JPH11124367A

JPH11124367A - Ｎ１−（１，２−シス−２−ハロゲノシクロプロピル）置換ピリドカルボン酸誘導体

Info

Publication number: JPH11124367A
Application number: JP10233763A
Authority: JP
Inventors: Isao Hayakawa; 勇夫早川; Yoichi Kimura; 陽一木村
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-04-27
Filing date: 1998-08-20
Publication date: 1999-05-11
Also published as: IL90062A; UA29378C2; AU625414B2; BG61122B2; ES2135372T3; US6031102A; USRE41149E1; CA1340801C; NO175939B; NZ228893A; DK205789A; KR900016205A; JPH02231475A; JP2903292B2; DE68929030D1; JP2917010B2; SG48036A1; GR3031365T3; NO891698D0; HK1002108A1

Abstract

(57)【要約】【解決手段】対掌体的に単一である、下記の一般式
（Ｉ）で表わされるＮ ₁−（１，２−シス−２−ハロゲ
ノシクロプロピル）置換ピリドカルボン酸誘導体、その
塩およびこれらの水和物。【化１】（式中、Ｒ¹はアミノ基等、Ａは窒素原子等、Ｘ、Ｘ¹
及びＸ²はハロゲン原子、Ｚは水素原子等を意味する）【効果】本発明化合物（Ｉ）は優れた抗菌活性を有す
るキノロン誘導体の製造中間体として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬、動物薬、水
産用薬、抗菌性の保存剤として有用な新規なキノロン誘
導体の製造中間体として有用なＮ₁−（１，２−シス−
２−ハロゲノシクロプロピル）置換ピリドカルボン酸誘
導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】キノロン誘導体は縮合ピリドンカルボン
酸骨格を有する合成抗菌薬として知られており、１位を
シクロプロピル基で置換すると強力な抗菌活性の化合物
が得られることが知られている。このシクロプロピル基
の２位に、ピリドンカルボン酸部分との関係がシス配置
となるようにフッ素原子を導入した化合物も強い抗菌活
性を示す。そして抗菌力だけでなく、安全性も高い化合
物が得られると考えた（特開昭62-12760号公報参照、化
合物の例を次に示す）。

【０００３】

【化２】

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】１位にシス−ハロゲノ
シクロプロピル基を有するキノロン誘導体は抗菌活性や
安全性面で優れた性質を備えている。このキノロンは、
その７位の置換基に立体異性がなくとも、ハロゲノシク
ロプロパン環部分だけで２種の対掌体を生ずる。これは
シクロプロパン環上でのピリドンカルボン酸部分とハロ
ゲン原子との立体的な関係に由来している。ラセミ体の
キノロン誘導体であれば医薬としての応用は可能であ
る。

【０００５】

【化３】

【０００６】この対掌体関係の異性体に加え、もしも７
位の置換基に立体異性が存在する場合は、ジアステレオ
マーが存在するキノロン誘導体となり、４種以上の立体
異性体が存在することになる。ジアステレオマーの混合
物は物性の異なった異性体の混合物であり、優れた化合
物を特定することや医薬としての適用は困難である。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者はジアステレオ
マーが存在する１−（１，２−シス−２−フルオロシク
ロプロピル）置換キノロン誘導体でも、単一な異性体が
得られるべく鋭意努力した。

【０００８】その結果、本発明者はシス−２−フルオロ
シクロプロピルアミンの対掌体の各々を純粋な異性体と
して得ることに成功した。そしてこのシス−フルオロシ
クロプロピルアミンを原料にして、フルオロシクロプロ
パン環の立体配置のみに由来した対掌体のキノロン誘導
体の各々を単一な異性体として合成することに成功し
た。

【０００９】中間体として有用なこのキノロン誘導体を
得たことによって、環状アミノ基を７位に導入する際に
単一な異性体からなる環状アミンを反応させれば、単一
のジアステレオマーの光学活性キノロン誘導体を合成す
ることが可能となった。

【００１０】そして、ジアステレオマーの何れもが強い
抗菌活性を有しており、さらに選択毒性が飛躍的に向上
した安全性の高い化合物であることを見い出し本発明を
完成させた。

【００１１】すなわち、本発明は、対掌体的に単一であ
る、下記の一般式（Ｉ）で表わされるＮ₁−（１，２−
シス−２−ハロゲノシクロプロピル）置換ピリドカルボ
ン酸誘導体、その塩およびこれらの水和物を提供するも
のである。

【００１２】

【化４】

【００１３】〔式中、Ｒ¹はアミノ基、メチルアミノ
基、水酸基、チオール基または水素原子を意味する。Ａ
はＣ−Ｘ³または窒素原子を意味する。Ｘ、Ｘ¹及びＸ
²は各々独立してハロゲン原子を意味する。Ｘ³はハロ
ゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６の
アルコキシ基、トリフルオロメチル基または水素原子を
意味する。Ｚは水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、
炭素数１〜６のアルコキシアルキル基、炭素数１〜６の
アルキル鎖のフェニルアルキル基、フェニル基、アセト
キシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカ
ルボニルオキシ基、コリン基、ジメチルアミノエチル
基、５−インダニル基、フタリジニル基、５−置換−２
−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル基、
３−アセトキシ−２−オキソブチル基、またはジフルオ
ロホウ素基（−ＢＦ₂）を意味する。ただし、Ｒ¹が水
素原子のとき、Ｘ³はハロゲン原子または水素原子とは
ならない。〕

【００１４】

【発明の実施の形態】本発明化合物（Ｉ）は、例えば、
光学活性なシス−２−フルオロシクロプロピルアミン誘
導体を製造し、これを用いて次の反応式によって製造さ
れる。

【００１５】

【化５】

【００１６】

【化６】

【００１７】

【化７】

【００１８】光学活性なシス−２−フルオロシクロプロ
ピルアミンは次の反応式に従って製造される。

【００１９】

【化８】

【００２０】２−フルオロシクロプロパンカルボン酸に
（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミンを反応させ
Ｎ−〔１−（Ｒ）−フェニルエチル〕−１，２−シス−
２−フルオロシクロプロパンカルボキサミドに変換す
る。この反応はテトロヒドロフラン中でＮ，Ｎ’−カル
ボニルジイミダゾール存在下で実施するか、または混合
酸無水物法で実施できる。混合酸無水物法ではカルボン
酸を非プロトン性の溶媒に溶解し、塩基存在下、ハロゲ
ノギ酸エステルを低温で反応させる。この後に先のベン
ジルアミンを反応させ以下は既知の方法で処理するとカ
ルボキサミドが得られる。このカルボキサミドはクロマ
トグラフィーにて分離することでＮ−〔１−（Ｒ）−フ
ェニルエチル〕−１，２−シス−２−フルオロシクロプ
ロパンカルボキサミドの対掌体の各々が得られる。

【００２１】混合酸無水物法で使用される溶媒としては
非プロトン性の溶媒が好ましく、例えばジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、
１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエ
ーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジ
クロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等
のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタ
ン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類などを例示す
ることができる。これらの溶媒の中ではテトラヒドロフ
ラン、クロロホルム等を使用するのが一般的である。ま
た反応に際しては、溶媒はあらかじめ含有される水分を
除去するのが一般的である。

【００２２】ハロゲノギ酸エステルのハロゲンは塩素原
子が普通である。またエステルとしてはメチル、エチ
ル、２，２，２−トリクロロエチル、フェニル、ｐ−ニ
トロフェニル、ベンジル等のものを例示することができ
る。

【００２３】使用できる塩基は無機塩基、有機塩基のい
ずれでも良いが、例えば無機塩基としては水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の水酸化物、炭
酸塩、炭酸水素塩等を挙げることができる。

【００２４】有機塩基としてはトリエチルアミン、トリ
プロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン等のトリアルキルアミン類、ジエチ
ルアニリン、ジメチルアニリン等のジアルキルアニリン
類、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノピリジン等の芳香族化合物等を例示することが
できる。

【００２５】生成したカルボキサミドからの光学異性体
の分離はシリカゲルカラムクロマトグラフィーや加圧下
でのシリカゲルカラムクロマト、プレパラティブＴＬ
Ｃ、そして高速液体クロマトグラフィーなどを用いて通
常の方法によって実施できる。

【００２６】またクロマトグラフィー以外の再結晶、再
沈殿等の通常使用される分離法でも光学異性体を分離す
ることは可能である。

【００２７】このように分離された光学活性なカルボキ
サミド体は酸性条件下で加熱処理することで光学活性シ
ス−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸に導くこと
ができる。この際の反応条件としては例えば濃塩酸にカ
ルボキサミドを溶解後加熱する方法等を挙げることがで
きる。この他の酸としては硫酸、硝酸等を使用してもよ
い。また溶媒を使用しても良く、酢酸、低級アルコール
類等の存在下に反応させてもよい。

【００２８】このカルボン酸は第三級ブタノールの存在
下でクルチウス反応を行ない、一気に保護されたシス−
１−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−２−フルオ
ロシクロプロパンに変換することができる。

【００２９】本発明の化合物（Ｉ）は、次の一般式（I
I）で表わされるキノロン誘導体の製造中間体として有
用である。

【００３０】

【化９】

【００３１】（式中、Ｒ²は次の置換基

【００３２】

【化１０】

【００３３】（式中、Ｒ¹²及びＲ¹³は共同してメチレン
鎖を形成し、３〜６員環を形成する）であるか、４位の
炭素原子にシクロプロパンがスピロ結合した３−ヒドロ
キシピロリジニル基を意味し、Ｒ¹、Ａ、Ｘ¹、Ｘ²は
前記した意味を有する）

【００３４】すなわち、本発明化合物（Ｉ）に環状アミ
ンＲ−Ｈ（ＲはＲ²に保護基を付したか、あるいはＲ²
と同一の環状アミンを意味する）を反応させ、必要によ
り脱保護基すれば、キノロン誘導体（II）が得られる。
本発明化合物（Ｉ）と環状アミンとの反応はジメチルス
ルホキシド、ピリジン、アセトニトリルまたは３−メト
キシブタノール等の溶媒中で室温ないし１５０℃の温度
範囲で実施でき、好ましくは４０〜１２０℃の範囲であ
る。反応時間は３０分〜５時間で、通常は３０分から２
時間で完結する。

【００３５】キノロン誘導体（II）は各種の感染症の原
因となる広範囲の微生物類に対して活性であり、これら
の病原体によって引き起こされる疾病を治療し、予防
し、または軽減することができる。

【００３６】キノロン誘導体（II）が有効なバクテリア
類又はバクテリア様微生物類としてブドウ球菌属、化膿
レンサ球菌、溶血レンサ球菌、腸球菌、肺炎球菌、ペプ
トストレプトコッカス属、淋菌、大腸菌、シトロバクタ
ー属、シゲラ属、肺炎桿菌、エンテロバクター属、セラ
チア属、プロテウス属、緑膿菌、インフルエンザ菌、ア
シネトバクター属、カンピロバクター属、トラコーマク
ラミジア等を例示することができる。

【００３７】またこれらの病原体によって引き起こされ
る疾病としては、毛嚢炎、せつ、よう、丹毒、蜂巣炎、
リンパ管（節）炎、ひょう疽、皮下膿瘍、汗腺炎、集簇
性ざ瘡、感染性粉瘤、肛門周囲膿瘍、乳腺炎、外傷・熱
傷・手術創などの表在性二次感染、咽喉頭炎、急性気管
支炎、扁桃炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、びまん性
汎細気管支炎、慢性呼吸疾患の二次感染、肺炎、腎盂腎
炎、膀胱炎、前立腺炎、副睾丸炎、淋菌性尿道炎、非淋
菌性尿道炎、胆のう炎、胆管炎、細菌性赤痢、腸炎、子
宮付属器炎、子宮内感染、バルトリン腺炎、眼瞼炎、麦
粒腫、涙嚢炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、中耳炎、副鼻腔
炎、歯周組織炎、歯冠周囲炎、顎炎、腹膜炎、心内膜
炎、敗血症、髄膜炎、皮膚感染症等を例示することがで
きる。

【００３８】また動物の感染症の原因となる各種の微生
物、例えばエシエリキア属、サルモネラ属、パスツレラ
属、ヘモフィルス属、ボルデテラ属、スタヒロコッカス
属、マイコプラズマ属等に有効である。

【００３９】具体的な疾病名を例示すると鳥類では大腸
菌症、ひな白痢、鶏パラチフス症、家禽コレラ、伝染性
コリーザ、ブドウ球菌症、マイコプラズマ感染症等、豚
では大腸菌症、サルモネラ症、パスツレラ症、ヘモフィ
ルス感染症、萎縮性鼻炎、滲出性表皮炎、マイコプラズ
マ感染症等、牛では大腸菌症、サルモネラ症、出血性敗
血症、マイコプラズマ感染症、牛肺疫、乳房炎等、犬で
は大腸菌性敗血症、サルモネラ感染症、出血性敗血症、
子宮蓄膿症、膀胱炎等、そして猫では滲出性胸膜炎、膀
胱炎、慢性鼻炎、ヘモフィルス感染症、仔猫の下痢、マ
イコプラズマ感染症等を挙げることができる。

【００４０】

【実施例】次に実施例及び参考例を挙げて説明する。

【００４１】実施例１．Ｎ−〔１−（Ｒ）−フェニルエ
チル〕−１，２−シス−２−フルオロシクロプロパンカ
ルボキサミド２ａ，２ｂ

【００４２】１−１．カルボニルジイミダゾール法シス−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸１．０ｇ
をテトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと略す) ３０mlに
溶解し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール１．７８
ｇを加え室温で１時間撹拌した。これに（Ｒ）−（＋）
−α−メチルベンジルアミン１．４５ｇを加えさらに２
時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物をクロロホル
ムで抽出して抽出液を１０％クエン酸水溶液、水の順に
洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去した。残留物の粘調な油状物を高速液体クロ
マトグラフィにて立体異性体の各々に分離し、各々をジ
イソプロピルエーテルより再結晶し化合物２ａ及び２ｂ
を得た。

【００４３】・分離条件；カラム：Nucleosil 50-5(20 mm id x 250 mm l、センシ
ュ−科学製、センシューパック SSCシリカ、782-IN）溶媒：酢酸エチル−ＴＨＦ(9:1) 流速：９．０ml／分

【００４４】化合物２ａ；融点：１０８℃ 元素分析値：C₁₂H₁₄FNO として計算値 C 69.55 H 6.81 N 6.76 分析値 C 69.31 H 7.01 N 6.65 ［α]_D+ 61.96°(c=0.965、クロロホルム）¹ H-NMR(CDCl₃) δppm :0.92-1.34(2H,m), 1.50(3H,d,J=
7Hz), 1.50-1.96(1H,m),4.68(1H,dm,J=64Hz), 5.14(1H,
m), 7.40(5H,s)

【００４５】化合物２ｂ；融点：１０２℃ 元素分析値：C₁₂H₁₄FNO として計算値 C 69.55 H 6.81 N 6.76 分析値 C 69.45 H 6.87 N 6.70 ［α]_D+143.61°(c=0.830、クロロホルム）¹ H-NMR(CDCl₃) δppm :0.98-1.34(2H,m), 1.52(3H,d,J=
7Hz), 1.64-1.96(1H,m),4.58(1H,dm,J=66Hz), 5.24(1H,
m), 7.40(5H,m)

【００４６】１−２．混合酸無水物法２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（シス−トラン
ス混合物）４．１９ｇ、トリエチルアミン４．０７ｇを
ＴＨＦ５０mlに溶解して−１０℃に冷却し、ここへクロ
ルギ酸エチル４．７３ｇをＴＨＦ２０mlに溶解した溶液
を滴下して１０分撹拌した後、（Ｒ）−（＋）−α−メ
チルベンジルアミン４．８８ｇをＴＨＦ３０mlに溶解し
た溶液を同温度で滴下し室温で１５時間撹拌した。溶媒
を減圧下に留去し、残留物をベンゼンにて抽出し、抽出
液を１０％クエン酸水溶液、１規定水酸化ナトリウム水
溶液、水の順で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去して得られた淡黄色油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィに付し、ベンゼン−酢酸エ
チルの混合溶媒で溶出して精製し、化合物２ａ、２ｂを
得た。

【００４７】実施例２．（−）−シス−２−フルオロシ
クロプロパンカルボン酸３ａアミド体２ａ、５３０mgを濃塩酸１５mlに溶解して１０
０−１１０℃で５時間加熱撹拌した。反応液に水２０ml
を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を重曹水で抽出し
て酢酸エチルで洗浄した。水層を濃塩酸でpH５に調整し
て酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウム
で乾燥して溶媒を減圧留去し、淡黄色油状の標記の化合
物を得た。

【００４８】［α]_D- 23.13°(c=1.020、クロロホル
ム）¹ H-NMR(CDCl₃) δppm :1.0-1.42(1H,m), 1.60-2.10(2H,
m), 4.82(1H,dm,J=65Hz),12.0(1H,s)

【００４９】実施例３．（＋）−シス−２−フルオロシ
クロプロパンカルボン酸３ｂアミド体２ｂ、１．６５ｇを濃塩酸３０mlに溶解して１
００−１１０℃で５時間加熱撹拌した。反応液を重曹で
pH８−９に調整し、クロロホルムで洗浄した。水層を濃
塩酸でpH４に調整して酢酸エチルで抽出した。抽出液を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して淡黄
色油状の標記の化合物を得た。

【００５０】［α]_D+ 21.56°(c=1.113、クロロホル
ム）¹ H-NMR(CDCl₃) δppm :1.0-1.42(1H,m), 1.56-1.98(2H,
m), 4.76(1H,dm,J=66Hz),11.32(1H,s)

【００５１】実施例４. （＋）−シス−１−（第３級ブ
トキシカルボニルアミノ）−２−フルオロシクロプロパ
ン４ａ実施例２で得たカルボン酸３ａ、２００mg、ジフェニル
ホスホリルアジド６０３mg、トリエチルアミン２０３m
g、を第３級ブタノール５mlに溶解して４．５時間加熱
還流した。溶媒を減圧下に留去後、残留物をクロロホル
ムで抽出し、１０％クエン酸水溶液、２％水酸化ナトリ
ウム水溶液、水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフィに付し、クロロホルムにて溶出して無色結晶の標
記の化合物を得た。

【００５２】融点：73℃ ［α]_D+ 65.57°(c=0.610、クロロホルム）¹ H-NMR(CDCl₃) δppm :0.6-1.3(2H,m), 1.46(9H,s), 2.
50-2.76(1H,m),4.62(1H,dm,J=65Hz), 4.5-5.0(1H,broa
d)

【００５３】実施例５. （−）−シス−１−（第３級−
ブトキシカルボニルアミノ）−２−フルオロシクロプロ
パン４ｂ実施例３で得たカルボン酸３ｂ、２６５mg、ジフェニル
ホスホリルアジド８００mg、トリエチルアミン２７０mg
を第３級ブタノール６mlに溶解し、以下、実施例４と同
様に行い無色結晶の標記の化合物を得た。

【００５４】融点：63℃ ［α]_D- 60.27°(c=0.740、クロロホルム）¹ H-NMR(CDCl₃) δppm :0.66-1.3(2H,m), 1.46(9H,s),
2.48-2.74(1H,m),4.58(1H,dm,J=65Hz), 4.6-5.1(1H,bro
ad)

【００５５】実施例６. （−）−２−〔〔（１，２−シ
ス−２−フルオロ−１−シクロプロピル) アミノ〕メチ
レン〕−３−オキソ−３−（２，３，４，５−テトラフ
ルオロ−６−ニトロフェニル）プロピオン酸エチル１４
ａ２，３，４，５−テトラフルオロ−６−ニトロベンゾイ
ル酢酸エチル１．５ｇ、オルトギ酸エチル６ml、無水酢
酸１０mlを混合し、１２０℃で２時間加熱撹拌した後、
反応液を濃縮乾固し残留物をジクロルメタン１０mlに溶
解した。

【００５６】トリフルオロ酢酸１０mlを氷冷して、
（＋）−シス−１−（第三級ブトキシカルボニルアミ
ノ）−２−フルオロシクロプロパン４ａ、１．１ｇを溶
解した後室温で２０分撹拌し減圧乾固した。残留物をジ
クロルメタン２０mlに懸濁して氷冷下にトリエチルアミ
ン２．０ｇを加え２０分撹拌した後、前記の溶液を加え
３０分撹拌した。反応液を水洗して無水硫酸ナトリウム
で乾燥し溶媒を減圧留去した。残留物をフラッシュカラ
ムに付し、ベンゼンで溶出して目的物を含む画分を集め
て溶媒を減圧留去し、残留物をｎ−ヘキサンで洗浄し
１．５７ｇの標記の化合物の結晶を得た。

【００５７】融点；99-100℃ [α]_D-10.3°(c=1.25,クロロホルム）元素分析値 C₁₅H₁₁F₅N₂O₅として計算値 C 45.70 H 2.81 N 7.10 分析値 C 45.60 H 3.01 N 7.03¹ H-NMR(CDCl₃) δppm ：1.10(3H,t,J=7Hz), 1.2-1.55(2
H,m), 2.88-3.16(1H,m),4.09(2H,q,J=7Hz), 4.45(1H,d
m,J=63Hz),8.29(1H,d,J=14Hz) IR(KBr);ν_maxcm^-1:1695, 1638, 1581, 1554, 1515

【００５８】実施例７. （＋）−２−〔〔（１，２−シ
ス−２−フルオロ−１−シクロプロピル) アミノ〕メチ
レン〕−３−オキソ−３−（２，３，４，５−テトラフ
ルオロ−６−ニトロフェニル）プロピオン酸エチル１４
ｂ２，３，４，５−テトラフルオロ−６−ニトロベンゾイ
ル酢酸エチル１．５ｇ、オルトギ酸エチル６ml、無水酢
酸１０mlを混合し、１１０−１２０℃で１時間加熱撹拌
した後、反応液を濃縮乾固し残留物をジクロルメタン１
０mlに溶解した。

【００５９】トリフルオロ酢酸１０mlを氷冷して、
（−）−シス−１−（第三級ブトキシカルボニルアミ
ノ）−２−フルオロシクロプロパン４ｂ、１．１０ｇを
溶解した後室温で２０分撹拌し減圧乾固した。残留物を
ジクロルメタン２０mlに懸濁して氷冷下にトリエチルア
ミン１．８ｇを加え２０分撹拌した後、前記の溶液を加
え２時間撹拌した。反応液を水洗して無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残留物をフラッシュカ
ラムに付し、ベンゼンで溶出して目的物を含む画分を集
めて溶媒を減圧留去し、残留物をｎ−ヘキサンで洗浄し
１．５０ｇの標記の化合物の結晶を得た。

【００６０】融点；98-100℃ [α]_D+10.1°(c=2.09,クロロホルム）元素分析値 C₁₅H₁₁F₅N₂O₅として計算値 C 45.70 H 2.81 N 7.10 分析値 C 45.77 H 3.38 N 7.18¹ H-NMR(CDCl₃) δppm ：1.10(3H,t,J=7Hz), 1.2-1.5(2
H,m), 2.88-3.12(1H,m),4.09(2H,q,J=7Hz), 4.45(1H,d
m,J=63Hz),8.30(1H,d,J=14Hz) IR(KBr);ν_maxcm^-1:3454, 1695, 1638, 1554, 1515

【００６１】実施例８. （＋）−６，７，８−トリフル
オロ−１−（１，２−シス−２−フルオロ−１−シクロ
プロピル）−５−ニトロ−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸エチル１５ａ６０％水素化ナトリウム５８０mgをｎ−ヘキサンで２回
洗浄し無水ジオキサン２０mlに懸濁して、化合物１４
ａ、１．９０ｇを無水ジオキサン２０mlに溶解した溶液
に加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残
留物に０．１Ｎ塩酸を加え結晶を濾取した。これを水、
エーテルで洗浄して減圧乾燥し１．６５ｇの標記の化合
物の無色結晶を得た。

【００６２】融点；172-176 ℃ [α]_D+10.7°(c=1.12,クロロホルム）元素分析値 C₁₅H₁₀F₄N₂O₅として計算値 C 48.14 H 2.69 N 7.49 分析値 C 48.29 H 2.78 N 7.20¹ H-NMR(CDCl₃) δppm ：1.36(3H,t,J=7Hz), 1.4-1.92(2
H,m), 3.80-4.08(1H,m),4.34(2H,q,J=7Hz), 4.99(1H,d
m,J=63Hz), 8.55(1H,s) IR(KBr);ν_maxcm^-1:3454, 1734, 1626, 1566, 1521, 14
82

【００６３】実施例９. （−）−６，７，８−トリフル
オロ−１−（１，２−シス−２−フルオロ−１−シクロ
プロピル）−５−ニトロ−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸エチル１５ｂ６０％水素化ナトリウム４４０mgをｎ−ヘキサンで２回
洗い無水ジオキサン１０mlに懸濁して、化合物１４ｂ、
１．４５ｇを無水ジオキサン２０mlに溶解した溶液に加
え室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧留去して残留物
に０．１Ｎ塩酸を加え結晶を濾取した。水、エーテルで
洗い減圧乾燥して１．１８ｇの標記の化合物の無色結晶
を得た。

【００６４】融点；171-175 ℃ [α]_D-11.1°(c=0.27,クロロホルム）元素分析値 C₁₅H₁₀F₄N₂O₅として計算値 C 48.14 H 2.69 N 7.49 分析値 C 48.44 H 3.17 N 7.48¹ H-NMR(CDCl₃) δppm ：1.36(3H,t,J=7Hz), 1.4-1.92(2
H,m), 3.74-4.02(1H,m),4.36(2H,q,J=7Hz), 4.94(1H,d
m,J=62Hz), 8.54(1H,s) IR(KBr);ν_maxcm^-1:1731, 1626, 1566, 1485, 1323, 12
75

【００６５】実施例１０．（＋）−５−アミノ−６，
７，８−トリフルオロ−１−（１，２−シス−２−フル
オロ−１−シクロプロピル）−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル１６ａニトロ体１５ａ、１．６０ｇラネーニッケル６ml、エタ
ノール２００mlを混合し水素雰囲気下２．５時間還元し
た。触媒をセライト濾過後、濾液を減圧濃縮し、残留物
をシリカゲルカラムに付しクロロホルムで溶出した。目
的物を含む画分を集めて溶媒を減圧留去し、残留物をエ
タノールで再結晶して７７０mgの標記の化合物の淡黄色
結晶を得た。

【００６６】融点；190-191 ℃ [α]_D+26.0°(c=0.76,クロロホルム）元素分析値 C₁₅H₁₂F₄N₂O₃として計算値 C 52.33 H 3.51 N 8.14 分析値 C 52.13 H 3.95 N 8.13¹ H-NMR(CDCl₃) δppm ：1.39(3H,t,J=7Hz), 1.4-1.8(2
H,m), 3.60-3.88(1H,m),4.38(2H,q,J=7Hz), 4.87(1H,d
m,J=63Hz), 6.8-7.1(2H,m),8.37(1H,s) IR(KBr);ν_maxcm^-1:3436, 1683, 1653, 1557, 1461, 12
84

【００６７】実施例１１. （−）−５−アミノ−６，
７，８−トリフルオロ−１−（１，２−シス−２−フル
オロ−１−シクロプロピル）−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル１６ｂニトロ体１５ｂ、１．６０ｇラネーニッケル３ml、エタ
ノール１２０mlを混合し水素雰囲気下４．５時間還元し
た。触媒をセライト濾過後、濾液を減圧濃縮し、残留物
をシリカゲルカラムに付しクロロホルムで溶出した。目
的物を含む画分を集めて溶媒を減圧留去し、６２０mgの
標記の化合物の淡黄色結晶を得た。

【００６８】融点；191-193℃ [α]_D-25.9°(c=0.65,クロロホルム）元素分析値 C₁₅H₁₂F₄N₂O₃として計算値 C 52.33 H 3.51 N 8.14 分析値 C 52.16 H 3.54 N 8.08¹ H-NMR(CDCl₃) δppm ：1.39(3H,t,J=7Hz), 1.4-1.8(2
H,m), 3.60-3.88(1H,m),4.38(2H,q,J=7Hz), 4.87(1H,d
m,J=63Hz), 6.8-7.1(2H,m),8.38(1H,s) IR(KBr);ν_maxcm^-1:3436, 1683, 1653, 1593, 1464, 12
84

【００６９】実施例１２. ５−アミノ−６，７，８−ト
リフルオロ−１−（１，２−シス−２−フルオロ−１−
シクロプロピル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノ
リン−３−カルボン酸１７ａエステル１６ａ、７５０mg、濃塩酸１０mlを混合して１
００℃で２時間加熱撹拌した。反応液に水２０mlを加え
結晶を濾取し６１０mgの標記の化合物の無色結晶を得
た。

【００７０】融点；297-300℃ 元素分析値 C₁₃H₈F₄N₂O₃ として計算値 C 49.38 H 2.55 N 8.86 分析値 C 49.43 H 2.91 N 8.84¹ H-NMR(DMSO-d₆) δppm ：1.4-2.1(2H,m), 3.9-4.2(1H,
m), 5.08(1H,dm,J=65Hz),7.72(1H,s), 8.62(1H,s)IR(KB
r);ν_maxcm^-1:3448, 3334, 1725, 1656, 1596, 1566, 1
518

【００７１】実施例１３. ５−アミノ−６，７，８−ト
リフルオロ−１−（１，２−シス−２−フルオロ−１−
シクロプロピル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノ
リン−３−カルボン酸１７ｂエステル体１６ｂ、５８８mg、濃塩酸１０mlを混合し１
００−１１０℃で２時間加熱撹拌した。反応液に水２０
mlを加え結晶を濾取し５１４mgの標記の化合物の無色結
晶を得た。

【００７２】融点；295-300 ℃ 元素分析値 C₁₃H₈F₄N₂O₃ として計算値：C 49.38, H 2.55, N 8.86 分析値：C 49.41, H 2.81, N 8.88¹ H-NMR(CDCl₃) δppm ：1.4-2.1(2H,m), 3.9-4.2(1H,
m), 5.08(1H,dm,J=65Hz),7.72(1H,s), 8.62(1H,s) IR(KBr);ν_maxcm^-1:3448, 3334, 1725, 1656, 1596, 15
66, 1518

【００７３】実施例１４. （−）−エチル７−クロロ
−６−フルオロ−１−（１，２−シス−２−フルオロ−
１−シクロプロピル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート２９ａエチル２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノイル
アセテート２７、１．０ｇ、オルトギ酸エチル３ml、無
水酢酸６mlを混合し、１２０℃で１時間加熱撹拌した。
反応液を減圧乾固し、残渣をジクロロメタン１０mlに溶
解した。

【００７４】トリフルオロ酢酸１０mlを氷冷し、（＋）
−シス−１−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−２
−フルオロシクロプロパン４ａ、７５０mgを溶解した
後、室温で２０分撹拌し減圧乾固した。残渣をジクロロ
メタン２０mlに懸濁し、氷冷下トリエチルアミン２．０
ｇを加えさらに上記ジクロロメタン溶液を加え、室温で
３０分撹拌した。

【００７５】反応液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲル５０ｇのカラム
に付してクロロホルムで溶出し、２−（２，６−ジクロ
ロ−５−フルオロニコチノイル）−３−（１，２−シス
−２−フルオロ−１−シクロプロピル）アクリル酸エチ
ルエステル２８ａ、１．２９ｇを無色油状物として得
た。

【００７６】¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.06(3H,t,J=7Hz), 1.1
-1.6(2H,m), 2.86-3.18(1H,m),4.05(2H,q,J=7Hz), 4.78
(1H,dm,J=63Hz),7.36(1H,d,J=7Hz), 8.31(1H,d,J=14Hz)

【００７７】化合物２８ａ、１．２９ｇを無水ジオキサ
ン２５mlに溶解し６０％水素化ナトリウム３００mgを加
え１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に０．１
規程塩酸を加え、析出する結晶を濾取し、水、エーテル
で洗い、８６０mgの標記の化合物２９ａを無色結晶とし
て得た。

【００７８】融点；184-185℃ [α]_D-1.26°(c=0.793, クロロホルム) 元素分析値 C₁₄H₁₁ClF₂N₂O₃として計算値 C 51.16 H 3.37 N 8.52 分析値 C 51.12 H 3.26 N 8.52¹ H-NMR(CDCl₃)δ：1.41(3H,t,J=7Hz), 1.4-1.84(2H,m),
3.50(1H,m),4.40(2H,q,J=7Hz), 5.02(1H,dm,J=65Hz)，
8.43(1H,d,J=7Hz), 8.66(1H,s)

【００７９】実施例１５. （＋）−エチル７−クロロ
−６−フルオロ−１−（１，２−シス−２−フルオロ−
１−シクロプロピル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート２９ｂエチル２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノイル
アセテート２７、１．０ｇ、オルトギ酸エチル３ml、無
水酢酸６mlを混合し、１２０℃で１．５時間加熱撹拌し
た。反応液を減圧乾固し、残渣をジクロロメタン１０ml
に溶解した。

【００８０】トリフルオロ酢酸１０mlを氷冷し、（−）
−シス−１−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−２
−フルオロシクロプロパン４ｂ、７５０mgを溶解した
後、室温で２０分撹拌し減圧乾固した。残渣をジクロロ
メタン３０mlに懸濁し、氷冷下トリエチルアミン２．０
ｇを加えた後、上記ジクロロメタン溶液を加え、室温で
３０分撹拌した。

【００８１】反応液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲル５０ｇのカラム
に付してクロロホルムにて溶出して２−（２，６−ジク
ロロ−５−フルオロニコチノイル）−３−（１，２−シ
ス−２−フルオロ−１−シクロプロピル）アクリル酸エ
チルエステル２８ｂ、１．２９ｇを無色油状物として得
た。

【００８２】化合物２８ｂ、１．２９ｇを化合物２８ａ
と同様に反応し９３６mgの無色結晶の標記化合物２９ｂ
を得た。

【００８３】融点；183-185℃ [α]_D+1.12°(c=1.07,クロロホルム) 元素分析値 C₁₄H₁₁ClF₂N₂O₃として計算値 C 51.16 H 3.37 N 8.52 分析値 C 51.39 H 3.24 N 8.49

【００８４】実施例１６. （−）−７−クロロ−６−フ
ルオロ−１−（１，２−シス−２−フルオロ−１−シク
ロプロピル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸３０ａ化合物２９ａ、８００mg、濃塩酸１５mlを混合して１０
０℃で１．５時間加熱撹拌した。反応液に水を加え析出
する結晶を濾取し、６１０mgの無色結晶の標記化合物を
得た。

【００８５】融点；215-219℃ [α]_D- 20.65°(c=0.910, クロロホルム)

【００８６】実施例１７. （＋）−７−クロロ−６−フ
ルオロ−１−（１，２−シス−２−フルオロ−１−シク
ロプロピル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸３０ｂ化合物２９ｂ、８７０mg、濃塩酸２０mlを混合して１０
０℃で２時間加熱撹拌した。反応液に水を加え析出する
結晶を濾取し、７１５mgの無色結晶の標記化合物を得
た。

【００８７】融点；218-220℃ [α]_D +22.34°(c=0.555, クロロホルム)

【００８８】実施例１８. ２−（３−アセトキシ−２，
４，５−トリフルオロベンゾイル）−３−（１，２−シ
ス−２−フルオロ−１−シクロプロピル）アクリル酸エ
チル３６ｂ３−アセトキシ−２，４，５−トリフルオロベンゾイル
酢酸エチル（特開昭６２−１７５４８５号) ３５、１．
０ｇ、オルトギ酸エチル６ml、無水酢酸６mlを混合し、
１２０℃で３時間加熱撹拌した。反応液を減圧乾固し、
残渣をジクロロメタン１０mlに溶解した。

【００８９】（−）−シス−１−第３級ブトキシカルボ
ニルアミノ−２−フルオロシクロプロパン４ｂ、４６７
mgをトリフルオロ酢酸５mlに溶解し、２０分撹拌した後
減圧乾固した。残渣をジクロロメタン２０mlに懸濁し、
氷冷下トリエチルアミン５００mgのジクロロメタン溶液
５mlを滴下後１０分間撹拌した。これに上記ジクロロメ
タン溶液を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を１
０％クエン酸水溶液、水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧留去して１．２５ｇの標記化合
物３６ｂを得た。

【００９０】実施例１９. （−）−エチル６，７−ジ
フルオロ−１−（１，２−シス−２−フルオロ−１−シ
クロプロピル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−
ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート３７ｂ化合物３６ｂ、１．２５ｇをジオキサン４０mlに溶解
し、炭酸カリウム４４０mg、水１０mlを加え室温で１９
時間撹拌した。反応液を塩酸で中和し、減圧濃縮後クロ
ロホルムで抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を
減圧留去した。残渣を無水ジオキサン４０mlに溶解し、
６０％水素化ナトリウム３００mg、ヨウ化エチル１mlを
加え室温で２４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残
渣をクロロホルムで抽出して水洗し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をイソプロピルエーテ
ルで再結晶し、２３５mgの無色結晶として標記化合物３
７ｂを得た。

【００９１】融点；163-164℃ [α]_D-22.9°(c=0.490, クロロホルム）¹ H-NMR(CDCl₃) δ：1.40(3H,t,J=7Hz), 1.3-1.8(2H,m),
3.7-4.0(1H,m),4.10(3H,d,J=2Hz), 4.38(2H,q,J=7Hz),
4.85(1H,dm,J=63Hz), 8.02(1H,dd,J=9Hz, 8.5Hz),8.55
(1H,s) 元素分析値 C₁₆H₁₄F₃NO₄ として計算値 C 56.31 H 4.13 N 4.10 分析値 C 56.62 H 4.18 N 4.11

【００９２】実施例２０. ６，７−ジフルオロ−１−
（１，２−シス−２−フルオロシクロプロピル）−８−
メトキシ−１，４−ジヒドロ−３−カルボン酸 BF₂キレ
ート３８ｂエステル体３７ｂ、２３０mg、４２％ホウフッ化水素
酸、５mlを混合し、１１０℃で２時間加熱撹拌した。冷
後結晶を濾取して水洗し、２１０mgの無色の標記の化合
物を得た。

【００９３】融点：261-271℃

【００９４】実施例２１. ２−（２，４，５−トリフル
オロ−３−メチルベンゾイル）−３−（１，２−シス−
２−フルオロ−１−シクロプロピル）アクリル酸エチル
５０ｂ２，４，５−トリフルオロ−３−メチルベンゾイル酢酸
エチル４９（特開昭６２−２１５５７２号、２，４，５
−トリフルオロ−３−メチル安息香酸４８から調製）７
１０mg、オルトギ酸エチル６ml、無水酢酸６mlを混合
し、１２０℃で２時間加熱撹拌した後減圧乾固し残渣を
ジクロロメタン１０mlに溶解した。

【００９５】（−）−シス−１−第３級ブトキシカルボ
ニルアミノ−２−フルオロシクロプロパン４ｂ、５８０
mgをトリフルオロ酢酸５mlに溶解し、３０分間撹拌後減
圧乾固した。残渣をジクロロメタン２０mlに懸濁し、氷
冷下トリエチルアミン７００mgを加え１０分間撹拌後、
上記ジクロロメタン溶液を加え、一晩放置した。反応液
を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し残
渣をｎ−ヘキサンで結晶化し７８７mgの標記の化合物５
０ｂを淡黄結晶として得た。

【００９６】実施例２２. （−）−エチル６，７−ジ
フルオロ−１−（１，２−シス−２−フルオロ−１−シ
クロプロピル）−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロキノリン−３−カルボキシレート５１ｂ化合物５０ｂ、６００mgを無水ジオキサン２０mlに溶解
し、６０％水素化ナトリウム１００mgをｎ−ヘキサンで
洗った後少量の無水ジオキサンに懸濁して加えた。反応
液を室温で１時間撹拌した後、１０％クエン酸水溶液１
０mlを加え減圧濃縮した。析出した結晶を濾取し、水、
少量のエタノール、エーテルの順で洗い、４８０mgの標
記の化合物を無色結晶として得た。

【００９７】融点；230-231℃ [α]_D-80.0°(c=0.350, クロロホルム）¹ H-NMR(CDCl₃) δ：1.40(3H,t,J=7Hz), 1.1-1.7(2H,m),
2.71(3H,d,J=3.3Hz),3.77-3.98(1H,m), 4.38(2H,q,J=7
Hz), 4.85(2H,dm,J=64Hz),8.12(1H,dd,J=10Hz), 8.54(1
H,d,J=3Hz)

【００９８】実施例２３. （−）−６，７−ジフルオロ
−１−（１，２−シス−２−フルオロ−１−シクロプロ
ピル）−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキ
ノリン−３−カルボン酸５２ｂエステル体５１ｂ、４８０mg、濃塩酸１０mlを混合し、
１２０℃で７５分間加熱撹拌した。冷後析出した結晶を
濾取し、水、エタノールで洗い３８０mgの標記化合物の
無色結晶を得た。

【００９９】融点；204℃ [α]_D-60.0°(c=0.100, クロロホルム）¹ H-NMR(CDCl₃) δ：1.3-1.9(2H,m), 2.80(3H,d,J=5.8H
z), 4.1-4.4(1H,m),4.15(1H,dm,J=65Hz), 8.17(1H,dd,J
=16Hz),8.82(1H,d,J=4Hz), 14.2(1H,s)

【０１００】実施例２４. エチル８−アセトキシ−
６，７−ジフルオロ−１−（１，２−シス−２−フルオ
ロ−１−シクロプロピル）−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロキノリン−３−カルボキシレート５８ｂ化合物３６ｂ、８２０mgを無水ジオキサン、２０mlに溶
解し６０％水素化ナトリウム、１７０mgを加え２２．５
時間撹拌した。反応液を１Ｎ塩酸２００mlに注加してク
ロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲル４０ｇのカラムク
ロマトグラフィーにてメタノール含有クロロホルム（０
−１０％）で溶出して精製し、３１５mgの無色の標記化
合物の結晶を得た。

【０１０１】¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.39(3H,t,J=7Hz), 1.4
-1.9(2H,m), 2.43(3H,s),3.56-3.78(1H,m), 4.46(2H,q,
J=7Hz), 4.88(1H,dm,J=61Hz),8.21(1H,dd,J=10 and 8.6
Hz), 8.51(1H,d,J=1.7Hz)

【０１０２】実施例２５. エチル６，７−ジフルオロ
−１−（１，２−シス−２−フルオロ−１−シクロプロ
ピル）−８−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロキノリン−３−カルボキシレート５９ｂ８−アセトキシ体５８ｂ、３１５mgをテトラヒドロフラ
ン２５mlに溶解し、炭酸カリウム１２０mgを水５mlに溶
解した水溶液を加え、室温で１３時間撹拌した。さらに
先と同じ炭酸カリウム水溶液を加えて７時間撹拌した。

【０１０３】反応液を減圧濃縮し残渣に１Ｎ塩酸を加え
て結晶を濾取して水洗し、２２０mgの標記化合物の黄色
結晶を得た。

【０１０４】実施例２６. （＋）−８−エトキシ−６，
７−ジフルオロ−１−（１，２−シス−２−フルオロ−
１−シクロプロピル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
キノリン−３−カルボン酸６０ｂ８−ヒドロキシ体５９ｂ、２１０mgをジメチルホルムア
ミド５mlに溶解し６０％水素化ナトリウム３０mgを加え
室温で５分間撹拌した後、ヨウ化エチル１mlを加えて同
温度で５時間撹拌した。溶媒を減圧留去して残渣に濃塩
酸５mlを加え１１０℃で２時間加熱撹拌した。

【０１０５】反応液に水１５mlを加えて氷冷し、析出し
た結晶を濾取して水、エーテルで洗浄し１７０mgの標記
化合物の無色結晶を得た。

【０１０６】融点；184-186℃ [α]_D+1.96°(c=0.305, クロロホルム)¹ H-NMR(CDCl₃) δ：1.49(3H,t,J=7Hz), 1.6-1.9(2H,m),
3.9-4.2(2H,m),4.4(2H,dt,J=1.3 and 7Hz), 4.85(1H,d
m,J=62Hz),8.023(1H,dd,J=9.6 and 8.4Hz), 14.3(1H,s)

【０１０７】実施例２７. ８−エトキシ−６，７−ジフ
ルオロ−１−（１，２−シス−２−フルオロ−１−シク
ロプロピル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン
−３−カルボン酸 BF₂キレート６１ｂカルボン酸６０ｂ、１００mgをジエチルエーテル２０ml
に懸濁して三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体０．５
mlを加え室温で２．５時間撹拌した。結晶を濾取してエ
ーテルで洗浄し、標記化合物を無色粉末で１６０mgを得
た。

【０１０８】融点；２３８−２４１℃

【０１０９】実施例２８. （−）−６，７−ジフルオロ
−１−（１，２−シス−２−フルオロ−１−シクロプロ
ピル）−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキ
ノリン−３−カルボン酸 BF₂キレート６３ｂ（−）−６，７−ジフルオロ−１−（１，２−シス−２
−フルオロ−１−シクロプロピル）−８−メチル−４−
オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸５
２ｂ、３４０mgをジエチルエーテル、２０mlに懸濁し三
フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体０．５mlを加え室温
で１４．５時間撹拌した。

【０１１０】結晶を濾取してエーテルで洗浄し３２２mg
の標記化合物の無色結晶を得た。

【０１１１】融点；249-256 ℃ [α]_D-3.41°(c=0.410, アセトン）

【０１１２】参考例１. ７−（７−アミノ−５−アザス
ピロ〔２，３〕ヘプタン−５−イル）−６−フルオロ−
１−（１，２−シス−２−フルオロ−１−シクロプロピ
ル）−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノ
リン−３−カルボン酸６５ｂｂキレート化合物６３ｂ、３００mg、アミノ化合物２４
ｂ、２８７mg、トリエチルアミン１５０mg、ジメチルス
ルホキシド５mlを混合し室温で１０日間撹拌した。反応
液をクロロホルム１００mlに溶解し、１０％クエン酸水
溶液、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥して溶媒を減圧留去した。

【０１１３】残渣をシリカゲル１００ｇのカラムクロマ
トグラフィーにて２％メタノール含有クロロホルムで溶
出して精製し、１３７mgの淡黄色結晶を得た。

【０１１４】この結晶にメタノール２５mlを加え２時間
加熱還流した後、溶媒を減圧乾固した。残渣にトリフル
オロ酢酸５mlを加え、室温で１０分撹拌後減圧乾固し
た。

【０１１５】残渣に水１０mlを加え濃塩酸を加えて残渣
を溶解しクロロホルムで洗浄した。氷冷下で水層に５０
％水酸化ナトリウム水溶液を加えpH１３としてクロロホ
ルムで洗浄した。水層を塩酸でpH７．３としてクロロホ
ルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去し残渣をエタノールで再結晶
し５７mgの淡黄色結晶を得た。これをエタノール−アン
モニア水にて再結晶し標記の化合物の無色結晶４４mgを
得た。

【０１１６】融点；137-142℃

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】対掌体的に単一である、下記の一般式
（Ｉ）で表わされるＮ ₁−（１，２−シス−２−ハロゲ
ノシクロプロピル）置換ピリドカルボン酸誘導体、その
塩およびこれらの水和物。【化１】〔式中、Ｒ¹はアミノ基、メチルアミノ基、水酸基、チ
オール基または水素原子を意味する。ＡはＣ−Ｘ³また
は窒素原子を意味する。Ｘ、Ｘ¹及びＸ²は各々独立し
てハロゲン原子を意味する。Ｘ³はハロゲン原子、炭素
数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、
トリフルオロメチル基または水素原子を意味する。Ｚは
水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６の
アルコキシアルキル基、炭素数１〜６のアルキル鎖のフ
ェニルアルキル基、フェニル基、アセトキシメチル基、
ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニルオキシ
基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、５−インダニ
ル基、フタリジニル基、５−置換−２−オキソ−１，３
−ジオキソール−４−イルメチル基、３−アセトキシ−
２−オキソブチル基、またはジフルオロホウ素基（−Ｂ
Ｆ₂）を意味する。ただし、Ｒ¹が水素原子のとき、Ｘ
³はハロゲン原子または水素原子とはならない。〕
【請求項２】Ｘ¹及びＸ²がフッ素原子である請求項
１に記載の化合物。
【請求項３】Ｘがフッ素原子である請求項１または２
に記載の化合物。
【請求項４】Ｘ³がメチル基またはメトキシ基である
請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】Ｚが水素原子またはジフルオロホウ素基
である請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合
物。