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CN102869647B - 作为5-ht6受体配体的砜化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为5-HT6受体配体的式(I)的新的砜化合物及其衍生物、前药、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、N-氧化物、可药用盐以及包含它们的组合物。本发明还涉及制备上述新化合物及其衍生物、前药、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、N-氧化物、可药用盐以及包含它们的组合物的方法。这些化合物可用于治疗/预防5-HT6受体功能相关的多种病症。

Description

作为5-HT6受体配体的砜化合物
发明领域
本发明涉及作为5-HT6受体配体的式(I)的新的砜化合物、及其衍生物、前药、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、N-氧化物、可药用盐以及包含它们的组合物。
本发明还涉及制备上述新化合物及其衍生物、前药、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、N-氧化物、可药用盐及包含它们的组合物的方法。
这些化合物可用于治疗/预防与5-HT6受体功能相关的多种病症。
发明背景
相信多种中枢神经系统病症(如焦虑、抑郁症、运动障碍等)涉及神经递质5-羟色胺(5-HT)或血清素的紊乱。血清素位于中枢和周围神经系统，已知其影响多种类型的病症，包括精神病症、运动活动、进食行为、性活动和神经内分泌调节等。5-HT受体亚型调节血清素的多种作用。已知的5-HT受体家族包括5-HT1家族(例如5-HT1A)、5-HT2家族(例如5-HT2A和5-HT2C)、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7亚型。
5-HT6受体亚型在1993年首先克隆自大鼠组织(Monsma，F.J.；Shen，Y.；Ward，R.P.；Hamblin，M.W.，Sibley，D.R.，Molecular Pharmacology，1993，43，320-327)，随后克隆自人组织(Kohen，R.；Metcalf，M.A.；Khan，N.；Druck，T.；Huebner，K.；Sibley，D.R.，Journal of Neurochemistry，1996， 66，47-56)。所述受体是与腺苷酸环化酶正偶联的G蛋白偶联受体(G-protein coupled receptor，GPCR)(Ruat，M.；Traiffort，E.；Arrang，J-M.；Tardivel-Lacombe，L.；Diaz，L.；Leurs，R.；Schwartz，J-C.，Biochemical Biophysical Research Communications，1993，193，268-276)。在大鼠和人中，该受体几乎仅见于中枢神经系统(CNS)区域。
采用mRNA对大鼠脑中5-HT6受体进行的原位杂交研究显示5-HT显影区域的主要位置包括纹状体、伏隔核、嗅结节和海马结构(Ward，R.P.；Hamblin，M.W.；Lachowicz，J.E.；Hoffman，B.J.；Sibley，D.R.；Dorsa，D.M.，Neuroscience，1995，64，1105-1111)。在嗅结节、纹状体、伏隔核和齿状回以及海马的CA1、CA2和CA3区已观察到最高水平的5-HT6受体mRNA。在小脑的颗粒层、几个间脑核、扁桃体和皮层中发现了较低水平的5-HT6受体mRNA。Northern印迹揭示5-HT6受体mRNA似乎只存在于脑中，几乎没有其在外围组织中存在的证据。
正在进行显著的努力以理解5-HT6受体在精神病学、认知功能障碍、运动功能和运动控制、记忆、情绪等方面的可能作用。急切地寻找证实对5-HT6受体具有结合亲和力的化合物来帮助对5-HT6受体的研究和作为治疗中枢神经系统病症的潜在治疗剂，例如参见Reavill C.和Rogers D.C.，Current Opinion in Investigational Drugs，2001，2(1)：104-109，Pharma Press Ltd。
在大鼠最大电惊厥-休克试验中，利用5-HT6受体拮抗剂进行的治疗提高了癫痫发作阈值[Stean，T.等(1999)Anticonvulsant properties of the selective 5-HT6 receptor antagonist SB-271046 in the rat maximal electroshock seizure threshold test.Br.J.Pharmacol.127，131P；Routledge，C.等(2000)Characterization of SB-271046：a potent，selective and orally active 5-HT6 receptor antagonist.Br.J.Pharmacol.130，1606-1612]。虽然这表明5-HT6受体可能调节癫痫发作阈值，但其作用不像已知的抗惊厥药那样明显。
我们对5-HT6受体配体的作用的理解在两个该受体很可能起重要作用的治疗适应症中最为集中：学习和记忆缺陷，以及异常摄食行为。5-HT6受体在其他CNS适应症(如焦虑)中的确切作用还有待确立，尽管5-HT6激 动剂最近已经进入I期临床阶段，但该受体的确切作用仍有待确立且成为有意义研究的焦点。基于直接作用以及现有科学研究的指示，5-HT6受体配体在人体中有很多潜在的治疗用途。这些研究包括迄今为止进行的受体定位、具有已知体内活性的配体的亲和力以及多种动物研究。优选地，寻找5-HT6受体的拮抗剂化合物作为治疗剂。
5-HT6受体功能调节剂的一个潜在治疗用途是在人类疾病(如阿尔茨海默病)中增强认知和记忆。在诸如前脑(包括尾核/壳核、海马、伏隔核和皮层)的结构中发现的高水平受体表明该受体在记忆和认知中的作用，这是因为已知这些区域在记忆中起关键作用(Gerard，C.；Martres，M.P.；Lefevre，K.；Miquel，M.C.；Verge，D.；Lanfumey，R.；Doucet，E.；Hamon，M.；EI Mestikawy，S.，Brain Research，1997，746，207-219)。已知的5-HT6受体配体增强胆碱能传递的能力也支持了潜在的认知方面的应用(Bentley，J.C.；Boursson，A.；Boess，F.G.；Kone，F.C.；Marsden，C.A.；Petit，N.；Sleight，A.J.，British Journal of Pharmacology，1999，126(7)，1537-1542)。
研究已发现，已知的5-HT6选择性拮抗剂显著地提高额叶皮质中谷氨酸和天冬氨酸的水平，而不提高去甲肾上腺素、多巴胺或5-HT的水平。这种对某些神经化学物质的选择性提高表现在记忆和认知的过程中，这强烈提示5-HT6配体在认知中的作用(Dawson，L.A.；Nguyen，H.Q.；Li，P.British Journal of Pharmacology，2000，130(1)，23-26)。用已知的选择性5-HT6拮抗剂进行的记忆和学习的动物研究有一些积极的作用(Rogers，D.C.；Hatcher，P.D.；Hagan，J.J.Society of Neuroscience，Abstracts，2000，26，680)。
5-HT6配体的相关潜在治疗用途是治疗儿童和成人的注意缺陷障碍(ADD，也称注意缺陷多动障碍或ADHD)。由于5-HT6拮抗剂看来增强黑质纹状体多巴胺通路的活性，并且ADHD与尾核的异常有关系(Ernst，M；Zametkin，A.J.；Matochik，J.H.；Jons，P.A.；Cohen，R.M.，Journal of Neuroscience，1998，18(15)，5901-5907)，5-HT6拮抗剂可以减轻注意缺陷障碍。
目前，可获得几个完全选择性的激动剂。Wyeth的激动剂WAY-181187目前处在针对焦虑的I期试验中[Cole，D.C.等，(2005)Discovery of a  potent，selective and orally active 5-HT6 receptor agonist，WAY-181187.230th ACS Natl.Meet.(Aug 28-Sept 1，Washington DC)，Abstract MEDI 17.]。
国际专利公布WO 03/066056A1报道，对5-HT6受体的拮抗作用可促进哺乳动物中枢神经系统中的神经元生长。另一篇国际专利公布WO 03/065046A2公开了新的人5-HT6受体变体，并提出5-HT6受体与多种其他病症相关。
检验具有已知治疗用途或与已知药物有强结构相似性的多种CNS配体的亲和力的早期研究表明了5-HT6配体在精神分裂症和抑郁症治疗中的作用。例如，氯氮平(一种有效的临床抗精神病药)对5-HT6受体亚型具有高亲和力。而且，一些临床抗抑郁剂也对所述受体具有高亲和力，并充当该位点的拮抗剂(Branchek，T.A.；Blackburn，T.P.，Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology，2000，40，319-334)。
进一步，最近的大鼠体内研究显示5-HT6调节剂可用于治疗包括癫痫的运动障碍(Stean，T.；Routledge，C.；Upton，N.，British Journal of Pharmacology，1999，127 Proc.Supplement-131P；和Routledge，C.；Bromidge，S.M.；Moss，S.F.；Price，G.W.；Hirst，W.；Newman，H.；Riley，G.；Gager，T.；Stean，T.；Upton，N.；Clarke，S.E.；Brown，A.M.；British Journal of Pharmacology，2000，30(7)，1606-1612)。
总之，上述研究强烈地表明，作为5-HT6受体调节剂(即配体)的化合物可用于包括如下的治疗适应症：治疗与记忆、认知和学习缺陷相关的疾病，比如阿尔茨海默病和注意缺陷障碍；治疗人格障碍，比如精神分裂症；治疗行为障碍，比如焦虑、抑郁症和强迫症；治疗行动或运动障碍，比如帕金森病和癫痫；治疗与神经变性相关的疾病，比如中风或头部创伤；或药物成瘾(包括对烟碱、酒精和其它滥用物质的成瘾)的戒断。
还预计这些化合物可用于治疗一些肠胃(GI)病症，比如功能性肠病。参见，例如Roth，B.L.；等，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，1994，268，第1403-1412页；Sibley，D.R.；等，Molecular Pharmacology，1993，43，320-327。
此外，已报道5-HT6拮抗剂和5-HT6反义寡核苷酸用于减少大鼠食物摄取的作用，因而在治疗肥胖症方面有潜能。参见例如Bentley，J.C.；Boursson，A.；Boess，F.G.；Kone，F.C.；Marsden，C.A.；Petit，N.；Sleight，A.J.，British Journal of Pharmacology，1999，126(7)，1537-1542)；Wooley等，Neuropharmacology，2001，41：210-129，British Journal of Pharmacology(2006)1-11，Petrus Johan Pauwels等和WO 02/098878。
Holenz Jo”rg等的综述：Drug Discovery Today，11，7/8，April 2006，Medicinal chemistry strategies to 5-HT6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents对5-HT6配体的进展进行了详尽的讨论。其概括了用于在疾病(如精神分裂症、其它多巴胺相关病症和抑郁)中评价5-HT6受体的药理学工具和临床前候选药，并描述了阻断或激活5-HT6受体的神经化学和电生理学作用。而且，其已经用于表征5-HT6受体和研究其分布。
迄今为止，几种临床候选物构成吲哚型结构的一部分，并且与内源性配体5-HT在结构上密切相关，例如如下公开的化合物：Glennon，R.A.等，2-Substituted tryptamines：agents with selectivity for 5-HT6 serotonin receptors，J.Med.Chem.43，1011-1018，2000；Tsai，Y.等，N1-(Benzenesulfonyl)tryptamines as novel 5-HT6 antagonists，Bioorg.Med.Chem.Lett.10，2295-2299，2000；Demchyshyn L.等，ALX-1161：pharmacological properties of a potent and selective 5-HT6 receptor antagonist，31st Annu.Meet.Soc.Neurosci.(Nov 10-15)，Abstract 266.6，2001；Slassi，A.等，Preparation of 1-(arylsulfonyl)-3-(tetrahydropyridinyl)indoles as 5-HT6 receptor inhibitors，WO 200063203，2000；Mattsson，C.等，Novel，potent and selective 2-alkyl-3-(1，2，3，6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indole as 5-HT6 receptor agonists，XVIIth International Symposium on Medicinal Chemistry，2002；Mattsson，C.等，2-Alkyl-3-(1，2，3，6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indoles as novel 5-HT6 receptor agonists，Bioorg.Med.Chem.Lett.15，4230-4234，2005]。
在吲哚样结构的和受体建模研究中描述了构效关系，其中Pullagurla等提出了激动剂和拮抗剂的不同结合位点[Pullagurla，M.R.等，(2004) possible differences in modes of agonist and antagonist binding at human 5-HT6 receptors.Bioorganic Medicinal Chemistry Letters，14，4569-4573]。报道的大多数拮抗剂构成单环、二环和三环芳基-哌嗪类的一部分[Bromidge，S.M.等，(1999)5-chlor-N-(4-methoxy-3-piperazin-1-ylphenyl)-3-methyl-2-benzothiophenesulfonamide(SB-271046)：A potent，selective and orally bioavailable 5-HT6 receptor antagonist.J.Med.Chem.42，202-205；Characterisation of SB-399885，a potent and selective 5-HT6 receptor antagonist.33rd Annul Meet Society Neuroscience.(Nov.8-12，New Orleans )，Abstract 576.7；Stadler，H.等，(1999)5-HT6 antagonists：A novel approach for the symptomatic treatment of Alzheimer’s disease.37th IUPAC Cong.Berlin，Abstract MM-7；Bonhaus，D.W.等，(2002)Ro-4368554，a high affinity，selective，CNS penetrating 5-HT6 receptor antagonist.32nd Annu.Meet.Soc.Neurosci.，Abstract 884.5.；Beard，C.C.等，(2002)Preparation of new indole derivatives with 5-HT6 receptor affinity.WO patent 2002098857]。
Ro 63-0563：人和大鼠5-HT6受体的高效选择性拮抗剂。Br.J.Pharmacol.124，(556-562).GlaxoSmithKline的II期拮抗剂候选物SB-742457，用于与阿尔茨海默病相关的认知功能障碍的治疗适应症[Ahmed，M.等，(2003)Novel compounds.WO patent 2003080580]和Lilly化合物LY-483518[Filla，S.A.等，(2002)Preparation of benzenesulfonic acid indol-5-yl esters as antagonists of the 5-HT6 receptor，WO 2002060871]。第一个进入I期临床开发的5-HT6受体拮抗剂SB-271046已被停用(很可能是由于对血脑屏障的渗透性差)。另外，选择性5-HT6受体拮抗剂SB-271046在涉及精神分裂症的阳性或阴性症状的动物试验中均无活性[Pouzet，B.等，(2002)Effects of the 5-HT6 receptor antagonist，SB-271046，in animal models for schizophrenia.Pharmacol.Biochem.Behav.71，635-643]。
国际专利公开WO 2007/046112、WO 2007/020653、WO2007/138611、WO 2005/066157、WO 2004/108671、WO 2004/048331、WO 2004/048330和WO 2004/048328(全都转让给Suven Life Sciences Limited)描述了相关的现有技术。此外，WO 98/27081、WO 99/02502、WO 99/37623、WO 99/42465和WO 01/32646(全都转让给Glaxo SmithKline Beecham PLC)公 开了一系列作为5-HT6受体拮抗剂的芳基磺酰胺和亚砜化合物，并声称可用于治疗多种CNS病症。虽然已经公开了一些5-HT6调节剂，但还是继续需要用于调节5-HT6的化合物。在我们的5-HT6受体领域的研究中，我们发现式(I)的砜化合物显示出非常高的5-HT6受体亲和力。因此，本发明的一个目的是提供在治疗/预防多种中枢神经系统病症或受5-HT6受体影响的病症中可用作治疗剂的化合物。
发明简述
本发明涉及式(I)的新的5-HT6受体配体化合物、及其衍生物、前药、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、N-氧化物、可药用盐及包含它们的组合物。
其中环 代表芳基或杂芳基；前提是环 与SO2基团之间的键不是磺酰胺键；
R1代表氢、卤素、羟基、氧代基(oxo)、硫基(thio)、硝基、氰基、酰胺、胺、羧基、甲酰基、胍、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂环基或杂环基烷基；
R2代表氢、烷基、环烷基或环烷基烷基；
R3代表氢、烷基、环烷基、环烷基烷基或杂环基；
“n”代表0至3；
本发明涉及治疗有效量的式(I)化合物在制备治疗/预防与5-HT6受体相关的多种病症的药物中的用途。
特别地，本发明的化合物可用于治疗诸如以下的多种病症：焦虑、阿 尔茨海默病、抑郁症、惊厥性病症、强迫症、认知记忆障碍、ADHD(注意缺陷障碍)、人格障碍、精神病、妄想痴呆、精神病性抑郁症、帕金森病、躁狂症、精神分裂症、恐慌症、睡眠障碍、药物滥用戒断综合征、中风、头部创伤、轻度认知缺陷、神经变性病症和肥胖症。
在另一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种式(I)化合物、及其衍生物、前药、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、N-氧化物及其可药用盐，其与至少一种合适的载体、稀释剂、辅助剂或赋形剂混合。
在另一个方面，本发明还提供了用于医学诊断或治疗的放射性标记的式(I)化合物，以及放射性标记的式(I)化合物在制备可用于治疗多种与5-HT6受体相关的多种疾病的药物中的用途
在另一个方面，本发明涉及本发明的化合物与至少一种其它活性成分的组合在制备用于治疗或预防疾病和病症的药物中的用途。
在又一个方面，本发明涉及包含式(I)化合物的组合物和使用式(I)化合物的方法。
在另一个方面，本发明还涉及制备式(I)化合物及其衍生物、前药、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、N-氧化物和可药用盐的方法。
本发明的代表性化合物包括下面具体指出的那些及其衍生物、前药、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、N-氧化物和可药用盐。本发明不应当解释为限于此。
N-[2-甲基-5-(6-氯-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺；
N-[2-甲基-5-(6-氯-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺酒石酸盐；
N-[5-(5-溴-2-甲氧基苯磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺盐酸盐；
N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-[3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]胺；
N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-[3-(6-氯-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]胺盐酸盐；
N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]胺盐酸盐；
N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-[2-甲基-5-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]胺酒石酸盐；
N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-[2-氯-5-(6-氯-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]胺盐酸盐；
N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-[2-氯-5-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]胺盐酸盐；
N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-[3-(1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]胺；
N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-[2-甲氧基-5-(1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]胺；
N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-[2-甲基-5-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]胺；
N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-[2-甲氧基-5-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]胺；
N-(哌啶-4-基)-N-[2-甲氧基-5-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]胺；
N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-[2-氯-5-(6-氯-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]胺；
N-(哌啶-4-基)-N-[2-甲氧基-5-(6-氯-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]胺；
N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-[2-甲氧基-5-(6-氯-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]胺；
N-[5-(5-溴-2-甲氧基苯磺酰基)-2-甲基苯基]-N-(3-氟哌啶-4-基)胺盐酸盐；
N-[5-(3-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N-(3-氟哌啶-4-基)胺盐酸盐；
N-[5-(3-氯-4-甲氧基苯磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N-(3-氟哌啶-4-基)胺 盐酸盐；
N-(5-苯磺酰基-2-甲氧基苯基)-N-(3-氟哌啶-4-基)胺盐酸盐；
N-[5-(5-溴-2-甲氧基苯磺酰基)-2-甲基苯基]-N-(哌啶-4-基)胺盐酸盐；
N-[5-(5-溴-2-甲氧基苯磺酰基)-2-甲基苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺盐酸盐；
N-[5-(5-氟-2-甲氧基苯磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N-(3-氟哌啶-4-基)胺盐酸盐；
N-(5-苯磺酰基-2-甲基苯基)-N-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)胺；
N-[5-(5-溴-2-甲氧基苯磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)胺；
N-(5-苯磺酰基-2-甲基苯基)-N-(3-氟哌啶-4-基)胺盐酸盐；
N-[5-(5-溴-2-甲氧基苯磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N-(3-氟哌啶-4-基)胺盐酸盐；
N-[5-(5-溴-2-甲氧基苯磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N-(哌啶-4-基)胺盐酸盐；
N-[5-(3-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺酒石酸盐；
N-[5-(5-氟-2-甲氧基苯磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺酒石酸盐；
N-[5-(4-氯苯磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺酒石酸盐；
N-[5-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺酒石酸盐；
N-[5-(3-氯-4-甲氧基苯磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺酒石酸盐；
N-(5-苯磺酰基-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺；
N-[2-甲基-5-(5-氟-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基) 胺；
N-[2-甲基-5-(5-氟-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(哌啶-4-基)胺；
N-[2-甲氧基-5-(5-氟-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺；
N-[2-氯-5-(5-氟-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺；
N-[2-氟-5-(5-氟-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺；
N-[2-甲基-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺；
N-[3-(6-氟-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺；
N-[2-甲氧基-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺；
N-[2-氯-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺；
N-[2-三氟甲基-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺；
N-[3-(5-三氟甲基-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺；
N-[2-甲基-5-(5-三氟甲基-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺；
N-[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺；
N-[2-氯-5-(5-三氟甲基-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺；
N-[2-氟-5-(5-三氟甲基-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺；
N-[2-氟-5-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4- 基)胺；
N-[2-三氟甲基-5-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺；
N-[2-溴-5-(5-氟-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺；
N-[2-溴-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺；
N-[2-溴-5-(5-三氟甲基-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺；
N-[2-溴-5-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺；
N-[2-溴-5-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺；
N-[2-溴-5-(1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺；
N-[3-(5-异丙氧基-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺；
N-[2-甲基-5-(5-异丙氧基-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺；
N-[2-甲氧基-5-(5-异丙氧基-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺；
N-[2-氯-5-(5-异丙氧基-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺；
N-[2-乙氧基-5-(1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺；
N-[2-乙氧基-5-(5-氟-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺；
N-[2-乙氧基-5-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺；
N-[2-乙氧基-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4- 基)胺；
N-[2-三氟甲基-3-(1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺；
N-[2-三氟甲基-5-(5-氯-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺；
N-[2-三氟甲基-5-(6-氯-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺；
N-[2-三氟甲基-5-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺；
N-[2-三氟甲氧基-3-(1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺；
N-[2-三氟甲氧基-5-(6-氯-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺；
N-[2-三氟甲氧基-5-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺；
N-[2-三氟甲氧基-5-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺；
N-[2-三氟甲氧基-5-(5-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺；
N-[2-三氟甲氧基-5-(5-氟-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺；
N-[2-三氟甲氧基-5-(5-氯-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺；
N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-2-(喹啉-3-磺酰基)-4-吡啶胺；
N-[2-甲氧基-5-(6-甲氧基喹啉-3-磺酰基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺；
N-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-[5-(7-甲氧基喹啉-3-磺酰基)-2-甲基苯基]胺；
N-[5-(7-甲氧基异喹啉-3-磺酰基)-2-甲基苯基]-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)胺；
N-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-2-甲基-5-(6-甲基喹啉-3-磺酰基)-3-吡啶胺；
N-[2-甲氧基-5-(6-甲基喹啉-3-磺酰基)苯基]-N-(1-甲基氮杂环庚烷(azepan)-4-基)胺；
N-[5-(7-氯喹啉-3-磺酰基)-2-甲基苯基]-N-(1-异丙基哌啶-4-基)胺；
N-[2-甲氧基-5-(吡啶-3-磺酰基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺；
N-[5-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-磺酰基)-2-甲基苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺；
N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-甲氧基-2-(吡啶-3-磺酰基)-4-吡啶胺；
N-(3-氟-1-异丙基哌啶-4-基)-N-[2-甲氧基-5-(吡啶-2-磺酰基)苯基]胺；
N-(1，3-二甲基哌啶-4-基)-N-[2-氟-5-(6-氰基吲哚-3-磺酰基)苯基]胺；
N-(1-环戊基甲基哌啶-4-基)-N-[2-溴-5-(6-氰基吲哚-3-磺酰基)苯基]胺；
N-(1-环丙基哌啶-4-基)-N-[3-溴-5-(5，6-二甲氧基吲哚-3-磺酰基)-2-氟苯基]胺；
N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-[2-乙基-5-(6-氰基吲哚-3-磺酰基)苯基]胺，和
N-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-N-[2-乙基-5-(6-氰基吲哚-3-磺酰基)苯基]胺；
发明详述
除非另有说明，否则在说明书和权利要求书中使用的下述术语具有如下含义：
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“烷基”指仅由碳和氢原子组成、不包含不饱和现象、并且具有 一至八个碳原子的直链或支链烃基链，并且其通过单键与分子的其余部分相连。示例性的“烷基”包括甲基、乙基、正丙基、异丙基等。
术语“烯基”指包含碳-碳双键且具有2至10个碳原子的直链或支链脂肪族烃基。示例性的“烯基”包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
术语“炔基”指包含至少一个碳-碳三键且具有2至10个碳原子的直链或支链烃基。示例性的“炔基”包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
术语“烷氧基”指通过氧键连接与分子其余部分相连的烷基。示例性的“烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等。
术语“环烷基”指3至12个碳原子的非芳香族单环或多环环系。示例性的“环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基等。
术语“环烷基烷基”指与直接连接烷基的环烷基。示例性的“环烷基烷基”包括环丙基甲基、环丁基乙基、环戊基乙基等。
术语“环烷氧基”指3至12个碳原子的非芳香族单环或多环环系。示例性的“环烷氧基”包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己基氧基等。
术语“卤代烷基”指包含一至三个碳原子的直链或支链烷基，包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、氟乙基、二氟乙基等。
术语“卤代烷氧基”指包含一至三个碳原子的直链或支链烷氧基，包括氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基、二氟乙氧基等。
术语“芳基”指单环或双环芳香环系，其可以是取代的或未取代的，任选的取代基可选自羟基、卤素、氰基、氧代基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基。
术语“杂芳基”指包含环结构的有机化合物，所述环结构除了包含碳之外还包含比如硫、氧或氮的原子作为环的一部分。这些额外的原子可以在环中重复超过一次。这些环可以是简单的芳香环或非芳香环，包括吡啶、 嘧啶、苯并噻吩、吲哚、苯并咪唑、喹啉、四氢喹啉等，其可以是取代的或未取代的，任选的取代基可选自羟基、卤素、氰基、氧代基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基。
术语“杂环基”指具有3至8员环的单环或稠合的双环化合物，其环结构包含1至3个杂原子，其可以是取代的或未取代的，任选的取代基可选自羟基、卤素、氰基、氧代基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基。
术语“杂环基烷基”指与烷基直接键合的杂环基。
术语“立体异构体”是个体分子的仅在其原子空间方向上不同的所有异构体的通称。其包括镜像异构体(对映异构体)、几何(顺式-反式)异构体和彼此是非镜像的具有超过一个手性中心的化合物的异构体(非对映异构体)。
术语“前药”用于指在体内生理条件下通过酶、胃酸等的作用(例如，酶促氧化、还原和/或水解)能够直接或间接转化为本文描述化合物的化合物。
术语“溶剂化物”用于描述本发明化合物与溶剂分子的分子复合物。溶剂化物的实例包括但不限于与水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或其混合物相结合的本发明化合物。
当所述溶剂为水时，可以使用术语“水合物”。在本发明中，具体包括一个溶剂分子可以与一个本发明化合物分子相结合，比如水合物。此外，在本发明中，具体包括多于一个的溶剂分子可以与一个本发明化合物分子相结合，比如二水合物。另外，在本发明中，具体包括少于一个溶剂分子可以与一个本发明化合物分子相结合，比如半水合物。此外，还包括本发明的溶剂化物为本发明化合物的溶剂化物，其保持非水合形式的所述化合物的生物有效性。
术语“互变异构体”包括处于平衡的易于互相转换的化合物的同分异构形式。烯醇-酮互变异构现象是一个实例。
术语“多晶型物”包括结晶学上不同形式的化合物，其在化学上具有 相同结构。
术语“代谢物”指通过代谢产生的物质。
术语“衍生物”指由式(I)化合物及其互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、水合物、N-氧化物及其可药用盐通过简单化学方法(例如通过氧化、氢化、烷基化、酯化、卤化等)转化一个或多个官能团而得到的化合物。
术语“精神分裂症″指精神分裂症、精神分裂症样障碍和情感分裂性障碍。
术语″精神障碍″指妄想、明显的幻觉、无组织的语言或分裂行为或紧张性行为。参见Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder，fourth edition，American Psychiatric Association，Washington，D.C。
术语“治疗”涵盖所有的含义，例如防止、预防和缓解。
短语“可药用盐”指必须与制剂中所包含的其它组分、受治疗哺乳动物在化学和/或毒理学上相容的物质或组合物。
短语“治疗有效量”定义为(i)治疗或预防特定疾病、状况或病症；(ii)缓解、改善或消除特定疾病、状况或病症中的一种或更多种症状；(iii)预防或延缓本文所述的特定疾病、状况或病症中的一种或更多种症状的发病的本发明化合物的量。
使用市售试剂而无需进一步纯化。室温指25-30℃。使用KBr和在固态下进行IR。除非另有说明，否则所有的质谱都是在使用ESI条件下进行的。1H-NMR光谱是用Bruker仪器在400MHz记录的。使用氘代氯仿(99.8％D)作为溶剂。使用TMS作为内标物。化学位移值表示为ppm(δ)值。使用下述缩写表示NMR信号的多重态：s＝单峰，bs＝宽单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰，dd＝双双重峰，dt＝双三重峰，tt＝三重三重峰，m＝多重峰。色谱指使用100-200目硅胶且在氮气压(快速色谱法)条件下进行的柱色谱。
本发明的化合物可以彼此组合使用或者与用于治疗或预防上述病症的其它治疗剂或方法组合使用。这样的试剂或方法包括β-分泌酶 (β-secretase)抑制剂；γ-分泌酶抑制剂；淀粉样蛋白聚集抑制剂(例如Alzhemed)；直接或间接作用的神经保护化合物；抗氧化剂，如维生素E和银杏内酯(ginkolide)；抗炎剂，如Cox-抑制剂或NSAID；HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)；乙酰胆碱-酯酶抑制剂，如多奈哌齐、利凡斯的明、他克林、加兰他敏；NMDA受体拮抗剂(例如美金刚)；AMPA激动剂；调节神经递质的释放或浓度的化合物(例如NS-2330)；诱导生长激素释放的化合物(例如甲磺酸伊布莫仑和卡普瑞林(capromoreline))；CB1受体拮抗剂或反向激动剂；抗生素(antibiotika)，如米诺环素或利福平；PDE-IV和PDE-IX抑制剂；GABAA反向激动剂；烟碱激动剂；组胺H3拮抗剂，5-HT4激动剂或部分激动剂；5-HT6拮抗剂；α2-肾上腺素受体拮抗剂；M1毒蕈碱激动剂；M2毒蕈碱拮抗剂；亲代谢性谷氨酸-受体5正向调节剂；以及以下述方式调节受体或酶的化合物：其增强本发明化合物的效力和/或安全性或降低其副作用。
优选的是这样的组合：包含一种或更多种本发明的化合物和一种或更多种选自下述的另外的活性成分：Alzhemed、维生素E、银杏内酯、多奈哌齐、利凡斯的明、他克林、加兰他敏、美金刚、NS-2330、甲磺酸伊布莫仑、卡普瑞林、米诺环素和利福平。
在本发明的组合中，本发明的化合物与上述组合伴侣可以分开施用(例如药盒)或在同一药物组合物(例如胶囊或片剂)中一起施用。此外，本发明的组合中的一种要素可以在施用所述组合中另一种要素之前、同时或之后进行施用。如果本发明化合物与一种或更多种另外的活性成分存在于分开的制剂中，则这些分开的制剂可以同时或依次施用。
对于上述疾病和病症的治疗或预防，本发明的化合物可以与免疫学方法组合使用，所述免疫学方法例如用Aβ肽或其衍生物免疫或者施用抗-Aβ肽抗体。
因此，本发明涉及本发明的化合物与至少一种另外的活性成分组合用于制备用于治疗或预防上述疾病和病症的药物中的用途。
可容易地获得多种放射性同位素，包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、碘、氟、溴和氯的同位素。例如：2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、 18O、31P、32P、35S、123I、124I、125I、131I、18F、75Br、76Br、77Br、82Br&36Cl。
可通过采用有机化学中已知的标准技术对通式(I)的化合物进行放射性标记。或者，用放射性同位素作为用在式(I)化合物合成中的原料之一或中间体中的取代基来对式(I)的化合物进行放射性标记。例如，参见Arthur Murry III，D.Lloyd Williams；Organic Synthesis with Isotopes，第1卷和第2卷，Interscience Publishers Inc.，N.Y.(1958)and Melvin Calvin等，Isotopic Carbon John Wiley and Sons Inc.，N.Y.(1949)。
放射性标记化合物的合成可以方便地由擅长放射性标记探针化合物的定制合成的放射性同位素供应商进行，比如Amersham Corporation，Arlington Heights，IL；Cambrige Isotopes Laboratories，Inc.Andover，MA；Wizard Laboratories，West Sacramento，CA；ChemSyn Laboratories，Lexena，KS；American Radiolabeled Chemicals，Inc.& St.Louis，MO；
放射性标记的式(I)化合物的类似物可用在临床研究中，以评估5-HT6受体配体在多个疾病领域(相信5-HT6受体配体参与其中)中的作用。
放射性标记的式(I)的化合物可在医学治疗和诊断中用作成像试剂和生物标记物。这些放射性标记的化合物还可用作研究5-HT6功能和活性的药理学工具。例如，同位素标记的化合物在SPECT(单光子发射化合物断层扫描)和PET(正电子发射断层扫描)中尤其有效。
药物组合物
为了在治疗中使用式(I)化合物，通常将它们配制成符合标准药物实践的药物组合物。
本发明的药物组合物可以采用一种或更多种可药用载体以常规方法配制。因此，本发明的活性化合物可以配制成用于口服、口含、鼻内、肠胃外(例如静脉内、肌内或皮下)或直肠给药，或者适合于通过吸入或吹入给药的形式。
对于口服施用而言，所述药物组合物可以采用例如以下的形式：通过常规方法用可药用赋形剂制备的片剂或胶囊，所述赋形剂比如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或羟乙酸淀粉钠)；或润湿剂(例如月桂基硫酸钠)。 片剂可以通过本领域公知的方法包衣。口服施用的液体制剂可以采用例如以下的形式：溶液、糖浆或混悬液，或者可以干燥产物的形式存在，以在使用前用水或其他适合的载体重构。这些液体制剂可以通过常规方法采用可药用添加剂制备，所述添加剂例如悬浮剂(例如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素或氢化的可食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂和阿拉伯树胶)；非水载体(例如杏仁油、油状酯或乙醇)和防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。
对于口含施用而言，所述组合物可采用以常规方法制备的片剂或锭剂的形式。
可以将本发明的活性化合物配制成用于通过注射进行肠胃外施用(包括采用传统的导管插入技术或输液)。注射用制剂可以单位剂型存在(例如，在安瓿瓶中或在多剂量容器中)，并添加防腐剂。所述组合物的形式可以是油性或水性载体中的混悬液、溶液或乳液，并可包含配制剂formulating agent)，如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，所述活性成分可以是粉末形式，以在使用前用合适的载体(例如无菌无热原水)重构。
还可将本发明的活性化合物配制成直肠组合物(比如栓剂或保留灌肠剂)，例如包含常规栓剂基质(比如可可脂或其他甘油酯)。
对于鼻内施用或通过吸入施用而言，本发明的活性化合物以在加压容器或喷雾器中、或者采用吸入器或吹入器的胶囊中的气雾喷雾剂的形式方便地递送。在加压气雾剂的情况下，可以通过提供阀递送经计量的量来确定合适的抛射剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适合的气体)和单位剂量。加压容器或喷雾器的药物可以包含活性化合物的溶液或悬浮液，而对胶囊来说则其优选粉末形式。可将用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(由例如明胶制成)配制成包含本发明化合物和合适的粉末基质(比如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
用于在普通成人中治疗上述病症(例如偏头痛)的气雾剂制剂优选地制备为每个计量剂量或气雾剂的“每喷(puff)”包含20μg至1000μg的本发明化合物。气雾剂的每日总剂量在100μg至10mg的范围内。可以一天施用几次，例如2、3、4或8次，每次给予例如1、2或3个剂量。
有效量的上述通式(I)化合物或其衍生物可以与常规药物辅助剂、载体和添加剂一起用于制备药物。
这样的治疗包括多种选择：例如，在单个剂型中同时施用两种相容性化合物，或者以分开的剂量单独施用每种化合物；或者如果需要，以相同的时间间隔或分开施用以根据已知的药理学原则使药物的有利作用最大化或使潜在的副作用最小化。
活性化合物的剂量可根据以下因素而变化，比如施用途径、患者的年龄和体重、待治疗疾病的性质和严重程度及类似因素。因此，本文中任何处提到的通式(I)化合物的药物有效量均考虑上述因素。对治疗普通成人的上述病症而言，无论口服、肠胃外、经鼻或口含施用，本发明活性化合物的建议剂量为每单位剂量0.1至200mg活性成分，并可以例如每日1至4次施用。
制备方法
式(I)的化合物可以通过如下所示的方案I制备。其中关键中间体(II)是通过文献中已知的多种方法合成的。
本发明的方法包括在合适的温度下，在合适的溶剂存在下，使用合适的还原剂，用哌啶-4-酮衍生物对式(II)化合物进行还原胺化，
方案-I
以得到式(I)的化合物，其中所有取代基如前所述。
上述反应优选地在溶剂如乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙酸、二甲基甲酰胺、二甲亚砜等或其混合物中进行，优选地使用乙酸和1，2-二氯乙烷。该反应是通过使用还原剂如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、 三乙酰氧基硼氢化钠等或其混合物进行的，优选地使用硫酸钠和三乙酰氧基硼氢化钠。基于选择的溶剂，反应温度可以为10℃至40℃，优选的温度为20℃至30℃。反应持续时间可以为2至6小时，优选3至5小时。
式(II)的关键中间体是按制备方法1和2合成的。该式(II)关键中间体可以是市售可获得的或者可以使用已知方法制得。
通过本发明上述制备方法获得的化合物可通过使用众所周知的反应进行进一步化学修饰而转变成本发明另外的化合物，所述反应例如氧化、还原、保护、脱保护、重排反应、卤化、羟基化、烷基化、烷基硫醇化、脱甲基化、O-烷基化、O-酰基化、N-烷基化、N-烯基化、N-酰基化、N-氰化、N-磺酰化、使用过渡金属进行的偶联反应等。
如有必要，可以进行下述方法中的任何一个或超过一个：
i)将式(I)化合物转化成另外的式(I)化合物
ii)除去任何保护基；或
iii)形成其可药用盐、溶剂化物或前药。
方法(i)可以使用常规的互变方法如差向异构化、氧化、还原、烷基化、卤化、羟基化和亲核或亲电取代以及酯水解或形成酰胺键来进行。
在方法(ii)中，保护基的实例及其去除方法可见于T.W.Greene ′Protective Groups in Organic Synthesis′(J.Wiley和Sons，1991)中。合适的胺保护基包括磺酰基(例如甲苯磺酰基)、酰基(例如乙酰基、2′，2′，2′-三氯乙氧基羰基、苄氧基羰基或叔丁氧基羰基)和芳基烷基(例如苄基)，其可以根据需要通过水解(例如使用酸如盐酸或三氟乙酸)或还原(例如苄基的氢解或在乙酸中使用锌还原性除去2′，2′，2′-三氯乙氧基羰基)而除去。其它合适的胺保护基包括三氟乙酰基(其可以通过碱催化水解除去)或结合在固相树脂上的苄基(例如结合在Merrifield树脂上的2，6-二甲氧基苯甲基(Ellman连接基))(其可以通过酸催化水解除去，例如用三氟乙酸水解)。
在方法(iii)中，可以通过与之前详细描述的合适的酸或酸衍生物反应按常规制备可药用盐。
式(I)的某些化合物能够以立体异构形式(例如非对映异构体和对映异 构体)存在，本发明涉及每种这些立体异构形式及其混合物(包括外消旋体)。不同的立体异构形式可以通过常见方法来彼此分离，或者可以通过立体特异性合成或不对称合成得到任何给定的异构体。本发明还涉及互变异构形式及其混合物。
一般来说，立体异构体通常是作为消旋体获得的，其可以按照本来已知的方式分离成旋光异构体。在通式(I)化合物具有不对称碳原子的情况下，本发明涉及D-型、L-型和D，L-混合物，在通式(I)化合物包含多个不对称碳原子的情况下，本发明的非对映形式涉及每种这些立体异构形式及其混合物(包括外消旋体)。具有不对称碳且通常作为外消旋体获得的通式(I)的那些化合物可以通过通常方法彼此分离，或者可以通过立体特异性合成或不对称合成得到任何给定的异构体。然而，也可以从一开始就使用光学活性化合物，得到作为最终化合物的相应的光学活性对映体或非对映体化合物。
通式(I)化合物的立体异构体可以通过如下一种或更多种方法来制备：
i)一种或更多种所述试剂可以其光学活性形式使用。
ii)在还原反应过程中可以使用光学纯催化剂或手性配体与金属催化剂。所述金属催化剂可以是铑、钌、铟等。所述手性配体可以优选地为手性膦(Principles of Asymmetric synthesis，J.E.Baldwin Ed.，Tetrahedron series，14，311-316)。
iii)立体异构体的混合物可以通过常规方法拆分，例如与手性酸或手性胺或手性氨基醇、手性氨基酸形成非对映体盐。然后，可以通过诸如分级结晶、色谱等方法将所得到的非对映异构体混合物分离，然后进行通过水解所述衍生物来分离光学活性产物的另一个步骤(Jacques等，“Enantiomers，Racemates and Resolution”，Wiley Interscience，1981)。
iv)立体异构体的混合物可通过常规方法(如微生物拆分、拆分与手性酸或手性碱形成的非对映体盐)来拆分。
可以使用的手性酸可以是酒石酸、扁桃酸、乳酸、樟脑磺酸、氨基酸等。可以使用的手性碱可以是金鸡纳属生物碱、番木鳖碱或碱性氨基酸如赖氨酸、精氨酸等。在通式(I)化合物包含几何异构的情况下，本发明涉及所有这些几何异构体。
合适的可药用盐对本领域技术人员而言是显而易见的，包括描述在J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19中的那些，如与无机酸和有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸，所述有机酸例如琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸。本发明在其范围内包括所有可能的化学计量和非化学计量形式。
形成本发明一部分的可药用盐可以通过用1-6当量的碱处理式(I)化合物来制备，所述碱例如氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、叔丁醇钾、氢氧化钙、醋酸钙、氯化钙、氢氧化镁、氯化镁等。可以使用溶剂如水、丙酮、醚、THF、甲醇、乙醇、叔丁醇、二 烷、异丙醇、异丙醚或其混合物。
式(I)的化合物可以制备成晶体或非晶体形式，如果是晶体，则可以任选地溶剂化(例如作为水合物)。本发明在其范围内包括化学当量的溶剂化物(例如水合物)以及包含可变量溶剂(例如水)的化合物。
形成本发明一部分的通式(I)化合物的各种多晶型物都可以通过在不同的条件下将式(I)化合物结晶来制备。例如，使用常用的不同溶剂或其混合物进行重结晶；在不同温度下结晶；在结晶期间中的各种形式的冷却(从非常快到非常慢的冷却)。多型物也可以通过在加热或熔融之后将化合物逐渐或快速冷却来获得。多晶型物的存在可以通过固体探针NMR光谱、红外光谱、差示扫描量热法、粉末X射线衍射或这样的其它技术来确定。
形成本发明一部分的式(I)化合物的可药用溶剂化物可以通过常规方法来制备，例如将式(I)化合物溶于溶剂(如水、甲醇、乙醇、溶剂混合物如丙酮-水、二 烷-水、N，N二甲基甲酰胺-水等，优选水)中，并通过不同的结晶技术进行重结晶。
本申请的前药可以通过使用已知方法由式(I)化合物制备。用于选择和制备合适的前药衍生物的常规方法描述在例如Design of prodrugs(1985)；Wihnan，Biochem Soc.Trans.1986，14，375-82；Stella等，Prodrugs：A chemical approach to targeted drug delivery in directed drug delivery，1985，247-67中，将每一篇的全部内容均通过引入并入本文。
式(I)化合物的互变异构体可以通过使用已知的方法来制备。合适的互变异构体的制备方法描述在例如Smith MB，March J(2001).Advanced Organic Chemistry(5th ed.)New York：Wiley Interscience.pp.1218-1223和Katritzky AR，Elguero J，等，(1976).The Tautomerism of heterocycles.New York：Academic Press中。
式(I)化合物的N-氧化物可以通过使用已知的方法来制备。合适的N-氧化物的制备方法描述在March′s Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure Michael B.Smith，Jerry March Wiley-Interscience，5th edition，2001中。
式(I)化合物的水合物可以使用已知的方法来制备。
在通式(I)的化合物包含几何异构的情况下，本发明涉及所有这些几何异构体。
实施例
本发明的新化合物是根据下述方法使用合适的原料制备的，且通过下述具体实施例进一步举例说明。最优选的本发明化合物是在这些实施例中具体列出的任何一个或全部。然而，不应将这些化合物看作是构成本发明所认定的唯一化合物类别，并且所述化合物(或其部分)的任意组合本身可构成一个类别。下述实施例进一步举例说明制备本发明化合物的细节。本领域技术人员容易理解，可使用下述制备方法中的条件和步骤的已知变化方案来制备这些化合物。
制备例1：N-[2甲基-5-(6-氯-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺的制备
步骤(i)：4-甲基-3-硝基苯磺酰氯的制备
将氯磺酸(128mL，1.91mmol)置于500mL的四颈圆底烧瓶中。然后，在25℃和搅拌下，经25分钟滴加2-硝基甲苯(65mL，0.547mmol)。将反应物在85℃下加热3小时。将反应物淬灭到冰冷的水中，并用乙酸乙酯(4×250mL)萃取，将合并的有机层用盐水溶液(1×100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压除去溶剂，得到糖浆状产物。产率：109.5克。
IR谱(cm-1)：1381，1181；
1H-NMR(□ppm)：2.76(3H，s)，7.66-7.68(1H，d，J＝8.2Hz)，8.14-8.17(1H，dd，J＝8.20，2.0Hz)，8.63(1H，d，J＝1.9Hz).
步骤(ii)：4，4’-二甲基-3，3’-二硝基二苯基二硫化物的制备
将4-甲基-3-硝基苯磺酰氯(从上一步骤得到)置于500mL四颈圆底烧瓶(50克，0.212mmol)中。在25℃下，经30分钟通过滴液漏斗加入氢碘酸(89mL，0.636mmol)。将反应物在110℃下加热3小时。然后，将反应物冷却至室温，并淬灭到冰冷的水中。在有效的搅拌下，分批加入亚硫酸氢钠。将分离的固体用布氏漏斗过滤，并溶于二氯甲烷(500mL)中。除去水层，将有机层用盐水溶液(2×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。使用旋转蒸发仪真空蒸馏出溶剂，得到产物。产率：22.8克
熔程：80.1-82.5℃；
IR光谱(cm-1)：1339，879；
1H-NMR(□ppm)：2.57(3H，s)，7.30-7.32(1H，d，J＝8.0Hz)，7.59-7.61(1H，dd，J＝8.0，1.9Hz)，8.09(1H，d，J＝1.9Hz).
步骤(iii)：6-氯-3-(4-甲基-3-硝基苯硫基)-1H-吲哚(6-chloro-3-(4-methyl-3-nitro phenyl sulfanyl)-1H-indole)的制备
将氢化钠(950.4mg，19.8mmol)置于无水100mL三颈圆底烧瓶中，加入二甲基甲酰胺(3.0mL)。在25℃和氮气氛下，经5-10分钟将6-氯吲哚(2克，13mmol)溶解在二甲基甲酰胺(3.0mL)中的溶液加入到上述烧瓶中。将反应物在25℃下搅拌1小时，接着在5-7℃下，经30分钟通过滴液漏斗加入溶解在二甲基甲酰胺(25mL)中的4，4’-二甲基-3，3’-二硝基二苯基二硫化物(从上一步骤得到)。在加入期间，反应放热。之后，将反应物在室温(25℃)下搅拌过夜。将反应物淬灭到冰冷的水中，并用乙酸乙酯(4×200mL)萃取产物。将合并的有机层用盐水溶液(1×100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压除去溶剂，得到工艺产物(technical product)。将其通过柱色谱进一步纯化，得到3.5克产物，洗脱剂为在正己烷中的5％乙酸乙酯。
熔程：151.2-153.0℃；
IR(cm-1)：3359，1333；
1H-NMR(□ppm)：2.48(3H，s)，7.11-7.18(3H，m)，7.43-7.46(1H，d，J＝8.5Hz)，7.46-7.47(1H，d，J＝1.1Hz)，7.52-7.53(1H，d，J＝2.5Hz)，7.63(1H，d，J＝1.4Hz)，8.51(1H，bs)；
质量(m/z)：317.1[M-H+].
步骤(iv)：6-氯-3-(4-甲基-3-硝基苯磺酰基)-1H-吲哚的制备
将间氯过氧化苯甲酸(6.5克，37.68mmol)置于100mL三颈圆底烧瓶中，接着加入二氯甲烷(15.0mL)。经20-25分钟，通过滴液漏斗将6-氯-3-(4-甲基-3-硝基苯硫基)-1H-吲哚(从上一步骤得到)(3.0克，9.4mmol)溶解在30mL二氯甲烷中的溶液加入到所述烧瓶中。将反应物在25℃下搅拌过夜。然后，将反应物用200mL二氯甲烷稀释，并在冷却(5-10℃)下用饱和碳酸氢钠溶液中和。将有机层分离。用二氯甲烷(3×100mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到标题产物。产率：2.85克。
熔程：139.6-145.0℃；
IR(cm-1)：3295，1316，1341；
1H-NMR(□ppm)：2.62(3H，s)，7.45(1H，d，J＝1.3Hz)，7.58-7.60(1H，d，J＝8.0Hz)，7.82-7.84(1H，d，J＝8.6Hz)，7.96-7.95(1H，d，J＝2.9Hz)，7.98-8.00(1H，d，J＝7.5Hz)，8.11-8.14(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，8.55-8.56(1H，d，J＝1.6Hz)，8.95(1H，bs)；
质量(m/z)：349.2[M-H+].
步骤(v)：5-(6-氯-1H-吲哚-3-基磺酰基)-2-甲基苯胺的制备
向250mL圆底烧瓶中加入铁粉(1.56克，27.9mmol)、10mL软化水，并加热至90-95℃。在该温度下滴加4mL浓盐酸。将反应物在90-95℃下进一步加热1小时。然后，将反应物冷却至60℃，加入无水乙醇(25mL)。经15分钟，分批加入6-氯-3-(4-甲基-3-硝基苯磺酰基)-1H-吲哚(从上一步骤得到)(2.8克，7.9mmol)在10mL无水乙醇中的溶液。然后，将反应物 在80℃下回流3小时。将反应物冷却至25℃，加入乙酸乙酯(200mL)，并搅拌5分钟。然后，将反应物通过布氏漏斗过滤，用乙酸乙酯(3×50mL)洗涤。从滤液中分离出水层，将有机层用盐水溶液(1×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩溶剂，得到油状物质。将该工艺产物通过柱色谱进一步纯化，得到标题产物，洗脱剂为70％乙酸乙酯和30％正己烷。产率：1.47克。
IR(cm-1)：3392，3005，1301；
1H-NMR(□ppm)：2.01(3H，s)，5.32(2H，bs)，6.97-7.00(1H，d，J＝7.7，1.7Hz)，7.03-7.05(1H，d，J＝7.8Hz)，7.15(1H，d，J＝1.7Hz)，7.19-7.22(1H，dd，J＝8.5，1.8Hz)，7.52-7.53(1H，d，J＝1.7Hz)，7.69-7.71(1H，d，J＝8.5Hz)，8.08-8.09(1H，d，J＝2.9Hz)，8.25(1H，bs)；
质量(m/z)：319.4[M-H+]。
制备例2：N-[5-(5-溴-2-甲氧基苯磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺
步骤(i)：2，2，2-三氟-N-(2-甲氧基苯基)乙酰胺的制备
将邻茴香胺(37克，300.8mmol)置于500mL四颈圆底烧瓶中。加入二氯甲烷(200mL)，将内容物冷却至0℃。然后，在0℃和搅拌下，经15分钟滴加吡啶(26.2ml，330.8mmol)。将反应物搅拌15分钟，并经15分钟滴加三氟乙酸酸酐(69.5克，330.8mmol)。将反应物在室温下搅拌1小时。将反应物淬灭到冰冷的水中，用乙酸乙酯(4×250mL)萃取，将合并的有机层用盐水溶液(1×100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到工艺产物。将其通过柱色谱进一步纯化，得到产物，洗脱剂为在正己烷中的5％乙酸乙酯。产率：20克
1H-NMR(□ppm)：3.93(3H，s)，6.93-6.95(1H，d，J＝8.14Hz)，7.01-7.04(1H，t，J＝7.71Hz)，7.16-7.20(1H，t，J＝8.07Hz)，8.3-8.33(1H，dd，J＝8.06，1.16Hz)，8.57(1H，bs)；
质量(m/z)：218.1[M-H+]。
步骤(ii)：4-甲氧基-3-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)苯磺酰氯的制备
将氯磺酸(33mL，274mmol)置于500mL四颈圆底烧瓶中。然后，在0℃下，经45分钟滴加在二氯甲烷(100mL)中的2，2，2-三氟-N-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(20克，91.3mmol)。使反应物达到室温，再搅拌2小时。将反应物淬灭到冰冷的水中，用乙酸乙酯(4×200mL)萃取，将合并的有机层用盐水溶液(1×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到糖浆状产物。产率：17.5克。
1H-NMR(□ppm)：4.09(3H，s)，7.10-7.13(1H，d，J＝8.83Hz)，7.90-7.93(1H，dd，J＝8.82，2.36Hz)，8.60(1H，s)，9.06-9.07(1H，d，J＝2.32Hz)。
步骤(iii)：N-[5-(5-溴-2-甲氧基苯磺酰基)-2-甲氧基苯基]-2，2，2-三氟乙酰胺的制备
向装有回流冷凝器、N2进口、温度计套管和内部磁棒的500mL 3颈圆底烧瓶中加入在1，2-二氯乙烷(200mL)中的4-甲氧基-3-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)苯磺酰氯(17克，53.5mmol)。向上述反应物的搅拌溶液中缓慢加入氯化铝(7.86克，58.89mmol)和4-溴茴香醚(20克，107mmol)。然后，将反应物在回流温度下搅拌20小时。将反应物淬灭到冰冷的水中，用2N盐酸(50mL)酸化，直到pH为约4，并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取产物。将合并的有机层用盐水溶液(1×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压除去溶剂，得到工艺产物。将其通过柱色谱进一步纯化，得到标题产物，洗脱剂为在正己烷中的15％乙酸乙酯。产率：18.4克
1H-NMR(□ppm)：3.89(3H，s)，4.02(3H，s)，6.80-6.83(1H，d，J＝8.81Hz)，7.01-7.03(1H，d，J＝8.8Hz)，7.60-7.63(1H，dd，J＝2.46，8.78Hz)，7.83-7.86(1H，dd，J＝8.72，2.2Hz)，8.23-8.24(1H，d，J＝2.45Hz)，8.50(1H，bs)，9.00-9.01(1H，d，J＝2.16Hz)；
质量(m/z)：468.0[M+H+].
步骤(iv)：5-(5-溴-2-甲氧基苯磺酰基)-2-甲氧基苯胺的制备
向装有回流冷凝器、加料漏斗、温度计套管和内部磁棒的500mL 3颈圆底烧瓶中加入在甲醇(200mL)中的N-[5-(5-溴-2-甲氧基苯磺酰基)-2-甲氧基苯基]-2，2，2-三氟乙酰胺(18.0克，38.54mmol)。将烧瓶内容物冷却 至5℃，并在5℃下经30分钟缓慢加入6N氢氧化钠(3.1克，溶于12.4mL中)溶液(3.1克，77mmol)。将反应物达到室温，并将反应物在70℃下回流3小时。将反应物冷却至室温，在真空下蒸发甲醇，将所得残余物用水(50mL)处理，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取所述物质。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，并经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到工艺产物，将其通过从甲醇/正己烷中重结晶进一步纯化，得到标题产物。产率：2.85克。
1H-NMR(□ppm)：3.78(3H，s)，3.90(3H，s)，3.96(2H，bs)，6.78-6.83(2H，m)，7.21-7.22(1H，d，J＝2.26Hz)，7.37-7.40(1H，dd，J＝8.442.2Hz)，7.57-7.60(1H，dd，J＝8.57，2.5Hz)，8.21-8.22(1H，d，J＝2.46Hz)；
质量(m/z)：371.2，373.2[M+H+]。
步骤(v)：N-[5-(5-溴-2-甲氧基苯磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺的制备
在氮气氛下，将5-(5-溴-2-甲氧基苯磺酰基)-2-甲氧基苯胺(2克，5.35mmol)加入到100mL三颈圆底烧瓶中，接着加入1-甲基-4-哌啶酮(550mg，4.86mmol)、硫酸钠(1.4克，9.73mmol)和乙酸(40mL)。将反应物在室温下搅拌4小时(27℃)。在20-25℃下，经5分钟将三乙酰氧基硼氢化钠(3.08克，14.60mmol)加入到反应物中。将反应混合物在室温下再搅拌2小时。然后，将反应混合物淬灭到100mL水中，用冷却(10℃)中的50％氢氧化钠水溶液碱化至pH 9，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取产物。将合并的有机层用饱和盐水溶液(2×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到油状物质。将该工艺产物通过柱色谱进一步纯化，使用乙酸乙酯和甲醇作为洗脱剂，得到标题产物。产率：1.56克。
IR(cm-1)：3413，1411，1296和1139；
1H-NMR(□ppm)：1.47-1.53(2H，m)，2.03-2.06(2H，m)，2.14-2.19(2H，m)，2.31(3H，s)，2.80-2.82(2H，m)；3.32-3.35(1H，bs)，3.78(3H，s)，3.86(3H，s)；4.26-4.28(1H，d，J＝8.03Hz)，6.76-6.80(2H，m)，7.10-7.11(1H，d，J＝1.97Hz)，7.24-7.27(1H，m)，7.56-7.59(1H，dd，J＝8.78，2.45Hz)，8.21-8.22(1H，d，2.46Hz)；
质量(m/z)：469.0，471.3[M+H+].
实施例1：N-[2-甲基-5-(6-氯-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺的制备
将5-(6-氯-1H-吲哚-3-基磺酰基)-2-甲基苯胺[从制备例1，步骤(v)得到](600mg，1.87mmol)加入到100mL三颈圆底烧瓶中，接着加入1-甲基-4-哌啶酮(423mg，3.74mmol)、硫酸钠(2.6g，18.7mmol)和乙酸(12mL)。将反应物在室温(30℃)下搅拌4小时。然后，在20-25℃下，经5分钟将三乙酰氧基硼氢化钠(1.18g，5.61mmol)加入到反应物中。并将反应混合物在室温下再搅拌过夜。然后，将反应混合物淬灭到100mL水中，用冷却中(10℃)的50％氢氧化钠水溶液碱化至pH 9，并用乙酸乙酯(4×50mL)萃取产物。将合并的有机层用饱和盐水溶液(2×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到油状物质。将工艺产物通过柱色谱进一步纯化，使用乙酸乙酯和甲醇作为洗脱剂，得到0.31g标题产物。
熔程：170.3-175.0℃；
IR(cm-1)：3413，1411，1296，1139；
1H-NMR(□ppm)：1.45-1.48(2H，m)；1.75-1.77(2H，m)；2.02(3H，s)；2.10-2.13(2H，m)；2.23(3H，s)；2.77-2.79(2H，d)；3.26(1H，m)；4.85-4.87(1H，d，J＝7.6Hz)；6.95(1H，s)；7.02-7.04(1H，dd，J＝7.7Hz)；7.08-7.10(1H，d，J＝7.7Hz)；7.19-7.22(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)；7.53(1H，d，J＝1.6Hz)，7.74-7.77(1H，d，J＝8.5Hz)，8.14(1H，s)，12.26(1H，bs)；
质量(m/z)：418.4[M+H+]。
实施例2：N-[2-甲基-5-(6-氯-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺酒石酸盐的制备
在50mL圆底烧瓶中，将N-[2-甲基-5-(6-氯-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺(从实施例1得到)(360mg，0.86mmol)溶于甲醇(10mL)中。在25℃和搅拌下，滴加溶解在甲醇(5mL)中的L(+)-酒石酸(125.6mg)。将反应物在25℃下再搅拌1小时。减压除去溶剂，得到373mg酒石酸盐。
熔程：155.0-159.0℃；
IR(cm-1)：3395，1724，1598，1138，1297；
1H-NMR(□ppm)：1.40-1.45(2H，m)，1.84-1.87(2H，m)，2.07(3H，s)，2.65-2.75(2H，m)，3.08-3.11(3H，m)，3.15(3H，s)，4.03(2H，s)，4.97-4.99(1H，d，J＝7.4Hz)，7.02-7.05(2H，m)，7.10-7.12(1H，d，J＝7.7Hz)，7.20-7.23(1H，dd，J＝8.6，1.6Hz)，7.53-7.54(1H，d，J＝1.3Hz)，7.76-7.78(1H，d，J＝8.5Hz)，8.13(1H，s)，12.32(1H，bs)；
质量(m/z)：418.2[M+H+]。
实施例3：N-[5-(5-溴-2-甲氧基苯磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺盐酸盐的制备
在25mL圆底烧瓶中，将N-[5-(5-溴-2-甲氧基苯磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺[从制备例2，步骤(v)得到](100mg，0.213mmol)溶于甲醇(5mL)中。在25℃和搅拌下滴加IPA∶HCl(0.1mL，18.23w/w)。将反应物在25℃下再搅拌1小时。减压除去溶剂，用乙醚(2×5mL)洗涤得到的产物，倾析出醚层，并减压干燥固体，得到80mg盐酸盐。
IR(cm-1)：3395，1724，1598，1297和1138；
1H-NMR(□ppm)：1.73-1.82(2H，m)，2.1-2.20(1H，m)，2.25-2.28(2H，m)，2.89(3H，s)，3.16-3.35(2H，m)，3.57-3.60(2H，m)，3.66-3.72(1H，bs)，3.80(3H，s)，3.94(3H，s)，7.01-7.07(2H，m)，7.21-7.22(1H，d，J＝1.51Hz)，7.36-7.39(1H，m)，7.71-7.74(1H，dd，J＝8.79，2.40Hz)，8.10-8.11(1H，d，2.26Hz)；
质量(m/z)：469.0，471.0[M+H+]。
实施例4-34：
按照如实施例1至3中所描述的步骤并进行一些非关键性的改动制备了实施例4-35的化合物。
实施例36-93：
本领域技术人员可以按照如上所述的方法制备实施例36-93的化合物。
生物测定
实施例94：5-HT6受体的Kb值的测定
对于基于细胞的测定而言，使用表达重组体人-5-HT6受体和pCRE-Luc报告系统的稳定的CHO细胞系。所述测定提供了基于非放射性的测定化合物结合GPCR的方法。在这一具体测定中，测量通过该受体的活化或抑制而调节的细胞内环AMP的水平。重组细胞具有在cAMP应答元件控制下的萤光素酶报告基因。
将上述细胞培养在底部透明的96孔白色板中的Hams F12培养基中，该培养基含有10％胎牛血清(FBS)。在加入化合物和/或激动剂之前，使细胞处于血清饥饿过夜。将递增浓度的试验化合物与在含有1％渗析FBS的Hams F12培养基中的10uM血清素一起加入到所述细胞中。在37℃下，在CO2恒温箱中继续孵育4小时。除去培养基，并用磷酸盐缓冲盐水清洗细胞。将细胞裂解，用光度计测量萤光素酶活性。使用Graphpad软件以发光单位数对化合物浓度绘图。化合物的EC50值定义为降低萤光素酶活性50％所需的浓度。通过填入在测定中使用的激动剂的浓度和在上述软件中的其EC50值计算Kb值。
参考文献：Ruth，K.，Lucy，A.F.，Doris，E.A.H.，Chris R.G.，Mark W.H.(2001).Cloning of the mouse 5-HT6 serotonin receptor and mutagenesis studies of the third cytoplasmic loop.Mol.Brain Res.，90，110-117.Gonzalo，R.，Elisabeth，S.，Marta，P.，Pilar.P.，Xavier.C.，Jo¨rg，H.，Helmut，B.，Petrus，J.P.(2006).Efficacy of selective 5-HT6 receptor ligands determined by monitoring 5-HT6 receptor-mediated cAMP signaling pathways.Br.J.Pharmacol.，148，1133-1143.
实施例95：人5-HT6受体的结合测定
按照下述步骤检测化合物。
材料和方法：
受体来源：在HEK293细胞中表达的人重组体
放射性配体：[3H]LSD(60-80Ci/mmol)
最终配体浓度-[1.5nM]
非特异性决定簇：甲磺酸美赛西平-[0.1μM]
参照化合物：甲磺酸美赛西平
阳性对照：甲磺酸美赛西平
培养条件：在37℃下，在含有10μM MgCl2、0.5mM EDTA的50μM TRIS-HCl(pH 7.4)中进行反应60分钟。通过在玻璃纤维过滤器上的快速真空过滤终止反应。测定过滤器上捕获的放射活性并与对照值比较，以确定检测化合物与克隆的血清素5-HT6结合位点的任何相互作用。参考文献：Monsma F.J.Jr.等，Molecular Cloning and Expression of Novel Serotonin Receptor with High Affinity for Tricyclic Psychotropic Drugs.Mol.Pharmacol.(43)：320-327(1993)。
实施例96：环AMP 5-HT6功能测定
化合物对人5-HT6受体的拮抗特性通过测定其在稳定转染的HEK293细胞中对cAMP积累的作用来确定。激动剂与人5-HT6受体的结合会导致腺苷酸环化酶活性增强。作为激动剂的化合物将显示cAMP生成的增加，作为拮抗剂的化合物将阻断激动剂的作用。
将人5-HT6受体克隆并稳定表达于HEK293细胞中。将这些细胞铺板在6孔板的含有10％胎牛血清(FCS)和500μg/mL G418的DMEM/F12培养基中，并在CO2培养箱中在37℃下孵育。在实验开始前，使细胞生长至约70％的汇合度。在实验当天，除去培养基，并用无血清培养基(SFM)清洗细胞一次。加入2mL SFM+IBMX培养基，并在37℃下孵育10分钟。除去培养基，并向合适的孔中加入包含各种化合物和1μM血清素(作为拮抗剂)的新鲜SFM+IBMX培养基，孵育30分钟。在孵育之后，除去培养基，用1mL PBS(磷酸盐缓冲盐水)清洗细胞1次。用1mL冷的95％乙醇和5mM EDTA(2∶1)在4℃下处理每个孔1小时。然后，刮取细胞，并转移到离心管中。将管在4℃下离心5分钟，并将上清液贮存在4℃下直到测定。
使用Amersham Biotrak cAMP EIA试剂盒(Amersham RPN 225)通过EIA(酶联免疫测定)测定了cAMP含量。所用的方法如试剂盒中所述。简而言之，通过未标记的cAMP与固定量的过氧化物酶标记的cAMP之间竞争在抗cAMP抗体上的结合位点来测定cAMP。将该抗体固定在用二抗预涂布的聚苯乙烯微滴定孔中。通过向与抗血清(100μL)在4℃一起预孵育2小时的样品(100μL)中加入50μL过氧化物酶标记的cAMP开始反应。在4℃孵育1小时后，通过简单清洗步骤分离未结合的配体。然后，加入酶底物三甲基联苯胺(1)，并在室温下孵育60分钟。通过添加100mL 1.0M硫酸停止反应，并在30分钟内通过微量滴定板分光光度计在450nm处对所得颜色读数。
在功能性腺苷酸环化酶测定中，发现本发明的一些化合物是相对许多其它受体(包括其它血清素受体如5-HT1A和5-HT7)具有较好选择性的竞争性拮抗剂。
实施例97：啮齿类动物的药代动力学研究
将从国家营养研究所(National Institute of Nutrition，NIN，Hyderabad，印度)得到的雄性wistar大鼠(230～280g)用作实验动物。每个笼中圈养三到五只动物。使动物保持禁食过夜，并保持12小时光照/黑暗周期。在第0天和第2天，给三只大鼠经口和静脉内施用NCE(10mg/kg)。
在每个时间点，通过颈静脉采集血液。将血浆冷冻贮存在-20℃直到分析。使用LC-MS/MS方法测定血浆中NCE化合物的浓度。方案时间点：给药前、给药后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12和24小时(n＝3)。通过已验证的LC-MS/MS方法，使用固相提取技术对血浆中NCE化合物进行了定量。在2-2000ng/mL的校准范围内，对血浆中的NCE化合物进行了定量。使用批内的校准样品和批间的质量控制样品对研究样品进行了分析。
采用非房室模型，利用软件WinNonlin 5.1版本计算药代动力学参数Cmax、Tmax，、AUCt、T1/2和生物利用度。
实施例98：啮齿类动物的脑渗透性研究
将从NIN(National Institute of Nutrition，Hyderabad，India)得到的雄性Wister大鼠(230～280g)用作实验动物。每个笼中圈养三只动物。在整个试验过程中不限制地给予水和食物，并维持12小时的光照/黑暗周期。
在大鼠稳态下测定脑渗透性。在给药前一天，将雄性wistar大鼠(225-250克)用氟烷麻醉以手术放置颈和股静脉导管。在手术后，将大鼠置于与输液组件(Instech Solomon；Plymouth Meeting，PA，USA)相连的单独的大鼠输液笼中饲养，并使其自由获取食物和水。
将NCE化合物溶于水中，经6-10小时以1.0mg游离碱/kg/小时的目标给药速率以固定的输注速率(5mL/kg/小时)施用。在输注的后段部分时间中取出血样以确定稳态血液浓度，收集脑和血液并评估。处死动物以收集血浆和脑组织，并匀浆。将血浆和脑冷冻贮存在-20℃用于分析。使用LC-MS/MS法测定定血浆和脑中NCE化合物的浓度。
通过已验证的LC-MS/MS方法，使用固相提取技术对血浆和脑组织匀浆中的NCE化合物进行了定量。在1-500ng/mL的校准范围内，对血浆和脑组织匀浆中的NCE化合物进行了定量。使用批内的校准样品和批间的质量控制样品对研究样品进行了分析。计算了脑-血液比的范围(Cb/Cp)。实施例99：针对可能的神经递质调节作用的啮齿类动物脑微透析研究
将从N.I.N.(National Institute of Nutrition，Hyderabad，India)得到的雄性Wister大鼠(230-280克)用作实验动物。
组分配，组1：载体(水，5mL/kg；口服)，组2：NCE(3mg/kg；口服)，组3：NCE(10mg/kg；p.o.)。
手术过程：将大鼠用水合氯醛麻醉，并放置在立体定位架上。根据Paxinos和Watson(1986)的图将引导套管(CMA/12)放置于相对于bregramsa的AP：-5.2mm，ML：+5.0mm，相对于脑表面的DV：-3.8mm处。在动物仍在麻醉状态时，将微透析探针(CMA/12，4mm，PC)通过引导套管插入并固定在适当位置。在手术后保持48-72小时的恢复期，之后使动物接受研究。
在研究前一天，将动物转移到饲养笼中适应，并经植入探针灌注改良林格溶液(Ringer’s solution)过夜，所述改良林格溶液由下述组成：1.3μM CaCl2(Sigma)、1.0μM MgCl2(Sigma)、3.0μM KCl(Sigma)、147.0μM NaCl(Sigma)、1.0μM Na2HPO4.7H2O和0.2μM NaH2PO4.2 H2O和0.3μM溴化新斯的明(Sigramsa)(pH至7.2)，灌注速率为通过微输液泵 (PicoPlus，Harward)设定的0.2μL/分钟。在实验当天，将灌注速率改为1.2μL/分钟，并保持稳定3小时。在稳定期之后，在施用前以20分钟间隔收集4个基样。使用CMA/170冷冻级分收集器在玻璃瓶中收集透析液样品。
在收集4个级分后，通过管饲法施用载体或NCE(3mg/kg或10mg/kg)。收集灌注液直到施用后6小时。
通过LC-MS/MS(API 4000，MDS SCIEX)法测量透析液样品中乙酰胆碱的浓度。在0.250至8.004ng/mL的校准范围内，对透析液中的乙酰胆碱进行定量。
在完成微透析实验后，将动物处死，取出它们的脑并贮存在10％福尔马林溶液中。在低温恒温器(Leisa)上将每个脑切成50μ的片，染色并用显微镜检查以确定探针位置。剔除从探针放置不正确的动物中获得的数据。
微透析数据表示为相对于基线的变化百分数(平均值±S.E.M)，基线定义为施用药物前4个样品的平均绝对值(fM/10μL)。
通过单侧ANOVA，随后用Dunnett多重比较检验，对NCE(3和10mg/kg)和载体处理的作用进行了统计学评价。在所有统计测量值中，认为p＜0.05具有显著性。用Graph Pad Prism程序对数据进行统计学评价。
实施例100：食物摄取测定
使用从N.I.N.(National Institute of Nutrition，Hyderabad，印度)得到的雄性Wistar大鼠(120-140克)。然后，如下测定通式(I)的化合物对良好喂养的大鼠的食物摄取的长期作用。
将大鼠在单个饲养笼中饲养28天。在此期间，通过口服或腹膜内注射(i.p.)向大鼠施用包含式(I)化合物的组合物或不含所述化合物的相应组合物(载体)(对照组)，每天1次，大鼠自由获取食物和水。
在第0、1、7、14、21和28天向大鼠提供预先称重的食物。按常规基准，测量食物摄取和体重增加。在文献(Kask等，European Journal of Pharmacology，414，2001，215-224和Turnball等，Diabetes，vol 51，August，2002，并做了一些内部修改)中也公开了食物摄取方法。该描述的相应部 分通过引入并入本文，它们构成本公开内容的一部分。
当以10mg/Kg或30mg/Kg或这两者的剂量以上述方式进行时，一些代表性化合物显示出食物摄取的统计学显著性降低。
实施例101：物体识别任务模型
采用动物认知模型(物体识别任务模型)评估了本发明化合物的认知增强特性。
将从N.I.N.(National Institute of Nutrition，Hyderabad，印度)得到的雄性Wistar大鼠(230-280克)用作实验动物。每个笼中圈养4只动物。在1天前，保持给动物减少20％的食物来饲养，在整个实验过程中不限制地给予水，并维持12小时的光照/黑暗周期。并且，在没有任何目标的情况下使大鼠习惯于单独的场地1小时。
在熟悉试验(T1)和选择试验(T2)前一小时，一组12只大鼠口服接受载体(1mL/Kg)，而另一组动物口服或腹膜内注射(i.p.)接受式(I)化合物。
实验在由丙烯酸树脂制成的50×50×50cm的开放场地中进行。在熟悉阶段(T1)，将大鼠单独置于开放场地中3分钟，其中在距墙10cm的两个相邻角落中放置以单独的黄色遮蔽胶带覆盖的两个相同物体(塑料瓶，高12.5cm×直径5.5cm)(a1和a2)。在长期记忆试验的(T1)试验24小时之后，将相同的大鼠放置在与(T1)试验中所用的相同试验场中。在选择阶段(T2)中，在一个熟悉物体(a3)与一个新物体(b)(琥珀色玻璃瓶，高12cm，直径5cm)的存在下，使大鼠在所述开放场地中探索3分钟。熟悉的物体呈现类似的质地、颜色和尺寸。在T1和T2试验期间，通过秒表分别记录对每个物体的探索(定义为嗅、舔、咀嚼或移动触须并同时将鼻子转向距物体小于1cm处)。坐在物体上不被视为探索性活动，尽管这很少观察到。
T1是探索熟悉物体(a1+a2)所花费的总时间。
T2是探索熟悉物体和新物体(a3+b)所花费的总时间。
所述物体识别测试按照Ennaceur，A.，Delacour，J.，1988，A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats-Behavioural data，Behav.Brain Res.，31，47-59所述进行。
一些代表性化合物显示出表现提高的新物体识别能力的积极效果，即对新物体的观察时间延长以及鉴别指数较高。
实施例102：水迷宫
水迷宫装置由黑色有机玻璃(TSE systems，Germany)构建的圆形池(直径1.8m，高0.6m)组成，其中充满水(24±2℃)并在底部放置广角摄像机以跟踪动物。将10cm2的有机玻璃平台放置在四个假想象限中之一的中央的水面下1.0cm处，其对所有大鼠保持不变。构建所述迷宫和平台中使用的黑色有机玻璃不提供引导逃脱行为的迷宫内线索。而训练室提供了几个迷宫外强视觉提示，以帮助形成逃脱学习所必需的空间地图。采用自动跟踪系统(Videomot 2(5.51)，TSE systems，Germany)。该程序对经数字摄像机和图像获取板获取的录像图像进行分析，所述录像图像确定路径长度、游泳速度和入口数量以及在水迷宫的每个象限中所用的持续游泳时间。
  实施例编号   东莨菪碱诱导的反转
  1.   ≤10mg/kg，口服
  16.   ≤10mg/kg，口服
实施例103：由5-HT6拮抗剂诱导的咀嚼/打哈欠/伸展
使用重200-250克的雄性Wister大鼠。在试验前2天，每天给大鼠注射载体，并将其单独放置在透明室内1小时，以使它们适应观察室和试验程序。在试验当天，在施用药物后将大鼠立即放置在观察室中，并在注射药物或载体后的60至90分钟持续观察打哈欠、伸展及咀嚼行为。在给药前60分钟，对所有动物腹腔注射施用0.1mg/kg的新斯的明。记录在30分钟观察期内打哈欠、伸展和无意义咀嚼动作的平均次数。
参考文献：(A)King M.V.，Sleight A.，J.，Woolley M.L.，and et.al.，Neuropharmacology，2004，47，195-204.(B)Bentey J.C.，Bourson A.，Boess F.G.，Fone K.C.F.，Marsden C.A.，Petit N.，Sleight A.J.，British Journal of Pharmacology，1999，126(7)，1537-1542).
实施例104：被动回避
将动物在单次试验、单步骤的明-暗被动回避模型中训练。训练装置由长300mm，宽260mm，高270mm的室构成，其按照成型设计构建。前部和顶部是透明的，使实验者能够观察装置内动物的行为。室划分为两个隔室，由中央隔板分隔开，该隔板上有50mm宽、75mm高的靠近室前部设置的小开口。隔室中较小的一个宽9mm，具有低功率(6V)照明源。隔室中较大的一个宽210mm并且无照明。该暗室的地板由16根水平不锈钢棒网格组成，所述棒的直径为5mm，间隔12.5mm。发电机对网格地板供应0.75mA的电，其每0.5秒通过所述16个棒一次。针对对照组的大鼠计算得到的电阻范围是40-60微欧姆，将该装置依此进行校准。测量动物电阻的电路保证随电阻而变化的电压的自动变化传递精确的电流。
实验过程：
如先前所述进行实验。使用重200～230g的成年雄性Wistar大鼠。在实验前1小时将动物带到实验室。在训练当天，以面向装置明亮隔室后部的方式放置动物。一旦动物完全转向面朝该室前部就开始计时。记录进入暗室的等待时间(通常＜20秒)，对完全进入暗室的动物施加无法避免的0.75mA的足部电击3秒。然后，使动物返回它们的饲养笼中。在每个训练之间，清理房间的两个隔室以消除任何混淆性嗅觉提示。在训练后24小时、72小时和第7天，通过将动物送回明室并记录它们进入暗室的等待时间来评估对抑制性刺激的回忆，采用300秒的标准时间。
参考文献：(A)Callahan P.M.，Rowe N.B.，Tehim A.，Abst.776.19.2004，Society for neuroscience，2004.(B)Fox G.B.，Connell A.W.U.，Murphy K.J.，Regan C.M.，Journal of Neurochemistry，1995，65，6，2796-2799.

Claims (2)

1.化合物，其选自：
N-[2-甲基-5-(6-氯-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺；
N-[5-(5-溴-2-甲氧基苯磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺盐酸盐；
N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-[3-(6-氯-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]胺盐酸盐；
N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]胺盐酸盐；
N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-[2-氯-5-(6-氯-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]胺盐酸盐；
N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-[2-甲氧基-5-(1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]胺；
N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-[2-甲氧基-5-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]胺；
N-(哌啶-4-基)-N-[2-甲氧基-5-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]胺；
N-(哌啶-4-基)-N-[2-甲氧基-5-(6-氯-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]胺；
N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-[2-甲氧基-5-(6-氯-1H-吲哚-3-基磺酰基)苯基]胺；
N-[5-(5-溴-2-甲氧基苯磺酰基)-2-甲基苯基]-N-(3-氟哌啶-4-基)胺盐酸盐；
N-[5-(5-溴-2-甲氧基苯磺酰基)-2-甲基苯基]-N-(哌啶-4-基)胺盐酸盐；
N-[5-(5-溴-2-甲氧基苯磺酰基)-2-甲基苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺盐酸盐；
N-[5-(5-溴-2-甲氧基苯磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N-(3-氟哌啶-4-基)胺盐酸盐；
N-[5-(5-溴-2-甲氧基苯磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N-(哌啶-4-基)胺盐酸盐；
N-[5-(3-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺酒石酸盐；
N-[5-(5-氟-2-甲氧基苯磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺酒石酸盐；
N-[5-(4-氯苯磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺酒石酸盐；和
N-[5-(3-氯-4-甲氧基苯磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺酒石酸盐。
2.根据权利要求1的化合物在制备用于治疗阿尔茨海默病或精神分裂症的药物中的用途。
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