C-、R^2a(R³)N(CH₂)_qZ-、R²(R³)N(R²N=)C(C H₂)_qZ-、R²(R³)NC(O)-、R²(R⁵O)N(R²N=)C-、R²(R³)N(R⁵ON=)C-； から選択されたものであり； Ｚは、単結合、Ｏ、Ｓ、S(=O)、S(=O)₂であり； R²およびR³は、独立して、Ｈ；C₁〜C₁₀アルキル；C₃〜C₆アルケニル；C₃〜C₁₁ シクロアルキル；C₄〜C₁₁シクロアルキルアルキル；場合 によってはヒドロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S (O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレン ジオキシジイルから選択された０〜３個の基により置換されているC₆〜C₁₀アリ ール；場合によってはヒドロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキ ル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル 、エチレンジオキシジイルから選択された０〜３個の基により置換されているC₇ 〜C₁₁アリールアルキル；C₂〜C₇アルキルカルボニル；場合によってはヒドロキ シ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂ 、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシジイルから 選択された０〜３個の基により置換されているC₇〜C₁₁アリールカルボニル；C₁ 〜C₁₀アルコキシカルボニル；C₄〜C₁₁シクロアルコキシカルボニル；C₇〜C₁₁ビ シクロアルコキシカルボニル；場合によってはヒドロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆ア ルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、 メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシジイルから選択された０〜３個の基 により置換されているC₇〜C₁₁アリールオキシカルボニル；アリール（C₁〜C₁₀ア ルコキシ）カルボニル(アリール基は、場合によってはヒドロキシ、ハロゲン、C₁ 〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアル キル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシジイルから選択された０〜３ 個の基により置換されている)；C₁〜C₆アルキルカルボニルオキシ（C₁〜C₄アル コキシ）カルボニル；C₆〜C₁₀アリールカルボニルオキシ(C₁〜C₄アルコキシ)カ ルボニル（アリール基は、場合によってはヒドロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコ キシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、 -N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシジ イルから選択された０〜３個の基により置換されている）；C₄〜C₁₁シクロアル キルカルボニルオキシ（C₁〜C₄アルコキシ）カルボニル；場合によってはヒドロ キシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂ 、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシジイルか ら選択された０〜２個の基により置換されているヘテロアリール；またはヘテロ アリール(C₁〜C₅)アルキル（ヘテロアリール基は、場合によってはヒドロキシ、 ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁ 〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシジイルから選択 された０〜２個の基により置換されている）から選択されたものであり； 但し、R²およびR³の１個のみはヒドロキシであることができ； R^2aは、R²またはR²(R³)N(R²N=)Cであり； Ｕは、単結合、 −(C₁〜C₇アルキル)−、 −(C₂〜C₇アルケニル)−、 −(C₂〜C₇アルキニル)−、 ０〜３個のR^6aで置換された−(アリール)−、または ０〜３個のR^6aで置換された−(ピリジル)− から選択されたものであり； Ｖは、単結合； 独立してR⁶またはR⁷から選択された０〜３個の基で置換されている−(C₁〜C₇ アルキル)−； 独立してR⁶またはR⁷から選択された０〜３個の基で置換されている −(C₂〜C₇アルケニル)−； 独立してR⁶またはR⁷から選択された０〜３個の基で置換されている −(C₂〜C₇アルキニル)−； 独立してR⁶またはR⁷から選択された０〜２個の基で置換されている −(フェニル)−； 独立してR⁶またはR⁷から選択された０〜２個の基で置換されている −(ピリジル)−；または 独立してR⁶またはR⁷から選択された０〜２個の基で置換されている −(ピリダジニル)− から選択されたものであり； Ｗは、 から選択されたものであり； Ｘは、単結合、 -(C(R⁴)₂)_n-C(R⁴)(R⁸)-C(R⁴)(R^4a)- から選択されたものであり（但し、ｎが０または１である場合は、R^4aまたはR⁸ の少なくとも１個は、Ｈまたはメチル以外のものである）； Ｙは、 ヒドロキシ、 C₁〜C₁₀アルキルオキシ、 C₃〜C₁₁シクロアルキルオキシ、 C₆〜C₁₀アリールオキシ、 C₇〜C₁₁アラルキルオキシ、 C₃〜C₁₀アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、 C₃〜C₁₀アルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、 C₂〜C₁₀アルコキシカルボニルアルキルオキシ、 C₅〜C₁₀シクロアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、 C₅〜C₁₀シクロアルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、 C₅〜C₁₀シクロアルコキシカルボニルアルキルオキシ、 C₇〜C₁₁アリールオキシカルボニルアルキルオキシ、 C₈〜C₁₂アリールオキシカルボニルオキシアルキルオキシ、 C₈〜C₁₂アリールカルボニルオキシアルキルオキシ、 C₅〜C₁₀アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、 C₅〜C₁₀（５−アルキル−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル ）メチルオキシ、 C₁₀〜C₁₄(５−アリール−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル )メチルオキシ、 (R²)(R³)N-(C₁〜C₁₀アルコキシ)- から選択されたものであり； Z¹は、-C-、-O-または-NR²²-であり； Z²は、-O-または-NR²²-であり； R⁴は、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₁〜C₁₀アルキルカルボニル、アリール、アリ ールアルキレンシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンから選択された ものであり； または、隣接炭素原子上の２個のR⁴基は、一緒になって単結合を形成し、そ れによって、このような隣接炭素原子の間に炭素−炭素二重または三重結合を形 成することができ； R^4aは、Ｈ、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルコキシ、ニトロ、N(R⁵)R^5a、-N(R¹²)R¹³ 、-N(R¹⁶)R¹⁷、０〜３個のR⁶で置換されたC₁〜C₁₀アルキル、０〜３個のR⁶で 置換されたアリールまたはC₁〜C₁₀アルキルカルボニルから選択されたものであ り； R^4bは、Ｈ、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₂〜C₆アルキニル、ヒド ロキシ、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキルチオ、C₁〜C₆アルキルスルフィニル 、C₁〜C₆アルキルスルホニル、ニトロ、C₁〜C₆アルキルカルボニル、C₆〜C₁₀ア リール、-N(R¹²)R¹³、ハロゲン、CF₃、CN、C₁〜C₆アルコキシカルボニル、カル ボキシ、ピペリジニルまたはピリジルから選択されたものであり； R⁵は、Ｈ、C₁〜C₈アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シクロアルキル、C₄ 〜C₁₁シクロアルキルメチル、C₆〜C₁₀アリール、C₇〜C₁₁アリールアルキルまた は０〜２個のR^4bで置換されたC₁〜C₁₀アルキルから選択されたものであり； R^5aは、水素、ヒドロキシ、C₁〜C₈アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シ クロアルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキルメチル、C₁〜C₆アル コキシ、ベンジルオキシ、C₆〜C₁₀アリール、ヘテロアリール、C₇〜C₁₁アリール アルキルまたは０〜２個のR^4bで置換されたC₁〜C₁₀アルキルから選択されたもの であり； または、R⁵およびR^5aは、(-NR⁵R^5aにおけるように)同じ窒素原子上の置換分 である場合は、これらが結合している窒素原子と一緒になって３−アザビシクロ ノニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−１−キノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−２ −イソキノリニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、１−ピロリジニル、 チアモルホリニル、チアゾリジニルまたは１−ピペラジニル（それぞれは、場合 によってはC₁〜C₆アルキル、C₆〜C₁₀アリール、ヘテロアリール、C₇〜C_1lアリー ルアルキル、C₁〜C₆アルキルカルボニル、C₃〜C₇シクロアルキルカルボニル、C₁ 〜C₆アルコキシカルボニル、C₇〜C₁₁アリールアルコキシカルボニル、C₁〜C₆ア ルキルスルホニルまたはC₆〜C₁₀アリールスルホニルにより置換されていてもよ い）を形成することができ； R^5bは、C₁〜C₈アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シクロアルキル、C₄〜 C₁₁シクロアルキルメチル、C₆〜C₁₀アリール、C₇〜C₁₁アリールアルキルまたは ０〜２個のR^4bで置換されたC₁〜C₁₀アルキルから選択されたものであり； R⁶は、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルコキシ、ニトロ、C₁ 〜C₁₀アルキルカルボニル、-N(R¹²)R¹³、シアノ、ハロゲン、CF₃、CHO、CO₂R⁵、 C(=O)R^5a、CONR⁵R^5a、OC(=O)R^5a、OC(=O)OR^5b、OR⁵、OC(=O)NR⁵R^5a、OCH₂CO₂R⁵ 、CO₂CH₂CO₂R⁵、NO₂、NR^5aC(=O)R^5a、NR^5aC(=O)OR^5b、NR^5aC(=O)NR⁵R^5a、NR^5aSO₂ NR⁵R^5a、NR^5aSO₂R⁵、S(O)_pR⁵、SO₂NR⁵R^5a、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シクロ アルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキルメチル； 場合によってはハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_m Meまたは-NMe₂から選択された１〜３個の基により置換されていてもよいC₆〜C₁₀ アリール； C₇〜C₁₁アリールアルキル(アリールは場合によってはハロゲン、C₁〜C₆アル コキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mMeまたは-NMe₂から選択された１〜３個の 基により置換されていてもよい)； R⁶がアリール上の置換分である場合は、メチレンジオキシ；または １〜２個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する５〜６員の複素環式環（該 複素環式環は、飽和、部分的に飽和または完全に不飽和であり、そして該複素環 式環は、０〜２個のR⁷で置換されている） から選択されたものであり； R^6aは、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ハロゲン、CF₃、NO₂またはNR^{1 2} R¹³から選択されたものであり； R⁷は、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルコキシ、ニトロ、C₁ 〜C₁₀アルキルカルボニル、-N(R¹²)R¹³、シアノ、ハロゲン、CF₃、CHO、CO₂R⁵、 C(=O)R^5a、CONR⁵R^5a、OC(=O)R^5a、OC(=O)OR^5b、OR^5a、OC(=O)NR⁵R^5a、OCH₂CO₂R⁵ 、CO₂CH₂CO₂R⁵、NO₂、NR^5aC(=O)R^5a、NR^5aC(=O)OR^5b、NR^5aC(=O)NR⁵R^5a、NR^5aSO₂ NR⁵R^5a、NR^5aSO₂R⁵、S(O)_mR^5a、SO₂NR⁵R^5a、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シクロ アルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキルメチル、C₆〜C₁₀アリールまたはC₇〜C₁₁アリ ールアルキルから選択されたものであり； R⁸は、 R⁶； ０〜３個のR⁶で置換されたC₂〜C₁₀アルキル； ０〜３個のR⁶で置換されたC₂〜C₁₀アルケニル； ０〜３個のR⁶で置換されたC₂〜C₁₀アルキニル； ０〜３個のR⁶で置換されたC₃〜C₈シクロアルキル； ０〜３個のR⁶で置換されたC₅〜C₆シクロアルケニル； ０〜３個のR⁶で置換されたアリール； １〜２個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する５〜６員の複素環式環（該 複素環式環は、飽和、部分的に飽和または完全に不飽和であり、そして該複素環 式環は、０〜２個のR⁶で置換されている） から選択されたものであり； R¹²およびR¹³は、独立して、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₁〜C₁₀アルコキシカル ボニル、C₁〜C₁₀アルキルカルボニル、C₁〜C₁₀アルキルスルホニル、アリール(C₁ 〜C₁₀アルキル)スルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル 、アリール、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シクロアルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキ ルアルキル、C₇〜C₁₁アリールアルキル、C₇〜C₁₁アリールカルボニル、C₄〜C₁₁ シクロアルコキシカルボニル、C₇〜C₁₁ビシクロアルコキシカルボニル、C₇〜C₁₁ アリールオキシカルボニルまたはアリール(C₁〜C₁₀アルコキシ)カルボニル（ア リールは場合によってはC₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ハロゲン、CF₃お よびNO₂からなる群から選択された０〜３個の置換分により置換されている）で あり； R¹⁴は、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₂〜C₁₀アルケニル、C₂〜C₁₀アルキニル、C₁ 〜C₁₀アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはC₁〜C₁₀アルコキシカルボニ ル、CO₂R⁵または-C(=O)N(R⁵)R^5aから選択されたものであり； R¹⁵は、 Ｈ； R⁶； ０〜３個のR⁶で置換されたC₁〜C₁₀アルキル； ０〜３個のR⁶で置換されたC₂〜C₁₀アルケニル； ０〜３個のR⁶で置換されたC₁〜C₁₀アルコキシ； ０〜３個のR⁶で置換されたアリール； １〜２個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する５〜６員の複素環式環（該 複素環式環は、飽和、部分的に飽和または完全に不飽和であり、そして該複素環 式環は０〜２個のR⁶で置換されている）； ０〜２個のR⁶で置換されたC₁〜C₁₀アルコキシカルボニル； -CO₂R⁵；または -C(=O)N(R¹²)R¹³ から選択されたものであり； 但し、ｂが二重結合である場合は、R¹⁴またはR¹⁵の１個のみが存在し、 R¹⁶は、 -C(=O)-O-R^18a、 -C(=O)-R^18b、 -C(=O)N(R^18b)₂、 -C(=O)NHSO₂R^18a、 -C(=O)NHC(=O)R^18b、 -C(=O)NHC(=O)OR^18a、 -C(=O)NHSO₂NHR^18b、 -C(=S)-NH-R^18b、 -NH-C(=O)-O-R^18a、 -NH-C(=O)-R^18b、 -NH-C(=O)-NH-R^18b、 -SO₂-O-R^18a、 -SO₂-R^18a、 -SO₂-N(R^18b)₂、 -SO₂-NHC(=O)OR^18b、 -P(=S)(OR^18a)₂、 -P(=O)(OR^18a)₂、 -P(=S)(R^18a)₂、 -P(=O)(R^18a)₂、または から選択されたものであり； R¹⁷は、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シクロアルキル 、C₄〜C₁₅シクロアルキルアルキル、アリール、アリール(C₁〜C₁₀アルキル)−か ら選択されたものであり； R^18aは、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₁〜C₈アルキル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₂〜C₈アルケニル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₂〜C₈アルキニル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₃〜C₈シクロアルキル、 ０〜４個のR¹⁹で置換されたアリール、 ０〜４個のR¹⁹で置換されたアリール（C₁〜C₆アルキル）−、 独立してＯ、ＳおよびＮから選択された１〜３個のヘテロ原子を有する５〜 10員の複素環式環(該複素環式環は、０〜４個のR¹⁹で置換さ れている)、 独立して、Ｏ、ＳおよびＮから選択された１〜３個のヘテロ原子を有する５ 〜10員の複素環式環(該複素環式環は０〜４個のR¹⁹で置換されている)で置換さ れたC₁〜C₆アルキル から選択されたものであり； R^18bは、R^18aまたはＨから選択されたものであり； R¹⁹は、Ｈ、ハロゲン、CF₃、CN、NO₂、NR¹²R¹³、C₁〜C₈アルキル、C₂〜C₆ア ルケニル、C₂〜C₆アルキニル、C₃〜C₁₁シクロアルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキル アルキル、アリール、アリール（C₁〜C₆アルキル）−、C₁〜C₆アルコキシまたは C₁〜C₄アルコキシカルボニルから選択されたものであり； R²⁰およびR²¹は、それぞれ独立して、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、CO₂R⁵、C(=O)R^5a 、CONR⁵R^5a、NR⁵C(=O)R^5a、NR¹²R¹³、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シクロアル キル、C₄〜C₁₁シクロアルキルメチル、C₆〜C₁₀アリールまたはC₇〜C₁₁アリール アルキルから選択されたものであり； R²²は、C₁〜C₁₀アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シクロアルキル、C₄ 〜C₁₅シクロアルキルアルキル、アリール、アリール（C₁〜C₁₀アルキル）−、C( =O)R^5a、CO₂R^5b、-C(=O)N(R⁵)R^5aまたはＸに対する単結合から選択されたもので あり； ｍは、０〜２であり； ｎは、０〜２であり； ｐは、１〜２であり； ｑは、１〜７であり； ｒは、０〜３であり； 但し、ｎ、ｑおよびｒは、R¹およびＹを連結する原子の数が８〜17 の範囲にあるように選択される〕の化合物またはその医薬的に許容し得る塩形態 。 25．式Ｉｃ 〔式中、 Ｚは、単結合、ＯまたはＳから選択されたものであり； R²およびR³は、独立して、Ｈ；C₁〜C₆アルキル；場合によってはヒドロキシ 、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁ 〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシジイルから選 択された０〜３個の基によって置換されているC₇〜C₁₁アリールアルキル；C₁〜C₁₀ アルコキシカルボニル；アリール（C₁〜C₁₀アルコキシ）カルボニル(アリール 基は、場合によってはヒドロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキ ル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル 、エチレンジオキシジイルから選択された０〜３個の基により置換されている) ；またはヘテロアリール（C₁〜C₅）アルキル（ヘテロアリール基は、場合によっ てはヒドロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃ 、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキ シジイルから選択された０〜２個の基により置換されている）から選択されたも のであり； Ｕは、単結合であり； Ｘは、-CHR^4a-であり； R⁵は、Ｈ、または０〜６個のR^4bで置換されたC₁〜C₁₀アルキルから選択され たものであり； R⁶およびR⁷は、それぞれ独立して、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、ヒドロキシ、C₁ 〜C₁₀アルコキシ、ニトロ、C₁〜C₁₀アルキルカルボニル、-N(R¹²)R¹³、シアノま たはハロゲンから選択されたものであり； R¹²およびR¹³は、それぞれ独立して、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₁〜C₁₀アルコ キシカルボニル、C₁〜C₁₀アルキルカルボニル、C₁〜C₁₀アルキルスルホニル、ア リール(C₁〜C₁₀アルキル)スルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールス ルホニルまたはアリール（アリールは場合によってはC₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄ア ルコキシ、ハロゲン、CF₃およびNO₂からなる群から選択された０〜３個の置換分 により置換されている）から選択されたものであり； R¹⁵は、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₂〜C₁₀アルケニル、C₂〜C₁₀アルキニル、C₁ 〜C₁₀アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはC₁〜C₁₀アルコキシカルボニ ル、CO₂R⁵または-C(=O)N(R⁵)R^5aから選択されたものであり； R¹⁶は、 -C(=O)-O-R^18a、 -C(=O)-R^18b、 -S(=O)₂-R^18a から選択されたものであり； R¹⁷は、ＨまたはC₁〜C₄アルキルから選択されたものであり； R^18aは、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₁〜C₈アルキル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₂〜C₈アルケニル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₂〜C₈アルキニル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₃〜C₈シクロアルキル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたアリール、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたアリール(C₁〜C₆アルキル)−、 ピリジニル、フラニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ト リアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、キノ リニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、ベンズイミ ダゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピリジニル、３Ｈ −インドリル、カルバゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、インドリニルまた はモルホリニル から選択された複素環式環系(該複素環式環は０〜２個のR¹⁹により置換されて いる)、 ピリジニル、フラニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イ ミダゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、ベンゾフラニル、インド リル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペ リジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピリジニル、３Ｈ−インドリル、 インドリル、カルバゾール、ピロリジニル、ピペリジニル、インドリニルまたは モルホリニルから選択された複素環式環系(該複素環式環は０〜２個のR¹⁹により 置換されている)で置換されたC₁〜C₆アルキル から選択されたものである〕の請求項24記載の化合物。 26．式Ｉｂ 〔式中、 R¹は、R²(R³)N-、R²NH(R²N=)C-、R²R³N(CH₂)_p″Z-、R²NH(R²N=)CNH(CH₂)_p′ Z-、R²(R³)NC(O)-、R²(R⁵O)N(R²N=)C-、R²(R³)N(R⁵ON=)C-； から選択されたものであり； ｎは、０〜１であり； p′は、２〜４であり； p″は４〜６であり； Ｚは、単結合またはＯから選択されたものであり； R³は、ＨまたはC₁〜C₅アルキルであり； Ｖは、単結合、または−（フェニル）−であり； Ｘは、 -CH₂-、 -CHN(R¹⁶)R¹⁷-または -CHNR⁵R^5a- から選択されたものであり； Ｙは、 ヒドロキシ； C₁〜C₁₀アルコキシ； メチルカルボニルオキシメトキシ−； エチルカルボニルオキシメトキシ−； ｔ−ブチルカルボニルオキシメトキシ−； シクロヘキシルカルボニルオキシメトキシ−； １−（メチルカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（エチルカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（ｔ−ブチルカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エトキシ−； ｉ−プロピルオキシカルボニルオキシメトキシ−； ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメトキシ−； １−（ｉ−プロピルオキシカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ）エトキシ−； ジメチルアミノエトキシ−； ジエチルアミノエトキシ−； (５−メチル−1,3−ジオキサシクロペンテン−２−オン−４−イル)メトキ シ−； (５−（ｔ−ブチル）−1,3−ジオキサシクロペンテン−２−オン−４−イル )メトキシ−； (1,3−ジオキサ−５−フェニル−シクロペンテン−２−オン−４−イル)メ トキシ−； １−(２−(２−メトキシプロピル)カルボニルオキシ)エトキシ− から選択されたものであり； R^18aは、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₁〜C₄アルキル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₂〜C₄アルケニル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₂〜C₄アルキニル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₃〜C₄シクロアルキル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたアリール、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたアリール(C₁〜C₄アルキル)−、 ピリジニル、フラニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ト リアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、キノ リニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、ベンズイミ ダゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピリジニル、３Ｈ −インドリル、カルバゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、インドリニルまた はモルホリニルから選択された複素環式環系(該複素環式環は０〜２個のR¹⁹によ り置換されている）、 ピリジニル、フラニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イ ミダゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、ベンゾフラニル、インド リル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペ リジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピリジニル、３Ｈ−インドリル、 インドリル、カルバゾール、ピロリジニル、ピペリジニル、インドリニルまたは モルホリニルから選択された複素環式環系(該複素環式環は、０〜２個のR¹⁹によ り置換されている)で置換されたC₁〜C₆アルキル から選択されたものである〕の請求項24記載の化合物。 27．R¹が、R²NH(R²N=)C-またはR²NH(R²N=)CNH-でありそしてＶがフェニルまたは ピリジルであるか、または R¹が でありそしてＶが単結合であり； ｎが、１〜２であり； R³が、ＨまたはC₁〜C₅アルキルであり； Ｘが、 -CH₂-、 -CHN(R¹⁶)R¹⁷-、または -CHNR⁵R^5a- から選択されたものであり； Ｗが、 から選択されたものであり； ｍが、１〜３であり； Ｙが ヒドロキシ； C₁〜C₁₀アルコキシ； メチルカルボニルオキシメトキシ−； エチルカルボニルオキシメトキシ−； ｔ−ブチルカルボニルオキシメトキシ−； シクロヘキシルカルボニルオキシメトキシ−； １−（メチルカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（エチルカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（ｔ−ブチルカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エトキシ−； ｉ−プロピルオキシカルボニルオキシメトキシ−； ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメトキシ−； １−（ｉ−プロピルオキシカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エトキシ−； １−（ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ）エトキシ−； ジメチルアミノエトキシ−； ジエチルアミノエトキシ−； (５−メチル−1,3−ジオキサシクロペンテン−２−オン−４−イル)メトキ シ−； (５−（ｔ−ブチル）−1,3−ジオキサシクロペンテン−２−オン−４−イル )メトキシ−； (1,3−ジオキサ−５−フェニル−シクロペンテン−２−オン−４−イル)メ トキシ−； １−(２−(２−メトキシプロピル)カルボニルオキシ)エトキシ− から選択されたものであり； R¹⁹が、Ｈ、ハロゲン、C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₇シクロアルキル、シクロプ ロピルメチル、アリールまたはベンジルであり； R²⁰およびR²¹が、両方Ｈであり； R²²が、Ｈ、C₁〜C₄アルキルまたはベンジルである請求項26記載の化合物。 28．２−(R,S)−２−カルボキシメチル−１−｛５−(R,S)−Ｎ−〔３− （４−アミジノフェニル）イソオキサゾリン−５−イルアセチル〕ピペリジン； ２−(R,S)−２−カルボキシメチル−１−｛５−(R,S)−Ｎ−〔３−（４−ア ミジノフェニル）イソオキサゾリン−５−イルアセチル〕アゼピン； ２−(R,S)−２−カルボキシメチル−１−｛５−(R,S)−Ｎ−〔３−（４−ア ミジノフェニル）イソオキサゾリン−５−イルアセチル〕ピロリジン； ３−(R,S)−カルボキシメチル−４−｛５−(R,S)−Ｎ−〔３−（４−アミジ ノフェニル）イソオキサゾリン−５−イルアセチル〕ピペラジン−２−オン； ６−(R,S)−カルボキシメチル−１−｛５−(R,S)−Ｎ−〔３−（４−アミジ ノフェニル）イソオキサゾリン−５−イルアセチル〕ピペリジン−２−オン； ５−(R,S)−カルボキシメチル−１−｛５−(R,S)−Ｎ−〔３−（４−アミジ ノフェニル）イソオキサゾリン−５−イルアセチル〕ピロリジン−２−オン； ７−(R,S)−カルボキシメチル−１−｛５−(R,S)−Ｎ−〔３−（４−アミジ ノフェニル）イソオキサゾリン−５−イルアセチル〕アゼチジン−２−オン； ２−(R,S)−カルボキシメチル−１−｛５−(R,S)−Ｎ−〔３−（４−アミジ ノフェニル）イソオキサゾリン−５−イルアセチル〕ピラゾリジン； ３−(R,S)−カルボキシメチル−４−｛５−(R,S)−Ｎ−〔３−（４−アミジ ノフェニル）イソオキサゾリン−５−イルアセチル〕モルホ リン から選択された請求項24記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩形態。 29．請求項１、６、11、16、20または24記載の化合物の治療的に有効な量を治療 を必要とする宿主に投与することからなる血栓症を予防または治療する方法。 30．請求項１、６、11、16、20または24記載の化合物の治療的に有効な量、およ び医薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。 31．請求項１、６、11、16、20または24記載の化合物の治療的に有効な量を阻害 を必要とする宿主に投与することからなる血小板の凝集を阻害する方法。 32．請求項６記載の化合物の治療的に有効な量を治療を必要とする宿主に投与す ることからなる血栓または塞栓形成、有害な血小板凝集、血栓崩壊後の再閉塞、 再潅流損傷、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、発作、心筋梗塞、および不安定 なアンギナから選択された血栓塞栓性疾患を治療する方法。 33．血栓崩壊剤、抗凝固剤または抗血小板剤から選択された１種以上の付加的な 治療剤と組み合わせて請求項６記載の化合物の治療的に有効な量を治療を必要と する宿主に投与することからなる血栓症を治療する方法。 34．請求項６記載の化合物の治療的に有効な量を治療を必要とする宿主に投与す ることからなるリウマチ様関節炎、喘息、アレルギー、成人呼吸症候群、器官移 植拒絶、敗血症性ショック、乾癬、接触性皮膚炎、骨粗鬆症、変形性関節炎、腫 瘍転移、糖尿病性網膜症、炎症性状態および炎症性腸疾患を治療する方法。 35．N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（フェニルスルホニル）−2,3−ジアミノプロパン 酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（４−メチル−フェニル−スルホニル）−2,3−ジ アミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−(ブタンスルホニル)−2,3−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−(プロパンスルホニル)−2,3−ジアミノプロパン酸 ； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−(エタンスルホニル)−2,3−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（メチルオキシカルボニル）−2,3−ジアミノプロ パン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（エチルオキシカルボニル）−2,3−ジアミノプロ パン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（１−プロピルオキシカルボニル）−2,3−ジアミ ノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾ リン−５−イル｝−アセチル〕−N²−（２−プロピルオキシカルボニル）−2,3 −ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（ｎ−ブチルオキシカルボニル）−2,3−ジアミノ プロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（１−（２−メチル）−プロピルオキシカルボニル −2,3−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（２−（２−メチル）−プロピルオキシカルボニル ）−2,3−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（ベンジルオキシカルボニル）−2,3−ジアミノプ ロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（４−メチルベンジルオキシカルボニル）−2,3− ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（４−メトキシベンジルオキシカルボニル）−2,3 −ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（４−クロロベンジルオキシカルボニル）−2,3− ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（４−ブロモベンジルオキシカ ルボニル）−2,3−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（４−フルオロベンジルオキシカルボニル）−2,3 −ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（４−フェノキシベンジルオキシカルボニル）−2, 3−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（２−(メチルオキシエチル)−オキシカルボニル） −2,3−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−(２−ピリジニルカルボニル)−2,3−ジアミノプロ パン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−(３−ピリジニルカルボニル)−2,3−ジアミノプロ パン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−(４−ピリジニルカルボニル)−2,3−ジアミノプロ パン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（２−（２−ピリジニル）−アセチル）−2,3−ジ アミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（２−（３−ピリジニル）−アセチル）−2,3−ジ アミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（２−（４−ピリジニル）−アセチル）−2,3−ジ アミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（２−ピリジル−メチルオキシカルボニル）−2,3 −ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（３−ピリジル−メチルオキシカルボニル）−2,3 −ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（４−ピリジル−メチルオキシカルボニル）−2,3 −ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（４−ブチルオキシフェニルスルホニル）−2,3− ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（２−チエニルスルホニル）−2,3−ジアミノプロ パン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（３−メチルフェニルスルホニル）−2,3−ジアミ ノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（４−ヨードフェニルスルホニル）−2,3−ジアミ ノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾ リン−５−イル｝−アセチル〕−N²−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホ ニル）−2,3−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（３−クロロフェニルスルホニル）−2,3−ジアミ ノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（２−メトキシカルボニルフェニルスルホニル）− 2,3−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（2,4,6−トリメチルフェニルスルホニル）−2,3− ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（２−クロロフェニルスルホニル）−2,3−ジアミ ノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）− 2,3−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（２−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）− 2,3−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（３−フルオロフェニルスルホニル）−2,3−ジア ミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（４−フルオロフェニルスルホ ニル）−2,3−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（４−メトキシフェニルスルホニル）−2,3−ジア ミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（2,3,5,6−テトラメチルフェニルスルホニル）−2 ,3−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（４−シアノフェニルスルホニル）−2,3−ジアミ ノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（４−クロロフェニルスルホニル）−2,3−ジアミ ノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（４−プロピルフェニルスルホニル）−2,3−ジア ミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（２−フェニルエチルスルホニル）−2,3−ジアミ ノプロパン酸； N³−［２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（４−イソプロピルフェニルスルホニル）−2,3− ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（３−フェニルプロピルスルホニル）−2,3-ジアミ ノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（３−ピリジルスルホニル）−2,3−ジアミノプロ パン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（フェニルアミノスルホニル）−2,3−ジアミノプ ロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（ベンジルアミノスルホニル）−2,3−ジアミノプ ロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（ジメチルアミノスルホニル）−2,3−ジアミノプ ロパン酸； N³−〔２−｛３−（２−フルオロ−４−ホルムアミジノフェニル）−イソオ キサゾリン−５−イル｝−アセチル〕−N²−（３−メチルフェニルスルホニル） −2,3−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（２−ホルムアミジノ−５−ピリジニル）−イソオキサゾ リン−５−イル｝−アセチル〕−N²−（ｎ−ブチルオキシカルボニル）−2,3− ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（２−ホルムアミジノ−５−ピリジニル）−イソオキサゾ リン−５−イル｝−アセチル〕−N²−（３−メチルフェニルスルホニル）−2,3 −ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（３−ホルムアミジノ−６−ピリジニル）−イソオキサゾ リン−５−イル｝−アセチル〕−N²−（ｎ−ブチルオキシカルボニル）−2,3− ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（３−ホルムアミジノ−６−ピリジニル）−イソ オキサゾリン−５−イル｝−アセチル〕−N²−（３−メチルフェニルスルホニル ）−2,3−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（フェニルアミノカルボニル）−2,3−ジアミノプ ロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（４−フルオロフェニルアミノカルボニル）−2,3 −ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（１−ナフチルアミノカルボニル）−2,3−ジアミ ノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（ベンジルアミノカルボニル）−2,3−ジアミノプ ロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（３−ブロモ−２−チエニルスルホニル）−2,3− ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（３−メチル−２−ベンゾチエニルスルホニル）− 2,3−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（イソブチルオキシカルボニル）−2,3−ジアミノ プロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（イソブチルオキシカルボニル） −2,3−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（イソブチルオキシカルボニル）−2,3−ジアミノ プロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（２−シクロプロピルエトキシカルボニル）−2,3 −ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−グアニジノフェニル）−イソオキサゾリン−５−イ ル｝−アセチル〕−N²−（ｎ−ブチルオキシカルボニル）−2,3−ジアミノプロ パン酸； N³−〔２−｛３−（４−グアニジノフェニル）−イソオキサゾリン−５−イ ル｝−アセチル〕−N²−（３−メチルフェニルスルホニル）−2,3−ジアミノプ ロパン酸； N³−〔２−｛５−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−３ −イル｝−アセチル〕−N²−（ｎ−ブチルオキシカルボニル）−2,3−ジアミノ プロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（２−ブロモ−フェニルスルホニル）−2,3−ジア ミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（２−メチル−フェニルスルホニル）−2,3−ジア ミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（３−ホルムアミジノ−６−ピロリジニル）−イソオキサ ゾリン−５−イル｝−アセチル〕−N²−（３−メチルフェニルスルホニル）−2, 3−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（２−ホルムアミジノ−５−ピロリジニル）−イソオキサ ゾリン−５−イル｝−アセチル〕−N²−（３−メチルフェニルスルホニル）−2, 3−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（２−フルオロ−４−ホルムアミジノフェニル）−イソオ キサゾリン−５−イル｝−アセチル〕−N²−（３−メチルフェニルスルホニル） −2,3−ジアミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（３−ブロモ−フェニルスルホニル）−2,3−ジア ミノプロパン酸； N³−〔２−｛３−（４−ホルムアミジノフェニル）−イソオキサゾリン−５ −イル｝−アセチル〕−N²−（４−ブロモ−フェニルスルホニル）−2,3−ジア ミノプロパン酸 から選択されたものであり；そしてエナンチオマーおよびジアステレオマー形 態が、 (R,S)、(R,S)； (Ｒ)、(R,S)； (Ｓ)、(R,S)； (Ｒ)、(Ｒ)； (Ｓ)、(Ｒ)； (Ｒ)、(Ｓ)； (Ｓ)、(Ｓ) から選択されたものである請求項６記載の化合物、またはそのエナンチオマー またはジアステレオマー形態、またはそのエナンチオマーまたはジアステレオマ ー形態の混合物、またはその医薬的に許容し得る塩形態。 36．エナンチオマーおよびジアステレオマー形態が(Ｒ)、(Ｓ)である請求項35記 載の化合物、またはそのエナンチオマーまたはジアステレオマー形態、またはそ のエナンチオマーまたはジアステレオマー形態の混合物、またはその医薬的に許 容し得る塩形態。 37．エステルが メチル； エチル； イソプロピル； メチルカルボニルオキシメチル−； エチルカルボニルオキシメチル−； ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル−； シクロヘキシルカルボニルオキシメチル−； １−（メチルカルボニルオキシ）エチル−； １−（エチルカルボニルオキシ）エチル−； １−（ｔ−ブチルカルボニルオキシ）エチル−； １−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エチル−； ｉ−プロピルオキシカルボニルオキシメチル−； シクロヘキシルカルボニルオキシメチル−； ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメチル−； １−（ｉ−プロピルオキシカルボニルオキシ）エチル−； １−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル−； １−（ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ）エチル−； ジメチルアミノエチル−； ジエチルアミノエチル−； (５−メチル−1,3−ジオキサシクロペンテン−２−オン−４−イル) メチル−； (５−（ｔ−ブチル）−1,3−ジオキサシクロペンテン−２−オン−４−イル )メチル−； (1,3−ジオキサ−５−フェニル−シクロペンテン−２−オン−４−イル)メ チル−； １−(２−(２−メトキシプロピル)カルボニルオキシ)エチル− からなる群から選択されたものである請求項35記載の化合物、またはそのエナ ンチオマーまたはジアステレオマー形態、またはそのエナンチオマーまたはジア ステレオマー形態の混合物、またはその医薬的に許容し得る塩形態のプロドラッ グエステル。 38．エステルが、 メチル エチル イソプロピル からなる群から選択されたものである請求項36記載の化合物のプロドラッグエ ステル。 39．酸性、塩基性、接触および(または)酵素的条件下において、式IX 〔式中、 R¹は、HR²N-C(=NR²)-、NC-、HR²N-C(=NHR²)-NH-またはHR²N-であり； R²およびR³は、独立して、Ｈ、C₂〜C₇アルキルカルボニル；場合によっては 、ヒドロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキ ル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル 、エチレンジオキシジイルから選択された０〜３個の基により置換されているC₇ 〜C₁₁アリールカルボニル；C₁〜C₁₀アルコキシカルボニル；C₄〜C₁₁シクロアル コキシカルボニル；C₇〜C₁₁ビシクロアルコキシカルボニル；場合によってはヒ ドロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N( CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシジイ ルから選択された０〜３個の基により置換されているC₇〜C₁₁アリールオキシカ ルボニル；アリール（C₁〜C₁₀アルコキシ）カルボニル(アリール基は、場合によ ってはヒドロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_m CH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオ キシジイルから選択された０〜３個の基により置換されている)；C₁〜C₆アルキ ルカルボニルオキシ(C₁〜C₄アルコキシ)カルボニル；C₆〜C₁₀アリールカルボニ ルオキシ（C₁〜C₄アルコキシ）カルボニル（アリール基は、場合によってはヒド ロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃ )₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシジイル から選択された０〜３個の基により置換されている）；C₄〜C₁₁シクロアルキル カルボニルオキシ(C₁〜C₄アルコキシ)カルボニル；場合によってはヒドロキシ、 ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁ 〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシジイルから選択 された０〜２個の基により置換されたヘテロアリール；またはヘテロアリール（ C₁〜C₅）アルキル（ヘテロアリール基は、場合によってはヒドロキシ、ハロゲン 、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、 S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレン ジオキシジイルから選択された０〜２個の基により置換されている）であり； Ｙは、C₁〜C₁₀アルキルオキシ、C₃〜C₁₁シクロアルキルオキシ、C₆〜C₁₀ア リールオキシ、C₇〜C₁₁アラルキルオキシ、C₃〜C₁₀アルキルカルボニルオキシア ルキルオキシ、C₃〜C₁₀アルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、C₂〜C₁₀ア ルコキシカルボニルアルキルオキシ、C₅〜C₁₀シクロアルキルカルボニルオキシ アルキルオキシ、C₅〜C₁₀シクロアルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、C₅ 〜C₁₀シクロアルコキシカルボニルアルキルオキシ、C₇〜C₁₁アリールオキシカ ルボニルアルキルオキシ、C₈〜C₁₂アリールオキシカルボニルオキシアルキルオ キシ、C₈〜C₁₂アリールカルボニルオキシアルキルオキシ、C₅〜C₁₀アルコキシア ルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、C₅〜C₁₀(５−アルキル−1,3−ジオキ サ−シクロペンテン−２−オン−イル)メチルオキシ、C₁₀〜C₁₄(５−アリール− 1,3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル)メチルオキシ、(R²)(R³)N-(C₁ 〜C₁₀アルコキシ)- から選択されたものであり； ｍは、０〜２であり； ｎは、０〜４であり；そして すべての他の置換分は後述した通りである〕の化合物を脱保護して後述する ような式(Ｘ)の化合物を得る工程からなる式(Ｘ) 〔式中、 R⁴は、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₁〜C₁₀アルキルカルボニル、アリール、アリ ールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルから選択されたも のであり； R^4aは、Ｈ、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルコキシ、ニトロ、N(R⁵)R^5a、-N(R¹²)R¹³ 、-N(R¹⁶)R¹⁷、０〜３個のR⁶で置換されたC₁〜C₁₀アルキル、０〜３個のR⁶で 置換されたアリール、またはC₁〜C₁₀アルキルカルボニルから選択されたもので あり； R^4bは、Ｈ、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₂〜C₆アルキニル、C₃〜C₇ シクロアルキル、C₇〜C₁₄ビシクロアルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₆アルコキシ、 C₁〜C₆アルキルチオ、C₁〜C₆アルキルスルフィニル、C₁〜C₆アルキルスルホニル 、ニトロ、C₁〜C₆アルキルカルボニル、C₆〜C₁₀アリール、-N(R¹²)R¹³、ハロゲ ン、CF₃、CN、C₁〜C₆アルコキシカルボニル、カルボキシ、ピペリジニル、モリ ホリニルまたはピリジニルから選択されたものであり； R⁵は、Ｈまたは０〜２個のR^4bで置換されたC₁〜C₁₀アルキルから選択された ものであり； R^5aは、水素、ヒドロキシ、C₁〜C₈アルキル、C₃〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シ クロアルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキルメチル、C₁〜C₆アルコキシ、ベンジルオ キシ、C₆〜C₁₀アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、C₇〜C₁₁ア リールアルキル、アダマンチルメチル、または０〜２個のR^4bで置換されたC₁〜C₁₀ アルキルから選択されたものであり； R⁶は、 Ｈ、C₁〜C₄アルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₄アルコキシ、ニトロ、C₁ 〜C₁₀アルキルカルボニル、-N(R¹²)R¹³、-NR⁵R^5a、CO₂R⁵、S(O)_mR⁵、OR⁵、シア ノ、ハロゲン； 場合によってはハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_m Meまたは-NMe₂から選択された１〜３個の基により置換されていてもよいC₆〜C₁₀ アリール； R⁶がアリール上の置換分である場合は、メチレンジオキシ；またはピリジニ ル、フラニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、 イミダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、キノリニル、イソ キノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラ ニル、ピリジニル、３Ｈ−インドリル、カルバゾリル、ピロリジニル、ピペリジ ニル、インドリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニルまたはモルホリニ ル から選択されたものであり； R⁸は、 -CONR⁵NR^5a；-CO₂R⁵； ０〜３個のR⁶で置換されたC₁〜C₁₀アルキル； ０〜３個のR⁶で置換されたC₂〜C₁₀アルケニル； ０〜３個のR⁶で置換されたC₂〜C₁₀アルキニル； ０〜３個のR⁶で置換されたC₃〜C₈シクロアルキル； ０〜２個のR⁶で置換されたアリール； ピリジニル、フラニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ト リアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、キノ リニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、ベンズイミ ダゾリル、ピペリジニル、テトラヒド ロフラニル、ピラニル、ピリジニル、３Ｈ−インドリル、カルバゾリル、ピロリ ジニル、ピペリジニル、インドリニルまたはモルホリニルから選択された複素環 式環系(該複素環式環は０〜２個のR⁶により置換されている) から選択されたものであり； R¹²は、Ｈ、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₄アルコキシカルボニル、C₁〜C₆アルキ ルカルボニル、C₁〜C₆アルキルスルホニル、アリール（C₁〜C₄アルキル）スルホ ニル、アリールスルホニル、アリール、ヘテロアリールスルホニル、ピリジルカ ルボニルまたはピリジルメチルカルボニル（アリールは、場合によってはC₁〜C₄ アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ハロゲン、CF₃およびNO₂からなる群から選択され た０〜３個の置換分により置換されている）から選択されたものであり； R¹³は、Ｈであり； R¹⁶は、 -C(=O)-O-R^18a、 -C(=O)-R^18b、 -C(=O)N(R^18b)₂、 -SO₂-R^18aまたは -SO₂-N(^18b)₂ から選択されたものであり； R¹⁷は、ＨまたはC₁〜C₄アルキルから選択されたものであり； R^18aは、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₁〜C₈アルキル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₂〜C₈アルケニル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₂〜C₈アルキニル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₃〜C₈シクロアルキル、 ０〜４個のR¹⁹で置換されたアリール、 ０〜４個のR¹⁹で置換されたアリール(C₁〜C₆アルキル)−、 ピリジニル、フラニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ト リアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、キノ リニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、ベンズイミ ダゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピリミジニル、３ Ｈ−インドリル、カルバゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、インドリニルま たはモルホリニルから選択された複素環式環系(該複素環式環は０〜４個のR¹⁹に より置換されている)； ピリジニル、フラニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イ ミダゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、ベンゾフラニル、インド リル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペ リジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピリジニル、３Ｈ−インドリル、 インドリル、カルバゾール、ピロリジニル、ピペリジニル、インドリニルまたは モルホリニルから選択された複素環式環系(該複素環式環は０〜４個のR¹⁹により 置換されている)で置換されたC₁〜C₆アルキル から選択されたものであり； R^18bは、R^18aまたはＨから選択されたものであり； R¹⁹は、Ｈ、ハロゲン、CF₃、CN、NO₂、NR¹²R¹³、C₁〜C₈アルキル、C₂〜C₆ア ルケニル、C₂〜C₆アルキニル、C₃〜C₁₁シクロアルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキル アルキル、アリール、アリール(C₁〜C₆アルキル)−、C₁〜C₆アルコキシまたはC₁ 〜C₄アルコキシカルボニルから選択さ れたものであり； ｍは、０〜２であり； ｎは、０〜４であり； ｑは、１〜７であり；そして ｒは、０〜３である〕の化合物の製法。 40．さらに、ペプチド結合形成条件下で式VII の化合物を式VIII の化合物と接触させてペプチド結合の形成を行いそして式(IX)(式中、置換分 はすべて請求項39において定義した通りである)の化合物を形成させる工程から なる請求項39記載の方法。 41．さらに、ヒンダードアミン塩基の存在下において、式Ｖ (式中、Ｘは塩素、臭素または沃素である)の化合物を式VI (式中、Ｒはアルキルまたは塩基性条件下で除去できる他の基である) の化合物と接触させて式VIIａ （置換分はすべて請求項40において定義して通りである）の化合物を形成させ ；そして 式VIIａの化合物をおだやかな塩基性条件下で加水分解して式VIIの化合物を 形成させる工程からなる請求項40記載の方法。 42．さらに、R⁴がＨである式VIIの化合物の２種の立体異性体を、適当な光学的 に純粋なキラルアミンによる化学的分割によって分割して、式VIIの化合物の分 離された(＋)および(−)異性体を形成させる工程からなる請求項40記載の方法。 43．さらに、式VIIの化合物の２種の立体異性体を、キラルクロマトグラフィー によって分割して、式VIIの化合物の分離された(＋)および(−)異性体を形成さ せる工程からなる請求項40記載の方法。 44．さらに、式VIIａの化合物の２種の立体異性体を、キラルクロマトグラフィ ーによって分割して、式VIIａの化合物の分離された(＋)および(−)異性体を形 成させる工程からなる請求項40記載の方法。 45．式IX 〔式中、 Ｙは、C₁〜C₁₀アルキルオキシ、C₃〜C₁₁シクロアルキルオキシ、C₆〜C₁₀ア リールオキシ、C₇〜C₁₁アラルキルオキシ、C₃〜C₁₀アルキル カルボニルオキシアルキルオキシ、C₃〜C₁₀アルコキシカルボニルオキシアルキ ルオキシ、C₂〜C₁₀アルコキシカルボニルアルキルオキシ、C₅〜C₁₀シクロアルキ ルカルボニルオキシアルキルオキシ、C₅〜C₁₀シクロアルコキシカルボニルオキ シアルキルオキシ、C₅〜C₁₀シクロアルコキシカルボニルアルキルオキシ、C₇〜C₁₁ アリールオキシカルボニルアルキルオキシ、C₈〜C₁₂アリールオキシカルボニ ルオキシアルキルオキシ、C₈〜C₁₂アリールカルボニルオキシアルキルオキシ、C₅ 〜C₁₀アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、C₅〜C₁₀（５−ア ルキル−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル）メチルオキシ、C₁₀ 〜C₁₄（５−アリール−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル）メチ ルオキシから選択されたものであり； R¹は、NC-であり； R⁴は、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₁〜C₁₀アルキルカルボニル、アリール、アリ ールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルから選択されたも のであり； R^4aは、Ｈ、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルコキシ、ニトロ、N(R⁵)R^5a、-N(R¹²)R¹³ 、-N(R¹⁶)R¹⁷、０〜３個のR⁶で置換されたC₁〜C₁₀アルキル、０〜３個のR⁶で 置換されたアリールまたはC₁〜C₁₀アルキルカルボニルから選択されたものであ り； R^4bは、Ｈ、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₂〜C₆アルキニル、C₃〜C₇ シクロアルキル、C₇〜C₁₄ビシクロアルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₆アルコキシ、 C₁〜C₆アルキルチオ、C₁〜C₆アルキルスルフィニル、C₁〜C₆アルキルスルホニル 、ニトロ、C₁〜C₆アルキルカルボニル、C₆〜C₁₀アリール、-N(R¹²)R¹³、ハロゲ ン、CF₃、CN、C₁〜C₆アルコキシカルボニル、カルボキシ、ピペリジニル、モリ ホリニルまたはピリ ジニルから選択されたものであり； R⁵は、Ｈまたは０〜２個のR^4bで置換されたC₁〜C₁₀アルキルから選択された ものであり； R^5aは、水素、ヒドロキシ、C₁〜C₈アルキル、C₃〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁シ クロアルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキルメチル、C₁〜C₆アルコキシ、ベンジルオ キシ、C₆〜C₁₀アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、C₇〜C₁₁ア リールアルキル、アダマンチルメチル、または０〜２個のR^4bで置換されたC₁〜C₁₀ アルキルから選択されたものであり； R⁶は、Ｈ、C₁〜C₄アルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₄アルコキシ、ニトロ、C₁〜 C₁₀アルキルカルボニル、-N(R¹²)R¹³、-NR⁵R^5a、CO₂R⁵、S(O)_mR⁵、OR⁵、シアノ 、ハロゲン； 場合によってはハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_m Meまたは-NMe₂から選択された１〜３個の基により置換されていてもよいC₆〜C₁₀ アリール； R⁶がアリール上の置換分である場合は、メチレンジオキシ；または ピリジニル、フラニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ト リアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、キノ リニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロフ ラニル、ピラニル、ピリジニル、３Ｈ−インドリル、カルバゾリル、ピロリジニ ル、ピペリジニル、インドリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニルまた はモルホリニルから選択された複素環式環系 から選択されたものであり； R⁸は、 -CONR⁵NR^5a；-CO₂R⁵； ０〜３個のR⁶で置換されたC₁〜C₁₀アルキル； ０〜３個のR⁶で置換されたC₂〜C₁₀アルケニル； ０〜３個のR⁶で置換されたC₂〜C₁₀アルキニル； ０〜３個のR⁶で置換されたC₃〜C₈シクロアルキル； ０〜２個のR⁶で置換されたアリール； ピリジニル、フラニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ト リアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、キノ リニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、ベンズイミ ダゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピリジニル、３Ｈ −インドリル、カルバゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、インドリニルまた はモルホリニルから選択された複素環式環系(該複素環式環は、０〜２個のR⁶で 置換されている) から選択されたものであり； R¹²は、Ｈ、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₄アルコキシカルボニル、C₁〜C₆アルキ ルカルボニル、C₁〜C₆アルキルスルホニル、アリール（C₁〜C₄アルキル）スルホ ニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アリール、ピリジルカ ルボニルまたはピリジルメチルカルボニル（アリールは、場合によってはC₁〜C₄ アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ハロゲン、CF₃およびNO₂からなる群から選択され た０〜３個の置換分によって置換されている）から選択されたものであり； R¹³は、Ｈであり； R¹⁶は、 -C(=O)-O-R^18a、 -C(=O)-R^18b、 -C(=O)N(R^18b)₂、 -SO₂-R^18aまたは -SO₂-N(R^18b)₂ から選択されたものであり； R¹⁷は、ＨまたはC₁〜C₄アルキルから選択されたものであり； R^18aは、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₁〜C₈アルキル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₂〜C₈アルケニル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₂〜C₈アルキニル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₃〜C₈シクロアルキル、 ０〜４個のR¹⁹で置換されたアリール、 ０〜４個のR¹⁹で置換されたアリール(C₁〜C₆アルキル)−、 ピリジニル、フラニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ト リアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、キノ リニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、ベンズイミ ダゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピリミジニル、３ Ｈ−インドリル、カルバゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、インドリニルま たはモルホリニルから選択された複素環式環系(該複素環式環は０〜４個のR¹⁹に より置換されている）； ピリジニル、フラニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イ ミダゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、ベンゾフラニル、インド リル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペ リジニル、テトラヒドロフラニル、ピ ラニル、ピリジニル、３Ｈ−インドリル、インドリル、カルバゾール、ピロリジ ニル、ピペリジニル、インドリニルまたはモルホリニルから選択された複素環式 環系(該複素環式環は０〜４個のR¹⁹により置換されている)で置換されたC₁〜C₆ アルキル から選択されたものであり； R^18bは、R^18aまたはＨから選択されたものであり； R¹⁹は、Ｈ、ハロゲン、CF₃、CN、NO₂、NR¹²R¹³、C₁〜C₈アルキル、C₂〜C₆ア ルケニル、C₂〜C₆アルキニル、C₃〜C₁₁シクロアルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキル アルキル、アリール、アリール（C₁〜C₆アルキル）−、C₁〜C₆アルコキシまたは C₁〜C₄アルコキシカルボニルから選択されたものであり； ｍは、０〜２であり； ｎは、０〜４であり； ｑは、１〜７であり；そして ｒは、０〜３である〕の化合物。 46．Ｒが、Ｈ、アルキルまたは塩基性条件下で除去できる他の基であり； R¹が、HR²N-C(=NR²)-、NC-、HR²N-C(=NHR²)-NH-またはHR²N-であり； R²が、Ｈ；C₂〜C₇アルキルカルボニル；場合によってはヒドロキシ、ハロゲ ン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハ ロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシジイルから選択された ０〜３個の基により置換されているC₇〜C₁₁アリールカルボニル；C₁〜C₁₀アルコ キシカルボニル；C₄〜C₁₁シクロアルコキシカルボニル；C₇〜C₁₁ビシクロアルコ キシカルボニ ル；場合によってはヒドロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル 、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、 エチレンジオキシジイルから選択された０〜３個の基により置換されているC₇〜 C₁₁アリールオキシカルボニル；アリール（C₁〜C₁₀アルコキシ）カルボニル(ア リール基は、場合によってはヒドロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆ アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシ ジイル、エチレンジオキシジイルから選択された０〜３個の基により置換されて いる)；C₁〜C₆アルキルカルボニルオキシ(C₁〜C₄アルコキシ)カルボニル；C₆〜C₁₀ アリールカルボニルオキシ(C₁〜C₄アルコキシ)カルボニル(アリール基は、場 合によってはヒドロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃ 、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレ ンジオキシジイルから選択された０〜３個の基により置換されている)；C₄〜C₁₁ シクロアルキルカルボニルオキシ（C₁〜C₄アルコキシ）カルボニル；場合によっ てはヒドロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃ 、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキ シジイルから選択された０〜２個の基により置換されているヘテロアリール；ま たはヘテロアリール（C₁〜C₅）アルキル（ヘテロアリール基は、場合によっては ヒドロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、- N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシジ イルから選択された０〜２個の基により置換されている）であり； R⁴が、Ｈ、C₁〜C₁₀アルキル、C₁〜C₁₀アルキルカルボニル、アリー ル、アリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルから選択 されたものであり； ｍが、０〜２であり； ｎが、０〜４である式VIIまたはVIIａの化合物。 47．式ＩｅまたはＩｆ 〔式中、 R¹は、R²(R³)N(R²N=)C-、R²(R³)N(R²N=)CN(R²)-またはR²(R³)N-であり； R²およびR³は、独立して、Ｈ；C₁〜C₁₀アルキル；C₃〜C₆アルケニル；C₃〜C₁₁ シクロアルキル；C₄〜C₁₁シクロアルキルアルキル；場合によってはヒドロキ シ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂ 、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシジイルから 選択された０〜３個の基により置換されているC₆〜C₁₀アリール；場合によって はヒドロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃ 、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシ ジイルから選択された０〜３個の基により置換されているC₇〜C₁₁アリールアル キル；C₂〜C₇アルキルカルボニル；場合によってはヒドロキシ、ハロゲン、C₁〜 C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、 S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレン ジオキシジイルから選択された０〜３個の基により置換されているC₇〜C₁₁アリ ールカルボニル；C₁〜C₁₀アルコキシカルボニル；C₄〜C₁₁シクロアルコキシカル ボニル；C₇〜C₁₁ビシクロアルコキシカルボニル；場合によってはヒドロキシ、 ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁ 〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシジイルから選択 された０〜３個の基により置換されているC₇〜C₁₁アリールオキシカルボニル； アリール（C₁〜C₁₀アルコキシ）カルボニル(アリール基は、場合によってはヒド ロキシ、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃ )₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシジイル から選択された０〜３個の基により置換されている)；C₁〜C₆アルキルカルボニ ルオキシ(C₁〜C₄アルコキシ)カルボニル；C₆〜C₁₀アリールカルボニルオキシ(C₁ 〜C₄アルコキシ)カルボニル（アリール基は、場合によってはヒドロキシ、ハロ ゲン、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシジイルから選択され た０〜３個の基により置換されている）；C₄〜C₁₁シクロアルキルカルボニルオ キシ（C₁〜C₄アルコキシ）カルボニル；場合によってはヒドロキシ、ハロゲン、 C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロア ルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシジイルから選択された０〜 ２個の基により置換されているヘテロアリール；またはヘテロアリール（C₁〜C₅ ）アルキル（ヘテロアリール基は、場合によってはヒドロキシ、ハロゲン、C₁〜 C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、CF₃、 S(O)_mCH₃、-N(CH₃)₂、C₁〜C₄ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレン ジオキシジイルから選択された０〜２個の基により置換されている）から選択さ れたものであり、 但し、R²およびR³の１個のみは、ヒドロキシであることができ； R¹²およびR¹³は、独立してＨ、C₁〜C₁₀アルキル、C₁〜C₁₀アルコキシカルボ ニル、C₁〜C₁₀アルキルカルボニル、C₁〜C₁₀アルキルスルホニル、アリール(C₁ 〜C₁₀アルキル)スルホニル、アリールスルホニル、アリール(C₂〜C₁₀アルケニル )スルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリール、C₂〜C₆アルケニル、C₃〜C₁₁ シクロアルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキルアルキル、C₇〜C₁₁アリールアルキル 、C₇〜C₁₁アリールカルボニル、C₄〜C₁₁シクロアルコキシカルボニル、C₇〜C₁₁ ビシクロアルコキシカルボニル、C₇〜C₁₁アリールオキシカルボニル、ヘテロア リールカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニルまたはアリール（C₁〜C_{1 0} アルコキシ）カルボニル(アリールは、場合によってはC₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄ アルコキシ、ハロゲン、CF₃およびNO₂からなる群から選択された０〜３個の置換 分によって置換されている)であり； R¹⁶は、 -C(=O)-O-R^18a、 -C(=O)-R^18b、 -C(=O)N(R^18b)₂、 -C(=O)NHSO₂R^18a、 -C(=O)NHC(=O)R^18b、 -C(=O)NHC(=O)OR^18a、 -C(=O)NHSO₂NHR^18b、 -C(=S)-NH-R^18b、 -NH-C(=O)-O-R^18a、 -NH-C(=O)-R^18b、 -NH-C(=O)-NH-R^18b、 -SO₂-O-R^18a、 -SO₂-R^18a、 -SO₂-N(R^18b)₂、 -SO₂-NHC(=O)OR^18b、 -P(=S)(OR^18a)₂、 -P(=O)(OR^18a)₂、 -P(=S)(R^18a)₂、 -P(=O)(R^18a)₂、または から選択されたものであり； R^18aは、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₁〜C₈アルキル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₂〜C₈アルケニル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₂〜C₈アルキニル、 ０〜２個のR¹⁹で置換されたC₃〜C₈シクロアルキル、 ０〜４個のR¹⁹で置換されたアリール、 ０〜４個のR¹⁹で置換されたアリール(C₁〜C₆アルキル)−、 独立してＯ、ＳおよびＮから選択された１〜３個のヘテロ原子を有する５〜 10員の複素環式環系(該複素環式環は０〜４個のR¹⁹で置換されている)、 独立して、Ｏ、ＳおよびＮから選択された１〜３個のヘテロ原子を有する５ 〜10員の複素環式環系(該複素環式環は、０〜４個のR¹⁹で置換されている)で置 換されたC₁〜C₆アルキル から選択されたものであり； R^18bは、R^18aまたはＨから選択されたものであり； R¹⁹は、Ｈ、ハロゲン、CF₃、CN、NO₂、NR¹²R¹³、C₁〜C₈アルキル、C₂〜C₆ア ルケニル、C₂〜C₆アルキニル、C₃〜C₁₁シクロアルキル、C₄〜C₁₁シクロアルキル アルキル、アリール、アリール(C₁〜C₆アルキル)−、C₁〜C₆アルコキシまたはC₁ 〜C₄アルコキシカルボニルから選択されたものであり； Ｙは、ヒドロキシ、C₁〜C₁₀アルキルオキシ、C₃〜C₁₁シクロアルキルオキシ 、C₆〜C₁₀アリールオキシ、C₇〜C₁₁アラルキルオキシ、C₃〜C₁₀アルキルカルボ ニルオキシアルキルオキシ、C₃〜C₁₀アルコキシカルボニルオキシアルキルオキ シ、C₂〜C₁₀アルコキシカルボニルアルキルオキシ、C₅〜C₁₀シクロアルキルカル ボニルオキシアルキルオキシ、C₅〜C₁₀シクロアルコキシカルボニルオキシアル キルオキシ、C₅〜C₁₀シクロアルコキシカルボニルアルキルオキシ、C₇〜C₁₁アリ ールオキシカルボニルアルキルオキシ、C₈〜C₁₂アリールオキシカルボニルオキ シアルキルオキシ、C₈〜C₁₂アリールカルボニルオキシアルキルオキシ、C₅〜C₁₀ アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、C₅〜C₁₀（５−アルキル −1,3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル）メチルオキシ、C₁₀〜C₁₄( ５−アリール−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル)メチルオキシ 、(R²)(R³)N-(C₁〜C₁₀アルコキシ)- から選択されたものであり； ｍは、０〜２であり； ｎは、０〜２であり；そして ｐは、１〜５である〕の化合物、またはそのエナンチオマーまたはジアステ レオマー形態、またはそのエナンチオマーまたはジアステレオマー形態の混合物 、またはその医薬的に許容し得る塩形態。 48．請求項47記載の化合物の治療的に有効な量を治療を必要とする宿主に投与す ることからなるリウマチ様関節炎、喘息、アレルギー、成人呼吸症候群、器官移 植拒絶、敗血症性ショック、乾癬、接触性皮膚炎、骨粗鬆症、変形性関節炎、腫 瘍転移、糖尿病性網膜炎、炎症性状態および炎症性腸疾患を治療する方法。 49．請求項１〜28または45〜47記載の化合物の治療的に有効な量、医薬的に許容 し得る賦形剤および水からなる鼻内投与用の医薬組成物。 50．請求項１〜28または45〜47記載の化合物を含有する医薬組成物の治療的に有 効な量を、治療を必要とする患者に鼻内的に投与することからなる請求項１〜28 または45〜47の化合物を投与する方法。 51．医薬的に許容し得る塩形態が塩酸塩、ベンゼンスルホネート、メタンスルホ ネートまたはパラトルエンスルホネートから選択されたものである請求項35記載 の化合物。 52．医薬的に許容し得る塩形態がアセテート、メタンスルホネート、塩酸塩、ベ ンゼンスルホネートまたはパラトルエンスルホネートから選択されたものである 請求項37記載の化合物のプロドラッグエステル。