JPH11279064A - ホルモン含有外用剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 （Ａ）デヒドロエピアンドロステロン
と、（Ｂ）炭素数７〜１２のアルカン、Ｎ−アルキル−
２−ピロリドン、テルペン類、アジピン酸ジイソプロピ
ル、高級アルコール、多価アルコール及びモノ脂肪酸グ
リセリドから選ばれる１種又は２種以上とを含有する外
用剤組成物。 【効果】 デヒドロエピアンドロステロンの経皮吸収性
に優れる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、デヒドロエピアン
ドロステロンを有効成分とし、経皮吸収性に優れた外用
剤組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥ
Ａ）は、ヒト副腎より分泌されるステロイドホルモンで
あり、癌、肥満、糖尿病、レトロウイルス感染症、高脂
血症、鬱病、記憶障害、進行性壊死等の予防・治療剤の
有効成分として有用である。

【０００３】一方、薬物の投与方法としては、従来から
経口投与、皮下投与、皮内投与、直腸投与が通常行われ
ており、中でも経口投与が広く用いられている。しか
し、経口投与は、悪心や吐き気を伴う患者には投与しに
くく、幼児や子供は薬を飲むことを嫌がることが少なく
ない。また、薬剤が消化管を経由するため、消化管障害
を引き起こす場合がある。更に、長期に渡って投与すれ
ば、肝臓で初回通過効果により代謝されるため、肝臓へ
の刺激、負担の原因となり肝機能障害を引き起こす原因
にもなりうる。一方、皮下投与、皮内投与は消化管障
害、肝機能障害は伴わないものの、投与時に注射針を刺
すため、痛みを伴い、幼児や子供は投与を恐がるなどの
欠点がある。直腸投与においては、注射のような痛みは
伴わないものの、肛門、膣への投与は幼児、お年寄り、
けが人、障害者に限らず容易ではないことは言うまでも
ない。更にこれらの投与方法だと、血中濃度を維持する
ために一日に何度も投与する必要があり、医師や看護婦
らの煩わしさを伴い、患者は煩わしさに加えて苦痛を何
度も味わわなければならない。

【０００４】そこで、このような問題がない外用剤によ
る経皮投与が考えられる。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、皮膚、
特にその最外層を形成する角質層は、物質の透過に対し
て、強固なバリヤーの性質を持つために、外用剤におけ
る薬効成分の経皮吸収性は未だ不十分な場合が多い。そ
こで角質層における薬物の透過性を高める目的で、経皮
吸収促進剤を基剤に配合することが一般に行われてい
る。このような経皮吸収促進剤としては、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド、メチルデシルスルホ
キシド、ジエチルトルアミドなどのアミノ化合物；１−
ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンなどのアザシク
ロアルカン−２−オン誘導体；ミリスチン酸イソプロピ
ル、パルミチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロ
ピルなどの有機酸エステル類；メントール、シネオー
ル、などのテルペン類；その他グリコール酸ナトリウム
などが知られている。

【０００６】しかしながら、これらの経皮吸収促進剤を
用いても皮膚を通して生理活性物質の吸収量は必ずしも
十分であるとは言えない。従って、従来の外用剤は、製
剤中の生理活性物質により生体に対し十分な薬理効果を
与えるために、これらの経皮吸収促進剤をかなりの量を
配合しなければならず、製剤化しにくいばかりか、それ
に伴う皮膚刺激の増大、あるいは生理活性物質や製剤全
体の安定性の低下を招き易く、製剤的に十分にも満足で
きるものではなかった。

【０００７】従って、本発明の目的は、ＤＨＥＡを有効
成分とし、これの経皮吸収性に優れ、かつ安定性及び安
全性に優れた外用剤組成物を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】斯かる実情に鑑み本発明
者は鋭意研究を行った結果、ＤＨＥＡと、特定のアルカ
ン、Ｎ−アルキル−２−ピロリドン、テルペン類、アジ
ピン酸ジイソプロピル、高級アルコール、多価アルコー
ル及びモノ脂肪酸グリセリドから選ばれる１種又は２種
以上とを組合せればＤＨＥＡの経皮吸収性に優れ、かつ
安定性、安全性に優れた外用剤組成物が得られることを
見出し本発明を完成した。

【０００９】すなわち本発明は、（Ａ）デヒドロエピア
ンドロステロンと、（Ｂ）炭素数７〜１２のアルカン、
Ｎ−アルキル−２−ピロリドン、テルペン類、アジピン
酸ジイソプロピル、高級アルコール、多価アルコール及
びモノ脂肪酸グリセリドから選ばれる１種又は２種以上
とを含有する外用剤組成物を提供するものである。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明に用いる炭素数７〜１２の
アルカンとしては、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ｎ−
ノナン、ｎ−デカン、ｎ−ウンデカン、ｎ−ドデカン等
が挙げられる。またＮ−アルキル−２−ピロリドンとし
ては、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−
ピロリドン、Ｎ−プロピル−２−ピロリドン、Ｎ−ブチ
ル−２−ピロリドン等が例示される。テルペン類として
は、モノテルペン、セスキテルペン及びジテルペンが挙
げられるが、モノテルペンが好ましく、特にリモネン、
テルピノレン、テルピネン、Ｌ−メントール、メント
ン、シネオールが好ましい。高級アルコールとしては、
炭素数８〜２０のものが好ましく、具体的には、オクチ
ルアルコール、カプリルアルコール、ノニルアルコー
ル、デシルアルコール、ウンデシルアルコール、ラウリ
ルアルコール、トリデシルアルコール、ミリスチルアル
コール、ペンタデシルアルコール、セチルアルコール、
ヘプタデシルアルコール、ステアリルアルコール、ノナ
デシルアルコール、エイコシルアルコール等が挙げられ
る。また、多価アルコールとしては、例えばプロピレン
グリコール、ブチレングリコール、グリセリンが挙げら
れる。またモノ脂肪酸グリセリドとしては、炭素数８〜
２０の脂肪酸のモノグリセリドが好ましく、例えばカプ
リル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラ
ウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル
酸、パルミチン酸、ヘプタデシル酸、ステアリン酸、ノ
ナデカン酸、アラキン酸のモノグリセリドが挙げられ
る。

【００１１】これら（Ｂ）成分のうち、ｎ−ヘプタン、
Ｎ−メチル−２−ピロリドン、リモネン、テルピネン、
アジピン酸ジイソプロピル、ラウリルアルコール、多価
アルコール及びモノカプリン酸グリセリンから選ばれる
１種又は２種以上が好ましい。また２種の組合せとして
は、テルピネンとプロピレングリコール、アジピン酸ジ
イソプロピルとモノカプリン酸グリセリン、テルピネン
とＮ−メチル−２−ピロリドン、リモネンとＮ−メチル
−２−ピロリドン、リモネンとグリセリン、ラウリルア
ルコールとＮ−メチル−２−ピロリドン、ラウリルアル
コールとブチレングリコール等が好ましい。

【００１２】本発明組成物中の（Ｂ）成分の含有量は組
成物全体に対して０．１〜３０重量％とすることが好ま
しく、特に１〜２０重量％とすることが好ましい。

【００１３】本発明の外用剤組成物の形態は特に限定さ
れず、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤などの半固体製剤、
パップ剤、プラスター剤などの貼付剤、リニメント剤、
乳剤、ローション剤等の液剤、そのほか、エアゾール剤
等の形態とすることができる。このため、本発明の外用
剤組成物には、上記各形態により、基剤、安定剤、保存
剤、香料、水、有機溶媒、ゲル化剤及び油分等を本発明
の効果を損なわない範囲で適宜選択して添加してもよ
く、皮膚への適用を容易にするため医薬賦形剤を配合し
てもよい。

【００１４】医薬賦形剤は、通常医薬品又は化粧品に用
いられているような薬学的に許容されるものであればよ
く、特に限定されるものではないが、低級アルコール、
水溶性高分子化合物のうちの１種又は２種以上を用いる
ことが好適である。

【００１５】低級アルコールとしては、例えば、エタノ
ール、メタノール、ブタノール、イソプロピルアルコー
ル、８−アセチル化ショ糖変性アルコール等を挙げるこ
とができる。

【００１６】また、水溶性高分子としては、例えば、ポ
リビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリ
アクリル酸ナトリウム、α・β−不飽和カルボン酸共重
合体及び／又はその誘導体と、α・β−不飽和カルボン
酸のアルカリ金属塩とからなる混合単量体を重合して得
られるポリカルボン酸系架橋共重合体、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム等を挙げる
ことができる。

【００１７】基剤としては、流動パラフィン、白色ワセ
リン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、
パラフィン、ポリエチレングリコール、セタノール等が
挙げられる。

【００１８】安定化剤としては、硫酸水素ナトリウム、
安息香酸ナトリウム、酢酸トコフェロール、アスコルビ
ン酸（塩）、ソルビン酸（塩）、ロスマリン酸（塩）等
が挙げられる。

【００１９】保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチ
ル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プ
ロピル、メチルパラベン、ブチルパラベン、dl−カンフ
ル、ｄ−カンフル等が挙げられる。

【００２０】溶解剤としては、２−ピロリドン、５−メ
チル−２−ピロリドン、１，５−メチル−２−ピロリド
ン、１−エチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン−５
−カルボン酸などのピロリドン類、シネオール、Ｌ−メ
ントールなどのテルペン類、ポリグリセリン、オレイル
アルコール、プロピレングリコール脂肪酸エステル、シ
ョ糖脂肪酸エステル等のアルコール類が挙げられる。

【００２１】ゲル化剤としてはジイソプロパノールアミ
ン、カラギーナン、ファーセレラン、ローカストビーン
ガム、ゼラチン、シェランガム、アーネストガム、グア
ーガム、ジェランガム、サイリウシートガム、ケラチ
ン、カゼイン、塩化マグネシウム、寒天、レシチン等が
挙げられる。

【００２２】油分としては、ポリオキシエチレン硬化ヒ
マシ油、大豆油、ヤシ油、パーム油、アマニ油、綿実
油、シリコン油、スクワラン、ラノリン、ナタネ油、牛
脂等を挙げることができる。

【００２３】更に本発明においては、ＤＨＥＡ以外に任
意添加薬物として、ＤＨＥＡの硫酸抱合体であるプラス
テロン硫酸ナトリウム（ＤＨＥＡ−Ｓ）やそのほか、ブ
クラデシンナトリウムなどのサイクリックＡＭＰ誘導
体、哺乳動物等の肝臓、胸腺、胎盤などの臓器等から得
られる抽出液；牡蠣から得られる牡蠣肉エキスや、カ
ニ、エビ等から得られるキチンキトサンなどのキトサン
誘導体；その他の魚介類から得られる抽出物；アルニ
カ、アロエ、オオバコ、シソ、シラカバ、カミツレ、オ
トギリソウ、トリトマラズ、イラクサ、スイカズラ、カ
ンゾウ、ソウハクヒ、オウゴン、リョクチャ、朝鮮ニン
ジン、チクセツニンジン、ケイヒ、ハス、ウコン、オミ
ナエシ、キリ、セイヨウノコギリソウなどから得られる
植物における抽出物、粉末、又はそれらに含まれる有効
成分を、ＤＨＥＡの有効性を損なわない範囲で添加する
ことができる。また、ＤＨＥＡと合剤とすることにより
相加的、相乗的に治療効果等を高める薬物を添加するこ
ともできる。

【００２４】貼付剤を製造する場合は、通常の支持体に
軟膏、クリーム、ゲル、ペースト、粘着剤、粘着付与剤
等を常法により塗布すれば良い。支持体としては、綿、
スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニ
ル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルムあるいは
発泡体シートが適当である。

【００２５】ここで用いる粘着剤、粘着付与剤として
は、アクリル樹脂系溶剤型感圧接着剤（ＮＩＳＳＥＴＳ
Ｕ ＣＫ−１００，日本カーバイト工業（株）製）、ス
チレン−イソプロピレン−スチレン（ＳＩＳ）ブロック
共重合体樹脂（ＫＲＡＴＯＮＤ−１１０７ＣＰ，シェル
ジャパン（株）製）、ポリイソブチレン（Ｖｉｓｔａｎ
ｅｘ ＭＭＬ８０、Ｈｉｍｏｌ ６Ｈ，エクソン化学
（株）製）、エチレン酢酸ビニルアセテート共重合体樹
脂（ＥＶＡＦＬＥＸ ４５Ｘ，三井・デュポンポリケミ
カル（株）製）、脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンＰ
−９０，荒川化学工業（株）製）等を挙げることができ
る。

【００２６】また、粘着剤の架橋剤としてはイソシアネ
ート系架橋剤（ＮＩＳＳＥＴＳＵＣＫ−１００、ＣＫ−
３００，日本カーバイト工業（株）製）、エポキシ系架
橋剤（ＮＩＳＳＥＴＳＵ ＣＫ−２０２，日本カーバイ
ト工業（株）製）、メラニン系架橋剤（ＮＩＳＳＥＴＳ
Ｕ ＣＫ−３００，日本カーバイト工業（株）製）、金
属キレート系架橋剤（ＮＩＳＳＥＴＳＵ ＣＫ−４０
１，日本カーバイト工業（株）製）等を挙げることがで
きる。

【００２７】本発明の外用剤組成物は、常法により、上
記成分を混合し製剤化することにより製造できる。

【００２８】また、本発明の外用剤組成物中に配合され
るべきＤＨＥＡの量は、これを適用すべき患者の症状に
より又はその剤型等により一定ではないが、一般に製剤
全体に対して０．０１〜４０重量％、更に０．１〜２０
重量％とするのが好ましい。また、１日あたりの投与量
は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一
概には決定できないが、通常成人（体重約７０kg）１日
あたり約０．５〜２５mg、好ましくは約２．５〜２０mg
とすれば良く、これを１日１回又は２〜４回程度に分け
て投与するのが好ましい。

【００２９】

【実施例】次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではな
い。

【００３０】実施例１（ＤＨＥＡの皮膚透過試験） ウィスター系雄性ラットの腹部除毛皮膚を摘出し、Ｓｉ
ｄｅ ｂｙ Ｓｉｄｅ型セルに装着した。ドナー溶液と
して、水懸濁溶液に各種促進剤は単一系１０％（％）、
２成分系は各１０％（１：１）で、ＤＨＥＡが懸濁状態
になるように添加した溶液を使用し、レシーバー溶液に
は、Ｔｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）を０．５％
含むＰＢＳ溶液（リン酸緩衝溶液）を使用して、密封条
件下、３７℃で、実験を行った。実験中シンク条件を保
つためレシーバー側をマグネチックスターラーで攪拌し
た。ＤＨＥＡ適用後２時間毎に２４時間までレシーバー
溶液を１．０mlを採取し、その都度０．５％Ｔｗｅｅｎ
８０を含むＰＢＳ溶液１．０mlを補充した。各サンプリ
ング液を正確に３００μｌはかりとり、メタノール３０
０μｌを加えて試料溶液とした。この試料溶液中のＤＨ
ＥＡの含量を高速液体クロマトグラフィーにより測定
し、それぞれの時間までのＤＨＥＡの累積透過量を求め
た。

【００３１】但し、促進剤の濃度は、以下に示す以外
は、各々１０％（Ｗ／Ｗ）で適用した。 ラウリルアルコール、ラウリル酸、ラウリル硫酸ナトリ
ウム６．０×１０^-4Ｍ（約１％（Ｗ／Ｗ）） 結果を表１に示す。

【００３２】

【表１】

【００３３】２種以上の混合物は重量比１／１で混合し
たものである。

【００３４】実施例２ プロピレングリコール２重量％、ポリオキシエチレンア
ルキルエーテル（商品名：ニッコールＢＣ２０ＴＸ，日
光ケミカル社製）を０．６重量％、モノオレイン酸ソル
ビタン（商品名：ニッコールＳＯ−１０，日光ケミカル
社製）を１．４重量％、エタノール４．５重量％、水６
２．５重量％を混合して外用液剤の基剤を調製し溶液１
とした。別の容器にアジピン酸ジイソプロピル１０．０
重量％及びモノカプリン酸グリセリン（日光ケミカル社
製、Ｓｅｆｓｏｌ−３１８）１０．０重量％に５．０重
量％のＤＨＥＡを溶解又は分散させたものを溶液２とし
た。次に、溶液１に溶液２を攪拌しながら徐々に添加し
溶液３とした。この溶液３にＤ−リモネン２．８重量
部、ジメチルステアリルアミン１．２重量部をホモジナ
イザーで激しく攪拌しながら加え、容器に充填し外用液
剤を得た。

【００３５】実施例３ アジピン酸ジイソプロピルをラウリルアルコールに、モ
ノカプリン酸グリセリンをＮ−メチル−２−ピロリドン
とした以外は実施例２と同様にして外用液剤を得た。

【００３６】

【発明の効果】本発明の組成物は、ＤＨＥＡの経皮吸収
性に優れる。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （Ａ）デヒドロエピアンドロステロン
   と、（Ｂ）炭素数７〜１２のアルカン、Ｎ−アルキル−
   ２−ピロリドン、テルペン類、アジピン酸ジイソプロピ
   ル、高級アルコール、多価アルコール及びモノ脂肪酸グ
   リセリドから選ばれる１種又は２種以上とを含有する外
   用剤組成物。
2. 【請求項２】 （Ａ）デヒドロエピアンドステロンと、
   （Ｂ）ｎ−ヘプタン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、リ
   モネン、テルピネン、アジピン酸ジイソプロピル、ラウ
   リルアルコール、多価アルコール及びモノカプリン酸グ
   リセリンから選ばれる１種又は２種以上とを含有する外
   用剤組成物。
3. 【請求項３】 （Ｂ）成分がアジピン酸ジイソプロピル
   とモノカプリン酸グリセリンの組み合わせからなること
   を特徴とする請求項２記載の外用剤組成物。
4. 【請求項４】 （Ｂ）成分がテルピネンとＮ−メチル−
   ２−ピロリドンの組み合わせからなることを特徴とする
   請求項２記載の外用剤組成物。
5. 【請求項５】 （Ｂ）成分がリモネンとＮ−メチル−２
   −ピロリドンの組み合わせからなることを特徴とする請
   求項２記載の外用剤組成物。
6. 【請求項６】 （Ｂ）成分がラウリルアルコールとＮ−
   メチル−２−ピロリドンの組み合わせからなることを特
   徴とする請求項２記載の外用剤組成物。
7. 【請求項７】 （Ｂ）成分がラウリルアルコールである
   請求項２記載の外用剤組成物。