JPH11279063A - ホルモン含有外用剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 プラステロン硫酸塩と、テルペン類、Ｎ
−アルキル−２−ピロリドン及びモノ脂肪酸グリセリド
から選ばれる１種又は２種以上とを含有する外用剤。 【効果】 プラステロン硫酸塩の経皮吸収性に優れる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、プラステロン硫酸
塩を有効成分とし、経皮吸収性に優れた外用剤組成物に
関する。

【０００２】

【従来の技術】プラステロン硫酸塩は、ヒト副腎より分
泌される内因性のステロイドホルモンの塩であり、子宮
頸管熟化を促進剤のみならず癌、肥満、糖尿病、レトロ
ウイルス感染症、高脂血症、鬱病、記憶障害、進行性壊
死等の予防・治療剤の有効成分として有用である。

【０００３】一方、薬物の投与方法としては、従来から
経口投与、皮下投与、皮内投与、直腸投与が通常行われ
ており、中でも経口投与が広く用いられている。しか
し、経口投与は、悪心や吐き気を伴う患者には投与しに
くく、幼児や子供は薬を飲むことを嫌がることが少なく
ない。また、薬剤が消化管を経由するため、消化管障害
を引き起こす場合がある。更に、長期に渡って投与すれ
ば、肝臓で初回通過効果により代謝されるため、肝臓へ
の刺激、負担の原因となり肝機能障害を引き起こす原因
にもなりうる。一方、皮下投与、皮内投与は消化管障
害、肝機能障害は伴わないものの、投与時に注射針を刺
すため、痛みを伴い、幼児や子供は投与を恐がるなどの
欠点がある。直腸投与においては、注射のような痛みは
伴わないものの、肛門、膣への投与は幼児、お年寄り、
けが人、障害者に限らず容易ではないことは言うまでも
ない。更にこれらの投与方法だと、血中濃度を維持する
ために一日に何度も投与する必要があり、医師や看護婦
らの煩わしさを伴い、患者は煩わしさに加えて苦痛を何
度も味わわなければならない。

【０００４】そこで、このような問題がない外用剤によ
る経皮投与が考えられる。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、皮膚、
特にその最外層を形成する角質層は、物質の透過に対し
て、強固なバリヤーの性質を持つために、外用剤におけ
る薬効成分の経皮吸収性は未だ不十分な場合が多い。そ
こで角質層における薬物の透過性を高める目的で、経皮
吸収促進剤を基剤に配合することが一般に行われてい
る。このような経皮吸収促進剤としては、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド、メチルデシルスルホ
キシド、ジエチルトルアミドなどのアミノ化合物；１−
ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンなどのアザシク
ロアルカン−２−オン誘導体；ミリスチン酸イソプロピ
ル、パルミチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロ
ピルなどの有機酸エステル類；メントール、シネオー
ル、などのテルペン類；その他グリコール酸ナトリウム
などが知られている。

【０００６】しかしながら、これらの経皮吸収促進剤を
用いても皮膚を通して生理活性物質の吸収量は必ずしも
十分であるとは言えない。従って、従来の外用剤は、製
剤中の生理活性物質により生体に対し十分な薬理効果を
与えるために、これらの経皮吸収促進剤をかなりの量を
配合しなければならず、製剤化しにくいばかりか、それ
に伴う皮膚刺激の増大、あるいは生理活性物質や製剤全
体の安定性の低下を招き易く、製剤的に十分にも満足で
きるものではなかった。

【０００７】従って、本発明の目的はプラステロン硫酸
塩を有効成分とし、この経皮吸収性に優れ、安定性、安
全性に優れた外用剤組成物を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】斯かる実情に鑑み本発明
者は鋭意研究を行った結果、プラステロン硫酸塩に、テ
ルペン類、Ｎ−アルキル−２−ピロリドン及びモノ脂肪
酸グリセリドから選ばれる１種又は２種以上を組合せれ
ば、プラステロン硫酸塩の経皮吸収性に優れ、かつ安定
性、安全性に優れた外用剤組成物が得られることを見出
し本発明を完成した。

【０００９】すなわち本発明は、プラステロン硫酸塩
と、テルペン類、Ｎ−アルキル−２−ピロリドン及びモ
ノ脂肪酸グリセリドから選ばれる１種又は２種以上とを
含有する外用剤組成物を提供するものである。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明に用いるテルペン類として
は、Ｌ−メントール、ゲラニオール、テルピネン、リモ
ネン等が挙げられ、Ｎ−アルキル−２−ピロリドンとし
ては、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−
ピロリドン、Ｎ−プロピル−２−ピロリドン、Ｎ−ブチ
ル−２−ピロリドン等が挙げられる。またモノ脂肪酸グ
リセリドとしては、モノカプリン酸グリセリン、モノウ
ンデシル酸グリセリン、モノラウリン酸グリセリン、モ
ノミリスチン酸グリセリン、モノパルミチン酸グリセリ
ン等のモノＣ_10-16脂肪酸グリセリンが挙げられる。

【００１１】これらのうち、Ｎ−メチル−２−ピロリド
ン、Ｌ−メントール、ゲラニオール及びモノカプリン酸
グリセリンから選ばれる１種又は２種以上が好ましい。
このうち、２種の組合せとしては、Ｎ−メチル−２−ピ
ロリドンとＬ−メントールの組合せが好ましい。

【００１２】これらテルペン類、Ｎ−アルキル−２−ピ
ロリドン及びモノ脂肪酸グリセリドから選ばれる１種又
は２種以上（以下、「エンハンサー」という）の外用剤
組成物中の含有量は、組成物全体に対して０．１〜３０
重量％とすることが好ましく、特に１〜２０重量％とす
ることが好ましい。

【００１３】一方、プラステロン硫酸塩の塩としては、
ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩が挙げられる
が、ナトリウム塩が好ましい。

【００１４】本発明の外用剤組成物の形態は特に限定さ
れず、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤などの半固体製剤、
パップ剤、プラスター剤などの貼付剤、リニメント剤、
乳剤、ローション剤等の液剤、そのほか、エアゾール剤
等の形態とすることができる。このため、本発明の外用
剤組成物には、上記各形態により、基剤、安定剤、保存
剤、香料、水、有機溶媒、ゲル化剤及び油分等を本発明
の効果を損なわない範囲で適宜選択して添加してもよ
く、皮膚への適用を容易にするため医薬賦形剤を配合し
てもよい。

【００１５】医薬賦形剤は、通常医薬品又は化粧品に用
いられているような薬学的に許容されるものであればよ
く、特に限定されるものではないが、低級アルコール、
アルコール、水溶性高分子化合物のうちの１種又は２種
以上を用いることが好適である。

【００１６】低級アルコールとしては、例えば、エタノ
ール、メタノール、ブタノール、イソプロピルアルコー
ル、８−アセチル化ショ糖変性アルコール等を挙げるこ
とができる。

【００１７】水溶性多価アルコールとしては、例えば、
プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリ
セリン、１，３−ブチレングリコール、ソルビトール等
を挙げることができる。

【００１８】また、水溶性高分子としては、例えば、ポ
リビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリ
アクリル酸ナトリウム、α・β−不飽和カルボン酸共重
合体及び／又はその誘導体と、α・β−不飽和カルボン
酸のアルカリ金属塩とからなる混合単量体を重合して得
られるポリカルボン酸系架橋共重合体、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム等を挙げる
ことができる。

【００１９】基剤としては、流動パラフィン、白色ワセ
リン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、
パラフィン、ポリエチレングリコール、セタノール等が
挙げられる。

【００２０】安定化剤としては、硫酸水素ナトリウム、
安息香酸ナトリウム、酢酸トコフェロール、アスコルビ
ン酸（塩）、ソルビン酸（塩）、ロスマリン酸（塩）等
が挙げられる。

【００２１】保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチ
ル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プ
ロピル、メチルパラベン、ブチルパラベン、dl−カンフ
ル、ｄ−カンフル等が挙げられる。

【００２２】溶解剤としては、２−ピロリドン、５−メ
チル−２−ピロリドン、１，５−メチル−２−ピロリド
ン、１−エチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン−５
−カルボン酸などのピロリドン類、シネオール、Ｌ−メ
ントールなどのテルペン類、ポリグリセリン、オレイル
アルコール、プロピレングリコール脂肪酸エステル、シ
ョ糖脂肪酸エステル等のアルコール類が挙げられる。

【００２３】ゲル化剤としてはジイソプロパノールアミ
ン、カラギーナン、ファーセレラン、ローカストビーン
ガム、ゼラチン、シェランガム、アーネストガム、グア
ーガム、ジェランガム、サイリウシートガム、ケラチ
ン、カゼイン、塩化マグネシウム、寒天、レシチン等が
挙げられる。

【００２４】油分としては、ポリオキシエチレン硬化ヒ
マシ油、卵黄油、大豆油、ヤシ油、パーム油、アマニ
油、綿実油、シリコン油、スクワラン、ラノリン、ナタ
ネ油、牛脂等を挙げることができる。

【００２５】更に本発明においては、プラステロン硫酸
塩（ＤＨＥＡ−Ｓ）以外に任意添加薬物として、ＤＨＥ
Ａ−Ｓのフリー体であるデヒドロエピアンドロステロン
や、そのほかブクラデシンナトリウムなどのサイクリッ
クＡＭＰ誘導体、哺乳動物等の肝臓、胸腺、胎盤などの
臓器等から得られる抽出液、牡蠣から得られる牡蠣肉エ
キスや、カニ、エビ等から得られるキチンキトサンなど
のキトサン誘導体、その他の魚介類から得られる抽出
物、アルニカ、アロエ、オオバコ、シソ、シラカバ、カ
ミツレ、オトギリソウ、トリトマラズ、イラクサ、スイ
カズラ、カンゾウ、ソウハクヒ、オウゴンリョクチャ、
朝鮮ニンジン、チクセツニンジン、オウゴン、ケイヒ、
ハス、ウコン、オミナエシ、キリ、セイヨウノコギリソ
ウなどから得られる植物における抽出物、粉末、又はそ
れらに含まれる有効成分を、ＤＨＥＡ−Ｓの有効性を損
なわない範囲で添加することができる。また、ＤＨＥＡ
−Ｓと合剤とすることにより相加的、相乗的に治療効果
等を高める薬物を添加することもできる。

【００２６】貼付剤を製造する場合は、通常の支持体に
軟膏、クリーム、ゲル、ペースト、粘着剤、粘着付与剤
等を常法により塗布すれば良い。支持体としては、綿、
スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニ
ル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルムあるいは
発泡体シートが適当である。

【００２７】ここで用いる粘着剤、粘着付与剤として
は、アクリル樹脂系溶剤型感圧接着剤（ＮＩＳＳＥＴＳ
Ｕ ＣＫ−１００，日本カーバイト工業（株）製）、ス
チレン−イソプロピレン−スチレン（ＳＩＳ）ブロック
共重合体樹脂（ＫＲＡＴＯＮＤ−１１０７ＣＰ，シェル
ジャパン（株）製）、ポリイソブチレン（Ｖｉｓｔａｎ
ｅｘ ＭＭＬ８０、Ｈｉｍｏｌ ６Ｈ，エクソン化学
（株）製）、エチレン酢酸ビニルアセテート共重合体樹
脂（ＥＶＡＦＬＥＸ ４５Ｘ，三井・デュポンポリケミ
カル（株）製）、脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンＰ
−９０，荒川化学工業（株）製）等を挙げることができ
る。

【００２８】また、粘着剤の架橋剤としてはイソシアネ
ート系架橋剤（ＮＩＳＳＥＴＳＵＣＫ−１００、ＣＫ−
３００，日本カーバイト工業（株）製）、エポキシ系架
橋剤（ＮＩＳＳＥＴＳＵ ＣＫ−２０２，日本カーバイ
ト工業（株）製）、メラミン系架橋剤（ＮＩＳＳＥＴＳ
Ｕ ＣＫ−３００，日本カーバイト工業（株）製）、金
属キレート系架橋剤（ＮＩＳＳＥＴＳＵ ＣＫ−４０
１，日本カーバイト工業（株）製）等を挙げることがで
きる。

【００２９】本発明の外用剤組成物は、常法により、上
記成分を混合し製剤化することにより製造できる。

【００３０】また、本発明の外用剤組成物中に配合され
るべきプラステロン硫酸塩の量は、これを適用すべき患
者の症状により又はその剤型等により一定ではないが、
一般に製剤全体に対して０．０１〜４０重量％、更に
０．１〜２０重量％とするのが好ましい。また、１日あ
たりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によ
って異なり一概には決定できないが、通常成人（体重約
７０kg）１日あたり約０．５〜２５mg、好ましくは２．
５〜２０mgとすれば良く、これを１日１回又は２〜４回
程度に分けて投与するのが好ましい。

【００３１】

【実施例】次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではな
い。

【００３２】実施例１（プラステロン硫酸塩（ＤＨＥＡ
−Ｓ）の皮膚透過試験） ウィスター系雄性ラットの腹部除毛皮膚を摘出し、Ｓｉ
ｄｅ ｂｙ Ｓｉｄｅ型セルに装着した。ドナー溶液と
して、懸濁状態のＤＨＥＡ−Ｓ水溶液を使用し、レシー
バー側にはＴｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）を
０．５％含むＰＢＳ溶液（リン酸緩衝溶液）を使用し
て、密封条件下、３７℃で、実験を行った。実験中シン
ク条件を保つためレシーバー側をマグネチックスターラ
ーで攪拌した。ＤＨＥＡ−Ｓ適用後２時間毎に２４時間
までレシーバー溶液を１．０mlを採取し、その都度、Ｔ
ｗｅｅｎ８０を０．５％含むＰＢＳ溶液を補充した。各
サンプリング液を正確に３００μｌはかりとり、メタノ
ール３００μｌを加えて試料溶液とした。この試料溶液
中のＤＨＥＡ−Ｓの含量を高速液体クロマトグラフィー
により測定し、それぞれの時間までのＤＨＥＡ−Ｓの累
積透過量を求めた。結果を表１に示す。

【００３３】

【表１】

【００３４】ＮＭＰはＮ−メチル−２−ピロリドンを示
し、ＮＭＰ／Ｌ−メントールはそれぞれを重量比１／１
で混合したものである。

【００３５】表１から、ＮＭＰはメントールと組合せる
ことにより効果が増加することが判る。

【００３６】実施例２（製剤例） プロピレングリコール２重量％、ポリオキシエチレンア
ルキルエーテル（商品名：ニッコールＢＣ２０ＴＸ，日
光ケミカル社製）を０．６重量％、モノオレイン酸ソル
ビタン（商品名：ニッコールＳＯ−１０，日光ケミカル
社製）を１．４重量％、エタノール４．５重量％、水６
２．５重量％を混合して外用液剤の基剤を調製し溶液１
とした。別の容器にモノカプリン酸グリセリン２０．０
重量％に５．０重量％のＤＨＥＡ−Ｓを溶解又は分散さ
せたものを溶液２とした。次に、溶液１に溶液２を攪拌
しながら徐々に添加し溶液３とした。この溶液３にＤ−
リモネン２．８重量部、ジメチルステアリルアミン１．
２重量部をホモジナイザーで激しく攪拌しながら加え、
容器に充填し外用液剤を得た。

【００３７】

【発明の効果】本発明の組成物は、プラステロン硫酸塩
の経皮吸収性に優れる。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/14 Ａ６１Ｋ 47/14 Ｅ 47/22 47/22 Ｅ

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 プラステロン硫酸塩と、テルペン類、Ｎ
   −アルキル−２−ピロリドン及びモノ脂肪酸グリセリド
   から選ばれる１種又は２種以上とを含有する外用剤組成
   物。
2. 【請求項２】 プラステロン硫酸塩と、Ｎ−メチル−２
   −ピロリドン、Ｌ−メントール、ゲラニオール及びモノ
   カプリン酸グリセリンから選ばれる１種又は２種以上と
   を含有する外用剤組成物。
3. 【請求項３】 プラステロン硫酸塩、Ｎ−メチル−２−
   ピロリドン及びＬ−メントールを含有することを特徴と
   する外用剤組成物。
4. 【請求項４】 プラステロン硫酸塩がプラステロン硫酸
   ナトリウムである請求項１、２又は３記載の外用剤組成
   物。