JPH11349475A

JPH11349475A - 口腔内崩壊錠及びその製造法

Info

Publication number: JPH11349475A
Application number: JP17217898A
Authority: JP
Inventors: Hisami Shirai; 寿海白井; Kiyomi Sogawa; 清己十川; Kazuyoshi Ogasawara; 一克小笠原; Teruaki Kuriyama; 輝明栗山
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 1998-06-03
Filing date: 1998-06-03
Publication date: 1999-12-21

Abstract

(57)【要約】【課題】高湿度下でも取り扱いに困らない錠剤強度を
持ち、かつ口腔内で速やかに崩壊する優れた口腔内崩壊
錠並びに前記口腔内崩壊錠の容易で且つ効率的な製造法
の提供。【解決手段】非晶質乳糖約５〜約４０重量％を含有す
る低圧成形された錠剤を相対湿度約６０〜約９０％の湿
度下に放置し、非晶質乳糖を結晶乳糖に変換させること
を特徴とする口腔内崩壊錠の製造法及び該製造法により
製造される口腔内崩壊錠。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明が属する技術分野】本発明は、口腔内で容易に崩
壊する錠剤（以下、「口腔内崩壊錠」と称することもあ
る）の製造法及び前記製造法により製造される口腔内崩
壊錠に関する。

【０００２】

【従来の技術】高齢者社会を迎え、高齢者にとって服用
しやすい形態の製剤が要望されているが、現状ではいま
だ経口製剤の多くが錠剤やカプセル剤であり、高齢者に
加え小児や嚥下の困難な患者にとってもこれら製剤は服
用しづらいものである。この様な問題を解決する目的
で、水なしでも服用でき、口腔内で速やかに崩壊する錠
剤の開発が望まれ、既にいくつかの製剤が試みられてい
る。

【０００３】例えば、水やエタノールで造粒した糖類を
主体とする湿潤顆粒を圧縮、乾燥し製造する口腔内で速
やかに溶解する速溶錠（特許２６５０４９３号公報参
照）、粒子表面が湿潤する程度の水分を含む混合物を打
錠する口腔内崩壊錠の製造方法（特開平５−２７１０５
４号公報参照）などの製造方法（以下、「湿製法」と称
する）が、また、糖類を主体とし、これに水溶性結合剤
を添加した粉体を低圧で圧縮成形した後、加湿下に錠剤
を置き湿潤させ、更に乾燥することにより得られる口腔
内崩壊錠（特開平８−２９１０５１号公報及び特開平９
−４８７２６号公報参照）の製造方法（以下、「加湿
法」と称する）が知られている。

【０００４】さらに、ショ糖とマンニトール水溶液を凍
結乾燥して得られる非晶質ショ糖の粉末を圧縮成形し、
４０℃、相対湿度３４％以上の条件下でエージングする
ことにより硬度を上げて口腔内崩壊錠とする方法〔杉本
昌陽ら、日本薬剤学会第１３年会講演要旨集、ｐ．１１
６（１９９８年）〕（以下、「ショ糖結晶転移法」と称
する）などが知られている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】上記で説明した錠剤は
いずれも糖類などを主体とする多孔性で崩壊の速いもの
であり、それぞれの技術は多孔性を保ちながら錠剤の強
度をいかに高めるかを工夫したものである。しかしなが
ら、湿製法及び加湿法で製造された錠剤は高湿度下で硬
度の低下をきたす懸念がある。

【０００６】また、ショ糖結晶転移法の技術ではショ糖
単品は凍結乾燥しにくく、その対策のためにマンニトー
ル等の凍結乾燥し易い糖との混合溶液を凍結乾燥する操
作が必要となり、これにより凍結乾燥のバッチスケール
が大きくなり経済的に問題がある。

【０００７】更に、ショ糖結晶転移法では非晶質体ショ
糖が結晶転移を起こす相対湿度が約３４％と比較的低い
ため、打錠工程までの湿度管理が困難であるなどの問題
がある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる従
来技術の問題点を解決すべく検討した結果、非晶質乳糖
を配合し、低圧打錠して得られる錠剤を高湿度下に放置
することで、ＰＴＰ包装から容易に取り出せて、高湿度
下でも取り扱いに困らない錠剤強度を持ち、かつ口腔内
で速やかに崩壊する錠剤の製造法を見い出した。

【０００９】本発明によれば、非晶質乳糖約５〜約４０
重量％を含有する低圧成形された錠剤を相対湿度約６０
〜約９０％の湿度下に放置し、非晶質乳糖を結晶乳糖に
変換させることを特徴とする口腔内崩壊錠の製造法及び
該製造法で製造した口腔内崩壊錠が提供される。

【００１０】本明細書において「非晶質乳糖」とは、通
常、市販されているアルファー結晶乳糖（アルファー乳
糖一水和物）やベータ結晶乳糖を溶液状態とし、凍結乾
燥等の処理により結晶構造を持たない状態にした乳糖を
意味する。非晶質乳糖はアルファー結晶乳糖及びベータ
結晶乳糖のいずれからでも得られるが、アルファー結晶
乳糖から得られる非晶質乳糖が好ましい。

【００１１】本発明の口腔内崩壊錠には、通常、賦形剤
が約５０〜約９０重量％含有される。賦形剤として、通
常、約８０％以上の高い潮解臨界相対湿度を有する糖
類、例えばマンニトール（潮解臨界相対湿度：約９０
％）、エリスリトール（潮解臨界相対湿度：約９０
％）、シュークロース（ショ糖）（潮解臨界相対湿度：
約８３％）、キシリトール（潮解臨界相対湿度：約８０
％）を用いることができるが、これらの中でマンニトー
ルが好ましい。

【００１２】非晶質乳糖を結晶乳糖に変換するために必
要な相対湿度は、通常、約６０〜約９０％であるが、用
いる賦形剤に応じてその臨界相対湿度より低い湿度が好
ましい。一方、相対湿度が低いとそれだけ結晶乳糖への
変換が遅れ、従って、これらのことを総合すると相対湿
度約７０％〜約８５％が好ましく、相対湿度約７５％〜
約８０％がさらに好ましい。

【００１３】本発明の口腔内崩壊錠には、通常の湿式造
粒法又は流動層造粒法で製剤化できる薬物ならばいずれ
のものも使用することができるが、例えば、クエン酸モ
サプリド、アラセプリル、ブロチゾラム、ベルベリンの
塩酸塩又はタンニン酸塩が挙げられる。薬物は造粒前
（粉体製造前）又は打錠前のいずれの時期にも混合する
ことができるが、造粒前に混合することが好ましい。薬
物の含有量は錠剤あたり、通常、約０．０１〜約２０重
量％であり、好ましくは約０．１〜約１０重量％であ
る。

【００１４】本発明の口腔内崩壊錠には、必要に応じて
服用感を改良するための甘味料や芳香剤を添加してもよ
い。また、通常の製剤工程に必要な結合剤（例えば、ヒ
ドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース，ポリビニルピロリドン）、崩壊剤、滑沢
剤を添加してもよく、通常、結合剤を加えると、非晶質
乳糖の含量を減らすことができる。

【００１５】本発明の製造法に用いられる低圧成形され
た錠剤は、常法により調製することができる。即ち、各
成分を混合後、整粒し、約５０ｋｇ／cm²〜約３００ｋ
ｇ／cm²の低圧で打錠することにより製造される。

【００１６】以下に、本発明をさらに詳しく説明する。

【００１７】本発明の製造法は、非晶質乳糖が高湿度下
で吸湿し、結晶体（通常、結晶水和物体）に変換する
時、吸湿した余分な水分が蒸発し、その際に乳糖が固化
する現象を口腔内崩壊錠に応用したものである。即ち、
糖類を主体とし、薬物及び約５〜約４０重量％、好まし
くは約１０〜約３０重量％の非晶質乳糖を配合した粉体
を低圧で圧縮成形した後、室温中（好ましくは約１５℃
以上の室温）又は約３０〜約６０℃で、相対湿度約６０
〜約９０％の湿度下で数時間エージングさせると硬度が
上昇し、口腔内崩壊錠として取り扱い易い錠剤を製造す
ることができる。

【００１８】「エージング」とは、錠剤等の製剤物性を
定常状態にすることを意味し、本明細書においてはエー
ジングは、相対湿度約６０〜約９０％の湿度下、通常室
温又は室温を超え約６０℃以下の温度で放置することを
意味する。

【００１９】相対湿度とエージングに要する時間との関
係は、相対湿度が６０％付近では、錠剤が潮解する危険
性はないがエージングに必要とする時間が長くなり、ま
た、相対湿度が９０％付近では、エージングに必要とす
る時間が短縮されるものの、錠剤が賦形剤によっては潮
解する可能性が高くなるものもある。

【００２０】また、温度とエージングに要する時間との
関係は、温度が１５℃未満の室温では、エージングに必
要とする時間が長くなり、また、５０℃を超える条件で
は、エージングに必要とする時間が大幅に短縮されるも
のの、温度による薬物への影響が問題となる場合があ
る。

【００２１】従って、これらの相対湿度、温度の関係に
よりエージングの条件が適宜選択され、相対湿度約７０
〜約８５％、温度約１５〜約５０℃が好ましい。

【００２２】エージングに要する時間は含有される薬
物、その量及び賦形剤により異なるが、結晶構造が形成
されるに十分な時間であり、通常、１時間〜３日間、好
ましくは１時間〜２４時間である。

【００２３】本発明で用いられる乳糖としては、アルフ
ァー乳糖及びベータ乳糖はいずれも使用できるが、ベー
タ乳糖から得られる非晶質体の中にはその非晶質体自体
が比較的安定なため結晶体への変換が速やかに行われな
いものもあるので、本発明ではアルファー乳糖の方が好
ましい。非晶質乳糖を生成する方法としては、例えば、
アルファー乳糖を水に溶解させた後、凍結乾燥する方法
が挙げられるが、特に凍結乾燥に限定されるものではな
い。

【００２４】本発明では非晶質乳糖を結晶乳糖にするた
めの加湿工程が存在するが、前記先行技術のところで説
明した加湿法の製造方法とは明らかに異なるものであ
る。即ち、前記加湿法では低圧で圧縮した糖類等を主体
とする錠剤を高湿度下で加湿湿潤させた後、乾燥するこ
とにより硬度を上昇させるものであり、乾燥工程が必須
である。ところが、本発明では、加湿下で非晶質乳糖が
吸湿、潮解し、結晶体（通常、結晶水和物体）に変換す
る際に固化し、それにより錠剤硬度が上昇するので、乾
燥工程は特に必要ではない。

【００２５】本発明の口腔内崩壊錠の好ましい製造法と
しては、例えば、以下の形態が挙げられる。

【００２６】薬物約０．１〜約１０重量％、非晶質乳糖
約１０〜約３０重量％、賦形剤としてマンニトールの適
量及び必要に応じて他の成分を含有する低圧成形された
錠剤を、約１５〜約５０℃、相対湿度約７０〜約８５％
の湿度下に放置し、非晶質乳糖を結晶乳糖に変換させる
ことを特徴とする口腔内崩壊錠の製造法。

【００２７】

【実施例】以下に参考例及び実施例を挙げて本発明をさ
らに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限
定されるものではない。

【００２８】参考例―― 非晶質乳糖の調製法アルファー１水和結晶乳糖（ＤＭＶ社製）を１０％溶液
となるように精製水に溶解する。−３０℃で乳糖の１０
％溶液を凍結した後、凍結乾燥装置（ＢＳＣ−２Ｌ東
京理科器械（株）〕を用い４８時間凍結乾燥し、非晶質
乳糖を得た。凍結乾燥後、８０メッシュ篩で篩過し、実
施例１及び２の口腔内崩壊錠製造に用いた。

【００２９】なお、得られた非晶質乳糖が粉末Ｘ線回折
分析により非結晶状であることを確認した。

【００３０】実施例１――

【表１】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 一錠あたりの処方仕込み処方 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ クエン酸モサプリド 5 mg 5 g 非晶質乳糖 75 mg 75 g マンニトール適量適量エル −メントール 1 mg 1 g ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 1.5g ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 合計 300 mg 300 g

【００３１】マンニトールとクエン酸モサプリドをポリ
袋で混合し、乳鉢に入れ水２０ｇを加え乳棒で練合し、
箱型乾燥機で50℃で16時間乾燥した。２４メッシュ篩で
整粒後、非晶質乳糖、ステアリン酸マグネシウムを加え
ポリ袋で混合し、単発打錠機（２Ｂ型、菊水製作所）を
用い、低圧で硬度０．５ｋｇに成形した。さらに錠剤を
４０℃、相対湿度７５％で１２時間エージングし、１錠
あたり300 mgの口腔内崩壊錠を得た。

【００３２】実施例２――

【表２】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 一錠あたりの処方仕込み処方 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ クエン酸モサプリド 5 mg 50 g 非晶質乳糖 30 mg 300 g ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg 60 g マンニトール適量適量エル −メントール 1 mg 10 g ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 15 g ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 合計 300 mg 3000 g

【００３３】流動造粒装置（フローコーター；ＦＬＯ−
５、フロイント産業）を用いクエン酸モサプリド及びマ
ンニトールを流動し、水 1200 g に溶解したヒドロキシ
プロピルセルロース（Ｌ）を噴霧、造粒した。品温が40
℃まで上昇するまで引き続き流動層内で乾燥した。32メ
ッシュスクリーンを取り付けたツインロータで整粒後、
非晶質乳糖、エル−メントール及びステアリン酸マグネシ
ウムを添加しＶ型混合機を用い混合し打錠用顆粒とし、
ロータリー打錠機を用い、低圧で硬度０．８kgに成形し
た。さらに錠剤を４０℃、相対湿度７５％で１２時間エ
ージングし、１錠あたり300 mgの口腔内崩壊錠を得た。

【００３４】比較例１―― 実施例１における非晶質乳糖の代わりに無水ベータ乳糖
（商品名：アンヒドロックス、ボルキュロ社製）を用い
て実施例１と同様にして錠剤を得た。

【００３５】比較例２―― 実施例２における非晶質乳糖の代わりにアルファー１水
和結晶乳糖（ＤＭＶ社製）を用いて実施例２と同様にし
て錠剤を得た。

【００３６】下記表３及び表４に実施例及び比較例の錠
剤の硬度及び口腔内での崩壊時間の結果を示す。なお、
口腔内での崩壊時間として健康な成人男子５名をパネラ
ーとして選び、口腔内で錠剤をかまずに、舌で軽く触れ
た状態で錠剤が崩壊するまでの時間を測定した。以下の
硬度及び崩壊時間の実験結果において、硬度については
２．５ｋｇ以上、口腔内での崩壊時間が３０秒以内であ
る錠剤が、口腔内崩壊錠としての目的を達成するものと
評価した。

【００３７】

【表３】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 口腔内錠剤崩壊時間^*2 硬度^*1 硬度^*2 硬度^*3 硬度^*4 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 実施例１ 25秒 3.0kg 3.4kg 3.2kg 3.1kg 実施例２ 20秒 2.7kg 3.3kg 2.9kg 2.9kg ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━^*1 ：製造直後の硬度^*2 ：自然乾燥後の硬度又は崩壊時間（20-25 ℃、湿度50〜60％、１日放置）^*3 ：25℃, 相対湿度75％で４時間放置後の硬度^*4 ：25℃, 相対湿度75％で３日間放置後の硬度

【００３８】

【表４】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 口腔内錠剤崩壊時間^*2 硬度^*1 硬度^*2 硬度^*3 硬度^*4 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 比較例１ 10秒 0.1kg 0.3kg 0.3kg 0.2kg 比較例２ 20秒 0.3kg 2.8kg 0.2kg 0.2kg ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━^*1 ：製造直後の硬度^*2 ：自然乾燥後の硬度又は崩壊時間（20-25 ℃、湿度50〜60％、１日放置）^*3 ：25℃, 相対湿度75％で４時間放置後の硬度^*4 ：25℃, 相対湿度75％で３日間放置後の硬度

【００３９】上記表３及び表４から明らかなように、実
施例１及び２の錠剤ではいずれも良好な硬度と口腔内で
の崩壊時間を示したが、比較例１の錠剤では硬度が十分
ではなく、また比較例２の錠剤では、自然乾燥によって
一時的に硬度が上昇するが、さらに高湿度下に放置する
と顕著な硬度の減少が認められた。

【００４０】

【発明の効果】本発明の製造法では、非晶質乳糖から結
晶乳糖への転移が高湿度下で起こるため、目的とする口
腔内崩壊錠が容易に且つ効率的に得られるばかりでな
く、打錠までの作業において低湿度に保つ必要がなく、
湿度管理が容易である。さらに、本発明の製造法によっ
て製造される口腔内崩壊錠は十分な強度と良好な口腔内
崩壊性を示し、高湿度下においても強度が減少しない利
点を有する。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】非晶質乳糖約５〜約４０重量％を含有す
る低圧成形された錠剤を相対湿度約６０〜約９０％の湿
度下に放置し、非晶質乳糖を結晶乳糖に変換させること
を特徴とする口腔内崩壊錠の製造法。
【請求項２】非晶質乳糖の含量が約１０〜約３０重量
％である請求項１記載の口腔内崩壊錠の製造法。
【請求項３】相対湿度が約７０〜約８５％である請求
項１又は２に記載の口腔内崩壊錠の製造法。
【請求項４】請求項１〜３のいずれか一項記載の製造
法により製造される口腔内崩壊錠。