JPH10508321A - インドリル神経ペプチドｙレセプターアンタゴニスト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は神経ペプチドの過剰に伴う状態の処理または防止に有用な一連の置換インドール類に関する。本発明はまたその新規置換インドール類およびその置換インドールの一種またはそれ以上有効成分として含有する医薬製剤を提供することにもある。

Description

【発明の詳細な説明】 インドリル神経ペプチドＹレセプターアンタゴニスト 発明の背景 神経ペプチドＹは中枢神経系および末梢神経系に存在するペプチドである。該 ペプチドは多数のニューロンにおいてノルアドレナリンと共存し、それ自体、ま たはノルアドレナリンと一緒に相乗的に神経伝達物質として作用する。神経ペプ チドＹを含有する線維は心臓動脈の周囲に多数存在するが、また気道、胃腸管お よび尿生殖器管の動脈の周囲にも見出されている。神経ペプチドＹはまた大脳に も存在し、血圧、摂食、および種々のホルモン放出に影響を及ぼす。神経ペプチ ドＹの中枢濃度における変化が精神病の病因に関係する。 神経ペプチドＹは１９８２年に、カルボキシ末端アミド化ペプチドを見出すた めの一般的なスクリーニングプロトコールの一端としてブタの脳から発見、単離 およびシークエンシングされ、神経組織から単離されたことおよびアミノ末端お よびカルボキシ末端の両方にチロシンが存在するために神経ペプチドＹと名付け られた。神経ペプチドＹは膵臓ファミリーのペプチドの一員であり、膵臓ポリペ プチドおよびペプチドＹＹと有意な配列のホモロジーを共有する。 神経ペプチドＹおよびそのペプチドファミリーの他のメンバーはすべて、Ｎ末 端ポリプロリンヘリックスおよびβ−ターンと結合してヘアピン様ループを作る 両性α−ヘリックスよりなる三次構造（時々それは膵臓ポリペプチド（ＰＰ）折 り畳みと言われる）を特徴とする。該ヘリックスは疎水相互作用によって一緒に 保持されている。アミド化Ｃ末端は該ヘアピンループから離れて突出している。 その発見後、神経ペプチドＹは皮質、脳幹、海馬、視床下部、扁桃体および視 床を含む広範囲な分布を示す中枢神経系において最も豊富なペプチドとして同定 されならびに末梢神経系の交感神経および副腎クロム親和細胞に存在しているこ とが同定された。 神経ペプチドＹは主要な神経伝達物質の基準を満たしているようである。とい うのは、該神経ペプチドＹはシナプス顆粒に蓄えられ、電気的神経刺激により放 出され、特異的なレセプターにて作用するからである。神経ペプチドＹはそれ自 体、おそらくは脳（脳内において神経ペプチドＹはアデニル酸シクラーゼの活性 を強力に抑制し、カルシウムの細胞内レベルにおける増加を誘発する）において 重要なメッセンジャーであることは明らかである。神経ペプチドＹの中枢への注 入は血圧の変化、摂食の増加、脂肪蓄積の増加、血糖およびインシュリンの上昇 、運動活性の減少、体温の低下およびカタレプシーを起こす。 神経ペプチドＹ（ならびにその化学的関連物）はＧタンパク質結合レセプター として知られるグアニンヌクレオチドに依存する膜レセプターに作用する。Ｇタ ンパク質はグアノシン三リン酸と結合後のみ活性化される膜タンパク質ファミリ ーである。活性化されたＧタンパク質は今度は膜の内面の増幅性酵素（amplifie renzyme）を活性化する；ついで該酵素は前駆体分子をセカンドメッセンジャー に変換する。 神経ペプチドＹは密接に関連したレセプターのファミリーと相互作用するよう である。これらのレセプターは一般的に、異なる組織およびレセプターが神経ペ プチドＹおよびその密接に関連したペプチドＹＹの種々の断片に結合する能力に 基づいていくつかのサブタイプに分類される。Ｙ１レセプターサブタイプは主要 な脈管神経ペプチドＹレセプターであるようである。Ｙ２レセプターサブタイプ はまた、血管平滑筋の接合後部に存在することができる。いまのところまだ単離 されていないＹ３レセプターサブタイプは神経ペプチドＹ特異的であって、ペプ チドＹＹには結合しないようである。このレセプターは、とりわけ副腎組織、骨 髄、心臓および脳幹に存在しているようである。［神経ペプチドＹおよび神経ペ プチドＹレセプターの概説については、例えば、ウォールステット(Ｃ.Ｗahlest edt）およびレイズ（Ｄ.Ｒeis）、アニュアル・レビュー・オブ・ファーマコロ ジー・アンド・トキシコロジー（Ａnnual Ｒeview of Ｐharmacology and Ｔoxi cology）、３３：３０９−３５２（１９９３）；ゲーラート（Ｄ.Ｇehlert）お よびヒプスキンド（Ｐ.Ｈipskind）、カレント・ファーマシューティカル・デザ イン（Ｃurrent Ｐharmaceutical Ｄesign）１：２９５〜３０４（１９９５）参 照］。 神経ペプチドＹの過剰に関連した臨床的疾患の多さからみて、神経ペプチドＹ レセプターアンタゴニストの開発はこれらの臨床的状態を制御するよう機能する であろう。このようなレセプターアンタゴニストの最も初期のものは、たとえば 、特許協力条約特許公開公報ＷＯ９１／０８２２３（１９９１年１月１３日公開 ）や特許協力条約特許公開公報ＷＯ９４／００４８６（１９９４年１月６日公開 ）などのように、ペプチド誘導体であった。これらのアンタゴニストは、その代 謝不安定性のため、限定された製薬学的な利用性しか有しない。 本発明は強力な非ペプチド性の神経ペプチドＹレセプターアンタゴニストのク ラスを提供する。本発明の化合物は非ペプチドという性質のため、代謝不安定性 の点で、公知のペプチドベースの神経ペプチドＹレセプターアンタゴニストの欠 点を有しない。 発明の要約 本発明は神経ペプチドＹの過剰に伴う疾患の処置または予防の方法を包含し、 該方法は式Ｉ ［式中、Ｒ^bは水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂〜Ｃ₆アルカ ノイル、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはハロゲン； Ｒ¹は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたは−(ＣＨ₂)_v−Ｒ^1a； ここで、ｖは１〜１２、Ｒ^1aはフェニル、ナフチル、ヘキサメチレンイミニル 、ピペラジニル、ヘプタメチレンイミニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ト リプトリニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、またはモルホリニルであって、 これらフェニル、ナフチル、ヘキサメチレンイミニル、ピペラジニル、ヘプタメ チレンイミニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、トリプトリニル、ピロリジニ ル、キヌクリジニル、またはモルホリニル基はいずれもＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ハロ ゲン、 トリフルオロメチル、ベンジル、フェニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）アミノ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルキルアミノ、Ｃ₂〜Ｃ₆アルカノイル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルカノイルオキシお よびＣ₃〜Ｃ₈シクロアルキルよりなる群から選ばれた１またはそれ以上の残基で 置換されていてよく、 該フェニル、ベンジルまたはＣ₃〜Ｃ₈シクロアルキルは、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、 ハロゲンまたはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシよりなる群から独立に選ばれた１、２または ３の残基で任意に置換されている、 またはＲ^1aは−(ＣＨ₂)_w−Ｒ^1b（式中、ｗは１〜１２、Ｒ^1bはペピリジニル、ピ リミジル、ピロリジニル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ、ジ［ジ （Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）アミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレニル）］アミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆ アルキル）アミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレニル）アミノ、フェニル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロ アルキル、ピロリジニルおよびアセトアミド）で置換されていてよい、 ここで該フェニルまたはＣ₃〜Ｃ₈シクロアルキルは、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ハロ ゲンまたはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシよりなる群から独立に選ばれた１、２または３の 残基で任意に置換されている、 Ａは結合、−(ＣＨ₂)_mまたは−Ｃ(Ｏ)−； Ａ¹は結合、−ＮＲ^a−、−Ｏ−、−(ＣＨ₂)_mまたは−Ｓ(Ｏ)_n−； ｑは０〜６； ｐは０〜６； ｎは０、１または２； ｍは０〜６； ｓは０〜６； Ｒ^aは水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたはＣ₂〜Ｃ₆アルカノイル； Ｄは結合、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニレニルまたは−Ｃ(Ｘ)(Ｙ)−、 ここでＸおよびＹの一方は水素であり、他方が水素であるか、またはＸおよび Ｙの両方が水素であるか、またはＸおよびＹが一緒になって＝Ｏまたは＝ＮＯＲ^c （式中、Ｒ^cは水素、ベンジル、アセチル、ベンゾイルまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキル ）を形成する； Ｘ¹およびＹ¹の一方はヒドロキシ水素であり、他方が水素であるか、またはＸ¹ およびＹ¹の両方が水素であるか、またはＸ¹およびＹ¹が一緒になって＝Ｏまた は＝ＮＯＲ^d（式中、Ｒ^dは水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキル）を形成する； Ｒ²はヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、フェノキシまたは 式： で示される基（式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、フェニル またはフェニル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレニル））であるか、またはＲ²はヘキサメチ レンイミニル、ピペラジニル、ヘプタメチレンイミニル、イミダゾリニル、ピペ リジニル、２−トリプトリニル、ピロリジニル、キヌクリジニルまたはモルホリ ニルよりなる群から選ばれたヘテロ環であり； ここで、これらヘキサメチレンイミニル、ピペラジニル、ヘプタメチレンイミ ニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、２−トリプトリニル、ピロリジニル、キ ヌクリジニルまたはモルホリニルはいずれも、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ハロゲン、ト リフルオロメチル、ベンジル、フェニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）アミノ、ジ（ Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）アミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレニル）−、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアミ ノ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレニル）−、Ｃ₂〜Ｃ₆アルカノイル、カルボキサミド、２− アミノアセチル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルカノイルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル −、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアミノ、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、ピペリジニル、ピロリ ジニル、ピリミジル、フェニル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルケニル）−、フェノキシ（Ｃ₁〜 Ｃ₆アルキレニル）−、ピペリジニル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレニル）−、ピロリジニ ル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレニル）−、ピリミジル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレニル）−、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ、ジ［ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）アミノ （Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレニル）］アミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）アミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆ アルキレニル）アミノおよびアセトアミドよりなる群から選ばれた１またはそれ 以上の残基で置換されていてよく、 ここでさらに、これらベンジル、フェニル、ピペリジニル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロ アルキル、フェニル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルケニル）−、フェノキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレ ニル）−、ピロリジニル、ピペリジニル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレニル）−、ピロリジ ニル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレニル）−、ピリミジル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレニル）−また はピリミジルはいずれも、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、 アセトアミド、Ｃ₂〜Ｃ₆アルカノイル、Ｃ₂〜Ｃ₇アルカノイルオキシおよびＣ₁ 〜Ｃ₆アルコキシよりなる群から選ばれた１またはそれ以上の残基で置換されて いてよく、または該ピペリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル（Ｃ₁〜Ｃ₆アル キレニル）−、ピロリジニル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレニル）−、ピリミジル（Ｃ₁〜 Ｃ₆アルキレニル）−またはピリミジル上の窒素はアミノ保護基で置換されてい てよい、 またはＲ²は式： （式中、Ｒ^4a、Ｒ^5aおよびＲ^6aは、独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、トリフルオ ロメチルまたはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシであるか、 またはＲ^4aが水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、トリフルオロメチルまたはＣ₁〜Ｃ₆アル コキシ、Ｒ^5aおよびＲ^6aがそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリ ジニル、ピペリジニル、ヘキサメチレンイミニルまたはヘプタメチレンイミニル を形成するか、 またはＲ^4aが酸素、Ｒ^5aおよびＲ^6aがそれらが結合している窒素原子と一緒にな ってピロリジニル、ピペリジニル、ヘキサメチレンイミニルまたはヘプタメチレ ンイミニルを形成する）で示される基； Ｒはフェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、Ｃ₃〜Ｃ₈ シクロアルキル、ピラジニル、アリル、チアゾリル、フリル、ピリミジル、ピリ ジニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、ピリダジニル、イミダゾ リル、トリアゾリル、テトラゾリル、ヘキサメチレンイミニル、ヘプタメチレン イミニル、ピペリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニルまたはモルホリニル ここで、これらフェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチ ル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、ピラジニル、チアゾリル、フリル、ピリミジル、 ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、ピリダジニル、イミ ダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ヘキサメチレンイミニル、ヘプタメチ レンイミニル、ピペリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニルまたはモルホリニ ル基は、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルキニル、ハ ロゲン、トリフルオロメチル、カルボキサミド、シアノ、ベンジル、フェニル、 ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）アミノ、Ｃ₂〜Ｃ₆アルカノイル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルカノイル オキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアミノ、オキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ペピ リジニル（Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルコキシ）−、ペピリジニル（Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルコキシ）（ Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレニル）−、ペピリジニル（Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキレニル）−、フェ ニル（Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルコキシ）−、フェニル（Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルキレニル）−、Ｃ₃ 〜Ｃ₈シクロアルキル、ピペリジニル、ピリミジル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜 Ｃ₆アルキルチオ、式：Ｒ^xＲ^yＮ−Ｇ−Ｌ（Ｃ₀〜Ｃ₆アルキレニル）−で示され る基およびアセトアミドよりなる群から選ばれた１またはそれ以上の残基で置換 されていてよく、 ここでさらに、Ｒ^xおよびＲ^yは独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、フェニル、 ベンジル、ピペリジニル、ピロリジニル、ヘキサメチレンイミニル、ヘプタメチ レンイミニル、モルホリニル、ピペラジニルまたはＣ₃〜Ｃ₈シクロアルキルであ るか、 またはＲ^xＲ^yＮはピペリジニル、ピロリジニル、ヘキサメチレンイミニル、ヘプ タメチレンイミニル、アゼチジニル（これらは該環の適当な部位でＧに結合して いてよい）よりなる群から選ばれた環であり、 ＧはＣ₁〜Ｃ₁₂アルキレニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルケニレニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₂アル キニレニル、 Ｌは結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)₂−または−ＮＨ−； ただし、Ａ¹が−ＮＲ^a−、−Ｏ−または−Ｓ(Ｏ)_n−である場合はＡは−ＣＨ₂− であり、Ｒ¹は水素でない］で示される化合物または薬理学的に許容し得るその 塩またはその溶媒和物の有効量を該処置を必要とする哺乳動物に投与することを 含む。 本発明は、式Ｉで示される新規化合物並びに式Ｉで示される化合物を１または それ以上の薬理学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤とともに含む医薬組 成物を包含する。 詳細な説明および好ましい態様 本発明は式Ｉで示される置換インドールの選択群が神経ペプチドＹレセプター アンタゴニストとして有用であることの発見に関する。 「Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ」は、酸素原子に結合した１〜６の炭素原子を有する直 鎖または分枝鎖アルキル鎖を表す。典型的なＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ基としては、メ トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペ ントキシなどが挙げられる。「Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ」なる語は、その定義中に「 Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ」および「Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ」なる語を包含する。 本明細書において「Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル」とは、１〜１２の炭素原子を有する 直鎖または分枝鎖の１価の飽和脂肪族鎖をいい、メチル、エチル、プロピル、イ ソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチルおよび ヘキシルが挙げられるが、これらに限られるものではない。「Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキ ル」なる語はその定義中に「Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル」および「Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル」な る語を包含する。 「Ｃ₂〜Ｃ₇アルカノイルオキシ」は、酸素原子を介してカルボニル基に結合し た１〜６の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル鎖を表す。典型的なＣ₂ 〜Ｃ₇アルカノイルオキシ基としては、アセトキシ、プロパノイルオキシ、イソ プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ｔ−ブタノイルオキシ、ペンタノイル オキシ、ヘキサノイルオキシ、３−メチルペンタノイルオキシなどが挙げられる 「Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル」は、３〜８の炭素原子を有する飽和炭化水素環構 造を表す。典型的なＣ₃〜Ｃ₈シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シク ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。 「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを表す。 「Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキルチオ］は、硫黄原子に結合した１〜１０の炭素原子を有 する直鎖または分枝鎖アルキル鎖を表す。典型的なＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルチオ基と しては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチ オなどが挙げられる。「Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキルチオ」なる語はその定義中に「Ｃ₁〜 Ｃ₆アルキルチオ」および「Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルチオ」なる語を包含する。 「Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキレニル」とは、１〜１２の炭素原子を有する直鎖または分 枝鎖の２価の飽和脂肪族鎖をいい、メチレニル、エチレニル、プロピレニル、イ ソプロピレニル、ブチレニル、イソブチレニル、ｔ−ブチレニル、ペンチレニル 、イソペンチレニル、ヘキシレニル、オクチレニル、３−メチルオクチレニル、 デシレニルが挙げられるが、これらに限られるものではない。「Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ レニル」は「Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキレニル」なる語に包含される。「Ｃ₀アルキレニル 」なる語または該表示を包含する語は、結合を表し、たとえば「Ｃ₀〜Ｃ₆アルキ レニル」とは結合または本明細書に定義するＣ₁〜Ｃ₆アルキレニルをいう。 「Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキルアミノ」は式： −ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル） （式中、１〜１０の炭素原子を有する鎖はアミノ基に結合している）で示される 基を表す。典型的なＣ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ基としては、メチルアミノ、エチル アミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチル アミノなどが挙げられる。 本明細書において用いる「Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルケニル」なる語は、２〜１２の炭素 原子を有する直鎖または分枝鎖の１価の不飽和脂肪族鎖を表す。典型的なＣ₂〜 Ｃ₁₂アルケニル基としては、エテニル（ビニルとしても知られる）、１−メチル エテニル、１−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、１−ヘキセニル、２− メチル−２−プロペニル、２,４−ヘキサジエニル、１−プロペニル、２−プロ ペニル、２−ブテニル、２−ペンテニルなどが挙げられる。 本明細書において用いる「Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルキニル」なる語は、少なくとも一つ の三重結合を有し１〜１０の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の１価の不飽和 脂肪族鎖を表す。典型的なＣ₂〜Ｃ₁₂アルキニル基としては、エチニル、１−プ ロピニル、１−ブチニル、１−ヘキシニル、２−プロピニル、２−ブチニル、２ −ペンチニルなどが挙げられる。 本明細書において用いる「Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルケニレニル」なる語は、２〜１２の 炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の２価の不飽和脂肪族鎖を表す。典型的なＣ₂ 〜Ｃ₁₂アルケニレニル基としては、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−、 −ＣＨ₂−Ｃ(ＣＨ₃)＝ＣＨ−ＣＨ₂ＣＨ₂−などが挙げられる。 本明細書において用いる「Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルキニレニル」なる語は、少なくとも 一つの三重結合を有し２〜１０の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の２価の不 飽和脂肪族鎖を表す。典型的なＣ₂〜Ｃ₁₂アルキニレニル基としては、−Ｃ≡Ｃ −、−ＣＨ₂−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ₂−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₂ＣＨ₂−などが挙げられる。 「Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルケニル」は、３〜８の炭素原子を含む環構造であって、 該環内に少なくとも一つの二重結合を有するものを表す。 「Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ」は、酸素原子に結合した１〜６の炭素原子を有する直 鎖または分枝鎖アルキル鎖を表す。典型的なＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ基としては、メ トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペ ントキシなどが挙げられる。「Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ」なる語は、その定義中に「 Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ」なる語を包含する。 「Ｃ₂〜Ｃ₆アルカノイル」は、カルボニル残基に結合した１〜５の炭素原子を 有する直鎖または分枝鎖アルキル鎖を表す。典型的なＣ₂〜Ｃ₆アルカノイル基と しては、エタノイル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイル、ｔ−ブタ ノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、３−メチルペンタノイルなどが挙げられ る。 「Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル」は、カルボニル残基に結合した１〜６の炭 素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ鎖を表す。典型的なＣ₁〜Ｃ₆アル コキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ ポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブト キシカルボニルなどが挙げられる。 本明細書において用いる「アミノ保護基」なる語は、該化合物上の他の官能基 が反応している間にアミノ官能基をブロックまたは保護するために普通に用いる アミノ基の置換基をいう。かかるアミノ保護基の例としては、ホルミル、トリチ ル、フタルイミド、トリクロロアセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨ ードアセチル、およびウレタン型のブロック基、たとえば、ベンジルオキシカル ボニル、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカ ルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキ シカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキ シカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２,４−ジクロロベンジ ルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジ ルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジ ルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、１,１−ジフェニルエト−１− イルオキシカルボニル、１,１−ジフェニルプロプ−１−イルオキシカルボニル 、２−フェニルプロプ−２−イルオキシカルボニル、２−（ｐ−トルイル）−プ ロプ−２−イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１−メ チルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、 １−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロヘキサニルオ キシカルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）−エトキシカルボニル、２− （メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ）− エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、２− （トリメチルシリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（ト リメチルシリルメチル）プロプ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンズイソ キサリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２, ２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボ ニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−（デシルオキシ）ベンジルオキ シカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、１−ピペリジルオキシカルボニ ルなど；ベンゾイルメチルスルホニル基、２−ニトロフェニルスルフェニル、ジ フェニル ホスフィンオキシドなどのアミノ保護基が挙げられる。使用するアミノ保護基の 種類は、通常、該誘導体化したアミノ基が該中間体分子の他の位置でのその後の 反応の条件に対して安定であり、他のアミノ保護基を含む該分子の残部を破壊す ることなく適当な時点で選択的に除去することができる限り、重要ではない。好 ましいアミノ保護基は、トリチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢｏＣ、Ｂｏ ｃまたはｔ−Ｂｏｃ）、アリルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニ ルである。上記語により表される基の他の例示は、ハスラム（Ｅ.Ｈaslam）の「 有機化学における保護基（Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｃhemistry）」（ マッコミー（ＭcＯmie）ら編、１９７３）、第２章；およびグリーン（Ｔ.Ｗ.Ｇ reene）およびワッツ（Ｐ.Ｇ.Ｍ.Ｗuts）のＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ、（１９９１）、第７章に記載され ている。 本明細書において用いる「カルボキシ保護基」なる語は、該化合物上の他の官 能基が反応している間にカルボキシ官能基をブロックまたは保護するために普通 に用いるカルボキシ基の置換基をいう。かかるカルボキシ保護基の例としては、 メチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３ ,４−ジメトキシベンジル、２,４−ジメトキシベンジル、２,４,６−トリメトキ シベンジル、２,４,６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３,４− メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４,４'−ジメトキシベンズヒドリ ル、２,２',４,４'−テトラメトキシベンズヒドリル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル 、トリチル、４−メトキシトリチル、４,４'−ジメトキシトリチル、４,４',４" −トリメトキシトリチル、２−フェニルプロプ−２−イル、トリメチルシリル、 ｔ−ブチルジメチルシリル、フェナシル、２,２,２−トリクロロエチル、２−（ ジ（ｎ−ブチル）メチルシリル）エチル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、４− ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１−（トリメチルシリ ルメチル）プロプ−１−エン−３−イルなどの残基が挙げられる。好ましいカル ボキシ保護基は、アリル、ベンジルおよびｔ−ブチルである。これら基の他の例 示は、ハスラムの上記文献の第５章およびグリーンらの上記文献の第５章に記載 されている。 本明細書において用いる「ヒドロキシ保護基」なる語は、該化合物上の他の官 能基が反応している間にヒドロキシ官能基をブロックまたは保護するために普通 に用いるヒドロキシ基の置換基をいう。かかるヒドロキシ保護基の例としては、 メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、メトキシエトキシメチル、２−（トリ メチルシリル）エトキシメチル、メチルチオメチル、２,２−ジクロロ−１,１− ジフルオロエチル、テトラヒドロピラニル、フェナシル、シクロプロピルメチル 、アリル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、２,６−ジメチルベンジル、ｏ−ニトロベンジル 、４−ピコリル、ジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、レブリン酸エス テル、ピバロン酸エステル、安息香酸エステル、ジメチルスルホン酸エステル、 ジメチルホスフィニル、イソ酪酸エステル、アダマントエートおよびテトラヒド ロピラニルが挙げられる。これら基の他の例示は、グリーンおよびワッツのＰＲ ＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ、（ １９９１）、第３章に記載されている。 本明細書において用いる「脱離基」なる語は、求核置換反応において求核試薬 の攻撃を受けて炭素原子から置換される一群の基をいう。本明細書において用い る「脱離基」なる語は、活性化基を包含するが、これに限られるものではない。 本明細書において用いる「活性化基」なる語は、それが結合しているカルボニ ル（−Ｃ＝Ｏ）基と一緒になったときに、遊離の酸のように該基が存在しない場 合に比べてアシル化反応に参画しやすい脱離基をいう。かかる活性化基は当業者 にはよく知られており、たとえば、スクシンイミドキシ、フタルイミドキシ、ベ ンゾトリアゾリルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ 、トルエンスルホニルオキシ、アジドまたは−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ₄〜Ｃ₇アルキル） が挙げられる。 本発明の化合物はインドール誘導体であり、リング・インデックス（ＲＩＮＧ ＩＮＤＥＸ、Ｔhe Ａmerican Ｃhemical Ｓociety）に従って下記のように命名 および位置付けされる： 本発明の化合物は、１またはそれ以上の不斉中心を有する。これらキラル中心 の結果として、本発明の化合物はラセミ体、すなわちエナンチオマーの混合物と して、および個々のエナンチオマーとして、並びにジアステレオマーおよびジア ステレオマーの混合物として存在する。すべての不斉形、個々の異性体およびそ の組み合わせは本発明の範囲内に含まれる。 「Ｒ」および「Ｓ」の語は本明細書において、キラル中心の特定の立体配置を 示すために有機化学において通常用いられるのと同様に用いてある。「Ｒ」（re ctus）なる語は、最も優先順位の低い基に向かって結合に沿って見たときに基の 優先順位（最も高い優先順位から２番目の優先順位へ）が時計回りの関係にある キラル中心の立体配置をいう。「Ｓ」（sinister）なる語は、最も優先順位の低 い基に向かって結合に沿って見たときに基の優先順位（最も高い優先順位から２ 番目の優先順位へ）が反時計回りの関係にあるキラル中心の立体配置をいう。基 の優先順位は、その原子数に基づく（原子数の減少する順序に）。優先順序の一 部のリストおよび立体化学についでの検討は、ＮOMENCLATURE ＯF ＯRGANIC ＣO MPOUNDS：ＰRINCIPLES ＡND ＰRACTICE（フレッチャー（Ｊ.Ｈ.Ｆletcher）ら編 、１９７４）の１０３〜１２０頁に記載されている。 上記(Ｒ)−(Ｓ)系に加えて、とりわけアミノ酸に関して絶対配置を示すために 古いＤ−Ｌ系を本明細書において用いてよい。この系では、主鎖の第１番の炭素 原子が上端にくるようにフィッシャーの投影式を置く。接頭辞の「Ｄ」は、官能 （決定）基がキラル中心の炭素原子の右側にある絶対配置を示すのに用い、「Ｌ 」は左側にある絶対配置を示すのに用いる。 一方の光学異性体をそのエナンチオマーに対して優先的に調製するため、当業 者は２つの経路のうちの一つを行うことができる。当業者はまずエナンチオマー の混合物を調製し、ついでこれら２つのエナンチオマーを分離することができる 。ラセミ混合物（またはエナンチオマーの混合物）を個々のエナンチオマーに分 割 するのに一般に用いる方法は、まず、これらエナンチオマーを光学活性な塩また は塩基と塩を形成させることによりジアステレオマーに変換するこどである。つ いで、これらジアステレオマーを差異溶解度、分別結晶、クロマトグラフィーな どの方法を用いて分離することができる。エナンチオマー混合物の分割に関する 詳細は、ジャックス（Ｊ.Ｊacques）らのＥNANTIOMERS,ＲACEMATES,ＡND ＲESOL UTIONS（１９９１）に記載されている。 上記反応式に加え、本発明の実施者はまた、式Ｉの化合物の調製のためにエナ ンチオマー特異的なプロトコールを選択できる。そのようなプロトコールでは、 出発物質中に存在するキラル中心を所望の方向に保持した合成反応設計を採用す る。これら反応式では、通常、標記生成物の９５％以上が所望のエナンチオマー であるように化合物を生成する。 上記に指摘したように、本発明は式Ｉで示される化合物の薬理学的に許容しう る塩を包含する。本発明の化合物は、充分に酸性の基、充分に塩基性の基、また は両方の官能性の基を有していてよく、それゆえ多くの有機または無機塩基およ び無機および有機酸のいずれかと反応して薬理学的に許容しうる塩を形成するこ とができる。 本明細書において用いる「薬理学的に許容しうる塩」なる語は、生体に実質的 に無毒な上記式の化合物の塩をいう。典型的な薬理学的に許容しうる塩としては 、本発明の化合物を薬理学的に許容しうる無機または有機酸または有機または無 機塩基と反応させることにより調製した塩が挙げられる。かかる塩は酸付加塩お よび塩基付加塩として知られている。 酸付加塩を生成するのに通常用いる酸は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素 酸塩、硫酸、リン酸などの無機酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸 、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息 香酸、酢酸などの有機酸である。かかる薬理学的に許容しうる塩の例は、硫酸塩 、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、 リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プ ロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、塩酸塩、二 塩 酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩 、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイ ン酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、安息香酸塩、クロ ロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩 、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸 塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール 酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１ −スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などである。好 ましい薬理学的に許容しうる酸付加塩は、塩酸塩や臭化水素酸塩などの無機酸を 用いて生成するもの、およびマレイン酸塩やメタンスルホン酸塩などの有機酸を 用いて生成するものである。 アミン基の塩はまた、アミノ窒素原子がアルキル、アルキニルまたはアラール キル残基などの適当な有機基を有する第四級アンモニウム塩をも包含する。 塩基付加塩としては、水酸化、炭酸、重炭酸アンモニウムまたはアルカリ金属 またはアルカリ土類金属などの無機塩基に由来するものが挙げられる。それゆえ 、本発明の塩を調製するのに有用な塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム 、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重 炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどを含む。カリウムおよび ナトリウム塩の形態のものが特に好ましい。 本発明の塩の一部を形成する特定の対イオンは、通常、該塩が全体として薬理 学的に許容しうるものであり、該対イオンが該塩に全体として所望でない性質に 貢献しない限り、特に重要な性質ではない。 本発明はさらに、式Ｉの化合物の薬理学的に許容しうる溶媒和物を包含する。 式Ｉの化合物の多くは、水、メタノール、エタノールおよびアセトニトリルなど の溶媒と一緒になって対応する水和物、メタノレート、エタノレートおよびアセ トニトリレートなどの薬理学的に許容しうる溶媒和物を生成しうる。 本発明はまた、式Ｉの化合物の薬理学的に許容しうるプロドラッグをも包含す る。プロドラッグとは、化学的に修飾され、その作用部位において生物学的に不 活性であるが、１またはそれ以上の酵素反応または他のインビボプロセスにより 分解または修飾されて生物学的に活性な親の形態を生成する薬物をいう。このプ ロドラッグは、親薬物とは異なる薬動力学的プロフィールを有し、それによって 粘膜上皮を通した吸収の容易化、一層良好な塩形成または溶解度、または改善さ れた全身的な安定性（たとえば、血漿半減期の増大）が得られるようにすべきで ある。 一般に、このような化学修飾としては、 （１）エステラーゼまたはリパーゼによって開裂しうるエステルまたはアミド； （２）特異的または非特異的なプロテアーゼによって認識されうるペプチド；ま たは （３）プロドラッグの形態または修飾されたプロドラッグの形態の膜選択によっ て作用部位に蓄積する誘導体； または上記（１）〜（３）の組み合わせが挙げられる。適当なプロドラッグ誘導 体の選択および調製の常法は、たとえば、ブンドガール（Ｈ.Ｂundgaard）のＤe sign of Ｐrodrugs （１９８５）に記載されている。 本発明の好ましい化合物は、式Ｉにおいて： （ａ）Ｒ^bが水素、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシまたはアセ チル； （ｂ）Ｒ¹がメチル、エチル、またはＲ^1aがフェニル、ピペリジニル、ピロリジ ニル、ヘキサメチレンイミニル、ピペラジニル、およびｖが１〜６； （ｃ）Ａ¹が結合、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ₃)−、−Ｓ−または−Ｏ−； （ｄ）Ａが−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂ＣＨ₂−； （ｅ）ｑが０、１または２； （ｆ）ｐが０、１または２ （ｇ）ｓが０、１、２または３； （ｈ）Ｄが結合、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−または−ＣＨ₂−； （ｉ）Ｒ²が式：−ＮＲ⁴Ｒ⁵または−Ｎ⁺Ｒ^4aＲ^5aＲ^6aで示される基； （ｊ）Ｒ⁴およびＲ⁵が独立に水素、メチル、エチル、ベンジル、またはそれらが 結合している窒素原子と一緒になってピペリジニル、ピロリジニルまたはヘキサ メチレンイミニル基を形成する； （ｋ）Ｒ^4a、Ｒ^5aおよびＲ^6aが独立に水素、メチル、エチル、またはＲ^5aおよび Ｒ^6aがそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジニル、ピロリジニ ルまたはヘキサメチレンイミニルを形成する； （ｌ）Ｒがフェニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ヘキサメチレンイミニル、 ヘプタメチレンイミニル、ナフチル、チアゾリル、フリル、キノリニル、イソキ ノリニル、モルホリニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピラジニル、トリ アゾリルまたはキヌクリジニル； である化合物または薬理学的に許容しるその塩または溶媒和物である。 本発明の好ましい方法は、式Ｉにおいて： （ａ）Ｒ^bが水素、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシまたはアセ チル； （ｂ）Ｒ¹がメチル、エチル、またはＲ^1aがフェニル、ピペリジニル、ピロリジ ニル、ヘキサメチレンイミニル、ピペラジニル、およびｖが１〜６； （ｃ）Ａ¹が結合、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ₃)−、−Ｓ−または−Ｏ−； （ｄ）Ａが−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂ＣＨ₂−； （ｅ）ｑが０、１または２； （ｆ）ｐが０、１または２ （ｇ）ｓが０、１、２または３； （ｈ）Ｄが結合、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−または−ＣＨ₂−； （ｉ）Ｒ²が式：−ＮＲ⁴Ｒ⁵または−Ｎ⁺Ｒ^4aＲ^5aＲ^6aで示される基； （ｊ）Ｒ⁴およびＲ⁵が独立に水素、メチル、エチル、ベンジル、またはそれらが 結合している窒素原子と一緒になってピペリジニル、ピロリジニルまたはヘキサ メチレンイミニル基を形成する； （ｋ）Ｒ^4a、Ｒ^5aおよびＲ^6aが独立に水素、メチル、エチル、またはＲ^5aおよび Ｒ^6aがそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジニル、ピロリジニ ルまたはヘキサメチレンイミニルを形成する； （ｌ）Ｒがフェニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ヘキサメチレンイミニル、 ヘプタメチレンイミニル、ナフチル、チアゾリル、フリル、キノリニル、イソキ ノリニル、モルホリニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピラジニル、トリ アゾリルまたはキヌクリジニル； である化合物または薬理学的に許容しるその塩または溶媒和物を用いる方法であ る。 本発明の特に好ましい化合物は、式Ｉにおいて： （ａ）Ｒ^bが水素、フルオロまたはメチル； （ｂ）Ｒ¹がメチル、またはＲ^1aがピペリジニル、ピロリジニルまたはヘキサメ チレンイミニル、およびｖが１、２または３； （ｃ）Ａ¹が結合、−ＮＨ−、−Ｓ−または−Ｏ−； （ｄ）Ａが−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂ＣＨ₂−； （ｅ）ｑが０または１； （ｆ）ｐが０または１ （ｇ）ｓが０または１； （ｈ）Ｄが結合または−Ｃ(Ｏ)−； （ｉ）Ｒ²が式：−ＮＲ⁴Ｒ⁵で示される基； （ｊ）Ｒ⁴およびＲ⁵が独立にメチル、またはそれらが結合している窒素原子と一 緒になってピペリジニル、ピペラジニルまたはピロリジニル基を形成する； （ｋ）Ｒが任意に置換されたフェニル、ナフチルまたはシクロヘキシル； である化合物または薬理学的に許容しるその塩または溶媒和物である。 本発明の特に好ましい方法および調合は、特に好ましい化合物を用いた方法お よび調合である。 本発明のとりわけ好ましい化合物は、式Ｉにおいて： （ａ）Ｒ^bが水素； （ｂ）Ｒ¹がメチル、ピペリジニル（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキレニル）−、またはピロリ ジニル（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキレニル）−； （ｃ）Ａ¹が結合または−Ｏ−； （ｄ）Ａが−ＣＨ₂−； （ｄ）ｑが０； （ｅ）ｐが０または１ （ｆ）ｓが０または１； （ｇ）Ｄが結合または−Ｃ(Ｏ)−； （ｈ）Ｒ²がピペリジニルまたはピロリジニル基（アミノ、ジ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル )アミノ、(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)アミノ、ピペリジニルまたはピロリジニルで置換 されている）であるか、またはＲ²はピペラジニル基（フェニル、シクロヘキシ ルまたはベンジルで置換されている）； （ｊ）Ｒがフェニル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、トリフルオロメチルおよびハロゲンよ りなる群から選ばれた１〜３の基で置換されている）； である化合物または薬理学的に許容しるその塩または溶媒和物である。 本発明の特に好ましい方法および製剤は、特に好ましい化合物を用いた方法お よび製剤である。 本発明の最も好ましいクラスの化合物は、式： ［式中、Ｄ¹が-Ｃ(Ｏ)−または−ＣＨ₂−； Ｒ¹がメチル、ピペリジン−３−イル−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、ピペリジン−２−イル −ＣＨ₂−ＣＨ₂−、ピペリジン−２−イル−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、ピロリジ ン−３−イル−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、ピロリジン−３−イル−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂ −、ピペリジン−４−イル−ＣＨ₂−ＣＨ₂−またはピペリジン−４−イル−ＣＨ₂ −ＣＨ₂−ＣＨ₂−； Ｒ²がピペリジニルまたはピロリジニル基（アミノ、ジ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)アミ ノ、(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)アミノ、ピペリジニルまたはピロリジニルで置換されて いる）であるか、またはＲ²はピペラジニル基（フェニルまたはシクロヘキシル で置換されている）； Ｒ^*がクロロまたはブロモ； Ｒ^**が水素またはクロロ］で示される式Ｉの化合物または薬理学的に許容しるそ の塩または溶媒和物である。 この最も好ましいクラスの化合物を用いる方法および製剤もまた最も好ましい 。 式Ｉの化合物は、当業者によく知られた幾つかの方法により製造できる。式Ｉ においてＲ¹がメチルである化合物の製造のための一つのプロトコールを下記反 応式Ｉに示す。 当業者に認識されるであろうように、上記各工程を行うには多くの方法がある 。そのような典型的な方法を、下記一般的な教示および実施例に記載する。還元 式Ｉの化合物の多くは１−メチル−２−インドールカルボン酸を対応する２− ヒドロキシメチル−１−メチルインドールに還元することにより調製される。こ の還元は、接触水素化を含む当該技術分野で知られた幾つかの方法により調製で きる。この還元の最も好ましい方法は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素 リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウムハイドライド、水素化トリエチルホ ウ素リチウム、還流テトラヒドロフラン中のボラン−メチルスルフィド錯体、お よびトリエトキシシランなどの還元剤を用いることによるものである。該カルボ ン酸を還元する他の手段は、エタノール中のナトリウムを用いることによるもの であり、これはブーボー−ブラン法として知られる方法である。この手順で用い る最も好ましい還元剤は水素化リチウムアルミニウムである。アルキル化またはアリール化 上記アルコールへのアリール基のカップリングは標準法を用いて行うことがで きる。たとえば、式ＩにおいてＡが−Ｏ−であり、ｐが０であり、Ｒが置換フェ ニルである化合物の場合は、最も好ましい方法はミツノブ試薬［ミツノブ（Ｏ． Ｍitsunobu）ら、Ｂulletin of the Ｃhemical Ｓociety of Ｊapan、４４：３ ４２７（１９７１）；ミツノブら、Ｊournal of the Ａmerican Ｃhemical Ｓoc iety 、９４：６７９（１９７２）］を用いたフェノールカップリングを含む。こ の反応においてトリフェニルホスフィンがアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ ）とともにアルコールをその場で対応アルコキシホスホニウム塩（有用なアルキ ル化剤である）に変換する。 このカップリング反応は種々の濃度の反応物および試薬を用いて行うことがで きるが、使用した置換フェノール（ＡｒＯＨ）各１当量当たり１〜２当量のイン ドールメチルアルコール、トリフェニルホスフィン、およびＤＥＡＤを用いるの が最適である。 この反応はまた、たとえばトルエン、ベンゼンまたは好ましくはテトラヒドロ フランなどの不活性溶媒の存在下で行うのが最適である。反応は約０℃〜約４０ ℃の温度、好ましくは周囲温度にて所望の化合物が製造されるまで行う。一般に 、周囲温度で行った場合には反応は約１８時間かかるが、反応の進行は標準クロ マトグラフィー法によりモニターすることができる。 該アルコールをアリール化する別の方法は、前以て生成したアルコキシドを用 いたフッ化アリールの求核芳香族置換を含む。この反応は、まずアルコールに塩 基を加え、ついでハロゲン化アリールを加えることにより行う。特に好ましい塩 基は水素化ナトリウムである。他の好ましい塩基はナトリウムヘキサメチルジシ ラジドである。反応は一般に極性の非プロトン溶媒、たとえばＮ,Ｎ−ジメチル ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルフェニルアセトアミド、ジメチルスルホキシド またはヘキサメチルリン酸トリアミド中で行う。アルキル化 １,２−ジ置換インドールのアルキル化は、当業者に知られた種々の方法によ り行うことができる。この置換インドールをアルキル化する好ましい方法は、マ ンニッヒ反応により行うものである［この反応の概説については、トラモンチー ニ（Ｔramontini）、Ｓynthesis、７０３〜７７５（１９７３）；ハウス（Ｈous e）、ＭODERN ＳYNTHETIC ＲEACTIONS（２版、１９７２）６５４〜６６０頁を参 照］。 この反応ではホルムアルデヒド（またはしばしば他のアルデヒド）を塩の形態 のＨＮＲ⁴Ｒ⁵および活性水素を含有する化合物と縮合させる。アンモニアの代わ りに第１級アミン（ＲＮＨ₂）または第２級アミン（Ｒ₂ＮＨ）またはアミド （ＲＣＯＮＨ₂）（これら場合において生成物は窒素原子上でそれぞれＲ、Ｒ₂お よびＲＣＯで置換されている）を用いて反応を行うことができる。この反応は一 般にメタノールやエタノールなどの低級アルキルアルコール中、または酢酸など の酸中で行う。 式ＩにおいてＡがアルキレニル基である化合物を製造する一つの方法は、まず 該アルコールを酸化して対応アルデヒドを生成することによるものである。 この反応は一般に塩化メチレンなどの溶媒中、ニクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ ）やクロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）などの酸化剤を用いて行う。 次いで、得られるアルデヒドを塩基の存在下、置換ホスホネートと反応させる 。 このウィッチヒ型反応により、アラルケニル基が形成する。この反応で用いる 好ましい塩基は水酸化ナトリウムである。この反応は一般に、（Ｅ）および（Ｚ ）立体異性体混合物を生成する。次いで二重結合を、上述の還元剤を用いるか、 あるいは常法による接触水素添加によって還元する。この反応に好ましい溶媒と してはジクロロエタンが挙げられる。 次に、得られる１,２−ジ置換インドールの３位を、上述のマンニッヒ化学の 場合と実質的に同様にして置換することができる。 Ｒ¹が置換アルキレニル基〔(ＣＨ₂)_v−Ｒ^1a〕である化合物は、下記反応式II に示される通りに製造しうる。 Ｌが−Ｓ−である式Ｉの化合物の場合、本発明のチオ誘導体および中間体を、 ０℃にて緩酸化剤、たとえば過酸化水素／メタノール、メタクロロ過安息香酸（ ＭＣＰＢＡ）／塩化メチレンで、または過ヨウ酸アルカリ金属／水性アルコール で処理して、対応するスルホキシド（−ＳＯ−）に変換することができる。対応 するスルホン類（−ＳＯ₂−）は、チオまたはスルホキシド化合物より２０〜３ ０℃にて、強酸化剤、たとえば過酸化水素／酢酸またはｍ−クロロ過安息香酸／ 塩化メチレンで処理して製造される。 インドールのベンゾ環が置換された式Ｉの化合物は、当業者にとって公知の多 くの方法によって製造しうる。たとえば、インドール環の４位がメチルで置換さ れた式Ｉの化合物は、下記反応式IIIの記載に準じて製造しうる。 以下の工程ａ）において、クネベナゲル（Ｋnoevenagel）縮合反応を行って、 オレフィンを生成する（反応液の脱水工程後に）。この反応は一般に、過剰のア ジドを用いて行うが、２つの反応試剤の等モル混合物を用いてもよい。 次いで工程ａ）のオレフィン生成物を還化して、インドール還を形成する。こ の還化の通常手段は、オレフィンの加熱による。還化の進行は、薄層クロマトグ ラフィーで追跡しうる。 Ｒ^bが水素でない式Ｉの化合物を製造する別法として、該化合物は上記反応式I Vの記載に準じて製造しうる。 本発明化合物の製造に必要な中間体および他の試薬は、商業上入手可能か、文 献公知か、あるいは公知の方法で製造可能である。加えて、当業者であれば、上 述した本発明化合物の製造法に関して、これらの化合物の合成から逸脱しないで 上記製造法の改変を行いうることを認識するであろう。たとえば、保護基、先駆 物質として、インドールのベンゾ環にカルボン酸基を直接導入する場合（コルベ −シュミット反応）に、他のエステル類等を使用しうる。さらに、特定のＲ^b基 をベンゾ環へ直接導入することもできる。たとえば、ヨードベンゼン、塩素およ びピリジン〔ムラカミらの「Chem．Pharm．Bull.」（１９：１９６９、１９７１ 年）〕またはＮ−クロロスクシンイミド／ジメチルホルムアミド〔米国特許Ｎｏ .４６２３６５７〕で処理することにより、クロロ基を導入することができる。 上記のもの以外に、他の転位、内部変換、および誘導化については、下記の実施 例に記載されているか、あるいは当業者にとってよく知られている。 以下に示す実施例は、本発明化合物およびその合成法をより具体的に例示する 。かかる実施例は、いずれの観点からも本発明の技術的範囲を限定するものでな く、またそのように解釈すべきでない。すべての実験は、乾燥窒素またはアルゴ ンの正圧下で行った。全ての溶剤および試薬は、他に特別な指示がない限り、商 業的源から購入しかつ入手のまま用いた。乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は 、ナトリウムまたはベンゾフェノンケチル・ナトリウムより蒸留して得た後使用 した。 プロトン核磁気共鳴（¹Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは、３００．１５ＭＨｚのＧ Ｅ ＱＥ−３００スペクトロメーター、５００ＭＨｚのブルカー（Bruker）ＡＭ −５００スペクトロメーター、または２００ＭＨｚのブルカーＡＣ−２００Ｐス ペクトロメーターもしくは類似モデルで得た。（他に指示がない限り、本明細書 で用いる語句「ＮＭＲ」とは、プロトン核磁気共鳴を指称する。）自由原子衝撃 質量分光分析（ＦＡＢ）は、ＶＧ、ＺＡＢ−２ＳＥ装置にて行った。電界脱着質 量分光分析（ＦＤＭＳ）は、ＶＧ７０ＳＥまたはバリアン（Varian）ＭＡＴ７３ １装置を用いて行った。旋光性は、パーキン−エルマー（Perkin-Elmer）２４１ 旋光計で測定した。ウオーターズ・プレップ（Waters Prep）５０ＬＣでのクロ マトグラフィー分離は一般に、特に他に明記しない限り、明細書に示される溶剤 の直線勾配で実施した。 各反応は一般に、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）でその終了を監視した。 薄層クロマトグラフィーは、５ｃｍ×１０ｃｍ、厚み０.２５ｍｍのＥ．メルク ・キーゼルゲル（Merk Kieselgel）６０Ｆ₂₅₄プレートを用いて行った。各スポ ットは、ＵＶおよび化学的検波のコンビネーションを用いて（プレートをモリブ デン酸セリウム（IV）・アンモニウム溶液〔硫酸１０％水溶液５００ｍｌ中のモ リブデン酸アンモニウム７５ｇおよび硫酸セリウム（IV）４ｇ〕に浸漬し、次い でホットプレートで過熱して）、検出した。プレパラティブ（Preparative）遠 心薄層クロマトグラフィーは、アナルテク（Analteck）シリカゲルＧＦローター を用い、ハリソン・モデル（Harrison Model）７９２４Ａクロマトトロン（Chro matotron）で行った。 カチオン交換クロマトグラフィーは、ダウエックス（Dowex、登録商標）５０ ×８−１００イオン交換樹脂を用いて行った。アニオン交換クロマトグラフィー は、ビオ−ラド（Bio−Rad）ＡＧ（登録商標）１−×８アニオン交換樹脂（アセ テート型をヒドロキシド型に変換）を用いて行った。フラッシュクロマトグラフ ィーは、ステイルらの「Journal of Organic Chemistry」（４３：２９２３、１ ９７８年）の記載に従って行った。 旋光性は、ナトリウム−Ｄ−ライン（３５４ｎｍ）で記録する。炭素、水素、 および窒素の元素分析は、コントロール・エクィップメント・コーポレーション （Control Equipment Corporation）４４０エレメンタル・アナライザー（Eleme ntal Analyzer）で判定するか、またはユニバーシダッド・コンプルテンス・ア ナライティカル・センター（Universidad Complutense Analytical Centre）（ スペイン国マドリッドのファキュルタッド・デ・ファルマシア（Facultad de Fa rmacia））で行った。融点は、トーマス・ヒューバー（Thomas Hoover）の細管 融点測定器またはビュッチ（Buchi）融点測定器にて、開口ガラス細管で測定し 、修正しなかった。 以下に示す方法は、上記反応式で示される式Ｉの化合物の製造用の実例のプロ トコールを付与する。以下の方法および実施例を通じて、語句「ＮＭＲ」、「Ｉ Ｒ」および「ＵＶ」は、それぞれ、プロトン核磁気共鳴、赤外分光分析、および 紫外線分光分析が所望の標記化合物と一致したことを示す。 製造１ （３’Ｒ）エチル・２−（ピペリジン−３−イル）アセテートの製造 エチル−３−ピリジルアセテート（１００ｇ、０.６０６モル）をエタノール （１.８リットル）に溶解し、５％ロジウム／アルミナ（１００ｇ）で処理し、 ６０℃および６０ｐｓｉ水素ガスにて一夜水素添加する。触媒を濾去し、溶媒を 蒸発して褐色液体（１０１.４ｇ、９８％）を得る。褐色液体を酢酸エチル（６ ００ｍｌ）に溶解し、温酢酸エチル（６００ｍｌ）中のＬ−（＋）−マンデル酸 で処理する。冷凍機で４時間冷却した後、固体を集め、結晶液体を、以下の他の エナンチオマーへの処理用に取っておく。固体を再度、酢酸エチルより再結晶し て（１.５５〜１.６リットル、大気圧で一夜）、所望の標記化合物を白色針状晶 で得る。収量８１.６ｇ（４１％）。 Ｏ．Ｒ．（ＥｔＯＨ）＠５８９ｎｍ＝＋４４.９°、＠３６５ｎｍ＝＋１７３. ７３°。ｍｐ１１８〜１１９℃ 製造２ （３’Ｓ）エチル・２−（ピペリジン−３−イル）アセテートの製造 上記方法１の結晶液体を蒸発して、暗色油状物（１００.３ｇ）を得る。これ を水（２５０ｍｌ）中の炭酸カリウム（５２ｇ、０.３７７モル）の冷溶液に溶 解し、酢酸エチル（１５０ｍｌ×５）で抽出する。抽出物をコンバインし、硫酸 マグネシウム上で乾燥する。溶媒を減圧除去して、暗色液体（４０.２５ｇ）を 得る。暗色液体を酢酸エチル（６５０ｍｌ）中のＤ−（−）−マンデル酸（３６ ｇ）の温溶液で処理し、周囲温度にて一夜撹拌する。結晶を酢酸エチルより２回 （それぞれ１.２リットルと１.１リットル）再結晶して、所望の標記化合物を白 色針状晶で得る。収量４８.７ｇ（２４.９％）。 Ｏ．Ｒ．（ＥｔＯＨ）＠５８９ｎｍ＝−４３.１４°、＠３６５ｎｍ＝−１６ ４.３１°。ｍｐ１１５.５〜１１７℃ キラル分析法 冷水性炭酸カリウム（水１０ｍｌ中０.１５ｇ）を０.３ｇのマンデル酸塩で処 理し、混合物を酢酸エチル（５ｍｌ×３）で抽出する。コンバインした抽出物を 硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧除去する。残渣をジエチルエーテル（ １０ｍｌ）に溶解し、Ｓ−（−）−α−メチルベンジルイソシアネート（０.１ ２ｍｌ）で処理する。２.５時間後、反応液を１Ｎ塩酸（２ｍｌ）で処理する。 エーテルを分離し、次いで塩水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、および塩水で連 続して洗う。有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発除去する。残 渣をキラセル（ＣＨＩＲＡＣＥＬ）ＯＪ（商標）高性能液体クロマトグラフィー カラム（４.６×２５０ｍｍ）にて、５％エタノール／ヘキサンを用い流速２.５ ｍｌ／分で溶離して分析する。遅い成分は１−（＋）−マンデル酸塩から、 速い成分はｄ−（−）−マンデル酸塩から得られる。両エナンチオマーの最終結 晶生成物のＨＰＬＣ分析により、３％以下の反対エナンチオマーが認められる。 製造３ （３Ｒ’）−エチル・２−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３ −イル〕アセテートの製造 製造１で製造した（３’Ｒ）エチル・２−（ピペリジン−３−イル）アセテー ト（１０.９ｇ、３４ミリモル）を、５０ｍｌの炭酸ナトリウム１２％水溶液に 溶解し、得られる溶液をクロロホルムで抽出する。抽出物を乾燥し、溶剤を蒸発 除去する。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、濾過し、蒸発して遊離塩基（５. ３６ｇ）を得る。液体をエーテル（５０ｍｌ）に溶解し、エーテル（１０ｍｌ） 中の重炭酸ジ−ｔ−ブチル（７.９ｇ）で滴下処理する。一夜撹拌後、溶液を氷 水浴で冷却し、飽和クエン酸水溶液（２５ｍｌ）で滴下処理する。水性画分をジ エチルエーテルで抽出する。有機画分をコンバインし、水、飽和重炭酸ナトリウ ム溶液、次いで塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を減圧除去し て、所望の標記化合物を透明液体で得る。ＮＭＲは意図する上記構造に一致した 。 製造４ （３’Ｓ）エチル・２−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３− イル〕アセテートの製造 製造２で製造した（３’Ｓ）エチル・２−（ピペリジン−３−イル）アセテー ト（４８.６ｇ、１５０ミリモル）を、水（２２０ｍｌ）中の炭酸カリウム（３ ０ｇ、０.２１７モル）の溶液で処理し、得られる溶液をクロロホルム（１００ ｍｌ×３）で抽出する。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を減圧除去す る。残渣をジエチルエーテル（２００ｍｌ）と混合し、濾過して幾つかの懸濁固 体を除去する。エーテルの蒸発により、褐色がかった液体（２５ｇ、理論量＝２ ５.７ｇ）を得る。残渣をジエチルエーテル（２００ｍｌ）に溶解し、氷水浴で 冷却し、エーテル（２５ｍｌ）中の重炭酸ジ−ｔ−ブチル（３１.８ｇ、０.１４ ６モル）の溶液を撹拌下で滴下する。冷却を止め、反応液を一夜撹拌する。溶液 を再度氷水で冷却し、飽和クエン酸水溶液（１００ｍｌ）を滴下する。有機物を 塩水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次いで塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾 燥する。溶媒を減圧除去して、所望の標記化合物を透明液体（３８.６ｇ、＞９ ９％）で得る。ＮＭＲは所望の上記構造に一致した。 製造５ エチル・３−〔ピリド−３−イル〕プロプ−２−エノエートの製造 乾燥テトラヒドロフラン（１２００ｍｌ）中のエチルホスフィノアセテート（ ９８.６ｇ、０.４４モル）の溶液を、６０％水素化ナトリウム（１７.５ｇ、０. ４４モル）で処理する。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで０℃まで冷却する 。この混合物に３−ピリジンカルボキシアルデヒド（３８.９ｇ、０.３６モル） を加え、得られる反応混合物を１〜２時間撹拌し、その間、室温まで加温する。 反応の進行を、薄層クロマトグラフィーで監視する。 反応混合物に水（１０００ｍｌ）を加える。有機画分を酢酸エチル（１０００ ｍｌ×３）で抽出する。有機画分をコンバインし、水（１０００ｍｌ×２）、塩 水（１０００ｍｌ×１）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を減圧除去 して、６２.５ｇ（９７％）の所望標記化合物を得る。 製造６ （ＲＳ）エチル・３−〔ピペリジン−３−イル〕プロピオネートの製造 エタノール（６００ｍｌ）中のエチル・３−〔ピリド−３−イル〕プロプ−２ −エノエート（６０ｇ、０.３４モル）の溶液を、５％ロジウム／アルミナ粉末 （１７.２ｇ）で処理する。混合物を水素雰囲気（５５ｐｓｉ）下６０℃で５時 間保持する。水素を除去して反応を止め、反応混合物をセライト（ＣＥＬＩＴＥ 、商標）の層で濾過する。残渣を温エタノールで洗う。濾液を濃縮し、フラッシ ュクロマトグラフィーで精製して、３９.６ｇ、（６３％）の所望標記化合物を 得る。 ＩＲ、ＮＭＲおよびＩＲは、意図する上記構造に一致した。 製造７ （３’Ｓ）エチル・３−〔ピペリジン−３−イル〕プロピオネート・マンデル 酸塩の製造 Ｒ−（−）−マンデル酸（４２.７ｇ、２８１ミリモル）の温溶液に、温酢酸 エチル（３００ｍｌ）中の（ＲＳ）エチル・３−〔ピペリジン−３−イル〕プロ ピオネート（５２.０ｇ、２８１ミリモル）の溶液を加える。得られる混合物を 濾過し、透明溶液を室温で一夜放置する。該溶液から、新たに形成した白色結晶 の塩を濾取する。これらの結晶を、温酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶解して、２ 回再結晶し、そのたびに、室温まで冷却せしめる。最終の純粋結晶を乾燥して、 ３３.１ｇ（７０％）を得る。ＮＭＲおよびＩＲは、所望標記化合物に一致した 。 キラル中心のまわりの配座を、Ｘ線結晶分析で確認した。 製造８ （３’Ｒ）エチル・３−〔ピペリジン−３−イル〕プロピオネート・マンデル 酸塩の製造 Ｒ−（−）−マンデル酸の代わりにＳ−（＋）−マンデル酸を用いる以外は、 実質的に上記製造７の記載に従って標記化合物を製造する。 ＮＭＲおよびＩＲは、所望標記化合物に一致した。 製造９ （３’Ｓ）エチル・３−〔ピペリジン−３−イル〕プロピオネートの製造 酢酸エチル（５００ｍｌ）中の（３’Ｓ）エチル・３−〔ピペリジン−３−イ ル〕プロピオネート・マンデル酸塩（３３.１ｇ、９８ミリモル）の懸濁液を、 炭酸カリウム３０％水溶液で、全ての有機層が透明になるまで処理する。混合物 を分液漏斗に注ぎ、有機画分を酢酸エチル（３００ｍｌ×３）で抽出する。コン バインした有機画分を水（３００ｍｌ×２）、次いで塩水（３００ｍｌ×１）で 洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を減圧除去して、油状物をほぼ１００ ％収率で得る。 ＮＭＲおよびＩＲは、所望標記化合物に一致した。 製造１０ （３’Ｒ）エチル・３−〔ピペリジン−３−イル〕プロピオネートの製造 （３’Ｓ）エチル・３−〔ピペリジン−３−イル〕プロピオネート・マンデル 酸塩の代わりに（３’Ｒ）エチル・３−〔ピペリジン−３−イル〕プロピオネー ト・マンデル酸塩を用いる以外は、実質的に上記製造９の記載に従って標記化合 物を製造する。 ＮＭＲおよびＩＲは、所望標記化合物に一致した。 製造１１ （３’Ｓ）エチル・３−〔１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３− イル〕プロピオネートの製造 テトラヒドロフラン／水（２：１、３３５：１６８ｍｌ）中の（３’Ｓ）エチ ル・３−〔ピペリジン−３−イル〕プロピオネート（１２.５、６７.５ミリモル ）の溶液を、炭酸カリウム（１４ｇ、１０１ミリモル）および重炭酸ジ−ｔ−ブ チル（１７.７ｇ、８１ミリモル）で処理する。反応混合物を室温で５時間撹拌 する。次いで混合物を水（２００ｍｌ）に注ぐ。有機画分を酢酸エチル（２００ ｍｌ×３）で抽出する。有機画分をコンバインし、水（２００ｍｌ×２）、次い で塩水（２００ｍｌ×１）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を減圧除 去して、標記生成物をさらにフラッシュクロマトグラフィーで精製する。収量１ ９.１ｇ（９９.２％）。 ＮＭＲおよびＩＲは、所望標記化合物に一致した。 製造１２ （３’Ｒ）エチル・３−〔１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３− イル〕プロピオネートの製造 （３’Ｓ）エチル・３−〔ピペリジン−３−イル〕プロピオネートの代わりに 等モル量の（３’Ｒ）エチル・３−〔ピペリジン−３−イル〕プロピオネートを 用いる以外は、実質的に上記製造１１の記載に従って標記化合物を製造する。 製造１３ （３’Ｓ）３−〔１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル〕プ ロパノールの製造 乾燥酢酸ジエチル（６００ｍｌ）中の（３’Ｓ）エチル・３−〔１−（ｔ−ブ トキシカルボニル）ピペリジン−３−イル〕プロピオネート（１７.１ｇ、６０ ミリモル）の溶液を０℃に冷却する。この混合物に、水素化リチウム・アルミニ ウム粉末（２.５ｇ、６５ミリモル）を徐々に加える。得られる混合物を０℃で 撹拌し、２時間以内で室温までゆっくり加温する。水（２００ｍｌ）および水酸 化ナトリウム１５％水溶液（５０ｍｌ）をゆっくり加えて、反応を止める。有機 画分をジエチルエーテル（３００ｍｌ×３）で抽出する。コンバインした層を水 （２００ｍｌ×２）、次いで塩水（２００ｍｌ×１）で洗い、硫酸ナトリウム上 で乾燥する。溶媒を減圧除去して、１３.２ｇ（９０％収率）の標記化合物を得 る。 ＮＭＲおよびＩＲは、所望標記化合物に一致した。 製造１４ （３’Ｓ）３−〔１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル〕プ ロパノールの製造 （３’Ｒ）エチル・３−〔１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３− イル〕プロピオネートの代わりに等モル量の（３’Ｓ）エチル・３−〔１−（ｔ −ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル〕プロピオネートを用いる以外は 、実質的に上記製造１３の記載に従って標記化合物を製造する。 製造１５ （３’Ｓ）３−〔１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル〕プ ロピルブロミドの製造 無水塩化メチレン（１１０ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（１９.９５ｇ 、７６ミリモル）の冷（０℃）溶液に、臭素を溶液が淡黄色に変わるまで滴下す る。混合物に数結晶のトリフェニルホスフィンを加え、暗色から白色へ変える。 この混合物に、乾燥塩化メチレン（１１０ｍｌ）中の（３’Ｓ）３−〔１−（ｔ −ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル〕プロパノール（１３.２ｇ、５ ４.４ミリモル）およびピリジン（８.０ｇ、７６ミリモル）の懸濁液を加える。 得られる混合物を５時間撹拌し、その間、室温まで加温する。 水（２００ｍｌ）を加えて、反応を止める。有機画分を塩化メチレン（２００ ｍｌ×３）で抽出する。コンバインした有機層を水（２００ｍｌ×２）、次いで 塩水（１００ｍｌ×１）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を減圧除去 して、明褐色がかった粗生成物を得、さらにフラッシュクロマトグラフィーで精 製して、１１.６ｇ（７０％）の所望標記化合物を得る。 ＮＭＲおよびＩＲは、標記化合物に一致した。 製造１６ （３’Ｒ）３−〔１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル〕プ ロピルブロミドの製造 （３’Ｓ）３−〔１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル〕プ ロパノールの代わりに等モル量の（３’Ｒ）３−〔１−（ｔ−ブトキシカルボニ ル）ピペリジン−３−イル〕プロパノールを用いる以外は、実質的に上記製造１ ５の記載に従って標記化合物を製造する。 方法Ａ １−メチル−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インドールの製造 ９５０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランにアルゴン雰囲気下、水素化リチウム・ アルミニウム（１８.４０ｇ、０.４９モル）を加える。得られる混合物を、氷浴 上に置く。１−メチルインドール−２−カルボン酸のアリコート（８４.９２ｇ 、０.４９モル）を、別途４７５ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、次い でこれを上述の水素化リチウム・アルミニウム混合物にゆっくりと（約４５−５ ０分にわたって）加える。 丸底フラスコのまわりの氷を取り除き、浴に温水を加えて、反応温度を上げる 。次いで反応混合物を室温で６０〜９０分間撹拌する。反応の進行を薄層クロマ トグラフィーで監視する。 いったん反応が十分に進行すると、反応容器を氷浴に入れ、反応混合物に２０ ｍｌの水をゆっくりと加える。この後、２０ｍｌの５Ｎ水酸化ナトリウム、次い で６ ０ｍｌの水を連続して加える。有機画分をセライト、次いで硫酸ナトリウムを用 いて乾燥する。有機溶媒を減圧除去して、白色固体を得る。 次いで白色固体を、加熱還流したトルエンに溶解する。混合物を室温まで冷却 し、冷凍機で一夜放置する。次いでオフホワイト結晶を集め、冷トルエンで洗い 、真空オーブンで乾燥する。収量６３.６５ｇ（８１.４％）。ＦＤＭＳ１６１。 元素分析（Ｃ₁₀Ｈ₁₁ＮＯとして） 計算値：Ｃ，７４.５１；Ｈ，６.８８；Ｎ，８.６９ 実測値：Ｃ，７４.７３；Ｈ，６.９０；Ｎ，８.７６ １−メチル−２−（４−クロロフェノキシメチル）−１Ｈ−インドールの製造 窒素雰囲気にした１リットル丸底フラスコに、水素化ナトリウム（９.２８ｇ の６０％ＮａＨ鉱油溶液、０.２３２モル）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド （２１１ｍｌ）を入れる。得られる混合物に、１００ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチルホ ルムアミドに溶解した１−メチル−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インドール（ ３４.０ｇ、０.２１１モル）をゆっくりと加える。この添加により、やや発熱が 起こる。得られる反応混合物を室温で約３時間撹拌する。 次いで上記反応混合物に、１−クロロ−４−フルオロベンゼン（３０.２９ｇ 、０.２３２ミリモル）を加えた後、得られる混合物を８０℃に加熱し、この温 度で一夜維持する。反応の進行を薄層クロマトグラフィーで監視する。次いで反 応混合物を冷却せしめる。反応混合物を約１リットルの水に注ぎ、約１時間撹拌 する。固体を濾取し、水洗する。 次いで、所望生成物をベンゼンより再結晶し、溶媒を減圧除去する。 ＩＲ、ＮＭＲおよびＵＶは、所望標記化合物に一致した。 ＦＤＭＳ ２７１（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₄ＣｌＮＯとして） 計算値：Ｃ，７０.７２；Ｈ，５.１９；Ｎ，５.１５ 実測値：Ｃ，７０.９８；Ｈ，５.１８；Ｎ，５.３７ １−メチル−２−（４−クロロフェノキシメチル）−３−（４−メチルピペリ ジン−１−イル）メチル−１Ｈ−インドールの製造（実施例１４） 窒素雰囲気下、２.０ｍｌの酢酸エチルに溶解した、４−メチルピペリジン（ ０.１０９ｍｌ、０.０９ｇ、０.９２ミリモル）を丸底フラスコに加え、該フラ スコを氷浴に入れる。次いで濃塩酸（０.０８４ｍｌ）を加え、氷浴から反応混 合物を取出す。反応混合物に、ホルムアルデヒド（０.３０４ｇ、１.０１ミリモ ル）、酢酸ナトリウム（０.１１３ｇ、１.３８ミリモル）、および１−メチル− ２−（４−クロロフェノキシメチル）−１Ｈ−インドール（０.２５０ｇ、０.９ ２ミリモル）を加える。得られる混合物を加熱還流し、この温度で一夜維持する 。反応の進行を薄層クロマトグラフィーで監視する。 溶媒を減圧除去する。固体を塩化メチレンに溶かす。次いで溶媒を減圧除去す る。所望生成物を酢酸エチルより再結晶する。所望の標記化合物をさらに、クロ マトグラフィーで精製する。 ＮＭＲは意図する上記構造に一致した。 ＦＤＭＳ ３８２ 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₇ＣｌＮ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ，７２.１４；Ｈ，７.１１；Ｎ，７.３１ 実測値：Ｃ，７２.３３；Ｈ，７.２２；Ｎ，７.４７ 方法Ｂ １−メチル−２−（４−クロロフェノキシメチル）−３−〔２−〔４−（ピペ リジン−１−イル）ピペリジン−１−イル〕−１,２−エタンジオニル〕−１Ｈ −インドールの製造（実施例１０６） ２.０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した、１−メチル−２−（４−クロロ フェノキシメチル）−１Ｈ−インドール（０.３０ｇ、１.１０ミリモル）をアル ゴン雰囲気下丸底フラスコに入れる。この溶液に塩化オキサリル（０.２９４ｇ 、２.３２ミリモル）を加える。得られる混合物を室温で約４５分間撹拌する。 溶媒を減圧除去して、暗褐色油状物とする。 この褐色油状物を２.０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶かし、次いで約１ ０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解した４−（ピペリジン−１−イル）ピペ リジン（１.０７ｇ、６.３８ミリモル）を加える。得られる反応混合物を室温で 約３０分間撹拌する。反応の進行を薄層クロマトグラフィーで監視する。 固体を濾去し、濾液中の溶媒を蒸発除去する。濾液の残渣を塩化メチレンに溶 かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗った後、１.０Ｎ塩酸で３回抽出する。 上記抽出による水性画分をコンバインし、１Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性とし 、塩化メチレンで３回抽出する。この有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶 媒を減圧除去する。所望の標記化合物をさらに、ラジアル（radial）クロマトグ ラフィーで精製する。 ＮＭＲおよびＩＲは、意図する上記構造に一致した。 ＦＤＭＳ（Ｍ＋）４９３ 元素分析（Ｃ₂₈Ｈ₃₂ＣｌＮ₃Ｏ₃として） 計算値：Ｃ，６８.０７；Ｈ，６.５３；Ｎ，８.５１ 実測値：Ｃ，６７.９７；Ｈ，６.６６；Ｎ，８.２７ １−メチル−２−（４−クロロフェノキシメチル）−３−〔４−（フェニル） ピペラジン−１−イル〕メチル−１Ｈ−インドールの製造（実施例２０） 窒素雰囲気下、丸底フラスコにて、フェニルピペラジン（０.１４９ｇ、０.９ ２０ミリモル）を２.０ｍｌのジクロロエタンに溶解する。反応容器を氷浴に入 れる。濃塩酸（０.０８４ｍｌ、１.０１ミリモル）を加え、氷浴から反応容器を 取出す。次いで、パラホルムアルデヒド（０.３０４ｇ、１.０１ミリモル）およ び酢酸ナトリウム（０.１１３ｇ、０.９２０ミリモル）を加えた後、１−メチル −２−（４−クロロフェノキシメチル）−１Ｈ−インドール（０.２５０ｇ、０. ９２０ミリモル）を加える。反応混合物を加熱還流し、この温度で約６時間維持 する。反応の進行を薄層クロマトグラフィーで監視する。次いで反応混合物を室 温で約３日間撹拌する。 溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルと１０％炭酸カリウム溶液間に分配する 。有機画分を水、次いで１.０Ｎ塩酸で洗う。酸性の水性画分を１０％炭酸カリ ウム溶液で塩基性とする。有機画分を硫酸ナトリウムに滴下して乾燥する。溶媒 を減圧除去する。 所望化合物を酢酸エチルより再結晶する。 ＮＭＲは所望の標記化合物に一致した。 ＦＤＭＳ ４４５（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₇Ｈ₂₈ＣｌＮ₃Ｏとして） 計算値：Ｃ，７２.７１；Ｈ，６.３３；Ｎ，９.４２ 実測値：Ｃ，７３.００；Ｈ，６.４１；Ｎ，９.５１ 方法Ｃ１ １−メチル−２−（４−クロロフェノキシメチル）−３−〔２−クロロ−１, ２−エタンジオニル〕−１Ｈ−インドールの製造 ７.０ｍｌのジエチルエーテルに溶解した、１−メチル−２−（４−クロロフ ェノキシメチル）−１Ｈ−インドール（１.００ｇ、３.６８ミリモル）を、窒素 雰囲気下、丸底フラスコに入れる。この溶液に、塩化オキサリル（０.９８１ｇ 、７.７３ミリモル）を加える。反応混合物を室温で約６０分間撹拌する。反応 の進行を薄層クロマトグラフィーで監視する。 溶媒をデカントで除去し、結晶を冷ジエチルエーテルで５回リンスする。溶媒 およびリンス液を集め、冷凍機に約３日間入れる。結晶を集め、真空オーブンで 乾燥して１.１５ｇ（８６.３％）の所望標記化合物を得る。 １−メチル−２−（４−クロロフェノキシメチル）−３−〔２−（４−メチル ピペリジン−１−イル）−１,２−エタンジオニル〕−１Ｈ−インドールの製造 （実施例１０２） 窒素雰囲気下、氷浴上の丸底フラスコの３.０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン に、４−メチルピペリジン（０.４９０ｍｌ、０.４１１ｇ、４.１４ミリモル） を溶解する。この反応混合物に、１−メチル−２−（４−クロロフェノキシメチ ル）−３−〔２−クロロ−１,２−エタンジオニル〕−１Ｈ−インドール（０.５ ００ｇ、１.３９ミリモル）を加え、得られる混合物を室温で一夜撹拌する。反 応の進行を薄層クロマトグラフィーで監視する。 溶媒を減圧除去し、残渣を塩化メチレンと１.０Ｎ水酸化ナトリウム間に分配 する。有機画分を１.０Ｎ硫酸、次いで塩水で洗う。有機画分を硫酸ナトリウム 上で乾燥し、溶媒を減圧除去する。所望標記化合物を酢酸エチルより再結晶する 。 ＮＭＲおよびＩＲは、所望の上記構造に一致した。 ＦＤＭＳ ４２５（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₅ＣｌＮ₂Ｏ₃として） 計算値：Ｃ，６７.８４；Ｈ，５.９３；Ｎ，６.５９ 実測値：Ｃ，６８.０４；Ｈ，５.８５；Ｎ，６.７４ 方法Ｃ２ ２−〔（４−クロロフェノキシ）メチル〕−１−メチル−３−〔１−ヒドロキ シ−１−〔〔４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル〕カルボニル 〕メチル〕−１Ｈ−インドールの製造（実施例７７） 窒素雰囲気下、丸底フラスコに、１−メチル−２−（４−クロロフェノキシメ チル）−３−〔（４−クロロフェノキシメチル）−３−〔２−〔４−（ピペリジ ン−１−イル）ピペリジン−１−イル〕−１,２−エタンジオニル〕−１Ｈ−イ ンドール（０.１４１４ｇ、０.２８２ミリモル）および２.８ｍｌの変性エタノ ールを入れる。この混合物に、ホウ水素化ナトリウム（０.０６４ｇ、１.６９ミ リモル）を加える。次いで反応混合物を室温で一夜撹拌する。反応の進行を薄層 クロマトグラフィーで監視する。 溶媒を蒸発除去し、残渣を塩化メチレンと水間に分配する。水性画分を塩化メ チレンで２回洗う。有機画分をコンバインし、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で 乾燥する。溶媒を減圧除去する。所望の標記化合物をさらに、クロマトグラフィ ーで精製する。 ＮＭＲは、意図する標記化合物に一致した。 ＦＤＭＳ ４９５（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₈Ｈ₃₄ＣｌＮ₃Ｏ₃として） 計算値：Ｃ，６７.８０；Ｈ，６.９１；Ｎ，８.４７ 実測値：Ｃ，６７.８６；Ｈ，６.９０；Ｎ，８.４５ 方法Ｄ メチル・インドール−２−カルボキシレートの製造 インドール−２−カルボン酸（４７.０ｇ、２９２ミリモル）を、２０.０ｍｌ のメタノールに溶解する。この溶液に、６ｍｌの濃硫酸を加える。得られる混合 物を加熱還流し、この温度で約１６時間維持する。反応混合物を室温まで冷却し 、固体を濾取し、次いで２００ｍｌメタノールで洗う。結晶を真空オーブンで乾 燥して、３９.５ｇ（７７％）の所望標記化合物を白色針状晶で得る。得られる 分析データは、意図する上記構造に一致した。 メチル・１−〔２−（１−トリチルピペリジン−４−イル）エチル〕インドー ル−２−カルボキシレートの製造 アルゴン雰囲気下、メチル・インドール−２−カルボキシレート（１.５０ｇ 、８.５６ミリモル）を８.６ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解する。 溶液を氷浴に入れ、水素化ナトリウム（０.３７７ｇ、９.４２ミリモル）を加え る。得られる混合物を氷上で２０分間撹拌し、次いで室温まで加温せしめる。反 応混合物を室温で約９０分間撹拌した後、再度氷浴に入れる。 次いで１５ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した、２−（１−トリ チルピペリジン−４−イル）エチルヨージド（４.５３ｇ、９.４２ミリモル）（ 実質的に製造１５の記載に従って製造）を加え、得られる混合物を氷浴で約３日 間撹拌する。次いで反応混合物を水に注ぎ、固体を濾取する。固体を塩化メチレ ンに溶かし、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を減圧除去して、４.９８ｇ （＞９９％）の所望標記化合物を黄色がかった白色泡状物で得る。得られる分析 データは、意図する上記構造に一致した。 メチル・１−〔３−（１−トリチルピペリジン−３−イル）プロピル〕インド ール−２−カルボキシレートの製造 アルゴン雰囲気下、メチル・インドール−２−カルボキシレート（１.００ｇ 、５.７１ミリモル）を５.７ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解する。 溶液を氷浴に入れ、水素化ナトリウム（０.２５１ｇの６０％溶液、６.２８ミリ モル）を加える。得られる混合物を氷上で２０分間撹拌し、次いで室温まで加温 せしめる。反応混合物を室温で約６０分間撹拌した後、再び氷浴に入れる。 次いで、８ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した３−（１−トリチ ルピペリジン−３−イル）プロピルヨージド（３.１１ｇ、６.２８ミリモル）を 加え、得られる混合物を氷浴で一夜撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、固体を濾 取する。固体を塩化メチレンに溶かし、水、次いで塩水で洗い、硫酸ナトリウム 上で乾燥する。溶媒を減圧除去して、３.３８ｇ（＞９９％）の所望標記化合物 を得る。得られる分析データは、意図する上記構造に一致した。 ２−ヒドロキシメチル−１−〔２−（１−トリチルピペリジン−４−イル）エ チル〕−１Ｈ−インドールの製造 アルゴン雰囲気下、水素化リチウム・アルミニウム（０.３２５ｇ、８.５６ミ リモル）を８.６ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解する。得られる溶液を氷 浴に入れ、約１０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解した、メチル・１−〔２ −（１−トリチルピペリジン−４−イル）エチル〕インドール−２−カルボキシ レート（４.６８ｇ、８.５２ミリモル）を加える。得られる混合物を室温で一夜 撹拌する。 反応混合物に、０.３５ｍｌの水を注意して加えた後、０.３５ｍｌの５.０Ｎ 水酸化ナトリウム、次いで１.０ｍｌの水を加える。固体を濾去し、濾液の溶媒 を減圧除去する。濾液の残渣を塩化メチレンに再溶解する。次いで所望生成物を 硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧除去して、３.９６ｇ（９２.４％）の 標記化合物を泡状物で得る。得られる分析データは、意図する上記構造に一致し た。 ２−ヒドロキシメチル−１−〔３−（１−トリチルピペリジン−３−イル）プ ロピル〕−１Ｈ−インドールの製造 アルゴン雰囲気下、メチル・１−〔３−（１−トリチルピペリジン−３−イル ）プロピル〕インドール−２−カルボキシレート（３.３８ｇ、６.２３ミリモル ）を、３.１ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解する。次いで反応容器を氷浴 に入れ、水素化リチウム・アルミニウム（０.２３６ｇ、６.２３ミリモル）を加 える。得られる混合物を氷浴で約１０分間撹拌し、次いで室温で一夜撹拌する。 反応の進行を薄層クロマトグラフィーで監視する。 反応混合物に、０.２４ｍｌの水を加えた後、０.２４ｍｌの５.０Ｎ水酸化ナ トリウム、次いで０.７２ｍｌの水を加える。残渣を塩化メチレンに再溶解する 。所望生成物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧除去して、２.８９ｇ（ ９０.１％）の標記化合物を泡状物で得る。得られる分析データは、意図する上 記構造に一致した。 ２−〔（４−クロロフェノキシ）メチル〕−１−〔２−（１−トリチルピペリ ジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インドールの製造 アルゴン雰囲気下、２−ヒドロキシメチル−１−〔２−（１−トリチルピペリ ジン−４−イル）エチル〕−１Ｈ−インドール（３.９１ｇ、７.８１ミリモル） を、約１０ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解する。得られる溶液を氷 浴に入れ、水素化ナトリウム（０.４６８ｇ、１１.７１ミリモル）を加え、得ら れる混合物を室温で約３０分間撹拌する。反応混合物に、１−クロロ−４−フル オロベンゼン（０.９１５ｍｌ、１.１２ｇ、８.５９ミリモル）を加え、得られ る混合物を、光から保護して室温で約４日間撹拌する。 反応混合物を氷水に注ぎ、固体を濾取する。水洗後、固体を真空オーブンで乾 燥する。所望生成物を酢酸エチルより再結晶し、冷酢酸エチルで洗い、２.６２ ｇ（５４.９％）を得る。得られる分析データは、意図する上記構造に一致した 。 ２−〔（４−クロロフェノキシ）メチル〕−１−〔３−（１−トリチルピペリ ジン−３−イル）プロピル〕−１Ｈ−インドールの製造 アルゴン雰囲気下、２−ヒドロキシメチル−１−〔３−（１−トリチルピペリ ジン−３−イル）プロピル〕−１Ｈ−インドール（２.８９ｇ、５.６１ミリモル ）を、約１１.２ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解する。得られる溶液 を氷浴に入れ、水素化ナトリウム（０.２４７ｇの６０％鉱油懸濁液、６.１８ミ リモル）を加え、得られる混合物を室温で約６０分間撹拌する。反応混合物に１ −クロロ−４−フルオロベンゼン（０.６５８ｍｌ、０.８０７ｇ、６.１８ミリ モル）を加え、得られる混合物を室温で一夜撹拌する。次いで反応混合物を８０ ℃に加熱し、この温度で約８時間維持する。反応混合物を室温まで冷却し、この 温度で一夜撹拌する。さらに半当量の水素化ナトリウムを加え、反応混合物を再 び室温で一夜撹拌する。さらに半当量の１−クロロ−４−フルオロベンゼンを加 え、反応混合物を８０℃に加熱する。 反応混合物を氷水に注ぎ、次いで塩化メチレンと塩水間に分配する。水性画分 を塩化メチレンで２回抽出する。有機画分ををコンバインし、塩水で洗い、硫酸 ナトリウム上で乾燥する。所望化合物をさらに、クロマトグラフィーで精製して 、１.０ｇ（２９％）を得る。得られる分析データは、意図する上記構造に一致 した。 ２−〔（４−クロロフェノキシ）メチル〕−１−〔２−（ピペリジン−４−イ ル）エチル〕−１Ｈ−インドールの製造（実施例１３７） アルゴン雰囲気下、２−〔（４−クロロフェノキシ）メチル〕−１−〔２−（ １−トリチルピペリジン−４−イル）エチル〕−１Ｈ−インドールを、７.０ｍ ｌの塩化メチレンに溶解する。次いで反応溶液を氷浴に入れ、ギ酸（０.３３８ ３ｇ）を加える。得られる混合物を氷浴で約５時間撹拌する。反応の進行を薄層 クロマトグラフィーで監視する。 反応混合物を塩化メチレンと１.０Ｎ水酸化ナトリウム間に分配する。水性画 分を塩化メチレンで２回抽出する。有機画分をコンバインし、硫酸ナトリウム上 で乾燥する。溶媒を減圧除去して、泡状物を得る。所望生成物を、さらにクロマ トグラフィーで精製して、０.１８６４ｇ（６８.７％）を得る。 ＮＭＲは、意図する上記構造に一致した。 ＦＤＭＳ ３６８（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₅ＣｌＮ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ，７１.６３；Ｈ，６.８３；Ｎ，７.５９ 実測値：Ｃ，７１.６６；Ｈ，６.８６；Ｎ，７.８７ ２−〔（４−クロロフェノキシ）メチル〕−１−〔３−（ピペリジン−３−イ ル）プロピル〕−１Ｈ−インドールの製造（実施例１３９） ２−〔（４−クロロフェノキシ）メチル〕−１−〔２−（１−トリチルピペリ ジン−４−イル）エチル〕−１Ｈ−インドールの代わりに等モル量の２−〔（４ −クロロフェノキシ）メチル〕−１−〔３−（１−トリチルピペリジン−３−イ ル）プロピル〕−１Ｈ−インドールを用いる以外は、実質的に上記２−〔（４− クロロフェノキシ）メチル〕−１−〔２−（ピペリジン−４−イル）エチル〕− １Ｈ−インドールの場合の記載に従って、標記化合物を製造する。 ＮＭＲは、意図する上記構造に一致した。クロマトグラフィー法で明らかな高 純度の単一化合物。 方法Ｅ ３−ブロモ−２−〔（４−クロロフェノキシ）メチル〕−１−〔３−（１−ト リチルピペリジン−３−イル）プロピル〕−１Ｈ−インドールの製造 アルゴン雰囲気下、丸底フラスコにて、２−〔（４−クロロフェノキシ）メチ ル〕−１−〔３−（１−トリチルピペリジン−３−イル）プロピル〕−１Ｈ−イ ンドール（０.９９２ｇ、１.５９ミリモル）を、４.０ｍｌの乾燥テトラヒドロ フランに溶解する。次いで反応容器を氷浴に入れ、４.０ｍｌのテトラヒドロフ ランに溶解した、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０.２８２ｇ、１.５８７ミリモル の最新再結晶ロット）をゆっくりと加える。反応混合物を氷浴上で、約３時間撹 拌する。 反応混合物を、２.５ｇの硫酸ナトリウムを溶解した水に注ぎ、水性相を塩化 メチレンで３回抽出する。有機画分をコンバインし、硫酸ナトリウム上で乾燥す る。溶媒を減圧除去して、０.０２６ｇ（２３％）の所望化合物を得る。母液か ら溶媒を減圧除去し、得られる残渣を酢酸エチルおよびヘキサンに再結晶して、 別途０.６５ｇ（５８％）の所望化合物を得る。得られる分析データは、意図す る上記構造に一致した。 （ＲＳ）２−〔（４−クロロフェノキシ）メチル〕−１−〔３−（１−トリチ ルピペリジン−３−イル）プロピル〕−３−〔〔４−（ピペリジン−１−イル） ピペリジン−１−イル〕アセチル〕−１Ｈ−インドールの製造 アルゴン雰囲気下、丸底フラスコにて、３−ブロモ−２−〔（４−クロロフェ ノキシ）メチル〕−１−〔３−（１−トリチルピペリジン−３−イル）プロピル 〕−１Ｈ−インドール（０.２２５ｇ、０.３１９ミリモル）を乾燥テトラヒドロ フランに溶解する。反応容器をドライアイス／アセトン浴に入れる。この溶液に 、ｔ−ブチルリチウム（０.６４ミリモル）の溶液を滴下する。得られる混合物 を、 ドライアイス／アセトン浴で３５分間撹拌する。 この反応混合物に、２.０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解しかつドライアイ ス／アセトン浴で冷却した、ウェインレブ（Weinreb）アミドの、Ｎ−メチル− Ｎ−メトキシ−〔４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル〕アセト アミド（０.０９０３ｇ、０.３３５ミリモル）を加える。得られる混合物を約２ 時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液に注ぐ。水性画分を塩化メチレン で３回抽出する。有機画分をコンバインし、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒 を減圧除去する。所望の標記化合物をさらに、クロマトグラフィーで精製する。 得られる分析データは、意図する上記構造に一致した。 （ＲＳ）２−〔（４−クロロフェノキシ）メチル〕−１−〔３−ピペリジン− ３−イル）プロピル〕−３−〔〔４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１ −イル〕アセチル〕−１Ｈ−インドールの製造（実施例７０） アルゴン雰囲気下、（ＲＳ）２−〔（４−クロロフェノキシ）メチル〕−１− 〔３−（１−トリチルピペリジン−３−イル）プロピル〕−３−〔〔４−（ピペ リジン−１−イル）ピペリジン−１−イル〕アセチル〕−１Ｈ−インドール（０ .０１６２ｇ、０.０１９４ミリモル）を、０.２ｍｌの塩化メチレンに溶解する 。次いで反応容器を氷浴に入れ、ギ酸（０.０７３ｍｌ、０.１９４ミリモル）を ゆっくり加える。得られる混合物を氷上で約１時間撹拌する。反応の進行を薄 層クロマトグラフィーで監視する。反応混合物を室温でさらに２時間撹拌し、次 いで別途５.０当量のギ酸を加えた後、室温で撹拌する。 反応混合物を１.０Ｎ水酸化ナトリウムと塩化メチレン間に分配する。水性画 分を塩化メチレンで２回抽出する。有機画分をコンバインし、硫酸ナトリウム上 で乾燥する。溶媒を蒸発除去する。 ＮＭＲは意図する上記構造に一致した。 Ｃ₃₅Ｈ₄₈ＣｌＮ₄Ｏ₂の正確な質量（Ｍ⁺¹） 計算値：５９１.３４７６ 実測値：５９１.３４７６ 方法Ｆ ２−〔（４−クロロフェノキシ）メチル〕−１−メチル−３−〔１−ヒドロキ シ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル〕−１Ｈ−インドールの製造（実施例 ４７） アルゴン雰囲気下、丸底フラスコに、２.０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに 溶解した、２−〔（４−クロロフェノキシ）メチル〕−１−メチル−３−〔１− （ピペリジン−１−イル）−１,２−エタンジオニル〕−１Ｈ−インドール（実 施例１００）（０.２０３ｇ、０.４９３ミリモル）を入れる。次いで水素化リチ ウム・アルミニウム（３.０ｍｌの１.０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加える。 得られる混合物を加熱還流し、この温度で約４時間維持する。反応の進行を薄層 クロマトグラフィーで監視する。 次いで反応混合物を室温まで冷却し、テトラヒドロフラン／メタノール（１： １）溶液１０ｍｌを加える。この混合物に、５ｍｌの飽和ロッチェル（Rochelle ） 塩溶液を加える。溶媒を減圧除去する。 残渣を塩化メチレンと飽和ロッチェル塩溶液間に分配する。有機画分を水およ び塩水で洗う。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去する 所望の標記化合物をさらに、クロマトグラフィーで精製して、０.１１１２ｇ （５６.９％）を得る。 ＮＭＲは、意図する上記構造に一致した。 ＦＤＭＳ ３９８（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₃₇ＣｌＮ₂Ｏ₂として） 計算値：Ｃ，６９.２５；Ｈ，６.８２；Ｎ，７.０２ 実測値：Ｃ，６９.５１；Ｈ，６.８６；Ｎ，６.８１ 方法Ｇ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［１−ヒドロキ シ−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール（実 施例４８）および２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３− ［２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール（実施 例３３）の製造 窒素雰囲気下、丸底フラスコに２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１ −メチル−３−［１−（ピペリジン−１−イル）−１,２−エタンジオニル］− １Ｈ−インドール（実施例１００）（０.３０５ｇ、０.８２４ミリモル）を入れ る。ボラン−テトラヒドロフラン複合体（１.０ＭのボランのＴＨＦ溶液４.１２ ｍｌ、４.１２ミリモル）をゆっくりと加え、得られる混合物を約３０分間撹拌 する。反応の進行を薄層クロマトグラフィーでモニターする。反応混合物を合計 １時間撹拌し、次いでメタノールを加えて反応を停止する。 反応混合物にエタノール、炭酸ナトリウムおよびフッ化セシウムを加え、次い で、得られる混合物を加熱還流し、この温度で一夜維持する。反応混合物を１０ ％炭酸ナトリウムおよび塩化メチレンに分配する。水性画分を塩化メチレンで２ 回抽出する。有機画分を合わせ、乾燥（硫酸ナトリウム）する。溶媒を減圧除去 する。所望生成物を円形クロマトグラフィーによってさらに精製する。 ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−（４−メ チルピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール（実施例３３） ＮＭＲは目的の標記構造に一致した。 ＦＤＭＳ３９６（Ｍ＋）。 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₉ＣｌＮ₂Ｏとして）： 計算値：Ｃ，７２.６２；Ｈ，７.３６；Ｎ，７.０６ 実測値：Ｃ，７２.４０；Ｈ，７.３５；Ｎ，７.２５ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［１−ヒドロキ シ−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール（実 施例４８） ＮＭＲは目的の標記構造に一致した。 ＦＤＭＳ４１２（Ｍ＋）。 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₉ＣｌＮ₂Ｏ₂として）： 計算値：Ｃ，６９.８０；Ｈ，７.０８；Ｎ，６.７８ 実測値：Ｃ，７０.０２；Ｈ，７.１３；Ｎ，７.００ ２−［（２,４−ジクロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［１−ヒ ドロキシ−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ ］エチル］−１Ｈ−インドール（実施例５４）および２−［（２,４−ジクロロ フェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチ ルピペリジン−４−イル）アミノ］エチル］−１Ｈ−インドール（実施例３８） の製造 窒素雰囲気下、丸底フラスコに２−［（２,４−ジクロロフェノキシ）メチル ］−１−メチル−３−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４− イル）アミノ］−１,２−エタンジオニル］−１Ｈ−インドール（０.３３４９ｇ 、０.６８６ミリモル）を入れ、氷浴上に置く。ボラン−テトラヒドロフラン複 合体（１.０ＭのボランのＴＨＦ溶液４.１１ｍｌ、４.１１ミリモル）をゆっく りと加え、氷浴をはずす。反応の進行を薄層クロマトグラフィーでモニターする 。反応混合物を約１時間撹拌し、次いでテトラヒドロフラン：メタノール（１： １）溶液（０.３３ｍｌ）を加える。次いで、水酸化ナトリウム（５.０Ｎ溶液、 １.７４ｍｌ）を加え、得られる混合物を加熱還流し、この温度で一夜維持する 。 水性画分をテトラヒドロフランで２回抽出する。有機画分を合わせ、食塩水で ２階洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）する。溶媒を減圧除去する。所望生成物を 円形（Ｒadial）クロマトグラフィーによってさらに精製する。 ２−［（２,４−ジクロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−［Ｎ −メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］エチル］−１Ｈ− インドール（実施例３８） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は目的の標記構造に一致した。 ＦＤＭＳ４５９（Ｍ＋）。 元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₃₁Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏとして）： 計算値：Ｃ，６５.２１；Ｈ，６.７９；Ｎ，９.１３ 実測値：Ｃ，６５.０７；Ｈ，６.８５；Ｎ，９.０６ ２−［（２,４−ジクロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［１−ヒ ドロキシ−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ ］エチル］−１Ｈ−インドール（実施例５４） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は目的の標記構造に一致した。 ＦＤＭＳ４７５（Ｍ＋）。 元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₃₁Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₂として）： 計算値：Ｃ，６３.０２；Ｈ，６.５５；Ｎ，８.８２ 実測値：Ｃ，６３.４３；Ｈ，６.８８；Ｎ，８.９２ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−［（３− ジメチルアミノプロピル）アミノ］エチル］−１Ｈ−インドール（実施例３０） および２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［［［３− （ジメチルアミノ）プロピルアミノ］カルボニル］メチル］−１Ｈ−インドール （実施例７６）の製造 窒素雰囲気下、２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３− ［２−［３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ］−１,２−エタンジオニル］ −１Ｈ−インドール（０.５２９ｇ、１.２４ミリモル）を入れた丸底フラスコに 、ボラン−テトラヒドロフラン複合体（１.０ＭのボランのＴＨＦ溶液７.４２ｍ ｌ、７.４２ミリモル）を加える。反応混合物を室温で約１時間撹拌する。反応 の進行を薄層クロマトグラフィーでモニターする。次いで、テトラヒドロフラン ：メタノール（１：１）溶液を加えて反応を停止する。 溶媒を減圧除去する。残渣にエタノール（８ｍｌ）、炭酸ナトリウム（２.６ ２ｇ、２４.７２ミリモル）および塩化セシウム（２.８８ｇ、１８.９４ミリモ ル）の混合物を加える。得られる混合物を加熱還流し、この温度で一夜維持する 。反応混合物を塩化メチレンおよび１０％炭酸ナトリウムに分配する。水性画分 を塩化メチレンで２回抽出する。有機画分を合わせ、乾燥（硫酸ナトリウム）す る。溶媒を減圧除去する。所望生成物をクロマトグラフィーによってさらに精製 する。 ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−［（３− ジメチルアミノプロピル）アミノ］エチル］−１Ｈ−インドール（実施例３０） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は目的の標記構造に一致した。 ＦＤＭＳ３９９（Ｍ＋）。 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₃₀ＣｌＮ₃Ｏとして）： 計算値：Ｃ，６９.０７；Ｈ，７.５６；Ｎ，１０.５１ 実測値：Ｃ，６９.２３；Ｈ，７.７９；Ｎ，１０.５２ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［［［３−（ジ メチルアミノ）プロピルアミノ］カルボニル］メチル］−１Ｈ−インドール（実 施例７６） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は目的の標記構造に一致した。 ＦＤＭＳ３９９（Ｍ＋）。 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₈ＣｌＮ₃Ｏ₂として）： 計算値：Ｃ，６６.７４；Ｈ，６.８２；Ｎ，１０.１５ 実測値：Ｃ，６６.８９；Ｈ，６.９６；Ｎ，１０.１１ 方法Ｈ ３−ブロモ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−１Ｈ− インドールの製造 アルゴン雰囲気下、丸底フラスコ中で、２−［（４−クロロフェノキシ）メチ ル］−１−メチル−１Ｈ−インドール（５.０ｇ、１８.４０ミリモル）をテトラ ヒドロフラン（４６ｍｌ）に溶解する。この溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（ 新たに再結晶したロット、３.２８ｇ、１８.４ミリモル）を加える。得られる混 合物を氷浴上で約３.５時間撹拌した後、反応混合物に、硫酸ナトリウム（５.０ ｇ）を溶かした水（約５００ｍｌ）を加える。 水性画分を塩化メチレンで３回抽出する。有機画分を合わせ、飽和重炭酸ナト リウム溶液で洗浄し、次いで、食塩水で洗浄する。有機画分を乾燥（硫酸ナトリ ウム）し、溶媒を減圧除去する。 所望の標記生成物を酢酸エチルから再結晶する。収量：５.３６ｇ（８３.１％ ）。分析データは目的の標記構造に一致した。 ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［［２−（１− トリチルピペリジン−４−イル）エチル］カルボニル］−１Ｈ−インドールの製 造 アルゴン雰囲気下、丸底フラスコ中で、３−ブロモ−２−［（４−クロロフェ ノキシ）メチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール（０.５００ｇ、１.４２６ミ リモル）をテトラヒドロフラン（３.０ｍｌ）に溶解する。次いで、反応容器を ドライアイス／アセトン浴上に置く。この溶液に、ｔ−ブチルリチウム（１.６ ８ｍｌ、２.８５ミリモル）およびワインレブアミド，Ｎ−メチル−Ｎ−メトキ シ−［２−（１−トリチルピペリジン−４−イル）エチル］アセトアミド（０. ６３１ｇ、１.４２６ミリモル）を加える。得られる混合物をドライアイス／ア セトン浴上で約３０分間撹拌し、次いで、メタノール／ドライアイス浴上で３０ 分間撹拌する。反応の進行を薄層クロマトグラフィーでモニターする。 反応混合物に飽和塩化アンモニウムを加える。水性画分を塩化メチレンで３回 抽出し、有機画分を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧除去する。所望の標 記生成物をクロマトグラフィーで精製し、次いで、酢酸エチルから再結晶する。 分析データは目的の標記構造に一致した。 ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［［２−（ピペ リジン−４−イル）エチル］カルボニル］−１Ｈ−インドール（実施例６７）の 製造 アルゴン雰囲気下、２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル− ３−［［２−（１−トリチルピペリジン−４−イル）エチル］カルボニル］−１ Ｈ−インドール（０.２７２３ｇ、０.４１７ミリモル）を塩化メチレン（２.０ ｍｌ）に溶解する。この溶液に、ギ酸（０.０７９ｍｌ、０.０９６ｇ、２.０８ ４ミリモル）を加え、得られる混合物を室温で約２.５時間撹拌する。反応の進 行を薄層クロマトグラフィーでモニターする。 反応混合物を塩化メチレンおよび１.０Ｎ水酸化ナトリウムに分配する。水性 画分を塩化メチレンで２回抽出する。有機画分を合わせ、乾燥（硫酸ナトリウム ）する。溶媒を減圧除去し、所望生成物を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は目的の標記構造に一致した。 ＦＤＭＳ４１１（Ｍ＋）。 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₇ＣｌＮ₂Ｏ₂として）： 計算値：Ｃ，７０.１５；Ｈ，６.６２；Ｎ，６.８２ 実測値：Ｃ，６９.８７；Ｈ，６.５４；Ｎ，６.７９ 方法Ｉ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−カルボキシ−１ Ｈ−インドールの製造 アルゴン雰囲気下、２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル− ３−カルボキシ−１Ｈ−インドール（０.５００ｇ、１.４２６ミリモル）を無水 テトラヒドロフラン（１４.３ｍｌ）に溶解する。次いで、反応容器をドライア イス／アセトン浴上に置く。この溶液に、ｔ−ブチルリチウム（１.７２ｍｌ、 １.７Ｍペンタン溶液、２.９２ミリモル）を滴下する。得られる混合物をドライ アイス／アセトン浴上で１５分間撹拌する。次いで、反応混合物に二酸化炭素を 約１０分間通気し、混合物をさらに１０分間撹拌する。次いで、反応容器をメタ ノール／ドライアイス浴上に置き、反応混合物に二酸化炭素をさらに１０分間通 気する。 反応混合物を室温まで暖め、次いで、ドライアイス約５０ｇを加えた１.０Ｎ 塩酸（１００ｍｌ）を加える。得られる混合物を約３０分間撹拌する。固体を濾 取する。所望生成物を塩化メチレンでトリチュレートする。 収量：０.３７ｇ（８２％）。 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₁₄ＣｌＮＯ₃として）： 計算値：Ｃ，６４.６７；Ｈ，４.４７；Ｎ，４.４４ 実測値：Ｃ，６４.８４；Ｈ，４.６０；Ｎ，４.５４ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［［Ｎ,Ｎ−ビ ス−（３−ジメチルアミノプロピル）アミノ］カルボニル］−１Ｈ−インドール （実施例５８）の製造 アルゴン雰囲気下、２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル− ３−カルボキシ−１Ｈ−インドール（０.１００ｇ、０.３１７ミリモル）をＮ， Ｎ−ジメチルホルムアミド（３.２ｍｌ）に溶解する。この溶液にＮ,Ｎ−ビス（ ３ −ジメチルアミノプロピル）アミン（０.０７４ｍｌ、０.０６２３ｇ、０.３３ ２ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ ド塩酸塩（０.０９１ｇ、０.４７５ミリモル）およびヒドロキシベンゾトリアゾ ール（０.０６４２ｇ、０.４７５ミリモル）を加える。次いで、得られる混合物 を６時間加熱し、次いで、室温で一夜撹拌する。反応の進行を薄層クロマトグラ フィーでモニターする。 次いで、反応混合物を塩化メチレンと水に分配する。水性画分を塩化メチレン で３回抽出する。有機画分を合わせ、乾燥（硫酸ナトリウム）する。溶媒を減圧 除去する。所望の標記生成物を円形クロマトグラフィーによってさらに精製する 。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は目的の標記構造に一致した。 ＦＤＭＳ４８３（Ｍ−１）；ＦＡＢＭＳ４８５（Ｍ＋１）。 元素分析（Ｃ₂₇Ｈ₃₇ＣｌＮ₄Ｏ₂として）： 計算値：Ｃ，６６.８６；Ｈ，７.６９；Ｎ，１１.５５ 実測値：Ｃ，６６.９１；Ｈ，７.５４；Ｎ，１１.６９ 方法Ｊ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［［２−［１− ［３−（１−トリチルピペリジン−３−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル ］］エチル］カルボニル］−１Ｈ−インドール（実施例６９Ｂ）の製造 窒素雰囲気下、１０ｍｌの丸底フラスコに２−［（４−クロロフェノキシ）メ チル］−１−メチル−３−［［（ピペリジン−４−イル）］エチル］カルボニル ］−１Ｈ−インドール（０.０９１ｇ、０.２２２ミリモル）、３−（１−トリチ ルピペリジン−３−イル）プロピル・ヨウ化物（０.１１０ｇ、０.２２２４ミリ モ ル）、炭酸カリウム（０.０４５０ｇ、０.３２５５ミリモル）および無水Ｎ,Ｎ −ジメチルホルムアミド（１.５ｍｌ）を加える。得られる混合物を一夜撹拌し 、次いで、氷水を注ぎ入れる。固体を塩化メチレンに溶解し、次いで、乾燥（硫 酸ナトリウム）する。溶媒を減圧除去する。所望の生成物をクロマトグラフィー によってさらに精製する。収量：０.１１６６ｇ（６７.３％）。 ＦＤＭＳ７７９（Ｍ＋２）。 元素分析（Ｃ₅₁Ｈ₅₆ＣｌＮ₃Ｏ₂として）： 計算値：Ｃ，７８.６９；Ｈ，７.２５；Ｎ，５.４０ 実測値：Ｃ，７８.９２；Ｈ，７.４１；Ｎ，５.２７ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［［２−［１− ［３−（ピペリジン−３−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル］］エチル］ カルボニル］−１Ｈ−インドール（実施例６９Ｃ）の製造 窒素雰囲気下、丸底フラスコに２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１ −メチル−３−［［２−［１−［３−（１−トリチルピペリジン−３−イル）プ ロピル］ピペリジン−４−イル］］エチル］カルボニル］−１Ｈ−インドール（ ０.１００６ｇ、０.１２９２ミリモル）を塩化メチレン（０.６ｍｌ）に溶解す る。この溶液にギ酸（０.０２４４ｍｌ、０.０２９７ｇ、０.６４６ミリモル） を加える。得られる混合物を遮光状態で室温にて数時間撹拌する。反応の進行を 薄層クロマトグラフィーでモニターする。 反応混合物を塩化メチレンおよび１.０Ｎ水酸化ナトリウムに分配する。水性 画分を塩化メチレンで２回抽出する。有機画分を合わせ、乾燥（硫酸ナトリウム ）する。溶媒を減圧除去する。所望の標記生成物を円形クロマトグラフィーによ ってさらに精製する。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は目的の標記構造に一致した。 ＦＤＭＳ５３６（Ｍ＋１） 元素分析（Ｃ₃₂Ｈ₄₂ＣｌＮ₃Ｏ₂として）： 計算値：Ｃ，７１.６９；Ｈ，７.９０；Ｎ，７.８４ 実測値：Ｃ，７１.４５；Ｈ，７.８５；Ｎ，７.６１ 方法Ｋ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−ホルミル−１Ｈ −インドール（実施例２３６）の製造 窒素雰囲気下、丸底フラスコ中で、無水Ｎ,Ｎ,−ジメチルホルムアミド０.６ ３ｍｌを加えた。その反応容器を−２０℃浴上に置き、オキシ塩化リン０.１８ ７ｍｌ（０.３１０ｇ、２.０２ミリモル）を注意深く加えた。その混合物を氷浴 中で約２０分間撹拌し、２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル −１Ｈ−インドール０.５０ｇ（１.８４ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア ミド３.４ｍｌ中溶液を加えた。その混合物を室温で約９０分間撹拌した。その 反応液を油浴上で５５℃に加熱し、その温度で約１時間保持した。その反応混合 物を室温まで放冷し、水中に注いだ。水酸化ナトリウム（５.０規定溶液１０ｍ ｌ）を加え、加熱還流した。その混合物を冷却し、生じる固体を濾取した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造に一致した。 ＦＤＭＳ２９９（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₁₄ＣlＮＯ₂として）： 計算値：Ｃ，６８.１２；Ｈ，４.７１；Ｎ，４.６７ 実測値：Ｃ，６７.９０；Ｈ，４.６６；Ｎ，４.７６ ２−［（２,４−ジクロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［１−ヒ ドロキシ−２−（メトキシカルボニル）エチル］−１Ｈ−インドール（実施例５ ５） の製造 窒素雰囲気下、丸底フラスコ中で、乾燥テトラヒドロフラン６.７ｍｌを加え た。これにジイソプロピルアミン（０.１９６ｍｌ、０.１４１７ｇ，１.４０１ ミリモル）を加え、その反応容器を氷浴上に置いた。この混合物にゆっくりとｎ −ブチルリチウム（ヘキサン中の１.６Ｍ溶液０.８８ｍｌ、１.４０１ミリモル ）を加え、その混合物を氷浴中で約１５分間撹拌した。その混合反応液をドライ アイス／アセトン浴中に置き、酢酸メチルを加え、その反応液をドライアイス／ アセトン浴上で約１５分間撹拌した。出発アルデヒドを総量７.０ｍｌのテトラ ヒドロフランに加え、ドライアイス／アセトン浴上で１時間撹拌し、ついで氷浴 中に約３０分間置いた。その反応混合液を塩化アンモニウム溶液（水１００ｍｌ 中３２ｇ）に注いだ。その水性画分を塩化メチルで抽出した。有機画分を合わせ 、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去した。目的の標記化合物をさら にラジアルクロマトグラフィーに付した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造に一致した。ＩＲは目的の標記構造と一致し た。ＦＤＭＳ３７３（Ｍ＋） 元素分析値（Ｃ₂₀Ｈ₂₀ＣlＮＯ₄として）： 計算値：Ｃ，６４.２６；Ｈ，５.３９；Ｎ，３.７５ 実測値：Ｃ，６４.５５；Ｈ，５.２３；Ｎ，３.７９ ３−｛２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−１Ｈ−インド ール−３−イル｝−２−プロペン酸の製造 窒素雰囲気下、丸底フラスコ中で、２−［（２,４−ジクロロフェノキシ）メ チル］−１−メチル−３−［１−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニル）エチ ル］−１Ｈ−インドール（実施例５５）０.１４９ｇ（０.３９８ミリモル）およ び乾燥テトラヒドロフラン６.１１ｍｌを加えた。この溶液に２.０規定 水酸化 リチウム水溶液１.２２ｍｌを加え、その混合物を室温で約２時間撹拌した。そ の溶媒を減圧留去し、その残渣を塩化メチレンと水に分配した。その水性画分を 塩化メチレンで２回抽出した。有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムにて乾燥した 。溶媒を減圧留去した。目的の標記化合物をジエチルエーテルでトリチュレート した。分析データは標記構造に一致した。 ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−［［４− （ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル］エテニル］−１Ｈ−イ ンドール（実施例４４）の製造 窒素雰囲気下、ジメチルアミノピペリジンを塩化メチレン３.０ｍｌ中に溶か した。この溶液に３−｛２［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル− １Ｈ−インドール−３−イル｝−２−プロペン酸０.０５０ｇ（０.１４６２ミリ モル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩０.０３５６ｇ（０.２７８ミリモル）を加えた。その混合物を室温で一夜 撹拌した。 その反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液と塩化メチレンに分配した。その 水性画分を１.０規定水酸化ナトリウムで塩基性にし、ついで塩化メチレンで２ 回抽出した。その有機画分を合わせ、１.０規定塩酸で洗浄し、ついで食塩水で 洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。目的の標記化 合物をさらに、ラジアルクロマトグラフィーによって精製した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造に一致した。 正確な質量Ｃ₂₆Ｈ₃₀ＣlＮ₃Ｏ₂： 計算値：４５２.２１０５ 実測値：４５２.２０９９ 方法Ｌ ２−［４−（クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−（メトキ シカルボニル）エチル］−１Ｈ−インドールの製造 丸底フラスコ中で、１０％パラジウム−炭素０.１５０ｇ、Ｎ,Ｎ−ジメチルホ ルムアミド２０ｍｌおよび２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチ ル−３−［２−（メトキシカルボニル）エテニル］−１Ｈ−インドール１.４４ ｇ（４.２２ミリモル）を加えた。その反応容器を窒素雰囲気下で２時間置いた 。その反応混合液をセライト^TMパッドに通し、ついで水と塩化メチレンに分配し た。水性画分を塩化メチレンで２回抽出した。有機画分を合わせ、水および食塩 水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去した。目的の標記化 合物をさらにクロマトグラフィーで精製した。 ３−｛２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−１Ｈ−インド ール−３−イル｝プロパン酸の製造 窒素雰囲気下、丸底フラスコ中で、２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］ −１−メチル−３−［２−（メトキシカルボニル）エチル］−１Ｈ−インドール ０.２７５ｇ（０.７７１ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン８ｍｌ中に溶かし た。この溶液に２.０規定水酸化リチウム水溶液４.０ｍｌを加えた。その反応混 合物を室温で一夜撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィーでモニターし た。 溶媒を減圧留去し、残渣を塩化メチレンと５％クエン酸に分配した。水性画分 を塩化メチレンで２回抽出した。有機画分を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナト リウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、目的の標記化合物を得た。収量０.２ ９８４ｇ（＞９９％）。 ２−［（４−（クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−［［４ −（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル］エチル］−１Ｈ−イ ンドール（実施例４３）の製造 窒素雰囲気下、３−｛２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル −１Ｈ−インドール−３−イル｝プロパン酸０.２８６ｇ（０.８３２ミリモル） を乾燥テトラヒドロフラン６ｍｌ中に溶かした。この溶液に１,１'−カルボニル ジイミダゾール０.１４１ｇ（０.８７４ミリモル）を加え、その反応混合物を室 温で約２時間撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィーでモニターした。 その反応混合物を６５℃に加熱し、この温度で約３５分間保持した。この反応混 合物にジメチルアミノピペリジン０.１１２ｇ（０.８７４ミリモル）のテトラヒ ドロフラン約３.６ｍｌ中溶液を加えた。この混合物を室温で一夜撹拌した。 その反応混合物を６０℃に加熱し、この温度で約３０分間保持した。溶媒を減 圧留去し、残渣を塩化メチレンと水に分配した。水性画分を塩化メチレンで再度 抽出した。有機画分を合わせ、水で２回洗浄し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ ムにて乾燥した。溶媒を減圧留去した。目的の標記化合物をさらにクロマトグラ フィーで精製した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造に一致した。 ＩＲは目的の標記構造に一致した。 ＦＤＭＳ４５３（Ｍ＋） 元素分析値（Ｃ₂₆Ｈ₃₂ＣlＮ₃Ｏ₂として）： 計算値：Ｃ，６８.７８；Ｈ，７.１０；Ｎ，９.２６ 実測値：Ｃ，６８.７４；Ｈ，７.０４；Ｎ，９.３８ 方法Ｍ ２−［（４−（クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［３−［４− （Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロピル］−１Ｈ−インド ール（実施例４１）の製造 窒素雰囲気下、丸底フラスコ中で、２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］ −１−メチル−３−［２−［［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］ カルボニル］エチル］−１Ｈ−インドール０.１９４ｇ（０.４２８ミリモル）を 加えた。そのフラスコを氷浴中に置き、ボラン−テトラヒドロフラン複合体（１ .０Ｍ ＴＨＦ溶液１.７１ｍｌ、１.７１ミリモル）を加えた。その反応混 合物を氷浴から除去し、室温で約９０分間撹拌した。反応の進行を薄層クロマト グラフィーでモニターした。テトラヒドロフラン−メタノール溶液（１：１）（ 総量２０ｍｌ）を加え、ついで５.０規定水酸化ナトリウム２.０ｍｌを加えた。 その反応混合物を一夜還流した。溶媒を留去し、残渣を水と塩化メチレンに分 配した。有機画分を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧 留去した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造に一致した。 ＦＡＢＭＳ４４０（Ｍ＋１） ＩＲは目的の標記構造に一致した。 元素分析値（Ｃ₂₆Ｈ₃₄ＣlＮ₃Ｏとして）： 計算値：Ｃ，７０.９７；Ｈ，７.７９；Ｎ，９.５５ 実測値：Ｃ，７０.７３；Ｈ，７.６５；Ｎ，９.４４ 方法Ｎ ２−［（４−（クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［３−（ピペ リジン−３−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール（実施例４２）および１,２ −ジメチル−３−［３−（ピペリジン−３−イル）プロピル］−１Ｈ−インドー ル（実施例２３７）の製造 窒素雰囲気下、２−［（４−（クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３ −［３−（ピペリジン−３−イル）プロパノイル］−１Ｈ−インドール０.０７ ３７ｇ（０.１７９３ミリモル）をジオキサン１.８ｍｌに溶かし、ボラン−ジメ チルスルフィド複合体０.１０８ｍｌ（１.０７ミリモル）を加えた。その混合物 を室温で一夜撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィーでモニターした。 テトラヒドロフラン−水（１：１）混液 ０.３ｍｌならびに５.０規定 水酸化 ナトリウム１.５ｍｌを加えた。その反応混合物を８５℃に加熱し、その温度で 一夜保持し、少しの間、２２５℃に加熱した。 その溶媒を減圧留去し、残渣を塩化メチレンと１.０規定水酸化ナトリウムに 分配した。有機画分を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減 圧留去した。目的の標記化合物をさらにクロマトグラフィーで精製した。得られ た分析データは標記構造に一致した（実施例４２および２３７を参照）。 ２,４−ジクロロ−１−エチニルベンゼンの製造 窒素雰囲気下、５００ｍｌの丸底フラスコ中で２,４−ジクロロヨウドベンゼ ン３ｍｌ（２２.１ミリモル）、トリエチルアミン６.１６ｍｌ（４４.２ミリモ ル）および（トリエチルシリル）アセチレン３.１２ｍｌ（２２.１ミリモル）を アセトニトリル６.１６ｍｌ（４４.２ミリモル）中で混合した。その混合物に１ ０分間窒素ガスを通気した。この混合物にビス（トリフェニルホスフィン）パラ ジウム（II）クロリド７７５ｍｇ（１.１０ミリモル）およびヨウ化第Ｉ銅１０ ５ｍｇ（０.５５２ミリモル）を加え、その混合物を４時間還流した。反応の進 行を薄層クロマトグラフィーでモニターした。その反応混合物を常温にまで冷却 し、蒸発させて油状化合物を得た。 残渣をメタノール（５０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）に溶 かし、固体の炭酸カリウム３０.５４ｇ（０.２２１モル）を加えた。その混合物 を常温で１９時間撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィーでモニターし た。その反応混合物を１Ｍ 炭酸カリウムと酢酸エチルに分配した。水性画分を 酢酸エチルで３回逆抽出した。有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムにて乾燥した 。溶媒を減圧留去し、目的の標記化合物２.６ｇを得た。 ＮＭＲは標記構造に一致した。 ２,４−ジクロロ−１−（２−ブロモエテン−１−イル）ベンゼンの製造 窒素雰囲気下、１００ｍｌの丸底フラスコ中でボラン−テトラヒドロフラン複 合体４.８ｍｌ（１Ｍ テトラヒドロフラン溶液、４.８２ミリモル）を０℃にま で冷却した。この複合体に２−メチルプロプ−２−エン１.０２ｍｌ（９.６５ミ リモル）を滴下し、その混合物をゆっくりと常温にまで温め、常温で１時間撹拌 した。その反応混合物をヘキサメチルホスホルアミド（５ｍｌ）、テトラヒドロ フラン（５ｍｌ）、臭化第II銅２.１５ｇ（９.６５ミリモル）および酢酸第II銅 ３.８５ｇ（１９.３ミリモル）で希釈し、ついで水８６μｌ（４.８２モル）を 加えた。その混合物を常温で６時間撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフ ィーでモニターした。その反応混合物を食塩水で希釈し、ジエチルエーテルで３ 回抽出した。有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去 した。その残渣をさらに液体クロマトグラフィーで精製した。収量：４２６ｍｇ 。 ＮＭＲは標記構造に一致した。 ４−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルブチルアミンの製造 ４−アミノブタノール２.０ｍｇ（２２.４ミリモル）のジクロロエタン１１０ ｍｌ中溶液にアセトン３.３ｍｌ（４４.８ミリモル）、酢酸５等量およびナトリ ウムアセトキシボロハイドライド１１.９ｇ（５６.０９ミリモル）を加えた。そ の濁った混合液を常温にて約１８時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムで反応を 停止させた。水酸化ナトリウム（１Ｍ）を加えてpＨを約１０に合わせた。その 水層をイソプロピルアルコールと塩化メチレン（１：３）の混液で抽出した。そ の有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過、濃縮した。目的の中間 体をさらにバルブ間蒸留にてさらに精製し、透明な油状物１.４ｇを得た。所望 により、その水性画分をトルエン−ブタノール（３：１）にて抽出すればさらに 目的物を回収しうる。 Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルブチル アミンの製造 ４−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルブチルアミン３.０ｇ（２２.８ミリモル） のジオキサン：水：１規定水酸化ナトリウム（９１ｍｌ：２８ｍｌ：２８ｍｌ） 中溶液をジ（ｔ−ブトキシカルボニル）エーテル４.９８ｇ（２２.８ミリモル） で処理した。その濁った混合液を５時間撹拌した。その反応混合物を塩化メチレ ンで抽出した。その有機相を乾燥し、濾過、濃縮した。目的の標記化合物を高速 液体クロマトグラフィーにてさらに精製し、無色の油状物２.６ｇ（４９％）を 得た。 ２−フルオロ−５−クロロベンズアルデヒドの製造 リチウムジイソプロピルアミドを、ジイソプロピルアミン５.７９ｍｌ（４１. ３ミリモル）をテトラヒドロフラン５ｍｌ中に混合することによって製造した。 その混合液を−７８℃にまで冷却し、温度が６４℃を越えて上昇しないようにし てｎ−ブチルリチウムで処理した。その懸濁液を４５分間撹拌した後、テトラヒ ドロフランの残りを加え（７０ｍｌ）、その後４−クロロフェニルフルオライド ４.０ｍｌ（３７.６ミリモル）を滴下した。４５分後、Ｎ,Ｎ,−ジメチルホルム アミドをやはり滴下様式で加えた。その反応混合液をさらに１０分撹拌し、その 後、酢酸（６ｍｌ）続いて水（１００ｍｌ）で反応を停止した。その冷混合液を 分液漏斗に移し、塩化メチレンで２回抽出した。その有機画分を合わせ、硫酸ナ トリウムにて乾燥し、濾過した。溶媒を減圧留去した。その残渣を高速液体クロ マトグラフィーにてさらに精製し、白色固体４.００ｇを得た。mp ４１−４３℃ 。 ２−フルオロ−５−メチルベンジルアルコールの製造 ０℃で、２−フルオロ−５−メチルベンズアルデヒド１.８０ｇ（１２.３ミリ モル）のテトラヒドロフラン：メタノール（３：１）（総量８２ｍｌ）中溶液を ナトリウムボロハイドライド０.９３ｇ（２４.６ミリモル）で処理した。その反 応混合物をゆっくりと常温まで温め、約３時間撹拌した。反応を水で停止させ、 分液漏斗に移し、ついで塩化メチレンで抽出した。その有機画分を硫酸ナトリウ ムにて乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。その残渣を高速液体クロマトグラフィー にてさらに精製し、透明な油状物１.３ｇ（７６％）を得た。 ２−フルオロ−５−クロロベンジルアルコールの製造 ２−フルオロ−５−メチルベンジルアルデヒドの代わりに等量の２−フルオロ −５−クロロベンズアルデヒドを使用した以外は上記２−フルオロ−５−メチル ベンジルアルコールの製造と同様にして標記中間体を製造した。 収量：２.１６ｇ（８６％）、透明な油状物として。 ２−フルオロ−５−クロロベンジルブロミドの製造 ２−フルオロ−５−クロロベンジルアルコール１.２８ｇ（７.９７ミリモル） のジエチルエーテル（２６ｍｌ）中溶液をトリフェニルホスフィン２.７２ｇ（ １０．３６ミリモル）ついで四臭化炭素３.４４ｇ（１０.３６ミリモル）で処理 した。その懸濁液を３.５時間撹拌し、ついで濾過し、ジエチルエーテルで洗浄 した。その濾液を濃縮し、ついでシリカプラグを通してリン酸トリフェニルを除 去した。その残渣を液体クロマトグラフィーにてさらに精製し、透明な油状物２ .０ｇを得た。 ４−（２−フルオロベンジルオキシ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ −（イソプロピル）ブチルアミンの製造 −４０℃で、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−イソプ ロピルブチルアミン５３９ｍｇ（２.３３ミリモル）のテトラヒドロフラン（１ １ｍｌ）中溶液をカリウムｔ−ブトキシド（１Ｍ テトラヒドロフラン溶液２.５ ４ｍｌ、２.５４ミリモル）で処理した。４０分後、その懸濁液を−７８℃にま で冷却し、２−フルオロベンジルブロミド４００ｍｇ（２.１２ミリモル）のテ トラヒドロフラン（４ｍｌ）中溶液で処理した。その反応混合物をゆっくりと室 温まで温め、約５時間撹拌した。その反応混合物を塩化メチレンで希釈し、１Ｍ 炭酸カリウムおよび食塩水で洗浄した。その有機画分を硫酸ナトリウムにて乾 燥し、濾過し、濃縮した。その粗製油状物を液体クロマトグラフィーにてさらに 精製し、標記中間体５５５ｍｇ（７７％）を透明な油状物として得た。 ４−（２−フルオロ−５−クロロベンジルオキシ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカル ボニル）−Ｎ−（イソプロピル）ブチルアミンの製造 ２−フルオロベンジルブロミドの代わりに等量の２−フルオロ−５−クロロベ ンジルブロミドを使用した以外は、上記４−（２−フルオロベンジルオキシ）− Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（イソプロピル）ブチルアミンの製造と 同様にして製造した。 収量：２３７ｍｇ（３５％）。 ４−（２−フルオロベンジルオキシ）−Ｎ−（イソピロピル）ブチルアミンの 製造 ４−（２−フルオロベンジルオキシ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ −（イソプロピル）ブチルアミンを標準的方法にて脱保護して目的の中間体を製 造した。その４−（２−フルオロベンジルオキシ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ ニル）−Ｎ−（イソプロピル）ブチルアミンを、塩化メチレンとトリフルオロ酢 酸（４：１）混液と混合した。反応の進行を薄層クロマトグラフィーでモニター した。 ４−（５−クロロ−２−フルオロベンジルオキシ）−Ｎ−（イソピロピル）ブ ４−（２−フルオロベンジルオキシ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ −（イソプロピル）ブチルアミンの代わりに等量の４−（５−クロロ−２−フル オロベンジルオキシ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（イソプロピル ）ブチルアミンを使用した以外は、上記４−（２−フルオロベンジルオキシ）− Ｎ−（イソプロピル）ブチルアミンの製造と同様にして目的の中間体を製造した 。 収量：１３８ｍｇ（９８％）。 ３−（５−ブロモ−２−フルオロベンジルオキシ）−１−［１−（ｔ−ブトキ シカルボニル）ピペリジン−２−イル］プロパンの製造 ３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−イル］プロパノール ８００ｍｇ（３.２９ミリモル）をテトラヒドロフラン（１７ｍｌ）中に溶かし 、−４０℃まで冷却し、ついでカリウムｔ−ブトキシド（１Ｍ テトラヒドロフ ラン溶液３.６２ｍｌ、３.６２ミリモル）で処理した。その混合液を−４０℃で 約３５分間撹拌し、ついで−７８℃にまで冷却した。ついでこの混合物に５−ブ ロモ−２−フルオロベンジルブロミド８８１ｍｇ（３.２９ミリモル）のテトラ ヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を加えた。その黄色反応混合物をゆっくりと０℃に まで温め、約４時間撹拌した。その反応混合物を塩化メチレンで希釈し、１Ｍ 炭酸カリウムおよび食塩水で洗浄した。その有機画分を硫酸ナトリウムにて乾燥 し、濾過し、ついで減圧濃縮した。その粗製油状物を高速液体クロマトグラフィ ーにて精製し、標記中間体７０７ｍｇ（５０％）を透明な油状物として得た。 元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₉ＢrＦＮＯ₃として）： 計算値：Ｃ，５５.８２；Ｈ，６.７９；Ｎ，３.２５ 実測値：Ｃ，５５.５４；Ｈ，６.８８；Ｎ，３.３４ ３−（５−ブロモ−２−フルオロベンジルオキシ）−１−（ピペリジン−２− イル）プロパンの製造 ３−（５−ブロモ−２−フルオロベンジルオキシ）−１−［１−（ｔ−ブトキ シカルボニル）ピペリジン−２−イル］プロパン５９０ｍｇ（１.３７ミリモル ）を塩化メチレン（１１ｍｌ）中に溶かし、０℃にまで冷却し、テトラフルオロ 酢 酸３ｍｌで処理した。その混合液を０℃で約２０分間撹拌し、ついで常温まで温 め、さらに１０分撹拌した。その反応混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和重炭 酸ナトリウムで反応を停止させた。１規定の水酸化ナトリウムでpＨを約１０に 合わせた。その水性画分を塩化メチレンで逆抽出した。その有機画分を合わせ、 硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過、濃縮した。収量：４２０ｍｇ（９３％）。そ の中間体をさらに精製することなく使用した。 ２−フルオロ−５−ブロモベンジルブロミドの製造 ２−フルオロ−５−ブロモベンジルアルコール２０.０ｍｇ（９７.５ミリモル ）のジエチルエーテル（３２５ｍｌ）中溶液を、トリフェニルホスフィン３３. ３ｇ（１２７ミリモル）ついで四臭化炭素４２.１ｇ（１２７ミリモル）で処理 した。その混合物を常温で約４時間撹拌した。沈澱物を取り、ジエチルエーテル で洗浄した。目的の標記化合物をバルブ間蒸留にてさらに精製した［１５０℃、 ５ｍｍＨｇ（ハウスバキューム）］。収量：２４.３６ｍｇ（９３％）、白色、 低融解固体。 ４−（２−フルオロ−５−ブロモベンジルオキシ）−２−ブチニルアルコール の製造 ２−フルオロ−５−ブロモベンジルブロミド１５.６ｇ（５８.１ミリモル）の Ｎ,Ｎ,−ジメチルホルムアミド（２９０ｍｌ）中溶液を３５分かけて、１,４− ジヒドロキシ−２−ブチン２０.０ｇ（２３２ミリーモル）および水酸化ナトリ ウム（６０％溶液１５.６ｇ、５８.１ミリモル）の混合物に加えた。その混合物 を常温で４.５時間撹拌した。その反応を食塩：水：１Ｍ炭酸カリウム溶液（１ ：１：１）１００ｍｌで停止させた。その水性画分を塩化メチレン（３×３００ ｍｌ）で抽出した。さらにクロマトグラフィーで精製して目的の標記化合物８. ９０ｇ（５６％）を得た。 ４−（２−フルオロ−５−ブロモベンジルオキシ）ブタノールの製造 １,４−ジヒドロキシブタン４.０ｍｌ（４５.１３ミリモル）のＮ,Ｎ,−ジメ チルホルムアミド（６２ｍｌ）中溶液を、水酸化ナトリウム（６０％溶液１.９ ８ｇ、４９.６３ミリモル）で処理し、常温で約５０分間撹拌した。その混合物 を０℃に冷却し、ついで２−フルオロ−５−ブロモベンジルブロミド３.０ｇ（ １１.２８ミリモル）で処理した。ついでその反応混合物を常温で４時間撹拌し た。その反応を水で停止させた。その水性画分を塩化メチレンで抽出した。有機 画分を合わせ、ついで硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。目的の 標記中間体を高速液体クロマトグラフィーにてさらに精製した。収量：１.８ｇ （５８％）、透明な油状物として。λ_max＝２７１nm。 元素分析（Ｃ₁₁Ｈ₁₄ＢrＦＮＯ₂として）： 計算値：Ｃ，４７.６７；Ｈ，５.０９；Ｂr，２８.８３ 実測値：Ｃ，４７.３７；Ｈ，５.１５；Ｂr，２８.５５ Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−フルオロ−５−ブロモベンジル オキシ）−３,３−ジメチルブチルアミンの製造 ４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２,２−ジメチルブタン−１−オー ル１.５ｇ（６.９０ミリモル）のテトラヒドロフラン（４９ｍｌ）溶液を−４５ ℃で撹拌しながらカリウムｔ−ブトキシド（１Ｍ テトラヒドロフラン溶液７.５ ９ｍｌ、７.５９ミリモル）で処理した。その混合液を−４５℃で３０分間撹拌 し、ついで−７８℃にまで冷却し、２−フルオロ−５−ブロモベンジルブロミド １.８５ｇ（６.９０ミリモル）のテトラヒドロフラン溶液で処理した。その黄色 反応混合物をゆっくりと常温にまで温め、約１８時間撹拌した。その濁った反応 混合物を塩化メチレンで希釈し、１Ｍ炭酸カリウムで洗浄した。その有機画分を 硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過し、ついで溶媒を減圧留去した。その残渣をさ らにプレパラティブ高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記中間体１.４ ５ｇ（５２％）を透明な油状物として得た。 Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−フルオロ−５−ブロモベンジル オキシ）−２,２−ジメチルブチルアミンの製造 ４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３,３−ジメチルブタン−１−オ ール１.０ｇ（４.６０ミリモル）のテトラヒドロフラン（３３ｍｌ）溶液を−４ ５℃で撹拌しながらカリウムｔ−ブトキシド（１Ｍ テトラヒドロフラン溶液５. ０６ｍｌ、５.０６ミリモル）で処理した。そのアニオンを−４５℃で３０分間 撹拌し、ついで−７８℃にまで冷却し、２−フルオロ−５−ブロモベンジルブロ ミド １.２３ｇ（４.６０ミリモル）のテトラヒドロフラン溶液で処理した。その黄色 混合物をゆっくりと０℃にまで温め、約４時間撹拌した。その濁った反応混合物 を塩化メチレン（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｍ 炭酸カリウムで洗浄した。その 有機画分を硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過し、ついで溶媒を減圧留去した。そ の残渣をさらにプレパラティブ高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記中 間体１.３８ｇ（７４％）を透明な油状物として得た。 ２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（２−フルオロ−５−ブロ モベンジルオキシ）−２−メチルペンタンの製造 ４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４,４−ジメチルブタン−１−オ ール１.１１ｇ（５.１１ミリモル）のテトラヒドロフラン（４９ｍｌ）溶液を− ４５℃で撹拌しながらカリウムｔ−ブトキシド（１Ｍ テトラヒドロフラン溶液 ５.６２ｍｌ、５.６２ミリモル）で処理した。そのアニオンを−４５℃で３０分 間撹拌し、ついで−７８℃にまで冷却し、２−フルオロ−５−ブロモベンジルブ ロミド１.２３ｇ（４.６０ミリモル）のテトラヒドロフラン溶液で処理した。そ の黄色混合物をゆっくりと０℃にまで温め、約４時間撹拌した。その反応混合物 を塩化メチレン（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｍ 炭酸カリウム（２０ｍｌ）で洗 浄した。その有機画分を硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過し、ついで溶媒を減圧 留去した。その残渣をさらにプレパラティブ高速液体クロマトグラフィーにて精 製し、標記中間体１.５３ｇ（７４％）を透明な油状物として得た。 トランス−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサノールの製造 トランス−４−アミノシクロヘキサノール５.００ｇ（３３.０ミリモル）のジ オキサン（１３２ｍｌ）、水（４１ｍｌ）および１規定 水酸化ナトリウム（４ １ｍｌ）中溶液にｔ−ブトキシカルボン酸無水物１４.４ｇ（６６ミリモル）を 加えた。その濁った溶液を一夜撹拌した。その反応混合物を固体の重亜硫酸ナト リウムでpＨ３.０の酸性にした。その混合物を塩化メチレンで２回抽出した。有 機画分を合わせ、硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。ヘキサン／酢酸エ チルから再結晶して目的の標記中間体６.５ｇ（９２％）を得た。 ＭＳ２１６.２４ 元素分析（Ｃ₁₁Ｈ₂₁ＮＯ₃として）： 計算値：Ｃ，６１.３７；Ｈ，９.８３；Ｎ，６.５０ 実測値：Ｃ，６１.１６；Ｈ，９.５４；Ｎ，６.３９ トランス−｛４−（ブトキシカルボニルアミノ）−１−［２−フルオロ−５− ブロモベンジルオキシ］｝シクロヘキサンの製造 トランス−｛４−（ブトキシカルボニルアミノ）｝シクロヘキサノール５５０ ｍｇ（２.３２ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（１６.６ｍｌ）中溶液を− ４０℃に冷却し、カリウムｔ−ブトキシド（１Ｍ テトラヒドロフラン溶液２.５ ５ｍｌ、２.５５ミリモル）で処理した。その濁った黄色の反応混合液を約３０ 分間撹拌し、−７８℃にまで冷却し、２−フルオロ−５−ブロモベンジルブロミ ド６２２ｍｇ（２.３２ミリモル）で処理した。その黄色混合物を徐々に０℃に まで温め、約２時間撹拌した。その反応混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和重 炭酸ナトリウムで洗浄した。その有機画分を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を 減圧留去した。その残渣をさらに高速液体クロマトグラフィーにて精製し、目的 の標記中間体５５８ｍｇ（６２％）を白色固体として得た。 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₅ＢrＦＮＯ₃として）： 計算値：Ｃ，５３.７４；Ｈ，６.２６；Ｎ，３.４８ 実測値：Ｃ，５３.８７；Ｈ，６.１６；Ｎ，３.１１ ３,３−ジメチル−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−オンの 製造 シェインマン（Ｆ．Ｓcheinmann）およびスタチュルスキ（Ａ．Ｖ．Ｓtachuls ki）、Ｊournal of Ｃhemical Ｒesearch、１９９３：４１４（１９９３）に記 載の方法にて目的の中間体を製造した。３−メチル−１−（ｔ−ブトキシカルボ ニル）ピロリジン−２−オン８.６３ｇ（４３.３ミリモル）のテトラヒドロフラ ン（４８ｍｌ）中溶液を−７８℃にまで冷却した。その溶液をＮaＮ［Ｓi（ＣＨ₃ ）₂］₂５６.３ｍｌ（５６.３ミリモル）で処理し、約５０分間撹拌し、ヨウ化 メチル８.１ｍｌ（１３０ミリモル）で反応を停止させた。その反応混合物をゆ っくりと常温にまで温め、約１時間撹拌し続けた。その反応混合物を酢酸エチル （１００ｍｌ）で希釈し、リン酸バッファー、pＨ７.０（４０ｍｌ）、水（４０ ｍｌ）および食塩水（４０ｍｌ）で洗浄した。その有機画分を硫酸ナトリウムに て乾燥し、濾過し、ついで減圧濃縮した。その沈澱物を回収し、フラッシュクロ マトグラフィーにてさらに精製し、標記中間体８.４９ｇ（９２％）を半固体と して得た。ＮＭＲは標記構造に一致した。 ４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２,２−ジメチルブタノールの製造 窒素雰囲気下、３,３−ジメチル−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジ ン−２−オン３.３５ｇ（１５.７ミリモル）の無水エタノール中溶液をナトリ ウムボロハイドライド１.７９ｇ（４７.１ミリモル）で処理した。その混合物を 常温で約２４時間撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィーでモニターし た。反応混合物を減圧濃縮した。その残渣を酢酸エチルに溶かし、重炭酸ナトリ ウムで洗浄した。その水性画分を酢酸エチルで２回逆抽出した。有機相を硫酸ナ トリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。その残渣をクロマトグラフィーにてさらに 精製し標記中間体３.１７ｇ（９３％）を透明な油状物として得た。mp７５.５− ７６.５℃。 ４−（２−フルオロ−５−ブロモベンジルオキシ）−１−メトキシ−２−ブチ シの製造 ４−（２−フルオロ−５−ブロモベンジルオキシ）−２−ブチニルアルコール １.０７ｇ（３.９２ミリモル）のテトラヒドロフラン（２６ｍｌ）中溶液を−４ ０℃にまで冷却し、ついでカリウムｔ−ブトキシド（１Ｍ テトラヒドロフラン 溶液４.３１ｍｌ、４.３１ミリモル）で処理した。その暗オレンジ色溶液を３０ 分間撹拌し、−７８℃にまで冷却し、ついでヨウ化メチル０.４９ｍｌ（７.８４ ミリモル）で処理した。その反応物を０℃にまで温め、１.５時間撹拌した。つ いでその反応混合物を塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウムに分配した。その有 機画分を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。高速液体クロマトグ ラフィーにてさらに精製して目的の標記中間体 ７９０ｍｇ（７０％）を透明な 油状物として得た。 ４−（２−フルオロ−５−ブロモベンジルオキシ）−２−ブチニルブロミドの 製造 ４−（２−フルオロ−５−ブロモベンジルオキシ）−２−ブチニルアルコール ８.９ｇ（３２.６ミリモル）のジエチルエーテル（１０９ｍｌ）中溶液をトリフ ェニルホスフィン１１.１ｇ（４２.４ミリモル）および四臭化炭素１４.１ｇ（ ４２.４ミリモル）で処理した。その濁った混合物を常温で約１４時間撹拌した 。沈澱物を濾去し、濾液を濃縮した。目的の標記中間体をその濾液からフラッシ ュクロマトグラフィーにて精製した。収量９.８３ｇ（９０％）、透明な油状物 として。元素分析およびＮＭＲは標記構造に一致した。 Ｎ−メチル−４−（２−フルオロ−５−ブロモベンジルオキシ）−２−ブチニ ルアミンの製造 アミノメタン溶液（２Ｍ テトラヒドロフラン溶液８９ｍｌ、１７８ミリモル ）を４−（２−フルオロ−５−ブロモベンジルオキシ）−２−ブチニルブロミド ６.０ｇ（１７.８ミリモル）のテトラヒドロフラン中溶液（８９ｍｌ）に加えた 。その濁った反応混合物を約１５分間、出発物質が全くなくなるのに必要な間撹 拌し、反応の進行を薄層クロマトグラフィーで決定した。溶媒を減圧留去した。 残渣を塩化メチレンに溶かし、１Ｍ 炭酸カリウムで洗浄した。水相を塩化メチ レンで３回逆抽出した。有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒 を減圧留去した。油状物をフラッシュクロマトグラフィーにてさらに精製し、標 記中間体４.２４ｇ（８３％）を黄色油状物として得た。ＮＭＲは標記構造に一 致した。 Ｎ−ベンジル−４−（２−フルオロ−５−ブロモベンジルオキシ）−２−ブチ ニルアミンの製造 ベンジルアミン０.９８ｍｌ（８.９３ミリモル）の溶液を４−（２−フルオロ −５−ブロモベンジルオキシ）−２−ブチニルブロミド３００ｍｇ（０.８９３ ミリモル）のテトラヒドロフラン中溶液（４.５ｍｌ）に加えた。その濁った反 応混合物を約２０時間、出発物質が全くなくなるのに必要な間撹拌し、反応の進 行を薄層クロマトグラフィーで決定した。溶媒を減圧留去した。残渣を塩化メチ レンに溶かし、１Ｍ炭酸カリウムで洗浄した。水相を塩化メチレン（２×１５ｍ ｌ）で逆抽出した。有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減 圧留去した。油状物をフラッシュクロマトグラフィーにてさらに精製し、標記中 間体２００ｍｇ（６２％）を得た。 Ｎ−イソプロピル−４−（２−フルオロ−５−ブロモベンジルオキシ）−２− ブチニルアミンの製造 イソプロピルアミン０.２５ｍｌ（２.９ミリモル）の溶液を４−（２−フルオ ロ−５−ブロモベンジルオキシ）−２−ブチニルブロミド９７ｍｇ（０.２９ミ リモル）のテトラヒドロフラン中溶液（１.４ｍｌ）に加えた。その濁った反応 混合物を約２０時間、出発物質が全くなくなるのに必要な間撹拌し、反応の進行 を薄層クロマトグラフィーで決定した。溶媒を減圧留去した。残渣を塩化メチレ ンに溶かし、１Ｍ炭酸カリウムで洗浄した。水相を塩化メチレン（２×５ｍｌ） で逆抽出した。有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留 去した。油状物をフラッシュクロマトグラフィーにてさらに精製し、標記中間体 ７８ｍｇ（８６％）を得た。 ＮＭＲは標記構造に一致した。 Ｎ−シクロプロピル−４−（２−フルオロ−５−ブロモベンジルオキシ）ブチ− ２−イニルアミンの製法 シクロプロピルアミン（１.１０ｍｌ，１５.８ｍｍｏｌ）の溶液をテトラヒド ロフラン（８ｍｌ）に溶かした４−（２−フルオロ−５−ブロモベンジルオキシ ）ブチ−２−イニルブロマイド（５３０ｍｇ，１.５８ｍｍｏｌ）の溶液に加え た。濁った反応液を約３０分撹拌した。反応液を０℃に冷却し、約４時間この温 度に保った。この時には、薄層クロマトグラフィーにより検査した結果、原料物 質が残存していなかった。この反応混液をメチレンクロライド（５０ｍｌ）で希 釈し、１Ｍ炭酸カリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウ ムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。生じた油状物質をさらに分取高速液体クロ マトグラフィーで精製し、澄明な油状物質である表題の中間物質３６２ｍｇ（７ ３％）得た。 ４，５−ジヒドロ−２−（２−フルオロ−５−ブロモフェニル）オキサゾールの 製法 Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−ブロモ−２−フルオロベンズアミド（９ ５６ｍｇ，３.６５ｍｍｏｌ）のメチレンクラライド溶液をチオニルクライド（ ０.３５ｍｇ，４.７５ｍｍｏｌ）で処理、生じた混液を、その反応進行状況を薄 層クロマトグラフィーでモニターしながら、雰囲気下撹拌した。１時間撹拌後、 原料物質が消失した。反応混液をメチレンクロライドで希釈し、そして水と１Ｎ 水酸化ナトリウムを加えて、反応を終了させた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥 後、白色固体になるまで濃縮した。その固体を８０％アセトニトリル水溶液（２ ５ｍｌ）に溶解し、過剰の炭酸カリウムを加えた。生じた混合物を雰囲気下７２ 時間撹拌し、３０時間加熱、還流させ、そして前と同様にして反応を終了させた 。所望の表題の物質をさらに液体クラマトグラフィーに付し、精製し、黄色油状 物質として、２６０ｍｇ得た。 Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フルオロ−５−ブロモベンズアミドの製法 ２−フルオロ−５−ブロモ安息香酸（６８０ｍｇ，３.１０ｍｍｏｌ）のメチ レンクロライド懸濁液（２０ｍｌ）をシュウ酸クロライド（０.３５ｍｌ，４.０ ４ｍｍｏｌ）で処理、ついでＮ，Ｎ−ジチメルホルムアミド４滴滴下した。生じ た透明な溶液を約３時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメチレンクロラ イドに再び溶解し、ジメチルアミン（４.６ｍｌ，９.３ｍｍｏｌ）で処理した。 １８時間撹拌し、反応混液をメチレンクロライドで希釈し、飽和炭酸水素ナトリ ウム及び塩水で洗浄した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。所望の表題の物質を さらに、液体クロマトグラフィーに付し、澄明な油状物質として６３２ｍｇ（８ ３％）得た。 １−メトキシ−４−（２−フルオロ−５−ブロモベンジルオキシ）ブタンの製法 ４−（２−フルオロ−５−ブロモベンジルオキシ）ブタノール（８９７ｍｇ， ３.２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２２ｍｌ）溶液を−４０℃まで冷却 し、カリウムｔ−ブトキド（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液、３.５６ｍｌ， ３.５６ｍｇ）で処理した。生じたオレンジ色溶液を３０分間撹拌し、−７８℃ まで冷却し、ヨウ化メチル（０.４０ｍｌ，６.４８ｍｍｏｌ）で処理した。０℃ まで加温、１.５時間撹拌した。反応混液をメチレンクロライドと飽和炭酸水素 ナトリウムで分配（ｐartition）した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒 を減圧下留去した。 所望の表題の中間体をさらに高速液体クロマトグラフィーで精製し、澄明な油 状物質として６８７ｍｇ（７３％）得た。 ＦＤＭＳ ２９１.９９ ４−（２−フルオロ−５−ブロモベンジルオキシ）ブチルブロマイドの製法 ４−（２−フルオロ−５−ブロモベンルオキシ）ブタノール（７.０３ｇ，２ ６.３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（８８ｍｌ）溶液をトリフェニルホスフィ ン（８.９７ｇ，３４.２ｍｍｏｌ）と四臭化炭素（１１.３ｇ，３４.２ｍｍｏｌ ）で処理した。濁った溶液を３０分雰囲気下撹拌し、生じた沈殿を除去し、濾液 を濃縮した。所望の表題の中間体をバルブツーバルブ（bulb to bulb）蒸留によ り 精製し、澄明な油状物質として、８.６８ｇ（８６％）得た。元素分析値及びＮ ＭＲは表題の構造と一致した。 Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−フルオロ−５−ブロモベンジルオキシ）ブチルア ミンの製法 ジエチルアミン（１７.６ｍｌ，３５.３ｍｍｏｌ）を４−（２−フルオロ−５ −ブロモベンジルオキシ）ブチルブロマイド（１.２ｇ，３.５３ｍｍｏｌ）のテ トラヒドロフラン溶液（１８ｍｌ）に加え、この混液を約１８時間雰囲気下撹拌 した。反応混液をメチレンクロライドで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄 、水層をメイレンクライドで再度抽出した。有機層は合し、硫酸ナトリウムで乾 燥し、溶媒を減圧した留去した。所望の表題の中間体をさらに高速液体クロマト グラフィーで精製し、青黄色の油状物質として８４２ｍｇ（７９％）得た。 Ｎ−エチル−４−（２−フルオロ−５−ブロモベンジルオキシ）ブチルアミンの 製法 ４−（２−フルオロ−５−ブロモベンジルオキシ）ブチルブロマイド（５００ ｍｇ，１.４７ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（７.３ｍｇ）をヨウ化ナトリウム（２ ４２ｍｇ，１.６ｍｍｏｌ）で処理し、混液を雰囲気下撹拌し、１.５時間後ヨウ 化ナトリウムを濾去し、濾液を濃縮した。残渣をエチルアミン（１１ｍｌ，２２ .０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液で処理し、混液を約１７時間雰囲気下 撹拌 した。反応の進行状況は薄層クロマドグラフィーによりチェックした。反応混液 をメチレンクロライドで希釈し、２５ｍＭリン酸緩衝液と塩水で洗浄した。有機 相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。所望の表題の中間体をさ らにラジカルクロマトガラフィーで精製して、黄色油状物質として３３７ｍｇ（ ７５％）得た、ＮＭＲは表題の構造と一致した。 Ｎ−イソプロピル−４−（２−フルオロ−５−ブロモベンジルオキシ）ブチルア ミンの製法 ４−（２−フルオロ−５−ブロモベンジルオキシ）ブチルブロマイド（１.２ ｇ，３.５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１８ｍｌ）をヨウ化ナトリ ウム（４８４ｍｇ，３.２ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混液を雰囲気中で撹拌 し、１.５時間後臭化ナトリウムを濾去し、濾液を濃縮した。残渣をイソプロピ ルアミン（３.０１ｍｌ，３５.３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液で処理し た。反応の進行状況は薄層クロマトグラフィーでチェックした。生じた混液を約 １８時間雰囲気下撹拌し、その後さらに１０倍相当見のイソプロピルアミンを加 え反応を進行させた。反応混液をメチレンクロライドで希釈し、２５ｍＭリン酸 緩衝液と塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去 した。所望の表題の中間体はさらに液体クロマトグラフィーで精製し、黄色の油 状物質として５１７ｍｇ（４６％）得た。 元素分析（Ｃ₁₄Ｈ₂₁Ｂ_γＦＮＯとして）： 計算値：Ｃ，５２.８４；Ｈ，６.６５；Ｎ，４.４０ 実測値：Ｃ，５２.８７；Ｈ，６.７７；Ｎ，４.６４ Ｎ−（ｔ−ブチル）−４−（２−フルオロ−５−ブロモベンジルオキシ）ブチル アミンの製法 ４−（２−フルオロ−５−ブロモベンジルオキシ）ブチルブロマイド（４００ ｍｇ，１.１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（６ｍｌ）をヨウ化ナトリ ウム（２４２ｍｇ，１.６ｍｍｏｌ）で処理した。この混液を雰囲気下で撹拌、 １.５時間後臭化ナトリウムを濾去し、濾液を濃縮した。残渣をｔｅｒｔ−ブチ ルアミン（１.２４ｍｌ，１１.８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液で処理し た。反応の進行状況は薄層クロマトグラフィーでチェックした。生じた混液を約 １９時間雰囲気下撹拌し、反応混液をメチレンクロライドで希釈し、飽和炭酸水 素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム乾燥し、溶媒を減圧下留去し た。所望の表題の中間体をさらにラジアルクロマトグラフィーにより精製し、黄 色油状物質として２６１ｍｇ（６６％）得た。ＮＭＲは表題の構造と一致した。 １−（ピペリジン−１−イル）−４−（２−フルオロ−５−ブロモベンジルオキ シ）ブタンの製法 ４−（２−フルオロ−５−ブロモベンジルオキシ）ブチルブロマイド（５２０ ｍｇ，１.５３ｍｍｏｌ）のテトロヒドロフラン溶液（８ｍｌ）をピペリジン（ １.５ｍｌ，１５.３ｍｍｏｌ）で処理した。生じた反応混液を約２４時間撹拌し た。次いで反応混液をメチレンクロライドで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで 洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。所望の表 題の中間体をさらにラジアルクロマトグラフィーにより精製した。収量：３９９ ｍｇ（７６％） １−（モルホリニ−４−イル）−４−（２−フルオロ−５−ブロモベンジルオキ シ）ブタンの製法 ４−（２−フルオロ−５−ブロモベンジルオキシ）ブチルブロマイド（５５ ０ｍｇ，１６.２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍｌ）溶液をモルホリン （１.４ｍｌ，１６.２ｍｍｏｌ）で処理した。生じた反応混液を約７２時間撹拌 し、ついで反応混液をメチレンクロライドで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで 洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。所望の表 題の中間体をさらにラジカルクロマトグラフィーにより精製し、澄明な油状物質 として４４６ｍｇ（７９％）得た。 １−〔２−フルオロ−５−ブロモベンジルオキシ〕−３−［１−ｔ−ブトキシカ ルボニル）ピペリジン−３−イル］プロパンの製法 ３−〔１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル〕プロピルブロ マイド（１８０ｍｇ，０.５８８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジチメルホルムアミド（ １.５ｍｌ）に窒素雰囲気下１０ｍｌのフラスコを用いて溶解した。ヨウ化ナト リウム（１７６ｍｇ，１.１８ｍｍｏｌ）を雰囲気下加え、生じた混液を１０分 間撹拌した。反応混液を２−フルオロ−５−ブロモベンジルアルコール（１２１ ｍｇ，０.５８８ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ，Ｎ−ジチメルホルムアミド０.５ｍｌ に加え た。ついでこの混液に、水素化ナトリウム（６０％、３５ｍｇ，０.８８２ｍｍ ｏｌ）を加え、生じた混液を３時間雰囲気下で撹拌した。反応の進行状況は薄層 クロマトグラフィーでチェックした。反応混液を１Ｍ炭酸カリウム水溶液とメチ レンクロライドで分配し、水相をメチレンクロライドで再度抽出した。有機相を 合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。所望の表題の物質はさ らに液体クロマトグラフィにより精製した。収量：０.１１５ｇ ＭＳ（Ｍ⁺）４ ３０ 元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₉Ｂ_γＦＮＯ₃として）： 計算値：Ｃ，５５.８２；Ｈ，６.７９；Ｎ，３.２６ 実測値：Ｃ，５５.７０；Ｈ，６.５９；Ｎ，３.０４ １−〔２−フルオロ−５−ブロモベンジルオキシ〕−３−（ピペリジン−３−イ ル）プロパンの製法 １００ｍｌ丸底フラスコを用いて、１−〔２−フルオロ−５−ブロモベンジル オキシ〕−３−〔１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル〕プロ パン（０.３９５ｇ）をメチレンクロライド（４.２ｍｌ）に溶解した。溶液を０ ℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（０.８ｍｌ）をゆっくりと滴下した。生じた混 液を０℃で３０分間撹拌し、ついで３０分間雰囲気下撹拌した。反応の進行状況 は薄層クロマドグラフィーでチェックした。反応混液を１Ｍ炭酸カリウム水溶液 とメチレンクロライドで分配し、水相をメチレンクロライドで再度抽出し、有機 相を合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。所望の表題の中間 体をさらに液層クロマトグラフィーで精製し、澄明な黄色油状物質として、２１ ０ｍｇ得た。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₂₁Ｂ_γＦＮＯとして）： 計算値：Ｃ，５４.５４；Ｈ，６.４１；Ｎ，４.２４ 実測値：Ｃ，５４.３２；Ｈ，６.４１；Ｎ，４.３４ ２−フルオロ−５−ブロモベンジルブロマイドの製法 ２５０ｍｌの丸底フラスコを用いて、窒素雰囲気下、２−フルオロ−５−ブロ モベンジルアルコール（５.８５ｇ，２８.５ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１ ２５ｍｌ）に溶解させ、この溶液にトリフェニルホスフィン（９.７３ｇ，３７. １ｍｍｏｌ）と四臭化炭素（１２.３０ｇ，３７.１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた 混液を約３時間、雰囲気下撹拌した。反応の進行状況は薄層クロマトグラフィー でチェックした。混液をさらに約１９時間雰囲気下撹拌し、反応混液を濾過し、 冷やしたジエチルエーテルで洗浄した。濾液を蒸発させ、薄黄色の油状物質を得 た。この油状物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン）によりさらに精 製した。所望のフラクションの溶媒を留去し、所望の表題の中間体を５.８ｇ得 た。その物質は放置しておくと、徐々に結晶化した。 元素分析（Ｃ₇Ｈ₆Ｂ_γ2Ｆとして）： 計算値：Ｃ，３１.３９；Ｈ，１.８８ 実測値：Ｃ，３１.１８；Ｈ，１.９１ Ｎ，Ｎ−ジチメル−３−（２−フルオロ−５−ブロモベンジルオキシ）プロピル アミンの製法 １０ｍｌの丸底フラスコを用いて、窒素雰囲気下２−フルオロ−５−ブロモベ ンジルブロマイド（２４５ｍｇ，０.１９４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホル ムアミド（２０ｍｌ）に溶かした。この溶液にヨウ化ナトリウム（１３７ｍｇ， ０.９１４ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を雰囲気下３０分撹拌した。別の１ ０ｍｌのフラスコを用いて、窒素雰囲気下、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プ ロパノール（０.１６２ｍｌ，１.３７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ ド（２.０ｍｌ）に溶解し、そのプロパノール溶液に水素化ナトリウム（６０％ 、６２ｍｇ，１.５５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌後、そのプロパノール 混液にベンジルブロマイドとヨウ化ナトリウム溶液を加えた。少々泡立ったが、 すぐ消失した。生じた混液を雰囲気下２時間撹拌した。反応の進行は薄層クロマ トグラフィーでチェックした。 反応混合物を１Ｍ炭酸カリウムとメチレンクロライドで分配した。水相をメチ レンクロライドで再度抽出し、有機相を合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒減 圧下留去した。所望の中間体を液体クロマトグラフィーでさらに精製し、表題の 中間体を１８２ｍｇ（６９％）得た。ＮＭＲ，ＩＲおよびＭＳは表題の構造と一 致した。 元素分析（Ｃ₁₂Ｈ₁₇Ｂ_γＦＮＯとして）： 計算値：Ｃ，４９.６７；Ｈ，５.９１；Ｎ，４.８３ 実測値：Ｃ，４９.４６；Ｈ，５.９２；Ｎ，４.９９ ２−（２−フルオロ−５−ブロモベンジルオキシ）−１−メトキシエタンの製 法 １０ｍｌのフラスコを用いて、窒素雰囲気下２−メトキシエタノール（０.１ ２５ｍｌ，１.６０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解した。 水素化ナトリウム（６０％、７２ｍｇ，１.８１ｍｍｏｌ）を加え、混液を約３ ０分間雰囲気下撹拌した。この反応混合物に２−フルオロ−５−ブロモベンジル ブロマイド（２８５ｍｇ，１.０６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−シメチルホリムアミ ド（２ｍｌ）に溶かした状態で加えた。生じた混液を雰囲気下２時間撹拌した。 反応の進行状況は薄層クロマトグラフィーでチェックした。反応混合物を１Ｍ炭 酸カリウム水溶液とジエチルエーテルで分配し、水相をジエチルエーテルで再度 抽出した。有機相を合し、塩水（７Ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶 媒を減圧下留去し、表題の中間体をさらに精製することなく使用した。収量１６ ５ｍｇ ２−（２−フルオロ−５−ブロモベンジルオキシ）−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）エチ ルアミンの製法 ５０ｍｌのフラスコを用いて、窒素雰囲気下２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ） エタノール（１.３１９ｇ，４.９２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （１６ｍｌ）に溶解した。水素化ナトリウム（６０％、３.３５ｍｇ，８.３７ｍ ｍｏｌ）を加え、混液を約２０分間雰囲気下撹拌した。この反応混液にＮ，Ｎ− ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に２−フルオロ−５−ブロモベンジルブロマ イド（１.３１９ｇ，４.９２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍ ｌ）に溶かした状態で加えた。生じた混液を２時間雰囲気下撹拌した。反応の進 行状況は薄層クロマトグラフィーでチェックした。反応の混液を１Ｍ炭酸カリウ ム水溶液とジエチルエーテルで分配し、水相をシエチルエーテルで再度抽出した 。有機相を合し、塩水（７Ｘ）で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し た。表題の中間体はさらに精製することなく使用した。収量１.０２３ｇ（７５ ％）Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フルオロ−５−ブロモベンジルアミンの製法 ５０ｍｌのフラスコを用いて、窒素雰囲気下２−フルオロ−５−ブロモベンジ ルブロマイド（１.２６４ｇ，４.７２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶 解した。ジメチルアミン（８Ｍ（水），１.７７ｍｌ，１４.２ｍｍｏｌ）とメタ ノール（５ｍｌ）に溶かした状態で加え、生じた混液を約２時間雰囲気下撹拌し た。反応の進行状態は薄層クロマトグラフィーでチェックした。メタノールを留 去し、残渣を１Ｍ炭酸カリウム水溶液とジエチルエーテルで分配し、水相をジメ チルエーテルで再度抽出し、有機相を合し、塩水（７Ｘ）で洗浄し、硫酸カリウ ムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。表題の中間体はさらに精製することなく使 用した。収量０.９８７ｇ ２−（２−フルオロ−５−ブロモベンジルオキシ）−（Ｎ−メチル）エチルアミ ンの製法 ５０ｍｌのフラスコを用いて、窒素雰囲気下２−（２−フルオロ−５−ブロモ ベンジルオキシ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）エチルアミン（３１７ｍｇ，１.１５ｍ ｍｏｌ）をジクロロエタン（３.５ｍｌ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却し 、ＡＣＥ・Ｃｌ（０.５０ｍｌ，４.５９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混液を室温 まで温め、そして還流温度まで加熱し、約３時間この温度を保った。反応の進行 状況は薄層クロマトグラフィーでチェックした。メタノールを反応混液に加え、 この混液を約３日間雰囲気下で撹拌した。ついで混液を約３０分間加熱還流した 。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノールに溶かし、３０分間加熱還流した。溶 媒を減圧下留去し、表題の中間体を得た。収量２１０ｍｇ この中間体はさらに 精製することなく使用した。 Ｎ−メチル−２−フルオロ−５−ブロモベンジルアミンの製法 ２５ｍｌのフラスコを用いて、窒素雰囲気下２−フルオロ−５−ブロモベンジ ルブロマイド（７５５ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶 解した。メチルアミン（０.９９ｍｌ，１４.１ｍｍｏｌ）を加え、この混液を約 ３時間雰囲気下撹拌した。反応の進行状況は薄層クロマトグラフィーでチェック した。溶媒を留去し、残渣を１Ｍ炭酸カリウム水溶液とメチレンクロライドで分 配した。水相をメチレンクロライドで再度抽出し、有機相と合し、硫酸ナトリウ ムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、表題の中間体を液層クロマトグラフィーでさ らに精製し、０.４３５ｇ得た。ＮＭＲは表題の構造と一致した。 Ｎ−メチル−３−［２−フルオロ−５−ブロモベンジルオキシ］プロピルアミン の製法 １５ｍｌのフラスコを用いて、窒素雰囲気下Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−〔２−フ ルオロ−５−ブロモベンジルオキシ〕プロピルアミン（３５１ｍｇ，１.２１ｍ ｍｏｌ）をジクロロエタン（３.５ｍｌ）に溶解した。この溶液にＡＣＥ・Ｃｌ （０.７８ｍｌ，７.２６ｍｍｏｌ）を加え、生じた混液を１８時間加熱還流した 。反応混液を室温まで冷却し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールに溶か し、１.５時間還流した。メタノール溶液をついで１Ｍ炭酸カリウム水溶液とメ チレンクロライドで分配し、水相をメチレンクロライドで再度抽出し、有機相を 合し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去し、表題の中間体をさらに 液体クロマトグラフィーにより精製した。ＮＭＲは表題の構造と一致した。 Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−〔２−フルオロ−５−ブロモベンジルオキシ〕ブチルア ミンの製法 ５０ｍｌのフラスコを用いて、窒素雰囲気下、２−フルオロ−５−ブロモベン ジルブロマイド（９６７ｍｇ，３.６１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムア ミド（３.５ｍｌ）に溶解した。この溶液に水素化ナトリウム（６０％，２４５ ｍｇ，６.１４ｍｍｏｌ）を加え、生じた混液に１０分間撹拌した。反応の進行 状況は薄層クロマトグラフィーでチェックした。反応混液を１Ｍ炭酸カリウム水 溶液とメチレンクロライドで分配し、水相をメチレンクロライドで再度抽出し、 有機相を合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。表題の中間体 はさらに液層クロマトグラフィーで精製し、２６０ｍｇ（２４％）得た。ＮＭＲ は表題の構造と一致した。 Ｎ−メチル−４−〔２−フルオロ−５−ブロモベンジルオキシ〕ブチルアミンの 製法 １０ｍｌのフラスコを用い、窒素雰囲気下Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−〔２−フル オロ−５−ブロモベンジルオキシ〕ブチルアミン（２１０ｍｇ，０.７０７ｍｍ ｏｌ）をジクロロエタン（２.０ｍｍｏｌ）に溶解した。この溶液にＡＣＥ・Ｃ ｌ（０.３０５ｍｌ，２.８３ｍｍｏｌ）を加え、生じた混液を加熱還流した。反 応混液を４時間還流した。反応の進行状況は薄層クロマトグラフィーでチェック した。混液をさらに１６時間還流し、溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノールに 溶かし、１.５時間還流し、溶媒を蒸留により留去した。残渣を１Ｍ炭酸カリウ ム水溶液とメチレンクロライドで分配し、水相を再度メチレンクロライドで抽出 し、有機相を合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。表題の中 間体をさらに液層クロマトグラフィーにより精製し、１０８ｍｇを得た。ＮＭＲ は表題の構造と一致した。 ５−〔２−フルオロ−５−ブロモベンジルオキシ〕ペンチルクロライドの製法 ５０ｍｌのフラスコを用いて、窒素雰囲気下、２−フルオロ−５−ブロモベン ジルアルコール（２.１３９ｇ，１０.４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムア ミド（２５ｍｌ）に溶解した。この溶液に水素化ナトリウム（６０％，６２５ ｍｇ，１５.６ｍｍｏｌ）を加え、生じた混液を２０分間撹拌した。反応混液に ５−クロロペンチルブロマイドを加え、２時間雰囲気下撹拌した。反応の進行状 況は薄層クロマトグラフィーでチェックした。ヨウ化ナトリウム（３.１２７ｇ ，２０.９ｍｍｏｌ）を加え、３時間雰囲気下撹拌した。反応混液をジエチルエ ーテルで希釈し、塩水で７回洗い、溶媒を減圧下留去した。表題の中間体をシリ カゲルを用いてさらに精製し、１.８２ｇ（５６％）得た。ＮＭＲは表題の構造 と一致した。 Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−〔２−フルオロ−５−ブロモベンジルオキシ〕ペンチル アミンの製法 封をしうるチューブを用いて、窒素雰囲気下、５−〔２−フルオロ−５−ブロ モベンジルオキシ〕ペンチルクロライド（０.３８０ｇ，１.２３ｍｍｏｌ）をＮ ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶かした。この溶液にヨウ化ナトリウ ム（５５ｍｇ，０.３６８ｍｍｏｌ）を加え、生じた混液を−７８℃まで冷却し た。反応混液にジメチルアミン（前もって無水状態に濃縮したもの）を加え、封 をした。８５℃まで加熱し、８時間撹拌した。混合物を室温まで冷し、さらに１ ２時間撹拌した。混液に窒素ガスを１５分間吹き込み、過剰のジメチルアミンを 除去した。反応混液を１Ｍ炭酸カリウム水溶液とメチレンクロライドで分配し、 水層をメチレンクロライドで再度抽出し、有機層を合し、硫酸ナトリウムで乾燥 し、溶媒を減圧下留去した。得られた表題の中間体をさらにシリカゲルで精製し た。 Ｎ−メチル−５−〔２−フルオロ−５−ブロモベンジルオキシ〕ペンチルアミン の製法 ２５ｍｌのフラスコを用いて、窒素雰囲気下Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−〔２−フ ルオロ−５−ブロモベンジルオキシ〕ペンチルアミン（６９６ｍｇ，１.８７ｍ ｍｏｌ）をジクロロエタン（６.０ｍｌ）に溶解した。この溶液にＡＣＥ・Ｃｌ （０.３０５ｍｌ，２.８３ｍｍｏｌ）を加え、生じた混液を加熱還流した。反応 混液を２０時間還流した。反応の進行状況は薄層クロマトグラフィーでチェック した。混液をさらに１６時間還流し、溶媒を減圧下留去し、残渣を１Ｍ炭酸カリ ウム水溶液とメチレンクロライドで分配した。水相をメチレンクロライドで再度 抽出し、有機層を合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。表題 の中間体をさらに液体クロマトグラフィーで精製し、２４８ｍｇ得た。ＮＭＲは 表題の構造と一致した。 元素分析（Ｃ₁₃Ｈ₁₉Ｂ_γＦＮＯとして）： 計算値：Ｃ，５１.３３；Ｈ，６.３０；Ｎ，４.６０ 実測値：Ｃ，５１.０６；Ｈ，６.１２；Ｎ，４.４９ １−〔２−フルオロ−５−ブロモベンジルオキシ〕ヘキサンの製法 １００ｍｌのフラスコを用いて、窒素雰囲気下、ｎ−ヘキサノール（１.４４ ｍｌ，１１.５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）に溶解 した。この溶液に水素化ナトリウム（６０％、５２１ｍｇ，１３.０ｍｍｏｌ） を加え、１０分間撹拌した。反応混液に２−フルオロ−５−ブロモベンジルブロ マイド（２.０５４ｇ，７.６７ｍｍｏｌ）を加え、その混液を雰囲気下６時間撹 拌した。反応の進行状況は薄層クロマトグラフィーでチェックした。反応混液を １Ｍ炭酸カリウム水溶液／塩水（１／１）とジエチルエーテルで分配した。有機 相を塩水で６回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。表題 の中間体をさらに液体クロマトグラフィーで精製し、１.３２ｇ得た。ＮＭＲは 表題の構造と一致した。 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−〔２−（２−フルオロ−５−ブロモベン ジルオキシ）エチル〕ピペリジンの製法 ２５ｍｌの平底フラスコを用いて、２−〔１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピ ペリジン−３−イル〕エチルブロマイド（１.０１１ｇ，３.４６ｍｍｏｌ）をＮ ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍｌ）に溶解した。ヨウ化ナトリウム（１.０３ ７ｇ，６.９２ｍｍｏｌ）を加え、１０分間雰囲気下撹拌した。この２−フルオ ロー５ーブロモベンジルアルコール（０.８５２ｇ，４.１５ｍｍｏｌ）と水素化 ナトリウム（６０％，２０８ｍｇ，５.１９ｍｍｏｌ）を加えると、発砲し、発 熱した。３０分後、この溶液が冷え、固化した。３ｍｌのジメチルホルムアミド を加え、塊をスリラー状にし、３時間以上撹拌した。反応の進行は薄層クロマト グラフィーでチェックした。反応混液を塩水とジエチルエーテルで分配し、有機 相を塩水で６回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。所望の表題の物質をさらに 液体クロマトグラフィーで精製し、０.５４０ｇ得た。ＮＭＲは表題の構造と一 致した。 ３−〔２−（２−フルオロ−５−ブロモベンジルオキシ）エチル〕ピペリジンの 製法 １ｍｌの丸底フラスコを用いて、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−〔２ −（２−フルオロ−５−ブロモベンジルオキシ）エチル〕ピペリジン（０.４９ ５ｇ）を窒素雰囲気下メチレンクロライド（４ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃ま で冷却し、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）をゆっくりと滴下した。生じた混液を３ ０分間雰囲気下撹拌した。反応の進行状況は薄層クロマトグラフィーでチェック した。反応混液を１Ｍ炭酸カリウム水溶液とメチレンクロライドで分配し、水相 をメチレンクロライドで再度抽出した。有機相を合し、硫酸ナトリウムで乾燥し 、溶媒を留去し、生じた残渣をそのまま用いた。収量２４０ｍｇ ＮＭＲは表題 の構造と一致した。 １−ヒドロキシメチル−２−〔２−（２−フルオロ−５−ブロモベンジルオキシ ）メチル〕シクロプロパンの製法 １００ｍｌの丸底フラスコを用いて、１，２−ジ（ヒドロキシメチル）シクロ プロパン（３９８ｍｇ，３.９０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ １５ｍｌ）に溶解した。水素化ナトリウム（６０％，１７１ｍｇ，４.２９ｍｍ ｏｌ）を加え、１５分間０℃で撹拌し、ついで室温で１５分間撹拌した。反応溶 液を０℃に冷却し、２−フルオロ−５−ブロモベンジルブロマイド（３４８ｍｇ ，１.３０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした状態で加えた 。生じた反応液を０℃で１.５時間、室温で３０分間撹拌した。反応の進行状況 は薄層クロマトグラフィーでチェックした。反応混液を塩水とジエチルエーテル で分配し、有機相を塩水で７回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。所望の表題 の物質を液体クロマトグラフィーでさらに乾燥した。収量０.２４０ｇ（２１％ ）ＮＭＲは表題の構造と一致した。 １−ブロモメチル−２−〔２−（２−フロオロ−５−ブロモベンジルオキシ）メ チル〕シクロプロパンの製法 ５０ｍｌのフラスコを用いて、１−ヒドロキシメチル−２−〔２−（２−フル オロ−５−ブロモベンジルオキシ）メチル〕シクロプロパン（４２０ｍｇ，１. ４５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下ジエチルエーテルに溶解した。反応混液をトリフ ェニルホスフィン（４９５ｍｇ，１.８９ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（６２６ｍｇ ，１.８９ｍｍｏｌ）で雰囲気下１７時間撹拌して処理した。反応の進行状況は 薄 層クロマトグラフィーでチェックした。反応混液をさらにトリフェニルホスフィ ン（０.１９ｇ）と四臭化炭素（０.２４１ｇ）加えて、処理した。さらに４時間 室温で撹拌後、溶媒を減圧下留去し、生じた残渣を液体クロマトグラフィーで精 製して、表題の中間体を澄明な油状物質として０.３８９ｇ（７６％）得た。 １−〔（Ｎ−メチルアミノ）メチル〕−２−〔２−（２−フルオロ−５−ブロモ ベンジルオキシ）メチル〕シクロプロパンの製法 １００ｍｌのフラスコを用いて、１−ブロモメチル−２−〔２−（２−フルオ ロ−５−ブロモベンジルオキシ）メチル〕シクロプロパン（３４４ｍｇ，０.９ ７７ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に窒素雰囲気下溶解した。 混液をメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ，１.９ｍｌ，３.９１ｍｍｏｌ ）で処理した。混液を室温で１時間撹拌後さらにメチルアミン（２ｍｌ）を加え た。混液を４時間加熱還流した。反応の進行状況は液体クロマトグラフィーでチ ェックした。反応混液を１Ｍ炭酸カリウム水溶液とメチレンクロライドで分配し 、水相をメチレンクロライドで再び抽出し、有機相を合し、硫酸ナトリウムで乾 燥し、溶媒を減圧下留去した。表題の中間体を液体クロマトグラフィーでさらに 精製して、薄黄色の油状物質として、０.１３１ｇ（４４％）得た。ＮＭＲは表 題の構造と一致した。 シス４−（２−フルオロ−５−ブロモベンジルオキシ）ブト−２−エン−１−オ ールの製法 ５００ｍｌのフラスコを用いて、１，４−ジヒドロキシブト−２−エン（６. １３ｍｌ，７４.５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ １５０ｍｌ）に溶解した。水素化ナトリウム（６０％、２.９８ｇ，７４.５ｍｍ ｏｌ）を加え、室温下３０分間撹拌した。反応混液を０℃に冷却し、２−フルオ ロ−５−ブロモベンジルブロマイド（３.９９ｇ，１４.９ｍｍｏｌ）を滴下した 。生じた混液を室温に温め、４時間撹拌した。反応の進行状況は薄層クロマトグ ラフィーでチェックした。反応混液を１Ｍ炭酸カリウム水溶液とメチレンクロラ イドで分配し、水相をメチレンクロライドで再び抽出し、有機相を合し、硫酸ナ トリウムで乾燥した。所望の中間体をさらに液体クロマトグラフィーで精製して 澄明な油状物質として、２.１４５ｇ（６１％）得た。ＭＮＲ及びＭＳは表題の 構造と一致した。 シス４−（２−フルオロ−５−ブロモベンジルオキシ）ブト−２−エニルブロマ イドの製法 １００ｍｌの丸底フラスコを用いて、４−（２−フルオロ−５−ブロモベンジ ルオキシ）ブト−２−エン−１−オール（２.１４５ｇ，７.８０ｍｍｏｌ）を窒 素雰囲気下ジエチルエーテルに溶解した。これにトリフェニルホスフィン（２. ６６ｇ，１０.１ｍｍｏｌ）ついで四臭化炭素（３.３６ｇ，１０.１ｍｍｏｌ） 加え、生じた混液を６時間雰囲気下撹拌した。撹拌途上、白色の沈澱が生じた。 反応の進行状況は薄層クロマトグラフィーでチェックした。その溶液を濾過し、 濾液を蒸発し、濃い油状物質を得た。所望の表題の中間体をさらに液体クロマト グラフィーで精製して、２.１６ｇ（８３％）得た。ＮＭＲ及びＭＳは表題の構 造と一致した。 シスＮ−メチル−４−（２−フルオロ−５−ブロモベンジルオキシ）ブト−２− エニルアミンの製法 ２５０ｍｌのフラスコを用いて、４−（２−フルオロ−５−ブロモベンジルオ キシ）ブト−２−エニルブロマイド（１.９６８ｇ，５.８９ｍｌ）を乾燥テトラ ヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解した。この溶液にメチルアミン（２９.５ｍｌ ，５８.９ｍｍｏｌ）の１部を加え、５時間雰囲気下撹拌した。反応の進行状況 は薄層クロマトグラフィーでチェックした。溶媒を減圧下留去し、残渣を１Ｍ炭 酸カリウム水溶液に溶かし、メチレンクロライドで３回抽出した。有機相を合し 、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。所望の表題の中間体をさら に液体クロマトグラフィーで精製し、１.１９９ｇ（７０）得た。ＮＭＲ及びＭ Ｓは構造と一致した。 Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−フルオロ−５−ブロモベンジルオ キシ）ブチルアミンの製法 ２５ｍｌのフラスコを用いて、４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブター ルを窒素雰囲気下テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解した。その溶液を−４ ０℃まで冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中の１Ｍ ，２.１４ｍｌ，２.１４ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。生じた混液を−４０℃で３ ０分間撹拌した。この反応混液に２−フルオロ−５−ブロモベンジルブロマイド （５２１ｍｇ，１.９４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３.５ｍｌ）に溶かし た状態で、滴下した。混液を徐々に０℃まで加温し、この温度で２時間撹拌した 。反応の進行状況は薄層クロマトグラフィーでチェックした。反応混液を１Ｍ炭 酸カリウム水溶液とメチレンクロライドで分配し、水相をメチレンクロライドで 再度抽出し、有機相を合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。 所望の中間体をさらに液体クロマトグラフィーで精製し、黄色油状物質として３ ３５ｍｇ（４６％）得た。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₂₃Ｂ_γＦＮＯ₃として）： 計算値 Ｃ，５１.０７；Ｈ，６.１６；Ｎ，３.７２ 実測値 Ｃ，５１.１８；Ｈ，６.１８；Ｎ，３.８０ ４−（２−フルオロ−５−ブロモベンジルオキシ）ブチルアミンの製法 ２５０ｍｌのフラスコを用いて、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２ −フルオロ−５−ブロモベンジルオキシ）ブチルアミン（３.５ｇ）を窒素雰囲 気下メチレンクロライド（６０ｍｌ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１５ｍｌ ）を０℃で加え、生じた混液を０℃で３０分間、ついで室温で１５分間撹拌した 。反応の進行状況は薄層クロマトグラフィーでチェックした。反応混液を１Ｍ炭 酸カリウム水溶液とメチレンクロライドで分配し、水層をメチレンクロライドで 再度抽出し、有機相を合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。所望の 中間体を液体クロマトグラフィーでさらに精製し、１.８２ｇ得た。ＮＭＲは表 題の構造と一致した。 ４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の製法 アルゴン雰囲気下、４−メチルインドール（０.９１ｇ，６.９６ｍｍｏｌ）を テトラヒドロフラン（１２ｍｌ）に溶解し、ドライアイス／アセトン浴中で冷却 した。この溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１.６Ｍ，４.４８ｍｌ，７. １７ｍｍｏｌ）を注意深く加え、生じた混液を５０分間撹拌した。炭酸ガスを２ ０分間ドライアイス／アセトン浴上で、テトラヒドロフラン２６ｍｌに吹き込み 、冷炭酸ガス／テトラヒドロフラン溶液を有機リチウム溶液に導入した。炭酸ガ スを反応混液に吹き込み、生じた混液をドライアイス／アセトン浴上で３０分間 撹拌した。反応混液を炭酸ガスを吹き込みながら１０分間室温で撹拌した。炭酸 ガスを止め、反応混液を室温で９０分間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、アルゴンを反応容器に入れ、ついでテトラヒドロフラン （５ｍｌ）ですすぎ洗いをした。溶媒を減圧下留去し、得られた褐色の塊をアル ゴン雰囲気下４℃で一夜放置した。 残渣を温テトラヒドロフラン（１２ｍｌ）に溶解し、生じた溶液をドライアイ ス／アセトン浴中で冷却した。この溶液に、ｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１ .７Ｍ，４.２２ｍｌ，７.１７ｍｍｏｌ）を１５分以上かけて注意深く加え、生 じた混液をドライアイス／アセトン浴上で約７０分間撹拌した。別の容器に炭酸 ガスをドライアイス／アセトン浴上で冷却したテトラヒドロフランに吹き込み、 その炭酸ガス／テトラヒドロフラン溶液を管を通じてその有機リチウム溶液に加 えた。炭酸ガスをさらに５分間、反応混液に直接吹き込み、反応混液を１時間ド ライアイス／アセトン浴上で撹拌し、ついで炭酸ガスを反応混液に３０分間吹き 込 んだ。水１ｍｌを反応混液に加え、数時間室温下撹拌した。 反応混液を飽和塩化アンモニア溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出した 。有機相を合し、溶媒を減圧下留去し、水から再結晶して、０.１７ｇの所望の 中間体を得た。水相は５％の硫酸で酸性にし、室温で１時間撹拌、固形物を濾取 して、さらに所望の中間体０.４８ｇを得た。ＮＭＲは表題の構造と一致した。 メチル４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エステルの製法 アルゴン雰囲気下、４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（０.６ ４ｇ，３.６５ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのメタノールに溶かし、濃硫酸（０.５ｍｌ ）を加え、生じた混液を一夜加熱、還流した。反応の進行状況は薄層クロマトグ ラフィーでチェックした。一部の溶媒を減圧下留去し、生じた結晶を濾取し、そ の結晶をジエチルエーテルに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウムで２回洗浄し、つ いで１回塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留 去して、０.３８ｇ（５５.１％）の表題の物質を得た。 ２−〔４−クロロフエノキシメチル〕−３−（２−ブロモアセチル）−１Ｈ−イ ンドールの製法 窒素雰囲気下、ブロモアセチルブロマイド（１.３１ｍｌ，０.０１５ｍｏｌ） をスラリー状の２−〔４−クロロフエノキシメチル〕−１Ｈ−インドール（０. ８１ｇ，０.００３ｍｏｌ）とジエチルエーテル（３７.５ｍｌ）に溶かした炭酸 リチウム（２，２２ｇ，０.０３ｍｏｌ）の混合物に加えた。混液を５５℃に加 熱した。反応の進行状況は薄層クロマトグラフィーでチェックした。反応混液を ジエチルエーテルと炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、有機相を水洗いし、つ いで塩水で洗った後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、１. ３４ｇの表題の物質を得た。ＮＭＲは表題の構造と一致した。 ２−〔４−クロロフエノキシメチル〕−３−〔２−〔４−（ピペリジン−１−イ ル）ピペリジン−１−イル〕アセチル〕−１Ｈ−インドールの製法 スリラー状の２−〔４−クロロフエノキシメチル〕−３−（２−ブロモアセチ ル）−１Ｈ−インドール（３ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶 がした炭酸リチウムの混合物に、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン（１ . ０１ｇ，６ｍｍｏｌ）を加えた。この混液を室温で２．５時間撹拌した。反応の 進行状況は薄層クロマトグラフィーでチェックした。反応混液を３回１Ｎ塩酸で 抽出、その酸性相を合し、酢酸エチルエステルで抽出、ついて炭酸ナトリウムで 塩基性にし、ついで酢酸エチルエステルで２回抽出し、メチレンクロライドで２ 回抽出した。有機相を合し、溶媒を留去し、ジエチルエーテルで粉細し所望の物 質０．４６ｇを結晶として得た。ＮＭＲ，ＩＲ及びＵＶは表題の構造と一致した 。 正確な質量 Ｃ₂₈Ｈ₃₅ＣｌＮ₃Ｏ₂として 計算値：４８０，２４１８ 実測値：４８０，２４１１ ＦＤＭＳ ４７９（Ｍ₊） ｍｐ１４４−１４５℃ 下記実施例は、前記スキームおよび方法に記載にしたがって製造した。下記実 施例中、特にことわらない限り、ＮＭＲは記載の構造に一致した。 実施例１ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−（アミノ）メチ ル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３００（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₁₇ＣｌＮ₂Ｏとして）： 計算値：Ｃ，６７.８８；Ｈ，５.７０；Ｎ，９.３１ 実測値：Ｃ，６７.６４；Ｈ，５.８６；Ｎ，９.２４ 実施例２ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［（Ｎ,Ｎ−ジ メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３２８（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₁ＣｌＮ₂Ｏとして）： 計算値：Ｃ，６９.４０；Ｈ，６.４４；Ｎ，８.５２ 実測値：Ｃ，６９.１８；Ｈ，６.７３；Ｎ，８.５４ 実施例３ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［（Ｎ,Ｎ−ジ エチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３５６（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₅ＣｌＮ₂Ｏ₂・ＨＣｌとして）： 計算値：Ｃ，６４.１２；Ｈ，６.６６；Ｎ，７.１２ 実測値：Ｃ，６４.３０；Ｈ，６.６９；Ｎ，７.１８ 実施例４ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［［Ｎ,Ｎ,Ｎ− トリメチルアンモニウム）メチル］−１Ｈ−インドールヨーダイドの製法 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３４３（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₄ＣｌＮ₂Ｏ・Ｉとして）： 計算値：Ｃ，５１.０３；Ｈ，５.１４；Ｎ，５.９５ 実測値：Ｃ，５０.８０；Ｈ，４.９３；Ｎ，６.００ 実施例５ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［（ベンゾイル アミノ）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３９０（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₃ＣｌＮ₂Ｏ・ＨＣｌとして）： 計算値：Ｃ，６７.４５；Ｈ，５.６６；Ｎ，６.５６ 実測値：Ｃ，６７.６３；Ｈ，５.７０；Ｎ，６.６０ 実施例６ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［（２−フェニ ルエチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４０４（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₂₅ＣｌＮ₂Ｏ・ＨＣｌとして）： 計算値：Ｃ，６８.０３；Ｈ，５.９４；Ｎ，６.３５ 実測値：Ｃ，６８.２７；Ｈ，５.９９；Ｎ，６.６０ 実施例７ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［（Ｎ−メチル −Ｎ−ブチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３７０（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₇ＣｌＮ₂Ｏとして）： 計算値：Ｃ，７１.２４；Ｈ，７.３４；Ｎ，７.５５ 実測値：Ｃ，７１.１９；Ｈ，７.４８；Ｎ，７.３９ 実施例８ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［（Ｎ−メチル −Ｎ−ベンジルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲ、ＩＲおよびＵＶは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４０４（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₂₅ＣｌＮ₂Ｏ・ＨＣｌとして）： 計算値：Ｃ，６８.０３；Ｈ，５.９４；Ｎ，６.３５ 実測値：Ｃ，６８.３０；Ｈ，５.９２；Ｎ，６.４５ 実施例９ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［［Ｎ−メチル −Ｎ−（３−Ｎ',Ｎ'−ジメチルアミノプロピル）アミノ］メチル］−１Ｈ−イ ンドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４００（Ｍ＋１） 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₃₀ＣｌＮ₃Ｏとして）： 計算値：Ｃ，６９.０７；Ｈ，７.５６；Ｎ，１０.５１ 実測値：Ｃ，６９.３３；Ｈ，７.３４；Ｎ，１０.４１ 実施例１０ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［Ｎ−メチル− Ｎ−［３−（Ｎ',Ｎ'−ジメチルアミノ）−２,２−ジメチルプロピル］アミノ］ メチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４１４（Ｍ＋１） 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₃₂ＣｌＮ₃Ｏとして）： 計算値：Ｃ，６９.９３；Ｈ，７.７９；Ｎ，１０.１５ 実測値：Ｃ，６９.６７；Ｈ，７.７８；Ｎ，１０.１７ 実施例１１ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［（ピロリジン −１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３５４（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₃ＣｌＮ₂Ｏ・ＨＣｌとして）： 計算値：Ｃ，６４.４５；Ｈ，６.１８；Ｎ，７.１６ 実測値：Ｃ，６４.６６；Ｈ，６.３３；Ｎ，７.０３ 実施例１２ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［（ピペリジン −１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲ、ＩＲおよびＵＶは所望のは標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３６８（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₅ＣｌＮ₂Ｏ・ＨＣｌとして）： 計算値：Ｃ，６５.１９；Ｈ，６.４６；Ｎ，６.９１ 実測値：Ｃ，６５.４６；Ｈ，６.５２；Ｎ，７.１６ 実施例１３ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［（３−メチル ピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３８２（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₇ＣｌＮ₂Ｏとして）： 計算値：Ｃ，７２.１４；Ｈ，７.１１；Ｎ，７.３２ 実測値：Ｃ，７２.３８；Ｈ，７.２２；Ｎ，７.３６ 実施例１４ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［（４−メチル ピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３８２（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₇ＣｌＮ₂Ｏとして）： 計算値：Ｃ，７２.１４；Ｈ，７.１１；Ｎ，７.３２ 実測値：Ｃ，７２.３３；Ｈ，７.２２；Ｎ，７.４７ 実施例１５ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［［４−（Ｎ, Ｎ−ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドールの製 法 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４１１（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₃₀ＣｌＮ₃Ｏとして）： 計算値：Ｃ，６９.９７；Ｈ，７.３４；Ｎ，１０.２０ 実測値：Ｃ，６９.７４；Ｈ，７.３８；Ｎ，１０.１３ 実施例１６ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［［４−（ピペ リジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＦＤＭＳ ４５１（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₇Ｈ₃₄ＣｌＮ₃Ｏとして）： 計算値：Ｃ，７１.７４；Ｈ，７.５８；Ｎ，９.３０ 実測値：Ｃ，７１.５５；Ｈ，７.４４；Ｎ，９.１４ 実施例１７ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［（４−アセト アミド−４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドールの製 法 ＦＤＭＳ ５０１（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₃₀Ｈ₃₂ＣｌＮ₃Ｏ₂として）： 計算値：Ｃ，７１.７７；Ｈ，６.４３；Ｎ，８.３７ 実測値：Ｃ，７１.７９；Ｈ，６.６１；Ｎ，８.５２ 実施例１８ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［（４−メチル ピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３８３（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₆ＣｌＮ₃Ｏとして）： 計算値：Ｃ，６８.８３；Ｈ，６.８３；Ｎ，１０.９５ 実測値：Ｃ，６８.８０；Ｈ，６.７１；Ｎ，１０.９５ 実施例１９ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［（４−イソプ ロピルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４１１（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₃₀ＣｌＮ₃Ｏとして）： 計算値：Ｃ，６９.９７；Ｈ，７.３４；Ｎ，１０.２０ 実測値：Ｃ，６９.９７；Ｈ，７.３６；Ｎ，１０.０２ 実施例２０ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［（４−フェニ ルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４４５（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₇Ｈ₂₈ＣｌＮ₃Ｏとして）： 計算値：Ｃ，７２.７１；Ｈ，６.３３；Ｎ，９.４２ 実測値：Ｃ，７３.００；Ｈ，６.４１；Ｎ，９.５１ 実施例２１ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［（４−ベンジ ルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４５９（Ｍ＋） 正確な質量（ＦＡＢ＋）（Ｃ₂₈Ｈ₃₁ＣｌＮ₃Ｏとして）： 計算値：４６０.２１５５ 実測値：４６０.２１４５ 実施例２２ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［（４−シクロ ヘキシルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４５１（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₇Ｈ₃₄ＣｌＮ₃Ｏとして）： 計算値：Ｃ，７１.７４；Ｈ，７.５８；Ｎ，９.３０ 実測値：Ｃ，７１.４８；Ｈ，７.５３；Ｎ，９.２６ 実施例２３ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［［４−（ピリ ミド−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４４７（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₂₆ＣｌＮ₅Ｏとして）： 計算値：Ｃ，６７.０３；Ｈ，５.８５；Ｎ，１５.６３ 実測値：Ｃ，６７.０５；Ｈ，５.９３；Ｎ，１５.６４ 実施例２４ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−（モルホリン− ４−イル）メチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲは標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３７０（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₃ＣｌＮ₂Ｏ₂として）： 計算値：Ｃ，６８.０１；Ｈ，６.２５；Ｎ，７.５５ 実測値：Ｃ，６７.８４；Ｈ，６.６５；Ｎ，７.２５ 実施例２５ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−（トリプトリン −２−イル）メチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４５５（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₈Ｈ₂₆ＣｌＮ₃Ｏとして）： 計算値：Ｃ，７３.７５；Ｈ，５.７５；Ｎ，９.２１ 実測値：Ｃ，７３.９９；Ｈ，６.００；Ｎ，９.０３ 実施例２６ ２−［（２,４−ジクロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［Ｎ−（ １−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］メチル］−１Ｈ−イン ドール二塩酸塩−一水和物の製法 ＮＭＲは標記構造と一致した。 ｍｐ １９６−１９７℃ ＦＤＭＳ ４４６（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₉Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ・２ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏとして）： 計算値：Ｃ，５３.６４；Ｈ，６.１９；Ｎ，７.８２ 実測値：Ｃ，５３.６６；Ｈ，５.９２；Ｎ，８.１０ 実施例２７ ２−［（２,４−ジクロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［［４− （Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドー ルの製法 ＮＭＲ、ＩＲおよびＵＶは所望の標記構造と一致した。 ｍｐ １０５−１０６℃ ＦＤＭＳ ４４５（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₉Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏとして）： 計算値：Ｃ，６４.５７；Ｈ，６.５５；Ｎ，９.４１ 実測値：Ｃ，６４.２７；Ｈ，６.４８；Ｎ，９.４９ 実施例２８ ２−［（２,４−ジクロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［［４− （ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール ＮＭＲ、ＩＲおよびＵＶは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４８５（Ｍ＋） ｍｐ １０６−１０７℃ 元素分析（Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏとして）： 計算値：Ｃ，６６.６６；Ｈ，６.８４；Ｎ，８.６４ 実測値：Ｃ，６６.９２；Ｈ，７.０４；Ｎ，８.７４ 実施例２９ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−（２−アミノエ チル）−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３１４（Ｍ＋） 正確な質量（ＦＡＢ）（Ｃ₁₈Ｈ₂₀ＣｌＮ₂Ｏとして）： 計算値：３１５.１２６４ 実測値：３１５.１２４６ 実施例３０ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−［ジメチ ルアミノプロピル）アミノ］エチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３９９（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₃₀ＣｌＮ₃Ｏとして）： 計算値：Ｃ，６９.０７；Ｈ，７.５６；Ｎ，１０.５１ 実測値：Ｃ，６９.２３；Ｈ，７.７９；Ｎ，１０.５２ 実施例３１ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−メチル− Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）アミノ］エエル］−１Ｈ−インドール塩酸 塩の製法 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４１３（Ｍ＋） 正確な質量（ＦＡＢ）（Ｃ₂₄Ｈ₃₃ＣｌＮ₃Ｏとして）： 計算値：４１４.２３１２ 実測値：４１４.２３１２ 実施例３２ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−（ピペリ ジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３８２（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₇ＣｌＮ₂Ｏとして）： 計算値：Ｃ，７２.１４；Ｈ，７.１１；Ｎ，７.３２ 実測値：Ｃ，７２.４０；Ｈ，７.２６；Ｎ，７.３７ 実施例３３ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−（４−メ チルピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３９６（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₉ＣｌＮ₂Ｏとして）： 計算値：Ｃ，７２.６２；Ｈ，７.３６；Ｎ，７.０６ 実測値：Ｃ，７２.４０；Ｈ，７.３５；Ｎ，７.２５ 実施例３４ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−（ベンジ ルピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４７２（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₃₀Ｈ₃₃ＣｌＮ₂Ｏとして）： 計算値：Ｃ，７６.１７；Ｈ，７.０３；Ｎ，５.９２ 実測値：Ｃ，７６.３７；Ｈ，７.１５；Ｎ，５.８５ 実施例３５ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−［４−Ｎ ,Ｎ−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］−１Ｈ−インドール の製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 正確な質量（ＦＡＢ）（Ｃ₂₅Ｈ₃₃ＣｌＮ₃Ｏとして）： 計算値：４２６.２３１２ 実測値：４２６.２２９７ 実施例３６ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−［４−（ ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］エチル］−１Ｈ−インドールの 製 法 ＦＤＭＳ ４６５（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₈Ｈ₃₆ＣｌＮ₃Ｏとして）： 計算値：Ｃ，７２.１６；Ｈ，７.７９；Ｎ，９.０２ 実測値：Ｃ，７２.０９；Ｈ，７.６９；Ｎ，９.０９ 実施例３７ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−（４−シ クロヘキシルピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４６５（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₈Ｈ₃₆ＣｌＮ₃Ｏとして）： 計算値：Ｃ，７２.１６；Ｈ，７.７９；Ｎ，９.０２ 実測値：Ｃ，７２.００；Ｈ，７.８８；Ｎ，９.０５ 実施例３８ ２−［（２,４−ジクロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−［ Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インド ールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４５９（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₃₁Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏとして）： 計算値：Ｃ，６５.２１；Ｈ，６.７９；Ｎ，９.１３ 実測値：Ｃ，６５.０７；Ｈ，６.８５；Ｎ，９.０６ 実施例３９ ２−［（２,４−ジクロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−［ ４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］−１Ｈ−イン ドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 正確な質量（Ｃ₂₅Ｈ₃₂Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏとして）： 計算値：４６０.１９２２ 実測値：４６０.１８９０ 実施例４０ ２−［（２,４−ジクロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−［ ４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］エチル］−１Ｈ−インド ールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 正確な質量（Ｃ₂₈Ｈ₃₆Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏとして）： 計算値：５００.２２３５ 実測値：５００.２２１５ 実施例４１ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［３−［４−（ Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロピル］−１Ｈ−インドー ルの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＡＢＭＳ ４４０（Ｍ＋１） 元素分析（Ｃ₂₆Ｈ₃₄ＣｌＮ₃Ｏとして）： 計算値：Ｃ，７０.９７；Ｈ，７.７９；Ｎ，９.５５ 実測値：Ｃ，７０.７３；Ｈ，７.６５；Ｎ，９.４４ 実施例４２ （ＲＳ）２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［３− （ピペリジン−３−イル）プロピル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 正確な質量（Ｃ₂₄Ｈ₃₀ＣｌＮ₂Ｏとして）： 計算値：３９７.２０４７ 実測値：３９７.２０５５ 実施例４３ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−［［４− （ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）カルボニル］エチル］−１Ｈ−イン ドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４５３（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₆Ｈ₃₂ＣｌＮ₃Ｏ₂として）： 計算値：Ｃ，６８.７８；Ｈ，７.１０；Ｎ，９.２６ 実測値：Ｃ，６８.７４；Ｈ，７.０４；Ｎ，９.３８ 実施例４４ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−［［４− （ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル］エテニル］−１Ｈ−イ ンドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 正確な質量（ＦＡＢ）（Ｃ₂₆Ｈ₃₁ＣｌＮ₃Ｏ₂として）： 計算値：４５２.２１０５ 実測値：４５２.２０９９ 実施例４６ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［１−ヒドロキ シ−２−［（３−アセアトアミド）ピロリジン−１−イル］エチル］−１Ｈ−イ ンドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４４２（Ｍ＋） 正確な質量ＦＡＢ（Ｍ＋１）（Ｃ₂₄Ｈ₂₉ＣｌＮ₃Ｏ₃として）： 計算値：４４２.１８９７ 実測値：４４２.１８７８ 実施例４７ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［１−ヒドロキ シ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３９８（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₇ＣｌＮ₂Ｏ₂として）： 計算値：Ｃ，６９.２５；Ｈ，６.８２；Ｎ，７.０２ 実測値：Ｃ，６９.５１；Ｈ，６.８６；Ｎ，６.８１ 実施例４８ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［１−ヒドロキ シ−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドールの製 法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４１２（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₉ＣｌＮ₂Ｏ₂として）： 計算値：Ｃ，６９.８０；Ｈ，７.０８；Ｎ，６.７８ 実測値：Ｃ，７０.０２；Ｈ，７.１３；Ｎ，７.００ 実施例４９ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［１−ヒドロキ シ−２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドールの 製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４８８（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₃₀Ｈ₃₃ＣｌＮ₂Ｏ₂として）： 計算値：Ｃ，７３.６７；Ｈ，６.８０；Ｎ，５.７３ 実測値：Ｃ，７３.５２；Ｈ，６.８７；Ｎ，５.５８ 実施例５０ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［１−ヒドロキ シ−２−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インド ールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４４２（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₃₂ＣｌＮ₃Ｏ₂として）： 計算値：Ｃ，６７.９４；Ｈ，７.３０；Ｎ，９.５１ 実測値：Ｃ，６７.７３；Ｈ，７.５２；Ｎ，９.７５ 実施例５１ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［１−ヒドロキ シ−２−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］エチル］−１ Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４８１（Ｍ＋１） 元素分析（Ｃ₂₈Ｈ₃₅ＣｌＮ₃Ｏ₂・２ＨＣｌとして）： 計算値：Ｃ，６０.７１；Ｈ，６.７３；Ｎ，７.５９：Ｃｌ，１９.２０ 実測値：Ｃ，６０.８６；Ｈ，６.９０；Ｎ，７.５３：Ｃｌ，１９.１９ 実施例５２ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［１−ヒドロキ シ−２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インド ールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４８２（Ｍ＋１） 元素分析（Ｃ₂₈Ｈ₃₆ＣｌＮ₃Ｏ₂として）： 計算値：Ｃ，６９.７６；Ｈ，７.５３；Ｎ，８.７２ 実測値：Ｃ，７０.０６；Ｈ，７.６１；Ｎ，８.４６ 実施例５３ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［１−ヒドロキ シ−３−（ピペリジン−４−イル）プロピル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４１２（Ｍ＋） クロマトグラフィー法により確認される高純度の単一化合物。 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₉ＣｌＮ₂Ｏ₂として）： 計算値：Ｃ，６９.８０；Ｈ，７.０８；Ｎ，６.７８ 実測値：Ｃ，６８.１８；Ｈ，７.８７；Ｎ，６.５８ 実施例５４ ２−［（２,４−ジクロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［１−ヒ ドロキシ−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ ］エチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４７５（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₃₁Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₂として）： 計算値：Ｃ，６３.０２；Ｈ，６.５５；Ｎ，８.８２ 実測値：Ｃ，６３.４３；Ｈ，６.８８；Ｎ，８.９２ 実施例５５ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［１−ヒドロキ シ−２−（メトキシカルボニル）エチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３７３（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₀ＣｌＮＯ₄として）： 計算値：Ｃ，６４.２６；Ｈ，５.３９；Ｎ，３.７５ 実測値：Ｃ，６４.５５；Ｈ，５.２３；Ｎ，３.７９ 実施例５６ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−カルボキシ−１ Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３１５（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₁₄ＣｌＮＯ₃として）： 計算値：Ｃ，６４.６７；Ｈ，４.４７；Ｎ，４.４４ 実測値：Ｃ，６４.８４；Ｈ，４.６０；Ｎ，４.５４ 実施例５７ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［［３−ジメチ ルアミノ−２,３−ジメチルプロピルアミノ］カルボニル］−１Ｈ−インドール の製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＡＢ ４２６（Ｍ−１） 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₃₀ＣｌＮ₃Ｏ₂として）： 計算値：Ｃ，６７.３６；Ｈ，７.０７；Ｎ，９.８２ 実測値：Ｃ，６７.５８；Ｈ，６.７９；Ｎ，９.６４ 実施例５８ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［［Ｎ,Ｎ−ビ ス（３−ジメチルアミノプロピル）アミノ］カルボニル］−１Ｈ−インドールの 製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４８３（Ｍ−１） ＦＡＢＭＳ ４８５（Ｍ＋１） 元素分析（Ｃ₂₇Ｈ₃₇ＣｌＮ₄Ｏ₂として）： 計算値：Ｃ，６６.８６；Ｈ，７.６９；Ｎ，１１.５５ 実測値：Ｃ，６６.９１；Ｈ，７.５４；Ｎ，１１.６９ 実施例５９ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［［Ｎ−メチル −Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル］−１Ｈ−イン ドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４２７（Ｍ＋２） 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₈ＣｌＮ₃Ｏ₂として）： 計算値：Ｃ，６７.６７；Ｈ，６.６３；Ｎ，９.８６ 実測値：Ｃ，６７.３８；Ｈ，６.９０；Ｎ，９.９４ 実施例６０ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［［４−（ピペ リジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル］−１Ｈ−インドールの 製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４９５（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₇Ｈ₃₂ＣｌＮ₃Ｏ₂として）： 計算値：Ｃ，６９.５９；Ｈ，６.９２；Ｎ，９.０２ 実測値：Ｃ，６９.４７；Ｈ，７.００；Ｎ，９.２２ 実施例６１ （ＲＳ）２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［（ピ ペリジン−３−イル）アセチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３９６（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₅ＣｌＮ₂Ｏ₂として）： 計算値：Ｃ，６９.６０；Ｈ，６.３５；Ｎ，７.０６ 実測値：Ｃ，６９.７１；Ｈ，６.２８；Ｎ，７.２０ 実施例６２ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［（１−トリチ ルピペリジン−４−イル）アセチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ６３８（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₄₂Ｈ₃₉ＣｌＮ₂Ｏ₂として）： 計算値：Ｃ，７８.９２；Ｈ，６.１５；Ｎ，４.３８ 実測値：Ｃ，７８.７３；Ｈ，６.１５；Ｎ，４.２５ 実施例６３ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［（ピペリジン −４−イル）アセチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３９７（Ｍ＋１） 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₅ＣｌＮ₂Ｏ₂として）： 計算値：Ｃ，６９.６０；Ｈ，６.３５；Ｎ，７.０６ 実測値：Ｃ，６９.３４；Ｈ，６.４３；Ｎ，６.８６ 実施例６４ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［［４−（ピペ リジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル］−１Ｈ−インドール二塩 酸塩の製法 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４７９（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₈Ｈ₃₄ＣｌＮ₃Ｏ₂・２ＨＣｌとして）： 計算値：Ｃ，６０.８２；Ｈ，６.５６；Ｎ，７.６０ 実測値：Ｃ，６０.６７；Ｈ，６.７０；Ｎ，７.３８ 実施例６５ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［［２−（ピペ リジン−３−イル）エチル］カルボニル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４１１（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₇ＣｌＮ₂Ｏ₂として）： 計算値：Ｃ，７０.１５；Ｈ，６.６７；Ｎ，６.８２ 実測値：Ｃ，７０.３８；Ｈ，６.３９；Ｎ，７.０２ 実施例６６ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［［２−（１− トリチルピペリジン−４−イル）エチル］カルボニル］−１Ｈ−インドールの製 法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 Ｃ₄₃Ｈ₄₁ＣｌＮ₂Ｏ₂ ＦＤＭＳ ６５２（Ｍ＋） クロマトグラフィー法により確認される高純度の単一化合物。 実施例６７ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［［２−（ピペ リジン−４−イル）エチル］カルボニル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４１１（Ｍ＋１） 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₇ＣｌＮ₂Ｏ₂として）： 計算値：Ｃ，７０.１５；Ｈ，６.６２；Ｎ，６.８２ 実測値：Ｃ，６９.８７；Ｈ，６.５４；Ｎ，６.７９ 実施例６８ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［［２−［１− ［３−（１−トリチルピペリジン−４−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル ］カルボニル］−１Ｈ−インドールの製法 ＦＤＭＳ ７７９（Ｍ＋２） 元素分析（Ｃ₅₁Ｈ₅₆ＣｌＮ₃Ｏとして）： 計算値：Ｃ，７８.６９；Ｈ，７.２５；Ｎ，５.４０ 実測値：Ｃ，７８.９０；Ｈ，７.３４；Ｎ，５.６０ 実施例６９Ａ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［［２−［１− ［３−（ピペリジン−４−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル］エチル］カ ルボニル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＡＢ ５３６（Ｍ＋） 正確な質量ＦＡＢ（Ｍ＋１）（Ｃ₃₂Ｈ₄₃ＣｌＮ₃Ｏ₂として）： 計算値：５３６.３０４４ 実測値：５３６.３０４４ 実施例６９Ｂ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［［２−［１− ［３−（１−トリチルピペリジン−３−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル ）エチル］カルボニル］−１Ｈ−インドールの製法 ＦＤＭＳ ７７９（Ｍ＋２） 元素分析（Ｃ₅₁Ｈ₅₆ＣｌＮ₃Ｏ₂として）： 計算値：Ｃ，７８.６９；Ｈ，７.２５；Ｎ，５.４０ 実測値：Ｃ，７８.９２；Ｈ，７.４１；Ｎ，５.２７ 実施例６９Ｃ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［［２−［１− ［３−（ピペリジン−３−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル］］エチル］ カルボニル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ５３６（Ｍ＋１） 元素分析（Ｃ₃₂Ｈ₄₂ＣｌＮ₃Ｏ₂として）： 計算値：Ｃ，７１.６９；Ｈ，７.９０；Ｎ，７.８４ 実測値：Ｃ，７１.４５；Ｈ，７.８５；Ｎ，７.６１ 実施例７０ （ＲＳ）２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［３−（ピペリジン −３−イル）プロピル］−３−［［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン− １−イル］アセチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 正確な質量ＦＡＢ（Ｍ＋）（Ｃ₃₅Ｈ₄₈ＣｌＮ₄Ｏ₂として）： 計算値：５９１.３４６６ 実測値：５９１.３４７６ 実施例７０Ａ （Ｓ）２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［３−（ピペリジン− ３−イル）プロピル］−３−［［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１ −イル］アセチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＡＢＭＳ ５９１.３４７６（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₃₅Ｈ₄₇ＣｌＮ₄Ｏ₂として）： 計算値：Ｃ，７１.１０；Ｈ，８.０１；Ｎ，９.４８ 実測値：Ｃ，７０.８２；Ｈ，８.１４；Ｎ，９.２３ 実施例７０Ｂ （Ｒ）２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［３−（ピペリジン− ３−イル）プロピル］−３−［［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１ −イル］アセチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 正確な質量（Ｃ₃₅Ｈ₄₈ＣｌＮ₄Ｏ₂として）： 計算値：５９１.３４６６ 実測値：５９１.３４５８ 実施例７１ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［３−（ピペリジン−４−イ ル）プロピル］−３［［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ アセチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 正確な質量（Ｃ₃₅Ｈ₄₈ＣｌＮ₄Ｏ₂として）： 計算値：５９１.３４６６ 実測値：５９１.３４６４ 実施例７２ （ＲＳ）２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［３−（ピペリジン −３−イル）プロピル］−３−［３−（ピペリジン−３−イル）プロパノイル］ −１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 正確な質量（Ｃ₃₁Ｈ₄₁ＣｌＮ₃Ｏ₂として）： 計算値：５２２.２８８７ 実測値：５２２.２９０５ 実施例７３ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［３−（ピペリジン−４−イ ル）プロピル］−３−［３−（ピペリジン−３−イル）プロパノイル］−１Ｈ− インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 正確な質量（Ｃ₃₁Ｈ₄₁ＣｌＮ₃Ｏ₂として）（Ｍ＋１）： 計算値：５２２.２８８７ 実測値：５２２.２９１０ 実施例７４ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［３−（ピペリジン−３−イ ル）プロピル］−３−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］−１Ｈ− インドールの製法 ＩＲおよびＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は所望の標記構造と一致した。 ＦＡＢＭＳ ５２２（Ｍ＋１） 元素分析（Ｃ₃₁Ｈ₄₀ＣＮ₃Ｏ₂として）： 計算値：Ｃ，７１.３１；Ｈ，７.７２；Ｎ，８.０５ 実測値：Ｃ，７１.０４；Ｈ，７.８９；Ｎ，７.７８ 実施例７５ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［３−（ピペリジン−４−イ ル）プロピル］−３−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］−１Ｈ− インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ５２２（Ｍ＋１） 元素分析（Ｃ₃₁Ｈ₄₀ＣｌＮ₃Ｏ₂として）： 計算値：Ｃ，７１.３１；Ｈ，７.７２；Ｎ，８.０５ 実測値：Ｃ，７１.１０；Ｈ，７.６６；Ｎ，７.９７ 実施例７６ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［［３−（ジメ チルアミノ）プロピルアミノ］カルボニル］メチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４１３（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₈ＣｌＮ₃Ｏ₂として）： 計算値：Ｃ，６６.７４；Ｈ，６.８２；Ｎ，１０.１５ 実測値：Ｃ，６６.８９；Ｈ，６.９６；Ｎ，１０.１１ 実施例７７ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［１−ヒドロキ シ−１−［［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル ］メチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４９５（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₈Ｈ₃₄ＣｌＮ₃Ｏ₃として）： 計算値：Ｃ，６７.８０；Ｈ，６.９１；Ｎ，８.４７ 実測値：Ｃ，６７.８６；Ｈ，６.９０；Ｎ，８.４５ 実施例７８ ２−［１−メチル−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］インドール−３ −イル］グリオキシル酸の製法 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３４３（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₁₄ＣｌＮＯ₄として）： 計算値：Ｃ，６２.８９；Ｈ，４.１１；Ｎ，４.０７ 実測値：Ｃ，６３.１５；Ｈ，４.３７；Ｎ，３.９２ 実施例７９ メチル２−［１−メチル−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］インドー ル−３−イル］グリオキシレートの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）およびＩＲは所望の標記構造と一致した。 正確な質量ＦＡＢ（Ｍ＋１）（Ｃ₁₉Ｈ₁₇ＣｌＮＯ₄として）： 計算値：３５８.０８４６ 実測値：３５８.０８１８ 実施例８０ フェニル２−［１−メチル−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］インド ール−３−イル］グリオキシレートの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４１９（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₁₈ＣｌＮＯ₄として）： 計算値：Ｃ，６８.６６；Ｈ，４.３２；Ｎ，３.３４ 実測値：Ｃ，６８.９０；Ｈ，４.４９；Ｎ，３.３３ 実施例８１ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−アミノ− １,２−エタンジオニル−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３４２（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₁₅ＣｌＮ₂Ｏ₃として）： 計算値：Ｃ，６３.０７；Ｈ，４.４１；Ｎ，８.１７ 実測値：Ｃ，６３.３６；Ｈ，４.５０；Ｎ，８.１８ 実施例８２ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−メチルア ミノ−１,２−エタンジオニル−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３５７（Ｍ＋１） 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₁₇ＣｌＮ₂Ｏ₃として）： 計算値：Ｃ，６３.９６；Ｈ，４.８０；Ｎ，７.８５ 実測値：Ｃ，６３.９７；Ｈ，４.８３；Ｎ，７.８２ 実施例８３ ３−ジメチルアミノプロピル２−［１−メチル−２−［（４−クロロフェノキ シ）メチル］インドール−３−イル］グリオキシレートの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 （Ｃ₂₃Ｈ₂₅ＣｌＮ₂Ｏ₄として）： ＦＡＢ ４２９（Ｍ＋） クロマトグラフィー法により確認される高純度の単一化合物。 実施例８４ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−［２−（ ジメチルアミノ）エチルアミノ］−１,２−エタンジオニル］−１Ｈ−インドー ル塩酸塩の製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４１３（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₄ＣｌＮ₃Ｏ₃・ＨＣｌとして）： 計算値：Ｃ，５８.６７；Ｈ，５.５９；Ｎ，９.３３ 実測値：Ｃ，５８.３８；Ｈ，５.８２；Ｎ，９.４８ 実施例８５ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−［３−（ ジメチルアミノ）プロピルアミノ］−１,２−エタンジオニル］−１Ｈ−インド ールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 正確な質量 ＦＡＢ（Ｍ＋１）（Ｃ₂₃Ｈ₂₇ＣｌＮ₃Ｏ₃として）： 計算値：４２８.１７４１ 実測値：４２８.１７３８ 実施例８６ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−［３−（ アミノプロピルアミノ］−１,２−エタンジオニル］−１Ｈ−インドールの製法 ＩＲ、ＮＭＲおよびＵＶは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３９９（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₂ＣｌＮ₃Ｏ₃として）： 計算値：Ｃ，６３.０８；Ｈ，５.５５；Ｎ，１０.５１ 実測値：Ｃ，６９.５３；Ｈ，６.１８；Ｎ，１１.７０ クロマトグラフィー法により確認される高純度の単一化合物。 実施例８７ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−［３−（ ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピルアミノ］−１,２−エタンジオニル］ −１Ｈ−インドールの製法 ＩＲ、ＮＭＲおよびＵＶは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４９９（Ｍ＋） ｍｐ １７５−１７６℃ 元素分析（Ｃ₂₆Ｈ₃₀ＣｌＮ₃Ｏ₅として）： 計算値：Ｃ，６２.４６；Ｈ，６.０５；Ｎ，８.４０ 実測値：Ｃ，６２.１９；Ｈ，６.０８；Ｎ，８.２７ 実施例８８ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−［２,２ −ジメチル−３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ］−１,２−エタンジオニ ル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４５５（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₃₀ＣｌＮ₃Ｏ₃として）： 計算値：Ｃ，６５.８５；Ｈ，６.６３；Ｎ，９.２２ 実測値：Ｃ，６５.６２；Ｈ，６.７６；Ｎ，９.１２ 実施例８９ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−［６−（ ジメチルアミノ）ヘキシルアミノ］−１,２−エタンジオニル］−１Ｈ−インド ー ルの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＩＲは所望の標記構造と一致した。 正確な質量 ＦＡＢ（Ｍ＋１）（Ｃ₂₇Ｈ₃₃ＣｌＮ₃Ｏ₃として）： 計算値：４７０.２２１０ 実測値：４７０.２１９６ 実施例９０ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−［Ｎ−メ チル−２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ］−１,２−エタンジオニル］−１ Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４２７（Ｍ＋） ｍｐ １４２−１４３℃ 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₆ＣｌＮ₃Ｏ₃として）： 計算値：Ｃ，６４.５６；Ｈ，６.１２；Ｎ，９.８２ 実測値：Ｃ，６４.８２；Ｈ，６.３２；Ｎ，９.８９ 実施例９１ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−［Ｎ−メ チル−３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ］−１,２−エタンジオニル］− １Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＩＲは所望の標記構造と一致した。 正確な質量 ＦＡＢ（Ｍ＋１）（Ｃ₂₄Ｈ₂₉ＣｌＮ₃Ｏ₃として）： 計算値：４４２.１８９７ 実測値：４４２.１９０４ 実施例９２ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−［Ｎ−メ チル−３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ］−１,２−エタンジオニル］− １Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４４１（Ｍ＋） 正確な質量 ＦＡＢ（Ｍ＋）（Ｃ₂₄Ｈ₂₉ＣｌＮ₃Ｏ₃として）： 計算値：４４２.１８９７ 実測値：４４２.１８９５ 実施例９３ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−［ビス［ ３ −（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ］−１,２−エタンジオニル］−１Ｈ− インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ５１２（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₈Ｈ₃₇ＣｌＮ₄Ｏ₃として）： 計算値：Ｃ，６５.５５；Ｈ，７.２７；Ｎ，１０.９２ 実測値：Ｃ，６５.８５；Ｈ，７.４６；Ｎ，１１.０４ 実施例９４ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−［Ｎ−ベ ンジル−３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ］−１,２−エタンジオニル］ −１Ｈ−インドールの製法 ＩＲ、ＮＭＲおよびＵＶは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ５１７（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₃₀Ｈ₃₂ＣｌＮ₃Ｏ₃として）： 計算値：Ｃ，６９.５５；Ｈ，６.２３；Ｎ，８.１１ 実測値：Ｃ，６９.８２；Ｈ，６.３１；Ｎ，８.１３ 実施例９５ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−［Ｎ−メ チル−３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）プロピル アミノ］−１,２−エタンジオニル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ５８１（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₃₂Ｈ₄₀ＣｌＮ₃Ｏ₅として）： 計算値：Ｃ，６６.０２；Ｈ，６.９３；Ｎ，７.２２ 実測値：Ｃ，６５.９１；Ｈ，７.１４；Ｎ，７.０８ 実施例９６ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−（１−メ チルピペリジン−３−イル）アミノ］−１,２−エタンジオニル］−１Ｈ−イン ドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４３９（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₆ＣｌＮ₃Ｏ₃として）： 計算値：Ｃ，６５.５２；Ｈ，５.９６；Ｎ，９.５５ 実測値：Ｃ，６５.８０；Ｈ，５.９６；Ｎ，９.５６ 実施例９７ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−［Ｎ−メ チル−（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］−１,２−エタンジオニル ］−１Ｈ−インドールの製法 ＩＲ、ＮＭＲおよびＵＶは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４３９（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₆ＣｌＮ₃Ｏ₃として）： 計算値：Ｃ，６５.５２；Ｈ，５.９６；Ｎ，９.５５ 実測値：Ｃ，６５.５４；Ｈ，６.０３；Ｎ，９.６９ 実施例９８ （ＲＳ）２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２− ［Ｎ−メチル−（１−メチルピペリジン−３−イル）アミノ］−１,２−エタン ジオニル］−１Ｈ−インドールの製法 ＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４５３（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₂₈ＣｌＮ₃Ｏ₃として）： 計算値：Ｃ，６６.１４；Ｈ，６.２２；Ｎ，９.２６ 実測値：Ｃ，６５.８６；Ｈ，６.１７；Ｎ，９.２９ 実施例９９ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−［（キヌ クリジン−３−イル）アミノ］−１,２−エタンジオニル］−１Ｈ−インドール の製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４５１（Ｍ＋） ｍｐ ２０４−２０５℃ 元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₂₆ＣｌＮ₃Ｏ₃として）： 計算値：Ｃ，６６.４４；Ｈ，５.８０；Ｎ，９.３０ 実測値：Ｃ，６６.３７；Ｈ，５.８８；Ｎ，９.３７ 実施例１００ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−（ピペリ ジン−１−イル）−１,２−エタンジオニル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４１０（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₃ＣｌＮ₂Ｏ₃として）： 計算値：Ｃ，６７.２２；Ｈ，５.６４；Ｎ，６.８２ 実測値：Ｃ，６７.５０；Ｈ，５.８１；Ｎ，６.６３ 実施例１０１ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−［２−（ ジメチルアミノメチル）シクロヘキシルアミノ−１,２−エタンジオニル］−１ Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４８１（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₇Ｈ₃₂ＣｌＮ₃Ｏ₃・ＨＣｌとして）： 計算値：Ｃ，６２.５５；Ｈ，６.４２；Ｎ，８.１０ 実測値：Ｃ，６２.５６；Ｈ，６.４４；Ｎ，８.０６ 実施例１０２ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−（４−メ チルピペリジン−１−イル）−１,２−エタンジオニル］−１Ｈ−インドールの 製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４２４（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₅ＣｌＮ₂Ｏ₃として）： 計算値：Ｃ，６７.８４；Ｈ，５.９３；Ｎ，６.５９ 実測値：Ｃ，６８.０４；Ｈ，５.８５；Ｎ，６.７４ 実施例１０３ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−（４−ベ ンジルピペリジン−１−イル）−１,２−エタンジオニル］−１Ｈ−インドール の製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ５００（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₃₀Ｈ₂₉ＣｌＮ₂Ｏ₃として）： 計算値：Ｃ，７１.９２；Ｈ，５.８３；Ｎ，５.５９ 実測値：Ｃ，７１.６９；Ｈ，５.７４；Ｎ，５.３８ 実施例１０４ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−（４−ア ミノカルボニルピペリジン−１−イル）−１,２−エタンジオニル］−１Ｈ−イ ンドールの製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４５３（Ｍ＋） ｍｐ ２２０−２２１℃ 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₄ＣｌＮ₃Ｏ₄として）： 計算値：Ｃ，６３.５０；Ｈ，５.３３；Ｎ，９.２６ 実測値：Ｃ，６３.４５；Ｈ，５.５０；Ｎ，９.１８ 実施例１０５ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−（４−ジ メチルアミノピペリジン−１−イル）−１,２−エタンジオニル］−１Ｈ−イン ドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 正確な質量 ＦＡＢ（Ｍ＋）（Ｃ₂₅Ｈ₂₉ＣｌＮ₃Ｏ₃として）： 計算値：Ｃ，４５４.１８９７ 実測値：Ｃ，４５４.１８８２ 実施例１０６ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−［４−（ ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１,２−エタンジオニル］− １Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）およびＩＲは標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４９３（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₈Ｈ₃₂ＣｌＮ₃Ｏ₃として）： 計算値：Ｃ，６８.０７；Ｈ，６.５３；Ｎ，８.５１ 実測値：Ｃ，６７.９７；Ｈ，６.６６；Ｎ，８.２７ 実施例１０７ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−（３−ア ミノカルボニルピペリジン−１−イル）−１,２−エタンジオニル］−１Ｈ−イ ンドールの製法 ＩＲ、ＮＭＲおよびＵＶは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４５３ ｍｐ ２２９−２３０℃ 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₄ＣｌＮ₃Ｏ₄として）： 計算値：Ｃ，６３.５０；Ｈ，５.３３；Ｎ，９.２６ 実測値：Ｃ，６３.５３；Ｈ，５.４４；Ｎ，９.０４ 実施例１０８ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−（ピペラ ジン−１−イル）−１,２−エタンジオニル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４１１（Ｍ＋） ｍｐ １６８−１６９℃ 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₂ＣｌＮ₃Ｏ₃として）： 計算値：Ｃ，６４.１５；Ｈ，５.３８；Ｎ，１０.２０ 実測値：Ｃ，６３.９５；Ｈ，５.３６；Ｎ，１０.０８ 実施例１０９ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−（４−イ ソプロピルピペラジン−１−イル）−１,２−エタンジオニル］−１Ｈ−インド ールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４５３（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₂₈ＣｌＮ₃Ｏ₃として）： 計算値：Ｃ，６６.１５；Ｈ，６.２２；Ｎ，９.２６ 実測値：Ｃ，６５.９４；Ｈ，６.４８；Ｎ，８.９７ 実施例１１０ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−［４−（ ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−１,２−エタンジオニル］ −１Ｈ−インドールの製法 ＩＲ、ＮＭＲおよびＵＶは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ５１１（Ｍ＋） ｍｐ ２００−２０１℃ 元素分析（Ｃ₂₇Ｈ₃₀ＣｌＮ₃Ｏ₅として）： 計算値：Ｃ，６３.３４；Ｈ，５.９１；Ｎ，８.２１ 実測値：Ｃ，６３.１０；Ｈ，５.８０；Ｎ，７.９８ 実施例１１１ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−（４−シ クロヘキシルピペラジン−１−イル］−１,２−エタンジオニル］−１Ｈ−イン ドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４９３（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₈Ｈ₃₂ＣｌＮ₃Ｏ₃として）： 計算値：Ｃ，６８.０７；Ｈ，６.５３；Ｎ，８.５０ 実測値：Ｃ，６７.８１；Ｈ，６.６０；Ｎ，８.２４ 実施例１１２ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−［４−（ ２−ジメチルアミノエチル）ピペラジン−１−イル］−１,２−エタンジオニル ］−１Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４８２（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₆Ｈ₃₁ＣｌＮ₄Ｏ₃・２ＨＣｌとして）： 計算値：Ｃ，５６.１７；Ｈ，５.９８；Ｎ，１０.０７ 実測値：Ｃ，５６.４７；Ｈ，６.０７；Ｎ，１０.０５ 実施例１１３ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−［３−ア ミノアセチルピロリジン−１−イル］−１,２−エタンジオニル］−１Ｈ−イン ドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４５３（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₄ＣｌＮ₃Ｏ₄として）： 計算値：Ｃ，６３.５０；Ｈ，５.３３；Ｎ，９.２６ 実測値：Ｃ，６３.７５；Ｈ，５.３７；Ｎ，９.２１ 実施例１１４ ２−［（２,４−ジクロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−［ Ｎ−メチル−３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ］−１,２−エタンジオニ ル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＵＶは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４７５（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₇ＣｌＮ₃Ｏ₃として）： 計算値：Ｃ，６０.５１；Ｈ，５.７１；Ｎ，８.８２ 実測値：Ｃ，６０.６９；Ｈ，５.８０；Ｎ，８.７７ 実施例１１５ ２−［（２,４−ジクロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−［ Ｎ−メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−１,２−エタンジオ ニル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 （Ｃ₂₅Ｈ₂₇ＣｌＮ₃Ｏ₃として）： ＦＤＭＳ ４８７（Ｍ＋） クロマトグラフィー法により確認される高純度の単一化合物。 実施例１１６ ２−［（２,４−ジクロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−［ ４−［Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−１,２−エタンジオニ ル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＵＶは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４８７，４８９（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₂₇Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₃として）： 計算値：Ｃ，６１.４８；Ｈ，５.５７；Ｎ，８.６０ 実測値：Ｃ，６１.７５；Ｈ，５.６３；Ｎ，８.５９ 実施例１１７ ２−［（２,４−ジクロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−［ （４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１,２−エタンジオ ニル］−１Ｈ−インドールの製法 ＩＲ、ＮＭＲおよびＵＶは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ５２７，５２９（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₃として）： 計算値：Ｃ，６３.６４；Ｈ，５.９１；Ｎ，７.９５ 実測値：Ｃ，６３.８２；Ｈ，６.０８；Ｎ，７.８５ 実施例１１８ ２−［（２−シアノ−４−ブロモフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［ ２−［Ｎ−メチル−（３−ジメチルアミノプロピル）アミノ］−１,２−エタン ジオニル］−１Ｈ−インドールの製法 ＩＲ、ＮＭＲおよびＵＶは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ５１１，５１３（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₂₇ＢｒＮ₄Ｏ₃・０.５Ｈ₂Ｏとして）： 計算値：Ｃ，５７.７０；Ｈ，５.４２；Ｎ，１０.７５ 実測値：Ｃ，５７.５６；Ｈ，５.３６；Ｎ，１０.６０ 正確な質量（Ｃ₂₅Ｈ₂₈ＢｒＮ₄Ｏ₃として）： 計算値：５１１.１３３２ 実測値：５１１.１３４５ 実施例１１９ ２−［（２−シアノ−４−ブロモフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［ ２−［Ｎ−メチル−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−１,２−エ タンジオニル］−１Ｈ−インドールの製法 ＩＲ、ＮＭＲおよびＵＶは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ５２２，５２４（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₆Ｈ₂₇ＢｒＮ₄Ｏ₃として）： 計算値：Ｃ，５９.６６；Ｈ，５.２０；Ｎ，１０.７０ 実測値：Ｃ，５９.３８；Ｈ，５.２４；Ｎ，１０.４９ 実施例１２０ ２−［（２−シアノ−４−ブロモフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［ ２−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）］−１,２−エタンジオニル ］−１Ｈ−インドールの製法 ＩＲ、ＮＭＲおよびＵＶは所望の標記構造と一致した。 ＩＲ、ＮＭＲおよびＵＶは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ５２２，５２４（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₆Ｈ₂₇ＢｒＮ₄Ｏ₃・０.５Ｈ₂Ｏとして）： 計算値：Ｃ，５８.６５；Ｈ，５.３０；Ｎ，１０.５２ 実測値：Ｃ，５８.６１；Ｈ，５.２１；Ｎ，１０.４２ 正確な質量（Ｃ₂₆Ｈ₂₈ＢｒＮ₄Ｏ₃として）： 計算値：５２３.１３４５ 実測値：５２３.１３６５ 実施例１２１ ２−［（２−シアノ−４−ブロモフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［ ２−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］］−１,２−エタ ンジオニル］−１Ｈ−インドールの製法 ＩＲ、ＮＭＲおよびＵＶは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ５６３，５６５（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₉Ｈ₃₁ＢｒＮ₄Ｏ₃として）： 計算値：Ｃ，６１.８１；Ｈ，５.５４；Ｎ，９.９４ 実測値：Ｃ，６１.５６；Ｈ，５.６２；Ｎ，９.９１ 実施例１２２ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−エチル−３−［２−（４−ジ メチルアミノピペリジン−１−イル］−１,２−エタンジオニル］−１Ｈ−イン ドールの製法 ＩＲ、ＮＭＲおよびＵＶは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４６７ 元素分析（Ｃ₂₆Ｈ₃₀ＣｌＮ₃Ｏ₃として）： 計算値：Ｃ，６６.７３；Ｈ，６.４６；Ｎ，８.９８ 実測値：Ｃ，６６.８８；Ｈ，６.５７；Ｎ，８.９０ 実施例１２３ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−エチル−３−［２−［Ｎ−メ チル−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−１,２−エタンジオニル ］−１Ｈ−インドールの製法 ＩＲ、ＮＭＲおよびＵＶは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４６７ 元素分析（Ｃ₂₆Ｈ₃₀ＣｌＮ₃Ｏ₃として）： 計算値：Ｃ，６６.７３；Ｈ，６.４６；Ｎ，８.９８ 実測値：Ｃ，６６.９０；Ｈ，６.７０；Ｎ，９.０３ 実施例１２４ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−ベンジル−３−［２−（４− ジメチルアミノピペリジン−１−イル）］−１,２−エタンジオニル］−１Ｈ− インドールの製法 ＩＲ、ＮＭＲおよびＵＶは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ５２９ 元素分析（Ｃ₃₁Ｈ₃₂ＣｌＮ₃Ｏ₃として）： 計算値：Ｃ，７０.２４；Ｈ，６.０８；Ｎ，７.９３ 実測値：Ｃ，７０.２６；Ｈ，６.１８；Ｎ，７.７３ 実施例１２５ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−（２−ピペリジン−１−イル エチル）−３−［２−（４−ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］− １,２−エタンジオニル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 正確な質量 ＦＡＢ（Ｃ₃₄Ｈ₄₄ＣｌＮ₄Ｏ₅として）： 計算値：５９１.３１０２ 実測値：５９１.３１００ 実施例１２６ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［３−（ピペリジン−３−イ ル）プロピル）−３−［ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドールの製 法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 クロマトグラフィー法により確認される高純度の単一化合物。 実施例１２７ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［３−（１−メチルピペリジ ン−３−イル）プロピル）−３−［ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−イン ドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 クロマトグラフィー法により確認される高純度の単一化合物。 実施例１２８ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−エチル−３−［（４−ジメチ ルアミノピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲおよびＵＶは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４２５（Ｍ＋） ｍｐ １１５−１１６℃ 元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₃₂ＣｌＮ₃Ｏとして）： 計算値：Ｃ，７０.４９；Ｈ，７.５７；Ｎ，９.８６ 実測値：Ｃ，７０.７０；Ｈ，７.６７；Ｎ，９.８０ 実施例１２９ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−ベンジル−３−［（４−ジメ チルアミノピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲおよびＵＶは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４８８ （Ｍ＋） ｍｐ １２７−１２８℃ 元素分析（Ｃ₃₀Ｈ₃₄ＣｌＮ₃Ｏとして）： 計算値：Ｃ，７３.８３；Ｈ，７.０２；Ｎ，８.６１ 実測値：Ｃ，７３.７７；Ｈ，７.２１；Ｎ，８.６６ 実施例１３０ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［２−（ピペリジン−１−イ ル）エチル］−３−［（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）メチル］− １Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 正確な質量 ＦＡＢ（Ｃ₃₀Ｈ₄₂ＣｌＮ₄Ｏとして）： 計算値：５０９.３０４７ 実測値：５０９.３０１８ 実施例１３１ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［３−（ピペリジン−１−イ ル）プロピル］−３−［（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）メチル］ −１Ｈ−インドール三塩酸塩の製法 ＮＭＲおよびＵＶは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ５２３（Ｍ＋１） ｍｐ ２４０−２４２℃ 元素分析（Ｃ₃₁Ｈ₄₃ＣｌＮ₄Ｏ・３ＨＣｌとして）： 計算値：Ｃ，５８.８６；Ｈ，７.３３；Ｎ，８.８６ 実測値：Ｃ，５８.６６；Ｈ，７.０９；Ｎ，８.７７ 実施例１３２ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［３−（ピペリジン−３−イ ル）プロピル］−３−［（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）メチル］ −１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 （Ｃ₃₁Ｈ₄₃ＣｌＮ₄Ｏとして）： ＦＤＭＳ ５２２ （Ｍ＋） クロマトグラフィー法により確認される高純度の単一化合物。 実施例１３３ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−エチル−３−［［４−（ピペ リジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲおよびＵＶは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４６５（Ｍ＋） ｍｐ １３０−１３１℃ 元素分析（Ｃ₂₈Ｈ₃₆ＣｌＮ₃Ｏとして）： 計算値：Ｃ，７２.１６；Ｈ，７.７９；Ｎ，９.０２ 実測値：Ｃ，７２.１２；Ｈ，７.７８；Ｎ，８.８６ 実施例１３４ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−ベンジル−３−［［４−（ピ ペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドールの製 法 ＮＭＲおよびＵＶは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ５２７（Ｍ＋） ｍｐ １５３−１５４℃ 元素分析（Ｃ₃₃Ｈ₃₈ＣｌＮ₃Ｏとして）： 計算値：Ｃ，７５.０５；Ｈ，７.２５；Ｎ，７.９６ 実測値：Ｃ，７５.２５；Ｈ，７.４０；Ｎ，８.０８ 実施例１３５ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［２−（ピペリジン−１−イ ル）エチル］−３−［［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ メチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＩＲ、ＮＭＲおよびＵＶは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ５４８（Ｍ） ｍｐ １０２−１０３℃ 元素分析（Ｃ₃₃Ｈ₄₅ＣｌＮ₄Ｏとして）： 計算値：Ｃ，７２.１７；Ｈ，８.２６；Ｎ，１０.２０ 実測値：Ｃ，７２.１２；Ｈ，８.３１；Ｎ，１０.１７ 実施例１３６ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［２−（ピペリジン−１−イ ル）エチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＩＲ、ＮＭＲおよびＵＶは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３６８（Ｍ＋） ＦＡＢ ３６９（Ｍ＋１） 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₅ＣｌＮ₂Ｏとして）： 計算値：Ｃ，７１.６３；Ｈ，６.８３；Ｎ，７.５９ 実測値：Ｃ，７１.９３；Ｈ，７.２８；Ｎ，７.２２ 実施例１３７ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［２−（ピペリジン−４−イ ル）エチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３６８（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₅ＣｌＮ₂Ｏとして）： 計算値：Ｃ，７１.６３；Ｈ，６.８３；Ｎ，７.５９ 実測値：Ｃ，７１.６６；Ｈ，６.８６；Ｎ，７.８７ 実施例１３８ ２−［（フェニルチオ）メチル］−１−［３−（ピペリジン−３−イル）プロ ピル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３６４（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｎ₂Ｓとして）： 計算値：Ｃ，７５.７８；Ｈ，７.７５；Ｎ，７.６９ 実測値：Ｃ，７５.７０；Ｈ，７.７３；Ｎ，７.８６ 実施例１３９ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［３−（ピペリジン−３−イ ル）プロピル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 クロマトグラフィー法により確認される高純度の単一化合物。 実施例１４０ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［３−（１−メチルピペリジ ン−３−イル）プロピル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ｍｐ ９７−９８℃ 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₉ＣｌＮ₂Ｏとして）： 計算値：Ｃ，７２.６２；Ｈ，７.３６；Ｎ，７.０６ 実測値：Ｃ，７２.５９；Ｈ，７.４８；Ｎ，７.１４ 実施例１４１ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［３−（ピペリジン−４−イ ル）プロピル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 （Ｃ₂₃Ｈ₂₇ＣｌＮ₂Ｏとして）： ＦＤＭＳ ３８２（Ｍ＋） クロマトグラフィー法により確認される高純度の単一化合物。 実施例１４２ ２−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１−メチル−３−［（ピペリジ ン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３６６（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₇ＣｌＮ₂・ＨＣｌとして）： 計算値：Ｃ，６８.４８；Ｈ，７.００；Ｎ，６.９４ 実測値：Ｃ，６８.２６；Ｈ，６.８７；Ｎ，６.７５ 実施例１４３ ２−［（４−クロロフェニルアミノ）メチル］−１−メチル−３−［（ピペリ ジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３６７（Ｍ＋） ｍｐ １６９℃ 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₆ＣｌＮ₃として）： 計算値：Ｃ，７１.８２；Ｈ，７.１２；Ｎ，１１.４２ 実測値：Ｃ，７１.６０；Ｈ，７.０５；Ｎ，１１.４６ 実施例１４６ ２−［（２,４−ジクロロフェニルアミノ）メチル］−１−メチル−３−［（ ピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４０１，４０３（Ｍ＋） ｍｐ １４７−１４８℃ 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｃｌ₂Ｎ₃として）： 計算値：Ｃ，６５.６７；Ｈ，６.２６；Ｎ，１０.４４ 実測値：Ｃ，６５.４８；Ｈ，６.３０；Ｎ，１０.５９ 実施例１４７ ２−［（４−クロロフェニルアミノ）メチル］−３−［（ピペリジン−１−イ ル）メチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭS ３５３，３５４（Ｍ＋） ｍｐ １３５℃ 元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₄ＣｌＮ₃として）： 計算値：Ｃ，７１.２７；Ｈ，６.８４；Ｎ，１１.８７ 実測値：Ｃ，７１.９０；Ｈ，７.１７；Ｎ，１２.０２ 実施例１４８ ２−［（２,４−ジクロロフェニルアミノ）メチル］−１−メチル−３−［（ ピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４０１（Ｍ＋） ｍｐ １４７−１４８℃ 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｃｌ₂Ｎ₃として）： 計算値：Ｃ，６５.４７；Ｈ，６.２６；Ｎ，１０.４４ 実測値：Ｃ，６５.４８；Ｈ，６.３０；Ｎ，１０.５９ 実施例１４９ ２−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−１−メチル−３−［（ピペリジン −１−イル）メチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３３９（Ｍ＋） ｍｐ １６２−１６４℃ 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₃₃Ｎ₃として）： 計算値：Ｃ，７７.８３；Ｈ，９.８０；Ｎ，１２.３８ 実測値：Ｃ，７５.９８；Ｈ，９.１１；Ｎ，１２.６７ 正確な質量 ＦＡＢ（Ｃ₂₂Ｈ₃₄Ｎ₃として）： 計算値：３４０.２７５３ 実測値：３４０.２７７０ 実施例１５０ ２−［（シクロヘキシルメチルアミノ）メチル］−１−メチル−３−［（ピペ リジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール二塩酸塩の製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３５４，３９０（Ｍ＋） ｍｐ １５９−１６１℃ 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₃₅Ｎ₃・２ＨＣｌとして）： 計算値：Ｃ，６４.７８；Ｈ，８.７５；Ｎ，９.８５ 実測値：Ｃ，６４.６２；Ｈ，８.８２；Ｎ，９.６５ 実施例１５１ ２−［（ナフト−２−イルアミノ）メチル］−１−メチル−３−［（ピペリジ ン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）、ＩＲおよびＵＶは標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３８３（Ｍ＋） ｍｐ １４４℃ 元素分析（Ｃ₂₆Ｈ₂₉Ｎ₃として） 計算値：Ｃ，８１.４２；Ｈ，７.６２；Ｎ，１０.９６ 実測値：Ｃ，８１.２６；Ｈ，７.４９；Ｎ，１０.８９ 実施例１５２ ２−［［Ｎ−アセチル−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アミノ］メチル］−１ −メチル−３−［（ピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩 の製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３９５（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ・ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ，６９.５０；Ｈ，８.８７；Ｎ，９.７３ 実測値：Ｃ，６８.８７；Ｈ，９.２９；Ｎ，９.３０ 正確な質量 ＦＡＢ（Ｃ₂₅Ｈ₃₈Ｎ₃Ｏとして） 計算値：３９６.３０１５ 実測値：３９６.３０２０ 実施例１５３ ２−［［Ｎ−アセチル−Ｎ−（ベンジル）アミノ］メチル］−１−メチル−３ −［（ピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３８９（Ｍ＋） ｍｐ １４８−１５０℃ 元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ・ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ，７０.４９；Ｈ，７.５７；Ｎ，９.８６ 実測値：Ｃ，７０.２１；Ｈ，７.４０；Ｎ，９.７３ 実施例１５４ ２−［［（３−クロロフェニル）アミノ］カルボニル］−１−メチル−３−［ （ピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３８１，３８３（Ｍ＋） ｍｐ １３７−１３８℃ 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₄ＣｌＮ₃Ｏとして） 計算値：Ｃ，６９.１９；Ｈ，６.３３；Ｎ，１１.００ 実測値：Ｃ，６９.３９；Ｈ，６.３９；Ｎ，１１.２０ 実施例１５５ ２−［［（２,４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−１−メチル− ３−［（ピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４１７（Ｍ＋） ｍｐ １８０−１８２℃ 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₃ＣｌＮ₃Ｏとして） 計算値：Ｃ，６３.４７；Ｈ，５.５７；Ｎ，１０.０９ 実測値：Ｃ，６３.２７；Ｈ，５.６５；Ｎ，１０.１８ 実施例１５６ ２−［［（シクロヘキシル）アミノ］カルボニル］−１−メチル−３−［（ピ ペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３５３（Ｍ＋） ｍｐ １８０℃ 正確な質量ＦＡＢ（Ｃ₂₂Ｈ₃₂Ｎ₃Ｏとして） 計算値：３５４.２５４５ 実測値：３５４.２５４３ 実施例１５７ ２−［［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル］−１−メチル−３− ［（ピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）、ＩＲおよびＵＶは標記構造と一致した。 ｍｐ １２６℃ 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏとして） 計算値：Ｃ，７５.１６；Ｈ，９.０５；Ｎ，１１.４３ 実測値：Ｃ，７５.０９；Ｈ，９.０３；Ｎ，１１.２５ 実施例１５８ ２−［［（ナフト−２−イル）アミノ］カルボニル］−１−メチル−３−［（ ピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３９７（Ｍ＋） ｍｐ １８７℃ 元素分析（Ｃ₂₆Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏとして） 計算値：Ｃ，７８.５６；Ｈ，６.８５；Ｎ，１０.５７ 実測値：Ｃ，７８.８４；Ｈ，７.０２；Ｎ，１０.７８ 実施例１５９ ２−［フェノキシメチル］−１−メチル−３−［（ピペリジン−１−イル）メ チル］−１Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３３４（Ｍ＋） ｍｐ ２２５℃ 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ，７１.３２；Ｈ，７.３４；Ｎ，７.５５ 実測値：Ｃ，７１.４５；Ｈ，７.４４；Ｎ，７.７９ 実施例１６０ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［（ピペリジン −１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３６８（Ｍ＋） ｍｐ ２１４℃ 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₆ＣｌＮ₂Ｏ・ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ，６５.３２；Ｈ，６.４６；Ｎ，６.９１ 実測値：Ｃ，６５.４６；Ｈ，６.５２；Ｎ，７.１６ 実施例１６１ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［（ピペリジン −１−イル）メチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３６８（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₅ＣｌＮ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ，７１.６３；Ｈ，６.８３；Ｎ，７.５９ 実測値：Ｃ，６８.３９；Ｈ，６.５５；Ｎ，６.１６ 実施例１６２ ２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［（ピペリジン −１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３６８（Ｍ＋） ｍｐ ２２２℃ 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₅ＣｌＮ₂Ｏ・ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ，６５.１９；Ｈ，６.４６；Ｎ，６.９１ 実測値：Ｃ，６５.１５；Ｈ，６.５５；Ｎ，６.９５ 実施例１６３ ２−［（２−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［（ピペリジン −１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３６９（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₅ＣｌＮ₂Ｏ・ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ，６５.１９；Ｈ，６.４６；Ｎ，６.９１ 実測値：Ｃ，６５.４８；Ｈ，６.６５；Ｎ，６.９８ 実施例１６４ ２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［（ピペリジ ン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３５２（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₅ＦＮ₂Ｏ・ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ，６７.９４；Ｈ，６.７４；Ｎ，７.２０ 実測値：Ｃ，６７.７４；Ｈ，６.７７；Ｎ，７.１６ 実施例１６５ ２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［（ピペリジ ン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３５２（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₅ＦＮ₂Ｏ・ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ，６７.９４；Ｈ，６.７４；Ｎ，７.２０ 実測値：Ｃ，６５.８５；Ｈ，６.５１；Ｎ，６.６８ クロマトグラフィー法により確認される高純度の単一化合物。 実施例１６６ ２−［（２−フルオロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［（ピペリジ ン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３５２（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₅ＦＮ₂Ｏ・ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ，６７.９４；Ｈ，６.７４；Ｎ，７.２０ 実測値：Ｃ，６７.６７；Ｈ，６.６３；Ｎ，７.４０ 実施例１６７ ２−［（４−トリフルオロメチルフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［ （ピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４０２（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₅Ｆ₃Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ，６２.９４；Ｈ，５.９７；Ｎ，６.３８ 実測値：Ｃ，６３.５１；Ｈ，６.０５；Ｎ，６.４１ クロマトグラフィー法により確認される高純度の単一化合物。 実施例１６８ ２−［（３−トリフルオロメチルフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［ （ピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４０２（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₅Ｆ₃Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ，６２.９４；Ｈ，５.９７；Ｎ，６.３８ 実測値：Ｃ，６４.１１；Ｈ，６.０７；Ｎ，６.４２ クロマトグラフィー法により確認される高純度の単一化合物。 実施例１６９ ２−［（２−トリフルオロメチルフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［ （ピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４０２（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₅Ｆ₃Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ，６２.９４；Ｈ，５.９７；Ｎ，６.３８ 実測値：Ｃ，６２.８９；Ｈ，６.０２；Ｎ，６.３７ 実施例１７０ ２−［（４−アセチルフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［（ピペリジ ン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３７６（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ，６９.８０；Ｈ，７.０８；Ｎ，６.７８ 実測値：Ｃ，６９.６９；Ｈ，７.２７；Ｎ，６.７２ 実施例１７１ ２−［（３−アセチルフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［（ピペリジ ン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３７６（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₂・ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ，６９.８０；Ｈ，７.０８；Ｎ，６.７８ 実測値：Ｃ，６９.９１；Ｈ，７.１８；Ｎ，６.８１ 実施例１７２ ２−［（２,４−ジクロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［（ピペ リジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４０２（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ，６０.２６；Ｈ，５.７５；Ｎ，６.３９ 実測値：Ｃ，６１.６１；Ｈ，５.６９；Ｎ，６.３４ 実施例１７３ ２−［（２,４−ジクロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［（ピペ リジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４０２（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ，６０.０８；Ｈ，５.７３；Ｎ，６.３７ 実測値：Ｃ，６０.３１；Ｈ，６.００；Ｎ，６.６２ 実施例１７４ ２−［（３,５−ジクロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［（ピペ リジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４０２（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ，６０.０８；Ｈ，５.７３；Ｎ，６.３７ 実測値：Ｃ，５８.１３；Ｈ，５.２５；Ｎ，５.９９ クロマトグラフィー法により確認される高純度の単一化合物。 実施例１７５ ２−［（２,５−ジクロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［（ピペ リジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４０２（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ，６５.５１；Ｈ，６.００；Ｎ，６.９５ 実測値：Ｃ，６５.７１；Ｈ，６.００；Ｎ，６.９３ 実施例１７６ ２−［（２,６−ジクロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［（ピペ リジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４０２（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ，６０.０８；Ｈ，５.７３；Ｎ，６.３７ 実測値：Ｃ，５９.７９；Ｈ，５.４３；Ｎ，６.１１ 実施例１７７ ２−［（３,４−ジクロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［（ピペ リジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４０２ （Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ，６０.０８；Ｈ，５.７３；Ｎ，６.３７ 実測値：Ｃ，５９.８２；Ｈ，５.７２；Ｎ，６.２１ 実施例１７８ ２−［（２,３−ジクロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［（ピペ リジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４０２（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ，６５.５１；Ｈ，６.００；Ｎ，６.９５ 実測値：Ｃ，６５.２３；Ｈ，５.９６；Ｎ，６.８２ 実施例１７９ ２−［（４−フェニルフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［（ピペリジ ン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４１０（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₈Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ，８１.９１；Ｈ，７.３６；Ｎ，６.８２ 実測値：Ｃ，８０.９６；Ｈ，７.３４；Ｎ，６.７３ クロマトグラフィー法により確認される高純度の単一化合物。 実施例１８０ ２−［（３−フェニルフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［（ピペリジ ン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４１０（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₈Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ，７５.２３；Ｈ，６.９９；Ｎ，６.２７ 実測値：Ｃ，７４.７４；Ｈ，７.１０；Ｎ，６.２３ クロマトグラフィー法により確認される高純度の単一化合物。 実施例１８１ ２−［（２−フェニルフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［（ピペリジ ン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４１０(Ｍ＋) 元素分析（Ｃ₂₈Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ，７５.２３；Ｈ，６.９９；Ｎ，６.２７ 実測値：Ｃ，７４.０３；Ｈ，７.１０；Ｎ，６.３５ クロマトグラフィー法により確認される高純度の単一化合物。 実施例１８２ ２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［（ピペリジン −１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３４８(Ｍ＋) 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ，７１.７６；Ｈ，７.５９；Ｎ，７.２８ 実測値：Ｃ，７０.８８；Ｈ，７.７０；Ｎ，７.３２ クロマトグラフィー法により確認される高純度の単一化合物。 実施例１８３ ２−［（３−メチルフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［（ピペリジン −１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３４８(Ｍ＋) 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ，７１.７６；Ｈ，７.５９；Ｎ，７.２８ 実測値：Ｃ，７２.４１；Ｈ，７.７８；Ｎ，７.２９ クロマトグラフィー法により確認される高純度の単一化合物。 実施例１８４ ２−［（２−メチルフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［（ピペリジン −１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３４８(Ｍ＋) 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ，７１.７６；Ｈ，７.５９；Ｎ，７.２８ 実測値：Ｃ，７１.７１；Ｈ，７.５４；Ｎ，７.２１ 実施例１８５ ２−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［（ピペリジ ン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３６４(Ｍ＋) 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₂・ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ，６８.９０；Ｈ，７.２９；Ｎ，６.９９ 実測値：Ｃ，６８.６８；Ｈ，７.３０；Ｎ，７.１２ 実施例１８６ ２−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［（ピペリジ ン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３６４(Ｍ＋) 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₂・ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ，６８.９０；Ｈ，７.２９；Ｎ，６.９９ 実測値：Ｃ，６９.１３；Ｈ，７.３８；Ｎ，６.８３ 実施例１８７ ２−［（２−メトキシフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［（ピペリジ ン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３６４(Ｍ＋) 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₂・ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ，６８.９０；Ｈ，７.２９；Ｎ，６.９９ 実測値：Ｃ，７３.４５；Ｈ，７.９４；Ｎ，６.９２ クロマトグラフィー法により確認される高純度の単一化合物。 実施例１８８ ２−［２−ヒドロキシエチル］−１−メチル−３−［（ピペリジン−１−イル ）メチル］−１Ｈ−インドールの製法 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ，７４.３８；Ｈ，８.５８；Ｎ，１０.８４ 実測値：Ｃ，７４.３５；Ｈ，８.７８；Ｎ，１０.９６ 実施例１８９ ２−（２−メトキシエチル）−１−メチル−３−［（ピペリジン−１−イル） メチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ２７２，２７３(Ｍ＋) 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ，７４.９６；Ｈ，８.８８；Ｎ，１０.２８ 実測値：Ｃ，７３.３１；Ｈ，８.８６；Ｎ，９.９７ 実施例１９０ ２−（２−アリルオキシエチル）−１−メチル−３−［（ピペリジン−１−イ ル）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ２９８(Ｍ＋) 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ，６８.１４；Ｈ，８.１３；Ｎ，８.３７ 実測値：Ｃ，６８.３０；Ｈ，８.１４；Ｎ，８.３９ 実施例１９１ ２−（２−ベンジルオキシメチル）−１−メチル−３−［（ピペリジン−１− イル）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＩＲ、ＵＶおよびＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３８４(Ｍ＋) 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ，７１.７６；Ｈ，７.５９；Ｎ，７.２８ 実測値：Ｃ，６８.４４；Ｈ，７.０４；Ｎ，６.３６ クロマトグラフィー法により確認される高純度の単一化合物。 実施例１９２ ２−［（３−クロロベンジルオキシ）メチル］−１−メチル−３−［（ピペリ ジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３８２(Ｍ＋) 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₇ＣｌＮ₂Ｏ・ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ，７２.１４；Ｈ，７.１１；Ｎ，７.３２ 実測値：Ｃ，７１.９２；Ｈ，７.２２；Ｎ，７.４３ 実施例１９３ ２−［（２−クロロベンジルオキシ）メチル］−１−メチル−３−［（ピペリ ジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３８２(Ｍ＋) ｍｐ ８２−８３℃ 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₇ＣｌＮ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ，７２.１４；Ｈ，７.１１；Ｎ，７.３２ 実測値：Ｃ，７１.８７；Ｈ，７.０７；Ｎ，７.３６ 実施例１９４ ２−［（４−クロロベンジルオキシ）メチル］−１−メチル−３−［（ピペリ ジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）、ＩＲおよびＵＶは標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３８２(Ｍ＋) 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₇ＣｌＮ₂Ｏ・ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ，６５.８７；Ｈ，６.７３；Ｎ，６.６８ 実測値：Ｃ，６５.５４；Ｈ，６.５９；Ｎ，６.３９ 実施例１９５ ２−［（ナフト−１−イルオキシ）メチル］−１−メチル−３−［（ピペリジ ン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３８４(Ｍ＋) 元素分析（Ｃ₂₆Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ，７４.１８；Ｈ，６.９４；Ｎ，６.６５ 実測値：Ｃ，７４.４７；Ｈ，７.０５；Ｎ，６.６４ 実施例１９６ ２−［（ナフト−２−イルオキシ）メチル］−１−メチル−３−［（ピペリジ ン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３８４(Ｍ＋) 元素分析（Ｃ₂₆Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ，７４.１８；Ｈ，６.９４；Ｎ，６.６５ 実測値：Ｃ，７１.４４；Ｈ，６.９３；Ｎ，６.６７ 実施例１９７ ２−［（チアゾール−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［（ピペリジン −１−イル）メチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲは所望の標記構造と一致した。 ｍｐ １７５−１７６℃ ＦＤＭＳ ３４１(Ｍ＋) 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₃Ｎ₃ＯＳとして） 計算値：Ｃ，６６.８３；Ｈ，６.７９；Ｎ，１２.３１ 実測値：Ｃ，６６.６４；Ｈ，６.８２；Ｎ，１２.０３ 実施例１９８ ２−［（ピラジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［（ピペリジン− １−イル）メチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３３６(Ｍ＋) ｍｐ １０１℃ 元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏとして） 計算値：Ｃ，７１.４０；Ｈ，７.１９；Ｎ，１６.６５ 実測値：Ｃ，７１.４４；Ｈ，７.３３；Ｎ，１６.４３ 実施例１９９ ２−［（６−クロロピラジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［（ピ ペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３７０(Ｍ＋) ｍｐ ９４−９６℃ 元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₃ＣｌＮ₄Ｏとして） 計算値：Ｃ，６４.７７；Ｈ，６.２５；Ｎ，１５.１１ 実測値：Ｃ，６５.０４；Ｈ，６.４５；Ｎ，１５.２１ 実施例２００ ２−［（ピリミジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［（ピペリジン −１−イル）メチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３３７(Ｍ＋１) ｍｐ １２３−１２５℃ 元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏとして） 計算値：Ｃ，７１.４０；Ｈ，７.１９；Ｎ，１６.６５ 実測値：Ｃ，７１.６０；Ｈ，７.４３；Ｎ，１６.５９ 実施例２０１ ２−［（キノリン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［（ピペリジン− １−イル）メチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３８５(Ｍ＋１) ｍｐ １１３℃ 元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏとして） 計算値：Ｃ，７７.８９；Ｈ，７.０６；Ｎ，１０.９０ 実測値：Ｃ，７７.６４；Ｈ，７.００；Ｎ，１１.０５ 実施例２０２ ２−［（６−クロロピリダジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［（ ピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３７１(Ｍ＋１) ｍｐ １３８−１３９℃ 元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₃ＣｌＮ₄Ｏとして） 計算値：Ｃ，６４.７７；Ｈ，６.２５；Ｎ，１５.１１ 実測値：Ｃ，６４.８４；Ｈ，６.２８；Ｎ，１５.００ 実施例２０３ ２−［（５,６,７,８−テトラヒドロナフト−１−イル）メチル］−１−メチ ル−３−［（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イン ドールの製法 ＮＭＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４３１(Ｍ＋１) 元素分析（Ｃ₂₈Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏとして） 計算値：Ｃ，７７.９２；Ｈ，８.６４；Ｎ，９.７４ 実測値：Ｃ，７５.７９；Ｈ，８.７４；Ｎ，８.７４ 実施例２０４ ２−［（５,６,７,８−テトラヒドロナフト−２−イル）メチル］−１−メチ ル−３−［（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イン ドール二塩酸塩・水和物の製法 ＮＭＲおよびＵＶは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４３１，４３２(Ｍ＋１) ｍｐ ２０２℃ 元素分析（Ｃ₂₈Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ・２ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ，６４.３６；Ｈ，７.９１；Ｎ，８.０４ 実測値：Ｃ，６４.７３；Ｈ，７.５０；Ｎ，７.９９ 実施例２０５ ２−［フェニルチオメチル］−１−メチル−３−［（ピペリジン−１−イル） メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３５０(Ｍ＋１) 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₂Ｓ・ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ，６８.２８；Ｈ，７.０３；Ｎ，７.２４ 実測値：Ｃ，６８.０３；Ｈ，７.００；Ｎ，７.１０ 実施例２０６ ２−［（４−クロロフェニルチオ）メチル］−１−メチル−３−［（ピペリジ ン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３８４(Ｍ＋) 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₅ＣｌＮ₂Ｓ・ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ，６２.７０；Ｈ，６.２２；Ｎ，６.６５ 実測値：Ｃ，６２.１２；Ｈ，６.４２；Ｎ，６.２２ クロマトグラフィー法により確認される高純度の単一化合物。 実施例２０７ ２−［（３−クロロフェニルチオ）メチル］−１−メチル−３−［（ピペリジ ン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３８４(Ｍ＋) 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₅ＣｌＮ₂Ｓ・ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ，６２.７０；Ｈ，６.２２；Ｎ，６.６５ 実測値：Ｃ，６２.９４；Ｈ，６.２３；Ｎ，６.９３ 実施例２０８ ２−［（２−クロロフェニルチオ）メチル］−１−メチル−３−［（ピペリジ ン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３８４(Ｍ＋) 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₅ＣｌＮ₂Ｓ・ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ，６２.７０；Ｈ，６.２２；Ｎ，６.６５ 実測値：Ｃ，６２.７６；Ｈ，６.２０；Ｎ，６.６７ 実施例２０９ ２−［（２,４−ジクロロフェニルチオ）メチル］−１−メチル−３−［（ピ ペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４１８(Ｍ＋) 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｃｌ₂Ｎ₂Ｓ・ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ，５７.９６；Ｈ，５.５３；Ｎ，６.１５ 実測値：Ｃ，５６.６１；Ｈ，５.７０；Ｎ，６.０５ クロマトグラフィー法により確認される高純度の単一化合物。 実施例２１０ ２−［（２,５−ジクロロフェニルチオ）メチル］−１−メチル−３−［（ピ ペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４１８，４２０(Ｍ＋１) 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｃｌ₂Ｎ₂Ｓ・ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ，５７.９６；Ｈ，５.５３；Ｎ，６.１５ 実測値：Ｃ，５７.８７；Ｈ，５.５０；Ｎ，５.９９ 実施例２１１ ２−［（２,６−ジクロロフェニルチオ）メチル］−１−メチル−３−［（ピ ペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４１７（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｃｌ₂Ｎ₂Ｓ・ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ，５７.９６；Ｈ，５.５３；Ｎ，６.１５ 実測値：Ｃ，５８.１６；Ｈ，５.６８；Ｎ，６.３３ 実施例２１２ ２−［（３,４−ジクロロフェニルチオ）メチル］−１−メチル−３−［（ピ ペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４１８，４２０（Ｍ＋１） 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｃｌ₂Ｎ₂Ｓ・ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ，５７.９６；Ｈ，５.５３；Ｎ，６.１５ 実測値：Ｃ，５７.９８；Ｈ，５.５４；Ｎ，６.１６ 実施例２１３ ２−［（シクロヘキシルチオ）メチル］−１−メチル−３−［（ピペリジン− １−イル）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）、ＵＶおよびＩＲは標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３５６（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₃₂Ｎ₂Ｓ・ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ，６７.２３；Ｈ，８.４６；Ｎ，７.１３ 実測値：Ｃ，６６.２８；Ｈ，９.２７；Ｎ，７.７１ クロマトグラフィー法により確認される高純度の単一化合物。 実施例２１４ ２−［（ｎ−プロピルチオ）メチル］−１−メチル−３−［（ピペリジン−１ −イル）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）、ＵＶおよびＩＲは標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３１６（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₈Ｎ₂Ｓ・ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ，６４.６５；Ｈ，８.２８；Ｎ，７.９４ 実測値：Ｃ，６４.７２；Ｈ，８.０３；Ｎ，８.１２ 実施例２１５ ２−［（ベンジルチオ）メチル］−１−メチル−３−［（ピペリジン−１−イ ル）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３６５（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｎ₂Ｓ・ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ，６８.８９；Ｈ，７.２９；Ｎ，６.９９ 実測値：Ｃ，６８.６３；Ｈ，７.５２；Ｎ，７.１１ 実施例２１６ ２−［（２−フェニルエチルチオ）メチル］−１−メチル−３−［（ピペリジ ン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 （Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｎ₂Ｓとして） ＦＤＭＳ ３７９（Ｍ＋１） クロマトグラフィー法により確認される高純度の単一化合物。 実施例２１７ ２−［（ナフト−２−イルチオ）メチル］−１−メチル−３−［（ピペリジン −１−イル）メチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）、ＵＶおよびＩＲは標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４００（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₆Ｈ₂₈Ｎ₂Ｓ・ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ，７１.４５；Ｈ，６.６９；Ｎ，６.４１ 実測値：Ｃ，６９.５９；Ｈ，６.６７；Ｎ，６.２１ クロマトグラフィー法により確認される高純度の単一化合物。 実施例２２０ ２−フェニル−３−（ピペリジン−１−イル）メチル−１Ｈ−インドールの製 法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ２９０（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₈Ｎ₂として） 計算値：Ｃ，８２.７２；Ｈ，７.６４；Ｎ，９.６５ 実測値：Ｃ，８２.９７；Ｈ，７.７４；Ｎ，９.８１ 実施例２２１ １−メチル−２−フェニル−３−（ピペリジン−１−イル）メチル−１Ｈ−イ ンドールの製法 ＮＭＲ、ＵＶおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３０４，３０５（Ｍ＋１） 元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｎ₂として） 計算値：Ｃ，８２.８５；Ｈ，７.９５；Ｎ，９.２０ 実測値：Ｃ，８２.６８；Ｈ，７.９２；Ｎ，９.４０ 実施例２２２ ２−フェニル−１−メチル−３−［２−（ピペリジン−１−イル）−１,２− エタンジオニル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）、ＩＲおよびＵＶは標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４３６（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₂として） 計算値：Ｃ，７６.２８；Ｈ，６.４０；Ｎ，８.０９ 実測値：Ｃ，７６.０９；Ｈ，６.３５；Ｎ，８.０９ 実施例２２３ ２−フェニル−１−メチル−３−［２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−３−（ジメチル アミノプロピル）アミノ］−１,２−エタンジオニル］−１Ｈ−インドールの製 法 ＩＲ、ＮＭＲおよびＵＶは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４５３（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₉Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₂として） 計算値：Ｃ，７６.７９；Ｈ，６.８９；Ｎ，９.２６ 実測値：Ｃ，７７.０６；Ｈ，７.０２；Ｎ，９.４５ 実施例２２４ ２−フェニル−１−メチル−３−［２−（４−ジメチルアミノピペリジン−１ −イル）−１,２−エタンジオニル］−１Ｈ−インドールの製法 ＩＲ、ＮＭＲおよびＵＶは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３８９（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₂として） 計算値：Ｃ，７４.０１；Ｈ，６.９９；Ｎ，１０.７９ 実測値：Ｃ，７３.８２；Ｈ，６.９８；Ｎ，１０.７５ 実施例２２５ １−メチル−３−［２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−３−（ジメチルアミノプロピル ）アミノ］−１,２−エタンジオニル］−１Ｈ−インドールの製法 ＩＲ、ＮＭＲおよびＵＶは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３７７（Ｍ＋） ＦＡＢ ３７８（Ｍ＋１） 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₂として） 計算値：Ｃ，７３.１８；Ｈ，７.２１；Ｎ，１１.１３ 実測値：Ｃ，７０.７４；Ｈ，７.１４；Ｎ，１０.７５ クロマトグラフィー法により確認される高純度の単一化合物。 実施例２２６ １−メチル−３−［２−（４−ジメチルアミノピリジン−１−イル）−１,２ −エタンジオニル］−１Ｈ−インドールの製法 ＩＲ、ＮＭＲおよびＵＶは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３１３（Ｍ＋１） 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₂として） 計算値：Ｃ，６８.９８；Ｈ，７.４０；Ｎ，１３.４１ 実測値：Ｃ，６８.９７；Ｈ，７.５９；Ｎ，１３.４３ 実施例２２７ ５−クロロ−２−［（２,４−ジクロロフェノキシ）メチル］−１−メチル− ３−［（ピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩の製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ｍｐ １７７−１７９℃ 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｃｌ₃Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ，５５.７２；Ｈ，５.１０；Ｎ，５.９１ 実測値：Ｃ，５５.７０；Ｈ，５.２１；Ｎ，６.１６ 実施例２２８ ５−メトキシ−２−［（２,４−ジクロロフェノキシ）メチル］−１−メチル −３−［（ピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４３２（Ｍ＋） ｍｐ １１９−１２１℃ 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ₂として） 計算値：Ｃ，６３.７４；Ｈ，６.０５；Ｎ，６.４６ 実測値：Ｃ，６３.７０；Ｈ，６.１２；Ｎ，６.４６ 実施例２２９ ５−クロロ−２−［（２,４−ジクロロフェノキシ）メチル］−１−メチル− ３−［（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドー ル二塩酸塩の製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｃｌ₃Ｎ₃Ｏ・２ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ，５２.０５；Ｈ，５.４６；Ｎ，７.５９ 実測値：Ｃ，５２.０５；Ｈ，５.４１；Ｎ，７.５６ 実施例２３０ ５−クロロ−２−［（２,４−ジクロロフェノキシ）メチル］−１−メチル− ３−［［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル］−１Ｈ −インドール二塩酸塩の製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 元素分析（Ｃ₂₇Ｈ₃₂Ｃｌ₃Ｎ₃Ｏ・２ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ，５４.６１；Ｈ，５.７７；Ｎ，７.０８ 実測値：Ｃ，５１.５３；Ｈ，６.５３；Ｎ，７.５７ 実施例２３１ ５−ブロモ−２−［（２,４−ジクロロフェノキシ）メチル］−１−メチル− ３−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ｍｐ １５８−１６０℃ 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₅ＢｒＣｌ₂Ｎ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ，５５.６７；Ｈ，５.０８；Ｎ，５.６４ 実測値：Ｃ，５５.９６；Ｈ，５.２８；Ｎ，５.６９ 実施例２３２ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−１Ｈ−インドールの 製法 ＩＲ、ＮＭＲおよびＵＶは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ２７１（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₄ＣｌＮＯとして） 計算値：Ｃ，７０.７２；Ｈ，５.１９；Ｎ，５.１５ 実測値：Ｃ，７０.５２；Ｈ，５.２６；Ｎ，５.２８ 実施例２３３ ２−［（２,４−ジクロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−１Ｈ−インド ールの製法 ＩＲ、ＮＭＲおよびＵＶは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３０５ 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₃Ｃｌ₂ＮＯとして） 計算値：Ｃ，６２.７６；Ｈ，４.２８；Ｎ，４.５７ 実測値：Ｃ，６３.３７；Ｈ，４.７２；Ｎ，４.３７ 実施例２３４ ２−［（５,６,７,８−テトラヒドロナフト−１−イルオキシ）メチル］−１ −メチル−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ２９２（Ｍ＋１） 元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₁ＮＯとして） 計算値：Ｃ，８２.４４；Ｈ，７.２６；Ｎ，４.８１ 実測値：Ｃ，８２.５１；Ｈ，７.２８；Ｎ，４.８０ 実施例２３５ ２−［（５,６,７,８−テトラヒドロナフト−２−イルオキシ）メチル］−１ −メチル−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ２９１（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₁ＮＯとして） 計算値：Ｃ，８２.４４；Ｈ，７.２６；Ｎ，４.８１ 実測値：Ｃ，８２.２５；Ｈ，６.９８；Ｎ，４.９５ 実施例２３６ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−３−フォルミル−１−メチル−１ Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ２９９（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₁₄ＣｌＮＯ₂として） 計算値：Ｃ，６８.１２；Ｈ，４.７１；Ｎ，４.６７ 実測値：Ｃ，６７.９０；Ｈ，４.９３；Ｎ，４.７３ 実施例２３７ （ＲＳ）１,２−ジメチル−３−［３−（ピペリジン−３−イル）プロピル］ −１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 正確な質量（Ｃ₁₈Ｈ₂₇Ｎ₂として） 計算値：２７１.２１７４ 実測値：２７１.２１７６ 実施例２３８ １−メチル−２−［［２−（ピペリジン−１−イル）メチル］フェノキシ］メ チル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３３５（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ，７９.０１；Ｈ，７.８４；Ｎ，８.３８ 実測値：Ｃ，７８.７８；Ｈ，７.５８；Ｎ，８.５６ 実施例２３９ １−メチル−３−［２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］ピペリジン−１ −イルメチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３６８（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₅ＣｌＮ₂Ｏ・ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ，６５.１９；Ｈ，６.４６；Ｎ，６.９１ 実測値：Ｃ，６４.９３；Ｈ，６.４４；Ｎ，６.７８ 実施例２４０ １−メチル−３−［３−［（４−クロロフェノキシ）メチル］ピペリジン−１ −イルメチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３６８（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₅ＣｌＮ₂Ｏとして）： 計算値：Ｃ，７１.６３；Ｈ，６.８３；Ｎ，７.５９ 実測値：Ｃ，６３.７４；Ｈ，６.５４；Ｎ，６.８６ 実施例２４１ １−メチル−３−［２−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］ピペリジン −１−イルメチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３８２（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₇ＣｌＮ₂Ｏとして）： 計算値：Ｃ，６５.８７；Ｈ，６.７３；Ｎ，６.６８ 実測値：Ｃ，６２.０５；Ｈ，６.３６；Ｎ，６.１８ 実施例２４３ エチル３−［２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−１Ｈ− インドール−３−イル］プロパノエートの製法 ＮＭＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３７１（Ｍ＋） クロマトグラフィー法により確認される高純度の単一化合物。 実施例２４４ （ＲＳ）エチル２−アミノ−３−［２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］ −１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパノエートの製法 ＮＭＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３８６ 元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₃ＣｌＮ₂Ｏ₃として）： 計算値：Ｃ，６５.２０；Ｈ，５.９９；Ｎ，７.２４ 実測値：Ｃ，６４.０５；Ｈ，５.９５；Ｎ，７.２７ 実施例２４５ エチル２−ヒドロキシアミノ−３−［２−［（４−クロロフェノキシ）メチル ］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパノエートの製法 ＩＲ、ＮＭＲおよびＵＶは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４００（Ｍ＋） ｍｐ １６５−１６６℃ 元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₁ＣｌＮ₂Ｏ₄・０.２Ｈ₂Ｏとして）： 計算値：Ｃ，６２.３６；Ｈ，５.３３；Ｎ，６.９３ 実測値：Ｃ，６２.３８；Ｈ，５.３８；Ｎ，６.８７ 寒施例２４６ （ＲＳ）メチル２−メトキシイミノ−３−［２−［（４−クロロフェノキシ） メチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパノエートの製法 ＩＲ、ＮＭＲおよびＵＶは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４１４（Ｍ＋） ｍｐ １０６−１０７℃ 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₃ＣｌＮ₂Ｏ₄として）： 計算値：Ｃ，６３.６９；Ｈ，５.５９；Ｎ，６.７５ 実測値：Ｃ，６３.９５；Ｈ，５.５７；Ｎ，７.０１ 実施例２４７ エチル２−ベンズオキシイミノ−３−［２−［（４−クロロフェノキシ）メチ ル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパノエートの製法 ＩＲ、ＮＭＲおよびＵＶは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４９０（Ｍ＋） ｍｐ ９６℃ 元素分析（Ｃ₂₈Ｈ₂₇ＣｌＮ₂Ｏ₄として）： 計算値：Ｃ，６８.５０；Ｈ，５.５４；Ｎ，５.７１ 実測値：Ｃ，６８.７８；Ｈ，５.６７；Ｎ，５.６４ 実施例２４８ エチル２−エタノイルオキシイミノ−３−［２−［（４−クロロフェノキシ） メチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパノエートの製法 ＩＲ、ＮＭＲおよびＵＶは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４４２（Ｍ＋） ｍｐ １２８−１２９℃ 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₃ＣｌＮ₂Ｏ₅として）： 計算値：Ｃ，６２.３７；Ｈ，５.２３；Ｎ，６.３２ 実測値：Ｃ，６２.４４；Ｈ，５.４０；Ｎ，６.３３ 実施例２４９ エチル２−ベンゾイルオキシイミノ−３−［２−［（４−クロロフェノキシ） メチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパノエートの製法 ＩＲ、ＮＭＲおよびＵＶは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ５０４（Ｍ＋） ｍｐ １４６−１４７℃ 元素分析（Ｃ₂₈Ｈ₂₅ＣｌＮ₂Ｏ₅として）： 計算値：Ｃ，６６.６０；Ｈ，４.９９；Ｎ，５.５５ 実測値：Ｃ，６６.８８；Ｈ，５.２２；Ｎ，５.８０ 実施例２５０ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−３−（４−ヒドロキシ−１−メチ ルピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ、ＩＲおよびＵＶは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３８４（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₅ＣｌＮ₂Ｏ₂として）： 計算値：Ｃ，６８.５５；Ｈ，６.５５；Ｎ，７.２８ 実測値：Ｃ，６９.４６；Ｈ，６.４４；Ｎ，７.２８ クロマトグラフィー法により確認される高純度の単一化合物。 実施例２５１ エチル２−ヒドロキシイミノ−３−［１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イン ドール−３−イル］プロパノエートの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ＵＶおよびＩＲは標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３２２（Ｍ＋） ｍｐ １４１−１４２℃ 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₃として）： 計算値：Ｃ，７０.７９；Ｈ，５.６２；Ｎ，８.６９ 実測値：Ｃ，７０.６４；Ｈ，５.８９；Ｎ，８.５８ 実施例２５２ エチル２−ヒドロキシイミノ−３−［１Ｈ−インドール−３−イル］プロパノ エートの製法 ＩＲ、ＮＭＲおよびＵＶは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ２４６（Ｍ＋） ｍｐ １５６℃ 元素分析（Ｃ₁₃Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₃・０.３Ｈ₂Ｏとして）： 計算値：Ｃ，６２.０４；Ｈ，５.８５；Ｎ，１１.１３ 実測値：Ｃ，６１.７７；Ｈ，５.５５；Ｎ，１１.０７ 実施例２５３ ６−クロロ−２−［（２,４−ジクロロフェノキシ）メチル］−１−メチル− ３−［２−（ピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＩＲおよびＮＭＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４５０（Ｍ＋） ｍｐ １１６.５−１１８.５℃ 示素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₅Ｃｌ₃Ｎ₂Ｏとして）： 計算値：Ｃ，６１.１４；Ｈ，５.５８；Ｎ，６.２０ 実測値：Ｃ，６１.４３；Ｈ，５.６７；Ｎ，６.２６ 実施例２５５ ７−クロロ−２−［（２,４−ジクロロフェノキシ）メチル］−１−メチル− ３−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＩＲおよびＮＭＲは所望の標記構造と一致した。 ｍｐ １３４−１３６℃ 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₅Ｃｌ₃Ｎ₂Ｏとして）： 計算値：Ｃ，６１.１４；Ｈ，５.５８；Ｎ，６.２０ 実測値：Ｃ，６１.３９；Ｈ，５.７１；Ｎ，６.４７ 実施例２５６ ４−メチル−２−［（２,４−ジクロロフェノキシ）メチル］−１−［３−（ ピペリジン−３−イル）プロピル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 正確な質量 ＦＡＢ（Ｍ＋１）（Ｃ₂₄Ｈ₃₀ＣｌＮ₂Ｏとして）： 計算値：３９７.２０４７ 実測値：３９７.２０４１ 実施例２５７ ５−クロロ−２−［（２,４−ジクロロフェノキシ）メチル］−１−メチル− ３−［（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドー ル二塩酸塩の製法 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｃｌ₃Ｎ₃Ｏとして）： 計算値：Ｃ，５２.０５；Ｈ，５.４６；Ｎ，７.５９ 実測値：Ｃ，５２.０５；Ｈ，５.４１；Ｎ，７.５６ 実施例２５８ ７−メチル−２−［（２,４−ジクロロフェノキシ）メチル］−１−メチル− ３−［３−（ピペリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール二塩酸塩の 製法 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は標記構造と一致した。 ｍｐ １２９−１３１℃ 元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏとして）： 計算値：Ｃ，６７.４１；Ｈ，６.７９；Ｎ，６.２９ 実測値：Ｃ，６７.３４；Ｈ，６.８０；Ｎ，６.０５ 実施例２５９ １,２−ジメチル−３−［［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１− イル］アセチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ、ＩＲおよびＵＶは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３５３（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏとして）： 計算値：Ｃ，７４.７５；Ｈ，８.８４；Ｎ，１１.８９ 実測値：Ｃ，７４.７６；Ｈ，８.９６；Ｎ，１１.７６ 実施例２６０ １,２−ジメチル−３−［［４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピペリジン−１− イル］アセチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲは所望の標記構造と一致した。 （Ｃ₁₉Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏとして）： ＦＤＭＳ ３１３（Ｍ＋） 実施例２６１ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−３−［［（４−シクロヘキシル） ピペラジン−１−イル］アセチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲは所望の標記構造と一致した。 （Ｃ₂₈Ｈ₃₄ＣｌＮ₃Ｏ₂として）： ＦＤＭＳ ４８０（Ｍ＋） 実施例２６２ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−３−［［（４−フェニル）ピペラ ジン−１−イル］アセチル］−１−メチル−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲは所望の標記構造と一致した。 （Ｃ₂₈Ｈ₂₈ＣｌＮ₃Ｏ₂として）： ＦＤＭＳ ４７４（Ｍ＋） 実施例２６３ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−３−［［４−（Ｎ,Ｎ−ジメチル アミノ）ピペリジン−１−イル］アセチル］−１−メチル−１Ｈ−インドールの 製法 ＮＭＲ、ＩＲおよびＵＶは所望の標記構造と一致した。 ＭＳＦＤ ４３９（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₃₀ＣｌＮ₃Ｏ₂として）： 計算値：Ｃ，６８.２５；Ｈ，６.８７；Ｎ，９.５５ 実測値：Ｃ，６７.９８；Ｈ，６.８１；Ｎ，９.４０ 実施例２６４ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［［Ｎ−メチル −Ｎ−ジメチルアミノプロピル）アミノ］アセチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲおよびＩＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４２８（Ｍ＋１） ＦＡＢ 正確な質量 計算値（Ｃ₂₄Ｈ₃₁ＣｌＮ₃Ｏ₂として）：４２８.２１０５ 実測値： ４２８.２１１３ 実施例２６５ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−［（４− ピペリジン−１−イル］アセチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲ、ＩＲおよびＵＶは所望の標記構造と一致した。 ＭＳＦＤ ４７９ （Ｍ⁺¹） ＦＡＢ 正確な質量 計算値（Ｃ₂₈Ｈ₃₅ＣｌＮ₃Ｏ₂として）：４８０.２４１８ 実測値： ４８０.２４１１ 実施例２６６ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−３−［２−［（４−ピペリジン− １−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル］−１−［２−（Ｎ,Ｎ−ジメチル ピペリジン−４−イリウム）エチル］−１Ｈ−インドール アイオダイドの製法 ＮＭＲは所望の標記構造と一致した。 元素分析（Ｃ₃₆Ｈ₅₀ＣｌＩＮ₄Ｏ₂・Ｈ₂Ｏとして）： 計算値：Ｃ，５７.５６；Ｈ，６.９０；Ｎ，７.４６ 実測値：Ｃ，５７.８５；Ｈ，６.８６；Ｎ，７.０４ 実施例２６７ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［（２−ピペリジン−４−イ ル）エチル］−３−［２−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イ ル］アセト−１−イル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＡＢＭＳ ５７７（Ｍ＋１） 元素分析（Ｃ₃₄Ｈ₄₅ＣｌＮ₄Ｏ₂として）： 計算値：Ｃ，７０.７５；Ｈ，７.８６；Ｎ，９.７１ 実測値：Ｃ，７０.５５；Ｈ，７.８７；Ｎ，９.５２ 実施例２６８ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−３−［（２−メチルアミノプロピ ルジメチルアミノ）アセト−１−イル］−１−［（２−ピペリジン−３−イル） エチル］−インドールの製法 ＮＭＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＡＢＭＳ ５２５（Ｍ＋１） 正確な質量（Ｃ₃₀Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₂Ｃｌとして）： 計算値：５２５.２９９６ 実測値：５２５.３００３ 実施例２６９ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［（２−ピペリジン−３−イ ル）エチル］−３−［２−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イ ル）アセト−１−イル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ （Ｍ＋１） 元素分析（Ｃ₃₄Ｈ₄₅Ｎ₄Ｏ₂Ｃｌとして）： 計算値：Ｃ，７０.７５；Ｈ，７.８６；Ｎ，９.７１ 実測値：Ｃ，７０.７２；Ｈ，７.８３；Ｎ，９.６３ 実施例２７０ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−３−［２−（メチルアミノプロピ ルジメチルアミン）アセト−１−イル］−１−［（２−ピペリジン−４−イル） エチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲは所望の標記構造と一致した。 正確な質量（Ｃ₃₀Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₄Ｃｌとして）（Ｍ＋１）： 計算値：５２５.２９９６ 実測値：５２５.３０１３ 実施例２７１ Ｓ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−３−［２−（４−（ピペリジ ン−１−イル）ピペリジン−１−イル）アセト−１−イル］−１−［（３−ピペ リジン−３−イル）プロピル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＡＢＭＳ （Ｍ⁺¹） 元素分析（Ｃ₃₅Ｈ₄₇ＣｌＮ₄Ｏ₂として）： 計算値：Ｃ，７１.１０；Ｈ，８.０１；Ｎ，９.４８ 実測値：Ｃ，７０.８２；Ｈ，８.１４；Ｎ，９.２３ 実施例２７２ Ｒ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−３−［２−（４−（ピペリジ ン−１−イル）ピペリジン−１−イル）アセト−１−イル］−１−［（３−ピペ リジン−３−イル）プロピル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲは所望の標記構造と一致した。 正確な質量（Ｃ₃₅Ｈ₄₈ＣｌＮ₄Ｏ₂として）： 計算値：５９１.３４６６ 実測値：５９１.３４５８ 実施例２７３ シス／トランス−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３ −［２−（４−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシ−１−イル）アセト−１ −イル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４７８（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₉Ｈ₃₅ＣｌＮ₂Ｏ₂として）： 計算値：Ｃ，７２.７１；Ｈ，７.３６；Ｎ，５.８５ 実測値：Ｃ，７２.６５；Ｈ，７.６１；Ｎ，５.９５ 実施例２７４ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−（４−（ ピペリジン−１−イル）シクロヘキシ−１−イル）アセト−１−イル］−１Ｈ− インドールの製法 ＮＭＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４７８（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₉Ｈ₃₅ＣｌＮ₂Ｏ₂として）： 計算値：Ｃ，７２.７１；Ｈ，７.３６；Ｎ，５.８５ 実測値：Ｃ，７２.５５；Ｈ，７.５２；Ｎ，５.６７ 実施例２７５ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−３−［２−（４−（ピペリジン− １−イル）シクロヘキシ−１−イル）アセト−１−イル］−１−［（２−ピペリ ジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ５７５（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₃₅Ｈ₄₆ＣｌＮ₃Ｏ₂として）： 計算値：Ｃ，７２.９５；Ｈ，８.０５；Ｎ，７.２９ 実測値：Ｃ，７２.８８；Ｈ，８.２３；Ｎ，７.５３ 実施例２７６ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−メチル−３−［２−（４−（ ピペリジン−１−イル）シクロヘキシ−１−イル）アセト−１−イル］−インド ールの製法 ＮＭＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４７８（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ₂₉Ｈ₃₅ＣｌＮ₂Ｏ₂として）： 計算値：Ｃ，７２.７１；Ｈ，７.３６；Ｎ，５.８５ 実測値：Ｃ，７２.４３；Ｈ，７.４２；Ｎ，５.８６ 実施例２７７ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−５−フルオロ−１−メチル−３− ［２−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）アセト−１−イ ル］−１Ｈ−インドールの製法 ＮＭＲは所望の標記構造と一致した。 ＦＡＢＭＳ ４４９８（Ｍ＋１） 元素分析（Ｃ₂₈Ｈ₃₃ＣｌＦＮ₃Ｏ₂として）： 計算値：Ｃ，６７.５３；Ｈ，６.６８；Ｎ，８.４４ 実測値：Ｃ，６７.３４；Ｈ，６.５９；Ｎ，８.５８ 上記の手法に実質的に従って、当業者は式Ｉの他の化合物を調製することがで きる。 本発明の化合物は神経ペプチドＹならびに密接に関連した神経ペプチドに特異 的なレセプターに結合する［神経ペプチドＹレセプターの概説としては、ジェー ラート（Ｄ．Ｇehlert）、Ｌife Ｓciences、５５：５５１−５６２（１９９４ ）；ヒプスキンド（Ｐ．Ａ．Ｈipskind）およびジェーラート、Ａnnual Ｒeport s in Ｍedicinal Ｃhemistry 、３１：１（１９９６）参照］。神経ペプチドＹの レセプターとペプチドＹＹのレセプターとはかなり重複するが、膵臓ポリペプチ ドは独自のレセプターのセットを有しているようである。神経ペプチドＹのすべ てではないにしろ多くの効果は、ペプチドＹＹを用いて模写することができる。 神経ペプチドＹのレセプターの２つのサブタイプは最初、交感神経系の調製物 を用いて神経ペプチドＹの１３−３６断片のアフィニティーに基づき提案された 。これらが神経ペプチドＹの最も確立されたレセプターであるが、さらに別のレ セプターサブタイプが存在するという多数の証拠が存在する。最も確立されたも のはＹ−３レセプターであって、これは神経ペプチドＹには応答するがペプチド ＹＹには応答しない。別の、最近記載されたレセプターは、高アフィニティーで ペプチドＹＹに結合し、低アフィニティーで神経ペプチドＹで結合する。神経ペ プチドＹに対する摂食応答（feeding response）の薬理学が本来はＹ−１である ようであるが、別個の「摂食レセプター（feeding receptor）」が提案されてい る。いくつかのレセプターが現在までに首尾よくクローニングされている。次の 段落において公知の神経ペプチドＹレセプターサブタイプおよびその生理学的機 能においての可能な役割に関して利用できる情報を要約する。Ｙ−１レセプター Ｙ−１レセプターは神経ペプチドＹのレセプターのうちで最もよく特徴付けら れている。このレセプターは一般的にシナプス後であると考えられ、末梢におい て神経ペプチドＹの公知の作用の多くを媒介する。もとは、このレセプターは１ ３−３６断片のように神経ペプチドＹのＣ−末端に対して弱いアフィニティーを 有すると記載されたが、全長の神経ペプチドＹおよびペプチドＹＹと同じアフィ ニティーで相互作用する。ウォールステットら、Ｒegulatory Ｐeptides、１３ ：３０７−３１８（１９８６）；ウォールステットら、ＮＥＵＲＯＮＡＬ ＭＥ ＳＳＥＮＧＥＲＳ ＩＮ ＶＡＳＣＵＬＡＲ ＦＵＮＣＴＩＯＮ、２３１−２４ １（ノビン（Ｎobin）ら、編、１９８７）。３４位のアミノ酸をプロリン（Ｐro³⁴ ）で置換するとＹ−１レセプターに特異的なタンパク質となる。ポター（Ｅ. Ｋ.Ｐotter）ら、Ｅuropean Ｊournal of Ｐharmacology、１９３：１５−１９ （１９９１）。この手段は多様な機能におけるＹ−１レセプターの役割を確立す るのに使用されている。該レセプターは大脳皮質、血管平滑筋細胞およびＳＫ− Ｎ−ＭＣ細胞において抑制的な仕方でアデニル酸ンシクラーゼと関連していると 考えられている。［概説として、マックダーモット（Ｂ．Ｊ．ＭcＤermott）ら 、Ｃardiovascular Ｒesearch、２７：８９３−９０５（１９９３）参照］。こ の作用は百日咳毒素の適用によって妨げられ、Ｇタンパク質結合レセプターの役 割が確認される。Ｙ−１レセプターはブタ血管平滑筋細胞およびヒト赤白血病細 胞において細胞内カルシウムの動員を媒介する。 クローニングされたヒトＹ−１レセプターは、該レセプターが発現している細 胞のタイプに依存してホスファチジルイノシトール加水分解かまたはアデニル酸 シクラーゼの抑制と関連し得る。ヘルゾーク（Ｈ．Ｈerzog）ら、Ｐroceedings of the Ｎational Ａcademy of Ｓciences（ＵＳＡ） 、８９：５７９４−５７９ ８（１９９２）。該Ｙ−１レセプターは、該レセプターを天然に発現している組 織試料や細胞株を用いて実験した場合にいずれかのセカンドメッセンジャー系と 関連すると報告されている。ジェーラート、上記、５５３頁。それゆえ、Ｙ−１ レセプターは単一のセカンドメッセンジャーとの関連に基づいてのみ区別するこ とはできない。 Ｙ−１レセプター（典型的なＹ−１レセプターまたは典型的ではないＹ−１レ セプター）の調節は、肥満症または食欲障害、成人型糖尿病、過食症、褐色細胞 腫誘発性高血圧、クモ膜下出血、神経障害性血管肥厚、高血圧、不安および神経 性食欲不振症に限るものではないが、これらを含む多数の生理学的状態に影響を 及ぼすと信じられている。１９９６年６月６日に公開されたＰＣＴ特許公報ＷＯ ９６／１６５４２の１３５頁および本明細書に引用された参考文献。Ｙ−２レセプター Ｙ−１レセプターの場合と同様、このレセプターサブタイプは血管試料を用い て最初に記載された。薬理学的には、Ｙ−２レセプターは神経ペプチドＹのＣ− 末端断片にアフィニティーを示すことによってＹ−１レセプターと区別される。 該レセプターは最も頻繁に神経ペプチドＹ（１３−３６）の使用によって区別さ れるが、神経ペプチドＹ３−３６断片およびペプチドＹＹのは改良されたアフィ ニティーおよび選択性を提供する。デュモン（Ｙ．Ｄumont）ら、Ｓociety for Ｎeuroscience Ａbstracts 、１９：７２６（１９９３）。Ｙ−１レセプターのよ うに、このレセプターはアデニル酸シクラーゼの抑制と関連しているが、いくつ かの試料において、該レセプターは百日咳毒素に感受性がない。Ｙ−２レセプタ ーはＮ−タイプカルシウムチャンネルの選択的な抑制によってシナプスにおける カルシウムの細胞内レベルを低下させることが見出されていた。Ｙ−１レセプタ ーのようにＹ−２レセプターはセカンドメッセンジャーに対する多様な関連を示 す。Ｙ−２レセプターは高血圧、てんかん発作および神経障害性血管肥厚の調節 に関与すると信じられている。１９９６年６月６日に公開されたＰＣＴ特許公報 ＷＯ９６／１６５４２の１３５頁および本明細書に引用された参考文献。 Ｙ−２レセプターは海馬、外側黒質、視床、視床下部および脳幹を含む種々の 脳領域において見出されている。末梢においては、Ｙ−２は交感神経、副交感神 経および知覚神経などの末梢神経系において見られる。これらの全ての組織にお いて、Ｙ−２レセプターは神経伝達物質の放出の減少を媒介する。Ｙ−２レセプ ターは発現クローニング技術を用いてクローニングされている。ローズ（Ｐ．Ｍ ．Ｒose）ら、Ｊournal of Ｂiological Ｃhemistry、２７０：２２６６１（１ ９９５）；ジェラルド（Ｃ．Ｇerald）ら、Ｊournal of Ｂiological Ｃhemistr y 、２７０：２６７５８（１９９５）；ジェーラートら、Ｍolecular Ｐharmacol ogy 、４９：２２４（１９９６）。Ｙ−３レセプター このレセプターは神経ペプチドＹに高いアフィニティーを有するが、ペプチド ＹＹには低いアフィニティーを有する。神経ペプチドＹはこのレセプター集団で 完全に有効なアゴニストであるが、ペプチドＹＹは弱い効果しか持たない。この 薬理学的特性はこのレセプターを定義するのに使用される。Ｙ−３レセプターと 同様の薬理学を有するレセプターが、電気生理学的技術を用いて海馬のＣＡ３領 域において同定された。このレセプターは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ ＮＭＤＡ）に対するこれらのニューロンの興奮的応答を可能にする。モネ（Ｆ． Ｐ．Ｍonnet）ら、Ｅuropean Ｊournal of Ｐharmacology、１８２：２０７−２ ０８（１９９０）。このレセプターは高血圧の調節に関与すると信じられている 。１９９６年６月６日に公開されたＰＣＴ特許公報ＷＯ９６／１６５４２の１３ ５頁および本明細書に引用された参考文献。 このレセプターの存在はラット脳幹、特に孤束核において非常によく確立され ている。この領域に対する神経ペプチドＹの適用は、血圧および心拍数における 用量依存性の低下を生み出す。脳のこの領域はまた、Ｙ−１およびＹ−２レセプ ターからの有意な貢献を有するかもしれない。神経ペプチドＹはまた、副腎髄質 からのアセチルコリン誘発のカテコールアミンの放出を、おそらくＹ−３レセプ ターにより抑制する。ウォールステットら、Ｌife Ｓciences、５０：ＰＬ７− ＰＬ１４（１９９２）。ペプチドＹＹを好むレセプター 第４のレセプターは、神経ペプチドＹよりもペプチドＹＹの方に若干優先して 結合すると記載されている。このレセプターは最初、ラット小腸において神経ペ プチドＹへよりペプチドＹＹへの５−１０倍の高アフィニティーを有するとして 記載された。ラバーズ（Ｙ．Ｍ．Ｌaburthe）ら、Ｅndocrinology、１１８：１ ９１０−１９１７（１９８６）。その後、このレセプターはアジポサイト（adip ocyte）および腎臓近位管細胞（kidney proximal tubull cell line）において 見出された。このレセプターは抑制的な仕方でアデニル酸シクラーゼと関連し、 百日咳毒素に感受性がある。 腸において、このレセプターは液体および電解質分泌の強力な抑制を生じる。 該レセプターは小腸の塩素イオン分泌が起こると信じられている陰窩細胞に局在 する。アジポサイトにおけるペプチドＹＹを好むレセプターはサイクリックアデ ノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）−依存機構によって脂質分解の減少を媒介する。「摂食レセプター」 神経ペプチドＹの最も初期に発見された中枢効果の１つは、食物の取り込みに おける顕著な増加であり、これはラット視床下部への該ペプチドの投与後に観察 された。該応答は該ペプチドを視床下部の辺縁弓（perifornical）領域に染み込 ませた場合に最大となる。スタンリー（Ｂ．Ｇ．Ｓtanley）ら、Ｂrain Ｒesear ch 、６０４：３０４−３１７（１９９３）。この応答の薬理学はＹ−１レセプタ ーに類似しているが、神経ペプチドＹの２−３６断片は有意に神経ペプチドＹよ り有効であった。さらに、脳室内神経ペプチドＹ（２−３６）は完全に摂食を刺 激するが、全長の神経ペプチドＹのようには体温を低下させない。ジョリクール （Ｆ．Ｂ．Ｊolicoeur）ら、Ｂrain Ｒesearch Ｂulletin、２６：３０９−３１ １（１９９１）。２つの最近の特許公報は、「摂食レセプター」であると信じら れているＹ５レセプターのクローニングおよび発現を記載している。特許協力条 約公報ＷＯ９６／１６５４２、１９９６年６月６日公開；およびオーストラリア 特許公報ＡＵ９５６４６７Ａ０、１９９５年１１月３０日発行。 本発明の化合物の生物学的活性は、試験した化合物の公知の神経ペプチドＹレ セプター部位への結合を迅速かつ正確に測定する最初のスクリーニングアッセイ を採用して評価した。神経ペプチドＹレセプターアンタゴニストを評価するのに 有用なアッセイは当該技術分野で公知である。例えば、米国特許第５,２８４,８ ３９号、１９９４年２月８日発行（参照のため本明細書に引用する）を参照。ま た、ウォーカー（Ｍ．Ｗ．Ｗalker）ら、Ｊournal of Ｎeurosciences、８：２ ４３８−２４４６（１９８８）も参照。神経ペプチドＹ結合アッセイ 本発明の化合物の神経ペプチドＹへの結合能力を、本質的にウォーカーら、上 記 に記載されたプロトコールを用いて調べた。このアッセイにおいて、ＳＫ−Ｎ −ＭＣ細胞株を採用した。この細胞株をニューヨーク、スローン−ケッターリン グ・メモリアル・ホスピタル（Ｓloane-Ｋettering Ｍemorial Ｈospital）から 拝受した。これらの細胞をＴ−１５０フラスコ中で、５％ ウシ胎児血清を補っ たダルベッコ最少必須培地（Ｄulbecco's Ｍinimal Ｅssential Ｍedia（ＤＭＥ Ｍ））を用いて培養した。該細胞をスクラッピングによってフラスコから手動で 除去し、ペレット化し、−７０℃で保存した。 該ペレットを２.５ｍＭ 塩化カルシウム、１ｍＭ 塩化マグネシウムおよび２ ｇ／Ｌバシトラシンを含む２５ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４）バッファー中でガ ラス製ホモジナイザーを用いて再懸濁した。最終容量２００μｌ（０.１ｎＭ¹²⁵ Ｉ−ペプチドＹＹ（２２００Ｃi／ミリモル）および０.２−０.４ｍｇ タンパク 質を含む）中で、室温で約２時間、インキュベーションを行った。 非特異的結合を１μＭ神経ペプチドＹの存在下でインキュベートした後に組織 に結合した残留放射能の良として定義した。いくつかの実験において、多様な濃 度の化合物がインキュベーション混合物に含まれた。 インキュベーションを９６ウェルハーベスター（harvester）を用いて０.３％ ポリエチレンイミンに前もって浸しておいたガラス線維フィルターを通して迅速 な濾過によって終えた。該フィルターを４℃で５０mＭ トリス（ｐＨ７.４）（ ５ｍｌ）で洗浄し、ついで６０℃で急速に乾燥させた。ついで該フィルターをメ ルトオン（melt-on）シンチレーションシートで処理し、該フィルターに残存す る放射能をカウントした。その結果を多様なソフトウェアパッケージを用いて分 析した。タンパク質濃度を、ウシ血清アルブミンを標準として使用して、標準ク マシータンパク質アッセイ試薬を用いて測定した。 上記で調製された多数の化合物は神経ペプチドＹレセプターアンタゴニスト（ Ｋ_i＝１０μＭから０.１nＭ）としての重要な活性を示した。式Ｉの化合物が有 効な神経ペプチドＹレセプターアンタゴニストであるので、これらの化合物は神 経ペプチドＹの過剰によって特徴付けられる多様な臨床的状態の処置に価値があ る。従って、本発明は神経ペプチドＹの過剰に伴う生理学的な障害（disorder） の処置または防止の方法を提供し、該方法は該処置の必要な哺乳動物に、式Ｉの 化合物または製薬学的に許容し得るその塩、溶媒和物またはプロドラッグの有効 量を 投与することを含む。「神経ペプチドＹの過剰に伴う生理学的な障害」なる語に は、神経ペプチドＹの存在する場所における実際量にかかわらず、神経ペプチド Ｙレセプターの不適当な刺激に伴う障害を含む。 これらの生理学的な障害には以下が含まれる： 血管痙攣、心不全、ショック、心臓肥大、血圧上昇、狭心症、心筋梗塞、突然心 臓死、鬱血性心麻痺、不整脈、末梢血管疾患、および体液流障害、物質輸送（ma sstransport）の異常または腎不全などの異常な腎状態などの心臓、血管または 腎臓系に関連する障害または疾患； 例えば、心臓冠状動脈外科手術および胃腸管の手術および外科の間または後に 、増加した交感神経活性に関連する状態； 脳梗塞、神経変性、てんかん、発作などの脳の疾患および中枢神経系に関連し た疾患、および発作、脳血管攣縮および出血、鬱病、不安、精神分裂病、痴呆、 発作およびてんかんに関連した状態； 痛みまたは痛覚に関連した状態； 多様な形態の腸閉塞症、尿失禁およびクローン病などの胃腸の運動および分泌 の異常に関連する疾患； 肥満症、食欲不振、過食症および代謝障害などの飲異常および摂食障害； 性機能障害および生殖障害； 炎症に関連した状態または障害； 喘息および喘息および気管支収縮に関連した状態などの呼吸器疾患；および 黄体形成ホルモン、成長ホルモン、インシュリンおよびプロラクチンなどのホ ルモン放出異常に関連する疾患。 式Ｉの化合物は通常、医薬組成物の形態で投与する。これらの化合物は経口、 直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および鼻腔内の多様な経路によって投与する ことができる。これらの化合物は注入可能な組成物および経口組成物の両者同様 に有効である。これらの組成物は製薬技術においてよく知られている方法にて調 製し、少なくとも１つの活性化合物を含む。 本発明はまた、活性成分として、製薬学的に許容し得る担体に関連した式Ｉの 化合物を含む医薬組成物を使用する方法をも含む。本発明の組成物の調製におい て、該活性成分は通常賦形剤と混合し、賦形剤により希釈するかまたはカプセル 、小包、包紙または他の容器の形態であってよい担体に封入する。賦形剤が希釈 剤として機能する場合、それはビヒクル、担体または活性成分の媒体として作用 する固体、半固体または液状物質であってよい。従って、その組成物は、錠剤、 丸剤、散剤、トローチ剤、エリキシル剤、小包、キャシェー（cachets）、懸濁 剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤（固体または液体媒体中として）、 例えば、活性成分の重量の１０％までを含む軟膏、軟ゼラチンカプセル剤および 硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、殺菌注射用液剤および無菌包装散剤の形態であっ てよい。 製剤の調製において、活性化合物を他の成分と合わせる前に適切な粒子の大き さを提供するよう製粉することが必要である。活性化合物が実質的に不溶性であ るときは、通常２００メッシュより小さな粒子の大きさに製粉する。もし活性化 合物が実質的に水溶性であれば、その粒子の大きさは通常、実質的に製剤に均一 に分布するように、例えば４０メッシュに製粉することによって調節する。 適切な賦形剤のいくつかの例には、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビト ール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸 塩、トラガカンタ、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微細結晶セルロース、ポリビ ニルピロリドン、セルロース、水、シロップおよびメチルセルロースを含む。製 剤には、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびミネラルオイルなどの滑沢剤 ；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；メチル安息香酸塩およびプロピルヒドロキシ 安息香酸塩などの保存剤；甘味剤および香料をさらに含んでよい。本発明の組成 物は当該技術分野で公知の手法を用いることによって患者に投与後、活性成分の 迅速な放出、持続放出または遅延放出を提供するよう製剤化されてよい。 その組成物は、約５〜約１００ｍｇ、より一般的には約１０〜約３０ｍｇの活 性成分を各用量に含む単位用量形態（unit dosage form）にて好ましくは製剤化 される。「単位用量形態」という語は、ヒトおよび他の哺乳動物のための単位用 量として適切な物理的に別個の単位であって、各単位には適切な製薬学的賦形剤 との関連において、望ましい治療効果を生み出すように前もって決められた活性 物質の量を含むものをいう。 活性化合物は広範囲な用量範囲にわたって有効である。例えば、１日当たりの 用量は通常、体重の約０.５〜３０ｍｇ／ｋｇの範囲内にあたる。成人の処置に おいて、単一または分割用量においての約１〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲が特 に好ましい。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、適切な環境（処置 されるべき状態、投与経路の選択、投与される実際の化合物、個々の患者の年令 、体重および応答および患者の症状の重篤度を含む）を考慮して、医師によって 決定され、それゆえ上記の用量の範囲はいずれにしても本発明の範囲を制限する ことを意図していない。いくつかの例においては、前述の範囲の下限の量より低 い用量レベルは、適切なもの以上でありうる。一方、他の場合においてはなお、 多量の用量は最初に一日中の投与のためのいくつかのより少ない用量に分割され るならば、いかなる有害な副作用をも引き起こさずに使用してよい。 錠剤などの固体組成物を調製するため、主要な活性成分を製薬学的賦形剤と混 合し、本発明の化合物の均質な混合物を含む固形の予備的製剤をつくる。これら の予備的製剤の組成物を均質という場合、活性成分はその組成物中に均等に分散 していて、その組成物が錠剤、丸剤およびカプセル剤などのような単位用量に容 易にサブ分割されることを意味している。ついで、この固形の予備的製剤は本発 明の活性成分の０.１〜約５００ｍｇを含む上記のタイプの単位用量形態にサブ 分割される。 本発明の錠剤または丸剤は、コーティングされるか、または活性を延長させる 利点を付与する投与形態を提供するように調製されてよい。例えば、錠剤または 丸剤は内側成分（dosage）と外側成分を含むことができ、後者は前者を覆うエン ベロープの形態である。この２つの成分は胃における分解に抵抗するために機能 し、内側成分を十二指腸にまで完全な状態で通過させるかまたは放出を遅延させ ることができる腸溶層（enteric layer）によって分離されている。多様な物質 がこのような腸溶層またはコーティングのために使用されてよく、このような物 質には、複数のポリマー酸およびシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セル ロースなどの物質とポリマー酸との混合物を含む。 本発明の新規な組成物が経口投与または注射によっての投与のために組み入れ られる液体製剤には、水溶液、適切に風味を付けられたシロップ、水性または油 性懸濁液および綿実油、ゴマ油、やし油、または落花生油などの食用油での風味 を付けられた乳剤ならびにエリキシル剤および同様の製薬学的ビヒクルが含まれ る。 吸入または通気のための組成物には製薬学的に許容し得る液体および懸濁液、 水性または有機溶媒またはその混合物および粉末を含む。その液体または固体の 組成物は上記のような適切な製薬学的に許容し得る賦形剤を含んでいてよい。好 ましい組成物は局所または全身効果のため、経口または鼻腔呼吸経路によって投 与される。好ましい製薬学的に許容し得る溶媒中の組成物は内部ガスの使用によ って噴霧されてよい。噴霧液は噴霧装置またはフェイスマスク、テントまたは間 欠陽圧呼吸機に接着されている噴霧装置から直接噴出されてよい。液体、懸濁液 または粉末組成物は適当な方法で製剤を送達する装置から、好ましくは経口投与 または鼻腔投与されてよい。 以下の例は本発明の医薬組成物を説明している。 製剤例１ 以下の成分を含有する硬ゼラチンカプセル剤を作製する： 成 分 量(ｍｇ／カプセル) 活性成分 ３０.０ デンプン ３０５.０ ステアリン酸マグネシウム ５.０ 上記成分を混合し、３４０ｍｇ量を硬ゼラチンカプセルに充填する。 製剤例２ 錠剤を、以下の成分を用いて作製する： 成 分 量(ｍｇ／錠剤） 活性成分 ２５.０ 微細結晶セルロース ２００.０ コロイド状二酸化ケイ素 １０.０ ステアリン酸 ５.０ 上記成分を練合し、各々の重さが２４０ｍｇの錠剤を圧縮して成形する。 製剤例３ 以下の成分を含有する乾燥粉末吸入剤を作製する： 成 分 重量％ 活性成分 ５ 乳糖 ９５ 活性混合物を、乳糖と混合し、乾燥粉末調製機に加え製する。 製剤例４ 各々活性成分３０ｍｇを含有する錠剤を、以下のようにして作製する： 成 分 量(ｍｇ／錠剤） 活性成分 ３０.０ｍｇ デンプン ４５.０ｍｇ 微細結晶セルロース ３５.０ｍｇ ポリビニルピロリドン ４.０ｍｇ （１０％水溶液として） ナトリウムカルボキシメチルデンプン ４.５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０.５ｍｇ タルク １.０ｍｇ 合計 １２０ｍｇ 活性成分、デンプンおよびセルロースをＮo.２０メッシュＵ.Ｓ.の篩にかけて 、十分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、Ｎo. １６メッシュＵ.Ｓ.の篩にかける。そのように産生された粒状物を５０−６０℃ で乾燥させ、Ｎo.１６メッシュＵ.Ｓ.の篩にかける。ナトリウムカルボキシメチ ルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクをあらかじめＮo.３０メ ッシュＵ.Ｓ.の篩にかけ、その粒状物に加え混合後、打錠機で圧縮して、各々１ ２０ｍｇ重量の錠剤を製する。 製剤例５ 各々４０ｍｇの薬剤を含むカプセルを、以下のように作製する： 成 分 量(ｍｇ／カプセル) 活性成分 ４０.０ｍｇ デンプン １０９.０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １.０ｍｇ 合計 １５０.５ｍｇ 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、 Ｎo.２０メッシュＵ.Ｓ.篩にかけ、そして１５０ｍｇ重量を硬ゼラチンカプセル に充填する。 製剤例６ 各々活性成分２５ｍｇを含有する坐剤を、以下のようにして作製する： 成 分 重 量 活性成分 ２５ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリドを加えて ２,０００ｍｇとする。 活性成分をＮo.２０メッシュＵ.Ｓ.の篩にかけ、前もって最小加熱装置を使用 して溶解した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させる。ついでその混合物を２.０ｇ 容の坐剤鋳型に注ぎ、冷却する。 製剤例７ 各々５.０ｍｌ容量あたり５０ｍｇの薬剤を含有する懸濁液を、以下のように して作製する： 成 分 量 活性成分 ５０.０ｍｇ キサンタンガム ４.０ｍｇ カルボキシセルロースナトリウム（１１％） ５０.０ｍｇ 微細結晶セルロース（８９％） ショ糖 １.７５ｇ 安息香酸ナトリウム １０.０ｍｇ 香料および着色料 適量 精製水を加えて ５.０ｍｌとする。 薬剤、ショ糖およびキサンタンガムを練合し、Ｎo.４５メッシュＵ.Ｓ.の篩に かけて、ついで前もって調製した水中微細結晶セルロースとカルボキシメチルセ ルロースナトリウムとの溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香料および着色 料を水で希釈し、撹拌しながら加える。ついで十分量の水を加えて所望の量とす る。 製剤例８ 各々１５ｍｇの薬剤を含有するカプセルを、以下のように作製する： 成 分 量(ｍｇ／カプセル) 活性成分 １５.０ｍｇ デンプン ４０７.０ｍｇ ステアリン酸マグネジウム ３.０ｍｇ 合計 ４２５.０ｍｇ 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを練合し、 Ｎo.２０メッシュＵ.Ｓ.の篩にかけ、４２５ｍｇ量を硬ゼラチンカプセルに充填 する。 製剤例９ 静脈注射剤は、以下のようにして作製しうる： 成 分 量 活性成分 ２５０ｍｇ 等張液 １０００ｍｌ 製剤例１０ 局所投与剤は、以下のようにして作製しうる： 成 分 量 活性成分 １−１０ｇ 乳化ろう ３０ｇ パラフィン油 ２０ｇ 白色軟化パラフィン １００ｇ 白色軟化パラフィンを溶融状態まで熱する。パラフィン油および乳化ろうを混 合し、溶解するまで撹拌する。活性成分を加え、分散するまで撹拌する。ついで この混合物を固化するまで冷却する。 製剤例１１ 各々１０ｍｇの活性成分を含有する舌下錠またはバッカルは、以下のように作 製する。 成 分 量(１錠剤当り) 活性成分 １０.０ｍｇ グリセロール ２１０.５ｍｇ 水 １４３.０ｍｇ クエン酸ナトリウム ４.５ｍｇ ポリビニルアルコール ２６.５ｍｇ ポリビニルピロリドン １５.５ｍｇ 合計 ４１０.０ｍｇ グリセロール、水、クエン酸ナトリウム、ポリビニルアルコールおよびポリビ ニルピロリドンを連続的な撹拌下、約９０℃に維持して混合する。そのポリマー が液体になったら、その溶液を約５０−５５℃に冷却し、薬剤をゆっくりと加え る。均質な混合物を不活性物質からできた形態に注ぎ、約２−４mmの厚さを有す る薬物含有拡散マトリクスを産生する。ついで、この拡散マトリクスを切断して 適当な大きさの個々の錠剤を作る。 本発明の使用において用いられるその他の好ましい製剤は、経皮送達装置（tr ansdermal deivery devices）（『パッチーズ』（patches））を使用する。この ような経皮パッチーズは、コントロールされた量での本発明の化合物の持続的ま たは非持続的な注入を提供するように使用されてよい。医薬製剤の送達のための 経皮パッチーズの構造と使用法は、当該技術分野においてよく知られている。例 えば、１９９１年６月１１日発行の米国特許第５,０２３,２５２号を参照（参照 のため本明細書に引用する）。このようなパッチーズは医薬製剤の持続的な、脈 打つ（pulsatile）または要求に応じた送達のために作られてよい。 医薬組成物を脳に直接または間接的に導入することが望ましいかまたは必要で ある場合がしばしばある。通常、直接技術は、血液脳関門を通過させるために宿 主の脳室系薬剤送達カテーテルの配置に関係する。身体の特定の解剖学的な領域 への生物学的な因子の輸送に使用される、このような埋め込み可能な送達系の１ つは、１９９１年４月３０日に発行された米国特許第５,０１１,４７２号に記載 されており、参照のため本明細書に引用する。 間接的技術は、一般的に好まれ、通常は親水性の薬剤を脂溶性薬剤またはプロ ドラッグに変換することによって薬剤潜在（latentiation）を提供するための組 成物を製剤化することに関係する。潜在は一般には、薬剤を一層脂溶性にし、お よび血液脳関門を通って輸送させるために薬剤に存在しているヒドロキシ、カル ボニル、硫酸、一級アミノ基をブロックすることによって達成する。かわりに、 親水性薬剤の送達は、一次的に血液脳関門を開くことができる高張液の動脈内注 射によって増強されてよい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/50 ＡＣＶ Ａ６１Ｋ 31/50 ＡＣＶ 31/505 ＡＡＢ 31/505 ＡＡＢ 31/535 ＡＣＪ 31/535 ＡＣＪ Ｃ０７Ｄ 209/24 Ｃ０７Ｄ 209/24 209/42 209/42 401/06 ２０９ 401/06 ２０９ 401/12 ２０９ 401/12 ２０９ 401/14 ２０９ 401/14 ２０９ 403/06 ２０７ 403/06 ２０７ 403/12 ２０７ 403/12 ２０７ ２０９ ２０９ 417/12 ２０９ 417/12 ２０９ (31)優先権主張番号 ６０／０２１，６３８ (32)優先日 1996年７月12日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，Ｈ Ｕ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ジェラート，ドナルド・アール アメリカ合衆国46202インディアナ州イン ディアナポリス、ブロードウェイ1440番 (72)発明者 ヒップスカインド，フィリップ・エイ アメリカ合衆国46163インディアナ州ニュ ー・パレスタイン、サウス・ファームスト ーン・サークル3660番 (72)発明者 ロブ，カレン・エル アメリカ合衆国46219インディアナ州イン ディアナポリス、イースト・ローウェル・ アベニュー5625番 (72)発明者 ニクソン，ジェイムズ・エイ アメリカ合衆国46219インディアナ州イン ディアナポリス、タオス・トレイル7375番 (72)発明者 オルンスタイン，ポール・エル アメリカ合衆国46032インディアナ州カー メル、ボサーン・コート10441番 (72)発明者 スミス，エドワード・シー・アール アメリカ合衆国46256インディアナ州イン ディアナポリス、ハッディントン・ドライ ブ・ノース8838番 (72)発明者 ザリンメイエー，ハミデ アメリカ合衆国46032インディアナ州カー メル、セイブル・ラン924番 (72)発明者 ジンマーマン，デニス・エム アメリカ合衆国46077インディアナ州ザイ オンズビル、オーク・リッジ・ドライブ 10343番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ ［式中、Ｒ^bは水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂〜Ｃ₆アルカ ノイル、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはハロゲン； Ｒ¹は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたは−(ＣＨ₂)_v−Ｒ^1a； ここで、ｖは１〜１２、Ｒ^1aはフェニル、ナフチル、ヘキサメチレンイミニル 、ピペラジニル、ヘプタメチレンイミニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ト リプトリニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、またはモルホリニルであって、 これらフェニル、ナフチル、ヘキサメチレンイミニル、ピペラジニル、ヘプタメ チレンイミニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、トリプトリニル、ピロリジニ ル、キヌクリジニル、またはモルホリニル基はいずれもＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ハロ ゲン、トリフルオロメチル、ベンジル、フェニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）アミ ノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアミノ、Ｃ₂〜Ｃ₆アルカノイル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルカノイルオ キシおよびＣ₃〜Ｃ₈シクロアルキルよりなる群から選ばれた１またはそれ以上の 残基で置換されていてよく、 該フェニル、ベンジルまたはＣ₃〜Ｃ₈シクロアルキルは、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、 ハロゲンまたはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシよりなる群から独立に選ばれた１、２または ３の残基で任意に置換されている、 またはＲ^1aは−(ＣＨ₂)_w−Ｒ^1b（式中、ｗは１〜１２、Ｒ^1bはペピリジニル、ピ リミジル、ピロリジニル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ、ジ［ジ （Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）アミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレニル）］アミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆ アルキル）アミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレニル）アミノ、フェニル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロ アルキル、ピロリジニルおよびアセトアミド）で置換されていてよい、 ここで該フェニルまたはＣ₃〜Ｃ₈シクロアルキルは、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ハロ ゲンまたはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシよりなる群から独立に選ばれた１、２または３の 残基で任意に置換されている、 Ａは結合、−(ＣＨ₂)_mまたは−Ｃ(Ｏ)−； Ａ¹は結合、−ＮＲ^a−、−Ｏ−、−(ＣＨ₂)_mまたは−Ｓ(Ｏ)_n−； ｑは０〜６； ｐは０〜６； ｎは０、１または２； ｍは０〜６； ｓは０〜６； Ｒ^aは水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたはＣ₂〜Ｃ₆アルカノイル； Ｄは結合、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニレニルまたは−Ｃ(Ｘ)(Ｙ)−、 ここでＸおよびＹの一方は水素であり、他方が水素であるか、またはＸおよび Ｙの両方が水素であるか、またはＸおよびＹが一緒になって＝Ｏまたは＝ＮＯＲ^c （式中、Ｒ^cは水素、ベンジル、アセチル、ベンゾイルまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキル ）を形成する； Ｘ¹およびＹ¹の一方はヒドロキシであり、他方が水素であるか、またはＸ¹およ びＹ¹の両方が水素であるか、またはＸ¹およびＹ¹が一緒になって＝Ｏまたは＝ ＮＯＲ^d（式中、Ｒ^dは水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキル）を形成する； Ｒ²はヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、フェノキシまたは 式： で示される基（式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、フェニル またはフェニル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレニル））であるか、またはＲ²はヘキサメチ レンイミニル、ピペラジニル、ヘプタメチレンイミニル、イミダゾリニル、ピペ リジニル、２−トリプトリニル、ピロリジニル、キヌクリジニルまたはモルホリ ニルよりなる群から選ばれたヘテロ環であり； ここで、これらヘキサメチレンイミニル、ピペラジニル、ヘプタメチレンイミ ニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、２−トリプトリニル、ピロリジニル、キ ヌクリジニルまたはモルホリニルはいずれも、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ハロゲン、ト リフルオロメチル、ベンジル、フェニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）アミノ、ジ（ Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）アミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレニル）−、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアミ ノ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレニル）−、Ｃ₂〜Ｃ₆アルカノイル、カルボキサミド、２− アミノアセチル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルカノイルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル −、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアミノ、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、ピペリジニル、ピロリ ジニル、ピリミジル、フェニル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルケニル）−、フェノキシ（Ｃ₁〜 Ｃ₆アルキレニル）−、ピペリジニル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレニル）−、ピロリジニ ル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレニル）−、ピリミジル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレニル）−、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ、ジ［ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）アミノ （Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレニル）］アミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）アミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆ アルキレニル）アミノおよびアセトアミドよりなる群から選ばれた１またはそれ 以上の残基で置換されていてよく、 ここでさらに、これらベンジル、フェニル、ピペリジニル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロア ルキル、フェニル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルケニル）−、フェノキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレニ ル）−、ピロリジニル、ピペリジニル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレニル）−、ピロリジニ ル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレニル）−、ピリミジル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレニル）−または ピリミジルはいずれも、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ア セトアミド、Ｃ₂〜Ｃ₆アルカノイル、Ｃ₂〜Ｃ₇アルカノイルオキシおよびＣ₁〜 Ｃ₆アルコキシよりなる群から選ばれた１またはそれ以上の残基で置換されてい てよく、または該ピペリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ レニル）−、ピロリジニル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレニル）−、ピリミジル（Ｃ₁〜Ｃ₆ アルキレニル）−またはピリミジル上の窒素はアミノ保護基で置換されていてよ い、 またはＲ²は式： （式中、Ｒ^4a、Ｒ^5aおよびＲ^6aは、独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、トリフルオ ロメチルまたはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシであるか、 またはＲ^4aが水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、トリフルオロメチルまたはＣ₁〜Ｃ₆アル コキシ、Ｒ^5aおよびＲ^6aがそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリ ジニル、ピペリジニル、ヘキサメチレンイミニルまたはヘプタメチレンイミニル を形成するか、 またはＲ^4aが酸素、Ｒ^5aおよびＲ^6aがそれらが結合している窒素原子と一緒にな ってピロリジニル、ピペリジニル、ヘキサメチレンイミニルまたはヘプタメチレ ンイミニルを形成する）で示される基； Ｒはフェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、Ｃ₃〜Ｃ₈ シクロアルキル、ピラジニル、アリル、チアゾリル、フリル、ピリミジル、ピリ ジニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、ピリダジニル、イミダゾ リル、トリアゾリル、テトラゾリル、ヘキサメチレンイミニル、ヘプタメチレン イミニル、ピペリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニルまたはモルホリニル、 ここで、これらフェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチ ル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、ピラジニル、チアゾリル、フリル、ピリミジル、 ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、ピリダジニル、イミ ダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ヘキサメチレンイミニル、ヘプタメチ レンイミニル、ピペリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニルまたはモルホリニ ル基は、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルキニル、ハ ロゲン、トリフルオロメチル、カルボキサミド、シアノ、ベンジル、フェニル、 ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）アミノ、Ｃ₂〜Ｃ₆アルカノイル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルカノイル オキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアミノ、オキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ペピ リジニル（Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルコキシ）−、ペピリジニル（Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルコキシ）（ Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレニル）−、ペピリジニル（Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキレニル）−、フェ ニル （Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルコキシ）−、フェニル（Ｃ₂〜Ｃ_r2アルキレニル）−、Ｃ₃〜Ｃ₈ シクロアルキル、ピペリジニル、ピリミジル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ア ルキルチオ、式：Ｒ^xＲ^yＮ−Ｇ−Ｌ（Ｃ₀〜Ｃ₆アルキレニル）−で示される基お よびアセトアミドよりなる群から選ばれた１またはそれ以上の残基で置換されて いてよく、 ここでさらに、Ｒ^xおよびＲ^yは独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、フェニル、 ベンジル、ピペリジニル、ピロリジニル、ヘキサメチレンイミニル、ヘプタメチ レンイミニル、モルホリニル、ピペラジニルまたはＣ₃〜Ｃ₈シクロアルキルであ るか、 またはＲ^xＲ^yＮはピペリジニル、ピロリジニル、ヘキサメチレンイミニル、ヘプ タメチレンイミニル、アゼチジニル（これらは該環の適当な部位でＧに結合して いてよい）よりなる群から選ばれた環であり、 ＧはＣ₁〜Ｃ₁₂アルキレニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルケニレニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₂アル キニレニル、 Ｌは結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)₂−または−ＮＨ−； ただし、Ａ¹が−ＮＲ^a−、−Ｏ−または−Ｓ(Ｏ)_n−である場合はＡは−ＣＨ₂− であり、Ｒ¹は水素でない］で示される化合物または薬理学的に許容し得るその 塩またはその溶媒和物。 ２．Ｒ¹が水素またはメチルまたはＲ^1aがピリミジニル、ピロリジニル、ピペラ ジニルまたはキヌクリジニルである請求項１に記載の化合物またはまたは薬理学 的に許容し得るその塩またはその溶媒和物。 ３．Ｒ^1aがピペリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピロリジン−３−イ ル、またはピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イ ル、ピロリジン−１−イル、またはピロリジン−４−イル、フェニルである請求 項２に記載の化合物または薬理学的に許容し得るその塩またはその溶媒和物。 ４．Ａ¹が結合、または−Ｏ−である請求項３に記載の化合物または薬理学的に 許容し得るその塩またはその溶媒和物。 ５．−(ＣＨ₂)_q−Ｄ−(ＣＨ₂)_s−が結合、メチレン、エチレンまたは−Ｃ(Ｏ)− である請求項４に記載の化合物または薬理学的に許容し得るその塩またはその溶 媒和物。 ６．Ｘ¹およびＹ¹の両方が水素である請求項５に記載の化合物または薬理学的に 許容し得るその塩またはその溶媒和物。 ７．Ｈ²がアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアミノま たはピペリジニルで置換されたピペリジニル基であるか、またはＲ²がアミノ、 ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアミノまたはピロリジニルで 置換されたピロリジニル基であるか、またはＲ²がフェニルまたはシクロヘキシ ルで置換されたピペラジニル基である請求項６に記載の化合物または薬理学的に 許容し得るその塩またはその溶媒和物。 ８．−Ａ−Ａ¹−(ＣＨ₂)_p−が−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ₂−ＮＨ−または−ＣＨ₂− Ｓ−である請求項７に記載の化合物または薬理学的に許容し得るその塩またはそ の溶媒和物。 ９．Ｒがナフチル、フェニル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはシクロヘキ シルである請求項８に記載の化合物または薬理学的に許容し得るその塩またはそ の溶媒和物。 １０．Ｒが、４−位および２−位にてハロゲンで任意に独立に置換されたフェニ ルである請求項９に記載の化合物または薬理学的に許容し得るその塩またはその 溶媒和物。 １１．活性成分として請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物を１またはそれ 以上の薬理学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤とともに含んでなる医薬 組成物。 １２．神経ペプチドＹまたは関連ペプチドの過剰に伴う状態を処置するのに使用 するための請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。 １３．請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の有効量を、それを必要とする 哺乳動物に投与することを含む、神経ペプチドＹの過剰に伴う状態の処置方法。 １４．神経ペプチドＹの過剰に伴う状態を処置するための医薬を製造するための 請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の使用。 １５．請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物を含む、神経ペプチドＹの過剰 に伴う状態の処置に適合した医薬組成物。