JPH10507462A - エピポドフィロトキシンの水溶性誘導体、その製法、薬剤としてのその用途および抗癌治療におけるその意図的使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明には、下記一般式Ｉの誘導体とその塩とそれらの製法が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 エピポドフィロトキシンの水溶性誘導体、その製法、薬剤としての その用途および抗癌治療におけるその意図的使用 エピポドフィロイドのうち、天然リグナンから得られたエピポドフィロトキシ ンから誘導された半合成化合物としてのエトポシドまたはテニポシドなどの一部 の化合物は、種々の形の癌治療用薬剤の製造に使用される。これらは現在、治療 薬剤ストックの主要な製品とみなされている。 この型の化合物によって治療される各種の癌のうち、特に肺胞癌、胎児腫瘍、 神経芽細胞腫、腎臓癌、リンパ腫、ホジキンス病、急性白血病、および乳癌を挙 げる事ができる。エトポシドは望ましくは他の抗癌剤、特にシスプラチンなどの 白金誘導体と共に使用される。 この誘導体およびその関連の誘導体テニポシドの主たる欠点は、水溶性のない 事である。水溶性の静脈注射剤は市販されていない。これに対して、現在は部分 的に非水性の溶媒の中に溶解されているが、これはゆっくりした注入による服用 を必要とし、これはある種の望ましくないまたは場合によっては毒性の作用を生 じる。従って患者に対する服用とその生物学的利用能を改良するために、このク ラスの化合物から誘導された水溶性の形の生成物が必要とされている。従って本 発明は、有機または無機の添加塩が水溶性スピーシズを形成するようなリン酸塩 またはカルボン酸官能基の存在によって水溶性と成されたエトポシド誘導体に関 するものである。この水性製剤は現在市販されている形よりも毒性が低く、また 服用しやすいという利点がある。 エトポシドの製造は多くの研究と特許を生じ、特にエトポシドの２”および３ ”ジエステルと２”、３”および４’トリエステル誘導体がフランス特許第２， ６ ９９，５３５−Ａ１号において請求された。実際にこれらの誘導体の一部はエト ポシドに等しい又はそれよりも高い活性と低い毒性とを示した。その水溶性の故 に追加的改良が得られ、その服用が容易になり、また種々の生物学的膜の通過の 改良によって生物学的利用能の増大が期待される。 水溶性を改良しようとするエトポシド類似の化合物に関する特許が文献に記載 されている。特にＵＳ ４，９０４，７６８、ＥＰ ０，３６９，３６９−Ａ２ 、ＥＰ ０，３２０，９８８、ＥＰ ０，４１５，４５３−Ａ２が挙げられる。 リン酸塩基による化合物の水溶性修正の利点は、二、三の場合、抗癌剤の分野 でも（ＷＯ ８７０７６０９）、また鎮痛剤の分野でも（ＢＥ ８９３、５６３ ）有効に利用されているが、いずれにせよ、このようにして得られた化合物がそ れ自体の有利な生物学的活性およびこれらの化合物から得られる誘導体の活性を 完全に保持できる事を暗示するものはない。 リン酸塩およびカルボン酸塩誘導体は注射経路の服用を可能とする水溶性を有 し、またさらにエトポシドと比較して改良された抗癌活性を示すことが見出され た。従って本発明は下記一般式Ｉに対応し、 ここに、Ｒ’は水素原子またはリン酸モノエステル基または−ＣＯ−Ｎ−（Ｒ₁ Ｒ₂）型のカルバメート基とし、ここにＮ（Ｒ₁Ｒ₂）はアミノジ酢酸基および３ −アミノキヌクリジンなどの多環式アミンまたはホスホノ酢酸型Ｈ₂Ｏ₃Ｐ−ＣＨ₂ −ＣＯのアシル基または基Ｒを示し、 Ｒは下記式のアシル基を示し、 Ａ−Ｚ−ＣＨ₂−ＣＯ ここに、Ｚは酸素または硫黄原子、ＳＯ₂基または線形または枝分かれＣ_1-4アル キレンを示し、またこの場合、Ａは下記の条件において置換または非置換フェニ ル環を示し： − Ｒ’＝Ｒの場合、すなわちトリアシル誘導体の場合、Ａは塩化しうる機能 を有する芳香族環を示すものとし、 − Ｒ’≠Ｒの場合、Ａはベンジル、ナフチル、ヘテロアリールまたは置換ま たは非置換フェニル残基を示し、この場合フェニルはその芳香族環上の位置に関 わらず１度、２度、３度、４度または５度、ハロゲン、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、線形ま たは環式Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルキル、メチレンジオキシ、ＯＣＦ₃、Ｃ Ｆ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＯＣＨ₂アリール、ＯＨ、ＯＰＯ₃Ｈ₂、ＣＨ₂ＰＯ₃Ｈ₂、ＰＯ₃ Ｈ₂、ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＨ₂ＣＯＯＨ、ＣＯＣＨ₃およびＣＨＯなど から成るグループから選定された同一または相異なる基によって置換される事が でき、またＡ−ＺはＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、ＳＯ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨまたはＰＯ₃Ｈ₂基を示 す事ができる化合物、 並びに治療上受容される水溶性無機酸または有機酸または塩基による前記化合 物の塩に関するものであり、 ここにＲ＝Ｈ、Ｚが酸素原子または硫黄原子を示し、またＡがフェニル基、Ｃ₁ −Ｃ₄線形または枝分かれフェニル−アルキル基およびナフチル基から選定され たアリール基、およびオプションとして塩素またはフッ素によって過ハロゲン化 された線形または枝分かれＣ₁−Ｃ₄アルコキシ基、線形または枝分かれＣ₁−Ｃ₄ アルキル基、ハロゲン原子、特に塩素またはフッ素から成るグループから選定さ れる１乃至３置換基によって置換されたこれらの同一の基を示す化合物を除 く化合物またはその塩に関するものである。 前記の一般式Ｉの化合物は望ましくは、Ｒ’がリン酸 モノエステル（ＰＯ₃ Ｈ₂）基またはカルバメートＣＯＮＲ₁Ｒ₂基を示し、またＮＲ₁Ｒ₂がアミノジ酢 酸または３−アミノキヌクリジン基を示し、またＲ’がホスホノ酢酸基およびそ の塩を示す化合物から成るグループから選定される。 Ｒは好ましくは下記の基から選定される： フェノキシアセチル、３，４−メチレンジオキシフェノキシアセチル、４−メト キシフェノキシアセチル、４−ヒドロキシフェノキシアセチル、４−ホスホノオ キシフェノキシアセチル、４−カルボキシメチルフェノキシアセチル、４−カル ボキシメトキシフェノキシアセチル、４−カルボキシフェノキシアセチル、４− トリフルオロメチルフェノキシアセチル、４−トリフルオロメトキシフェノキシ アセチル、４−クロロフェノキシアセチル、４−ニトロフェノキシアセチル、４ −フルオロフェノキシアセチル、シクロヘキシルオキシアセチル、フェニルスル フォニルアセチル、ペンタフルオロフェノキシアセチル、２−および４−フォル ミルフェノキシアセチル、４−シアノフェノキシアセチル基。 また本発明は、スキーム１（ルートＡ）によって示される式Ｉの化合物の製造 法において、下記一般式ＩＩのグリコシル化中間生成物を 下記一般式ＩＩＩの中間生成物と反応させて中間生成物ＩＶを生成し、 ここに、Ｒは前記の意味を有する方法に関するものである。Ｒ₄は保護基、例え ばベンジルオキシカルボニルまたはカルバマート残基とする。この方法は先行特 許ＦＲ２，６９９，５３５の実施例１７に記載されている。Ｒ₄が保護基であり またＲが前に定義された基である式ＩＶの化合物を生じるため、この誘導体ＩＶ はその第４位４’（Ｒ₄）において、水素化分解または弱塩基性加水分解によっ て脱保護処理されて、誘導体Ｉ（Ｒ’＝Ｈ）を生じる。またこの方法において、 Ｒ₄がアシル基Ｒを示す式ＩＩＩの中間生成物を使用する事によってＲ’＝Ｒの 式Ｉの化合物を製造する事ができる。この方法もまた先行特許ＦＲ ２，６９９ ，５３５の実施例１に記載されている。グルコシルの置換基Ｒの相容性に依存し て、式Ｉの化合物をエトポシドそのものから合成する事もできる（ルートＢ）。 第１段階において、エトポシドが位置４’（Ｒ₄）において、基Ｒ₄＝ベンジル オキシカルボニルによって、またはエトポシドに対するフォスゲンと３−アミノ キヌクリジンの逐次反応によって中間生成物Ｖを生じる事によって得られたキヌ クリジン カルバメート基（Ｒ₄＝ＣＯＮＨ₃−キヌクリジニル）によって保護さ れる事ができる。 一般に、中間生成物Ｖは前記の（塩化オキサリルの作用で形成された）基Ｒか ら誘導された酸性塩化物によって、ピリジンの存在において、低温塩化メチレン の中でアシル化される。ただし、基Ｒの他の官能基がこれらの条件において不活 性でなければならない。さもなければ、フェニル置換基、カルボキシル置換基ま たはホスホン置換基がそれぞれベンジル エステルまたはエーテルの形で保護さ れ、従って次の合成段階において、水素化分解により（ＶがＩ Ｒ’＝Ｈを生じ る）アンブロッキングを生じる。Ｒ’＝Ｒの誘導体はエトポシドから、位２”、 ３”および４’におけるトリアシル化によって製造される（ルートＣ）。 例えば非限定的にＣｌまたはＮＯ₂の存在などの水素化分解条件に対して敏感 な官能誘導体Ｒの場合、４’位に選定される保護基はＣＯＮＨ−３−キヌクリジ ニル型のカルバメート誘導体、またはカルボネート又はクロロ酢酸などの低分子 量エステルとし、これは次に、特に弱塩基性条件で、例えば低温の重炭酸ナトリ ウム水溶液の中で裂開させる事ができ、トランスラクトンの立体ケミストリーに 影響を与えない。 Ｉ（Ｒ’≠Ｈ）を与える最終段階Ｉ（Ｒ’＝Ｈ）は、ピリジンの存在において 、フェノールとＰＯＣｌ₃からフェノールのリン酸モノエステルを形成するホス ホリル化と、次に水性酸性媒質中の緩徐加水分解とから成る。 ４’位にＲ’＝ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ）₂型のジ酢酸カルバマート残基を有す る誘導体は、式Ｉ（Ｒ’＝Ｈ）の化合物に対してフォスゲンを作用させて非単離 型クロロカルバマート中間生成物（Ｒ’＝ＣＯＣｌ）を形成し、その後、これを アミノジ酢酸のベンジルジエステルと反応させ、次に水素化分解によって酸性官 能基を遊離形に解除する。 ４’位の遊離フェノールをジエチルホスホノアセチルクロライド（合成１９７ ８、１３１）またはジベンジルホスホノ酢酸(Tet.Let.1974,No.9， 711)と反応 させ、その後、エチルエステルの場合には、ホスホン酸エステル官能基をアセト ニトリル中ピリジンの存在において臭化トリメチルシリルをもって加水分解しま たはベンジルエステルの場合には、水素化分解によって４’位においてホスホノ 酢酸誘導体を得る。Ｒ’＝Ｒの式Ｉの誘導体、すなわち２”、３”および４’に 同一の置換基を有する誘導体は、ルートＣによって、前記の基Ａ上のカルボキシ 官能基を有し、例えばベンジル形に保護され、次に水素化分解によって脱保護さ れるアシル基ＡＸＣＨ₂ＣＯによってエトポシドそのものをトリアシル化する事 によって得られる。 このようにして得られたカルボン酸誘導体またはリン酸またはホスホン酸誘導 体を水中において、オプションとして有機共溶媒の存在において、存在する酸性 度に対して化学量論的割合の無機または有機塩基を添加する事により、また例え ばＮ−ブチルグルコアミン、トリエタノールアミン、リシンなどによって塩化す る。 簡単な凍結−乾燥によって無定型または結晶性の塩が得られる。 水溶性の測定 例えばＮ−メチルグルコアミン、トリエタノールアミンまたはリシンなどの生 理学的に許容される有機アミン、または凍結乾燥された形で得られるナトリウム などの無機カチオンとの塩の添加、または遊離酸化合物に対する塩基の一時的添 加によるリン酸またはカルボン酸誘導体の塩の水溶性は下記の例において次の結 果を示した。 このようにして製造された誘導体は通常温度および中性および酸性ｐＨ条件に おいて安定である。４’位のリン酸誘導体は種々の製剤に対応する事のできるよ うな化学的安定性を有する。生物学的テスト これらの分子は生物学的実験において試験管テストされ、また次のテストにお いて抗癌剤としての価値を示した。 トポイソメラーゼＩＩの活性の抑止力の測定を、下記の文献："Nuclear topoisomerase II levels correlate with the sensitivity of mammalian cell s to inter-calating Agents and Epipodophyllotoxins”I.D．Hickson et al. ，J.biol．Chem.(1988)，263，17724 に記載の手順に従って実施した。 この測定は下記の結果を示した。 エトポシドとその水溶性４’−リン酸塩アナログ：エトポフォス（ＵＳ−４， ９０４，７６８）との比較は試験管中の活性の損失を示す。好ましくは本発明の 化合物はエトポシドより高くはないが同等の活性を有する事が発見された。前記 の基ＲとＲ’は本発明の化合物において、エトポシドと比較して試験管中酵素活 性の抑止力の１０乃至１００倍の増大を生じる。 これらの結果から見れば、特に肺胞癌、胎児腫瘍、神経芽細胞腫、腎臓癌、小 児癌、ホジキンスおよび非ホジキンスリンパ腫、急性白血病、胎盤絨毛膜癌、お よび乳腺癌などの種々の形の癌に対してエトポシドと同等またはこれ以上の抗癌 活性と、より少ない毒性とを有する本発明の化合物の価値が認識されよう。 またこれらの誘導体は、ヒト乳頭腫瘍ウイルスによって誘発された疾病、およ び癌疾病と関連しまたは関連しないリュマチ性関節炎において使用する事ができ る。 さらにこれらの誘導体はトポイソメラーゼＩＩ抑止化合物の治療効果の増進の ために、また特に通常の治療に原則として応答しない腫瘍、例えば結腸直腸癌お よび黒色腫の治療のために使用する事ができる。さらに一方において静脈注射と 経口服用とを可能とする高い水溶性を有し、他方においてエトポシドより高い生 物学的利用能を有するこれらの生成物の価値が認識されよう。 また本発明は、本発明による一般式Ｉの少なくとも１つの化合物と適当な賦形 剤とを含む薬剤組成物に関するものである。 これらの薬剤組成物は、注射ルートまたは経口ルートの服用に適した形で、カ プセル、ゼラチンカプセルまたは錠剤として、注射ルートの場合は２乃至２００ ｍｇ／ｍ²、経口ルートの場合は２４時間あたり５乃至４００ｍｇ／ｍ²の用量で 提供される。 本発明の化合物の製法を下記の非制限的実施例によって説明する。実施例 １ −式Ｉ ４’−デメチル−４−Ｏ−（２，３−ビスフェノキシアセチル−４，６−エチ リデン−β−Ｄ−グルコシル）エピポドフィロトキシン−４’−デオキシ−４’ −フォスフェート ４’−デメチル−４−Ｏ−（２，３−ビスフェノキシアセチル−４，６−エチ リデン−β−Ｄ−グルコシル）エピポドフィロトキシンの５０ｍｌＴＨＦ中、１ ０℃の溶液に対して、0.22ml(2.33 mmol)のＰＯＣｌ₃と、次に0.5ml(3.5mmol)の トリエチルアミンとを添加する。この温度で撹拌を３０分間、続ける。次に媒質 に対して２０ｍｌのＮ 塩化水素酸を添加し、常温で一夜撹拌する事によって加 水分解を実施する。反応媒質を酢酸エチルによって抽出してリン酸誘導体を得る 。これはイソプロピルエーテルから定量収率で晶出する。 その特性は下記である： 融点℃〜１７５℃、分析C₄₅H₂₀Ｏ₂₀P・１．５Ｈ₂Ｏ；分子量=963.831 質量スペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ９５９（Ｍ⁺＋Ｎａ） １Ｈ ２００ ＭＨｚ ＮＭＲ ＣＤＣｌ₃ δ １．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４ ．４Ｈｚ，Ｈ₈″）；２．９（１Ｈ，ｍ，Ｈ₃）；３．１（１Ｈ，ｍ，Ｈ₂）；５ ．０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ₂″）；５．３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ〜９． ２Ｈｚ，Ｈ₃″）；５．５（１Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_AＯ）；５．７（１Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_B Ｏ）；６．２５（２Ｈ，ｓ，Ｈ₂,Ｈ₆,）；６．４４（１Ｈ，ｓ，Ｈ₈）ＩＲ ｖ （ＫＢｒ）２９４１，１７７４，１５９９，１４８７Ｎ−メチルグルコアミン塩 前記のリン酸誘導体を水中に懸濁させ、０．１Ｍ水溶液の形の２当量Ｎ−メチ ルグルコアミンを添加する。この溶液を超音波によって撹拌し、２００ｍｌまで 希釈する。濾過後に、溶液を急冷し、次に１２時間、親油化する。残留物をアセ トン中に取り上げ、晶出させ、濾過乾燥して３５０ｍｇの白色固体を得る。融点 分析：Ｃ₅₉Ｈ₇₉Ｎ₂Ｏ₃₀Ｐ・Ｈ₂Ｏ；分子量＝１３４５．２５６ ＩＲ ｖ （ＫＢｒ） ３４２６，１７７２，１５９９，１４８７． ＮＭＲ ¹Ｈ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ₃ δ１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，Ｈ₈″）；２．３（６Ｈ，Ｓ，ＮＣＨ₃″）；２．６−３．０（２Ｈ，ｍ， Ｈ₂−Ｈ₃）；５．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｈ₃）；５．７４（１Ｈ ，ｓ，ＯＣＨ_AＯ）；５．９７（１Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_BＯ）；６．１５（２Ｈ，ｓ， Ｈ₂−Ｈ₆）；６．５（１Ｈ，ｓ，Ｈ₈）；７．１０（１Ｈ，ｓ，Ｈ₅）；６．６５ （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，オルト Ａｒ）；６．８−６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８Ｈｚ オルト Ａｒ および ２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，パラ Ａｒ）；７．２ ４（４Ｈ，ｍ，メタ Ａｒ）．ナトリウム塩 前記リン酸塩誘導体を、アセトン中溶液状で、Ｎ 水酸化ナトリウムによる溶 離によって製造されたイオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ ５０×８−１００）と共に 撹拌する。媒体を水で希釈し、濾過し、濃縮する。水性残留物を凍結乾燥して、 二ナトリウム塩を形成する。 融点°−１９０℃ 分析：Ｃ₄₅Ｈ₄₃Ｎａ₂Ｏ₂₀Ｐ_3.3Ｈ₂Ｏ；分子量＝１０４０．２０８ 実施例１と同一の方法によって、しかし式Ｉ（Ｒ’＝Ｈ）の対応の中間化合物 を使用して、下記の新規誘導体を製造した。実施例 ２ −式Ｉ ４’−デメチル−４−Ｏ−（２，３−ビス−シクロヘキシルオキシアセチル− ４，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコシル）エピポドフィロトキシン−４’−デ オキシ−４’−フォスフェート 収率＝９０％ 融点°〜１６０℃ 分析：Ｃ₄₅Ｈ₄₅Ｏ₂₀ＰＨ₂Ｏ；分子量＝966.920 Ｎ−メチルグルコアミン塩 ４’−デメチル−４−Ｏ−（２，３−ビス−シクロヘキシルオキシアセチル− ４，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコシル）エピポドフィロトキシン−４’−デ オキシ−４’−フォスフェート、ビス（Ｎ−メチルグルコアミン）塩。 収率＝５０％ 融点°〜１１２℃ 分析：Ｃ₅₉Ｈ₉・Ｎ₂Ｏ₃₀Ｐ４Ｈ₂Ｏ；分子量＝1411.420 実施例 ３−式Ｉ ４’−デメチル−４−Ｏ−（２，３−ビス−（４−トリフルオロメトキシフェ ノキシアセチル）−４，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコシル）エピポドフィロ トキシン−４’−デオキシ−４’−フォスフェート、ビス（Ｎ−メチルグルコア ミン）塩。 収率＝６８％ 融点°〜１３２℃ 分析:Ｃ₆₁Ｎ₇₇Ｎ₂Ｏ₃₂Ｆ₆Ｐ・２．６Ｈ₂Ｏ；分子量＝1541.8 40 実施例 ４−式Ｉ ４’−デメチル−４−Ｏ−（２，３−ビス−（４−フルオロフェノキシアセチ ル）−４，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコシル）エピポドフィロトキシン−４ ’−デオキシ−４’−フォスフェート、ビス（Ｎ−メチルグルコアミン）塩。 収率＝６０％ 融点°〜１３０℃ 分析：Ｃ₅₉Ｎ₇₇Ｈ₂Ｏ₃₀Ｆ₂Ｐ・２．７Ｈ₂Ｏ； 分子量＝1363.240 実施例 ５−式Ｉ ４’−デメチル−４−Ｏ−（２，３−ビス−（４−メチレンジオキシフェノキ シアセチル）−４，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコシル）エピポドフィロトキ シン−４’−デオキシ−４’−フォスフェート、ビス（Ｎ−メチルグルコアミン ）塩。 収率＝５０％ 融点°〜１２０℃ 分析：Ｃ₆₁Ｈ₇₉Ｎ₂Ｏ₃₄Ｐ₀Ｈ₂Ｏ；分子量＝1433.274 実施例 ６−式Ｉ ４’−（４−ホスホノオキシフェノキシアセチル）−４’−デメチル−４−Ｏ −（２，３−ビス−（４−ホスホノオキシフェノキシアセチル）−４，６−エチ リデン−β−Ｄ−グルコシル）エピポドフィロトキシン。 Ｒ＝Ｒ’＝４−ヒドロキシルフェノキシアセチルに対応する式Ｉのフェノール 誘導体はフランス特許ＦＲ２，６９９，５３５−Ａ₁の実施例１６に記載され、 ルートＡによって製造される。この誘導体１ｇ（９．６ｍｍｏｌ）を窒素ガスの もとに−１０℃のＴＨＦ５０ｍｌの中に入れ、１．２ｍｌ（８．７ｍｍｏｌ）の トリエチルアミンを添加し、０．５３ｍｌ（５．８ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ₃を滴 下し、撹拌を３０分間継続する。形成された塩酸トリエチルアミンの濾過後に、 ＴＨＦを蒸発させる。残留物を１Ｎ ＨＣｌ中に取り上げ、常温で３０分間撹拌 する。白色析出物を濾過し、水で洗い、減圧下、６０℃で一夜乾燥する。８００ ｍｇの誘導体が遊離リン酸塩の形で得られる。 収率＝８０％、 融点〜１６０℃ 分析 C₅₃H₅₃O₃₁P₃分子量=1278.898 質量スペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ｅ：1277(M⁺-1) ＩＲ（ＫＢｒ） ｖ （ｃｍ−１）：３４０４，１７６８，１６０３，１５００ ，１４８５，１２０３，１０８６ ＮＭＲ １Ｈ ２００Ｍｚ（ＤＭＳＯ）δ：１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２６ Ｈｚ Ｈ_{8 ″}）；３．０３（２Ｈ，ｍ，Ｈ₂−Ｈ₃）；５．３７（２Ｈ，ｍ，Ｈ_{2 ″} −Ｈ_{3 ″}）；５．７７（１Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ_A-O）；５．９７（１Ｈ，ｓ，Ｏ−Ｃ Ｈ_B-O）；６．３（２Ｈ，ｓ，Ｈ_{2 ′}−Ｈ_{6 ′}）． グルコアミンを実施例１と同様にして製造するが、３当量のＮ−メチルグルコ アミンを添加する。化合物は親油化直後に、８８％の収率で得られ、下記の分析 を与える。 融点〜１５５℃ 分析 C₇₄H₁₀₄N₃O₄₆P₃分子量=1864.54 ＩＲ（ＫＢｒ） ｖ （ｃｍ−１）：３４５８，１７６８，１６０４，１５００ ，１４８５，１１９９，１０８４実施例 ７ −式Ｉ ４’−デメチル−４−Ｏ−（２，３−ビス−（４−ホスホノオキシフェノキシ アセチル）−４，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコシル）エピポドフィロトキシ ン−４’−デオキシ−４’−フォスフェート 実施例６と同一の反応順序で、しかし特許ＦＲ ２，６９９，５３５−Ａ１の 実施例２０に記載の式Ｉの誘導体（Ｒ＝４−ヒドロキシルフェノキシアセチルお よびＲ’＝Ｈ）を使用して、下記の収率で化合物を得る。 融点〜１３０℃ 分析 Ｃ₆₆Ｈ₉₈Ｎ₃Ｏ₄₃Ｐ₃，６Ｈ₂Ｏ 分子量=1855.503 ＩＲ（ＫＢｒ） ｖ （ｃｍ−１）： ３４２９，１７６３，１５０８，１１９ ９，１０８４．実施例 ８ −式Ｉ ４’−（４−ホスホノメチルフェノキシアセチル）−４’−デメチル−４−Ｏ −（２，３−ビス−（４−ホスホノメチルフェノキシアセチル）−４，６−エチ リデン−β−Ｄ−グルコシル）エピポドフィロトキシン。 第１段階：４−ベンジルオキシフェニルメチル ジエチル ホスホネート： １ｇ（４．３×１０^-3モル）の４−ベンジルオキシベンジル クロライドを ０．９ｍｌ（５．１５×１０^-3モル）のトリエチル フォスファイトと共に６時 間、還流に保持する。１５０ｇのＳｉＯ₂を通して反応媒質を濾過し、ヘプタン ／酢酸エチル混合物（２０／８０）をもって溶離して、蒸発後にホスホン酸誘導 体１．４ｇを得る（収率＝１００％）。 第２段階：４−ヒドロキシルフェニルメチル ジエチルホスホネート。 オートクレーブの中において、第１段階のベンジルオキシ誘導体１．１ｇ（３ ．３×１０^-3モル）を、７バールの水素圧のもとに、酢酸エチル／エタノール混 合物（９０／１０）１５ｍｌ中の木炭上１０％パラジウム２００ｍｇの存在にお いて、８０℃の温度で、１２時間、撹拌しながら水素化する。触媒の濾過後に、 ろ液を減圧で蒸発させて、８００ｍｇ（１００％収率）のフェノール誘導体を得 る。 第３段階：ジエチル ホスホノメチルフェノキシ酢酸。 前記フェノール誘導体２．７ｇ（１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２５０ｍｌ） に対して、１．３ｇ（２６ｍｍｏｌ）のＮａＨ（５０％分散）を常温で添加し、 その後、１．８ｇ（１３ｍｍｏｌ）の臭素酢酸を導入し、反応媒質を８時間、還 流に保持する。反応媒質を１ｌの氷浴上に注入し、エチルエーテルで抽出する。 水相をｐＨ１．２まで酸性化し、酢酸エチルをもって抽出し、乾燥させ、蒸発さ せて３．１ｇ（９４％収率）の酢酸誘導体を得る。¹ Ｈ ２００ＭＨｚ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０９（マルチプレット、１ Ｈ，交換可能）７．１６−７．２６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，芳香族 Ｈ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ−８Ｈｚ，芳香族Ｈ）、４．６（２Ｈ，ｓ，ＯＣ Ｈ₂ＣＯ₂Ｈ）、４．０（４Ｈ，ｍ，ホスホネートエステル ＯＣＨ₂），３．１ （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２１，７Ｈｚ，ＣＨ₂Ｐ）、１．２３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝Ｈｚ， ホスホナートエステル ＯＣＨ₂ＣＨ₃）。 第４段階：第３段階において得られた酸とエトポシドとの縮合。 第３段階において得られ塩化メチレン（１５ｍｌ）０．２ｍｌのＤＭＦの中に 溶解された前記の酸３ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）とに対して０℃で窒素ガス下に、 塩化オキサリル１．４ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）を滴下し、ＣＯ₂の大量発生後に 、反応媒質を常温に戻らせる。混合物を再び０℃に冷却して、塩化メチレン（４ ５ｍｌ）中に１ｇ（１．７ｍｍｏｌ）のエトポシドと２ｇ（２５．５ｍｍｏｌ） のピリジンとを含む溶液を滴下する。この添加の終了時に、媒質を常温に戻しな がらさらに４時間撹拌する。減圧蒸発後に、反応媒質をトルエン中に取り上げ、 蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよびＮ−塩酸と共に撹拌する。抽出後に、有機 相を冷却された重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し 、沈降によって分離し、乾燥し、蒸発させて褐色泡を得る。これをＳｉＯ₂上で クロマトグラフィー分析し（９８／２CH₂Cl₂/MEOH 溶離剤）、蒸発後に２２０ｍ ｇ（１０％収率）の固体残留物を得る。質量（ＦＡＢ） ｍ／ｅ１４４１（Ｍ⁺ ）．¹ Ｈ ＮＭＲ ２００ＭＨｚ はこれらの分子の特性ピークを与える。： （ＣＤＣｌ₃）δ ７．２０（６Ｈ、ｍ、芳香族ホスホネート Ｈ）、６．６５ −６．９３（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、芳香族フェノキシ Ｈ）６．７５（１ Ｈ、ｓ、Ｈ₅）、６．４７（１Ｈ、ｓ、Ｈ₈）、６．２４（２Ｈ、ｓ、Ｈ_{2 ′}、お よびＨ_{6 ′}）、５．８７（１Ｈ、ｓ、ＯＣＨ_AＯ）、５．６１（１Ｈ、ｓ、ＯＣＨ_B Ｏ）、５．３５（１Ｈ、ｔ、Ｈ_{3 ″}）、５．０５（１Ｈ、ｔ、Ｈ_{2 ″}）、３．０ （６Ｈ、ｄ、Ｊ＝２１Ｈｚ、ＣＨ₂ ホスホネート 第５段階：ホスホン酸エステルの加水分解。 第４段階で得られたホスホン酸トリエステル誘導体220mg(0.16 mmol)を窒素下 に０℃でＣＨ₃ＣＮ（５０ｍｌ）の中に入れ、０．２６ｍｌのピリジン（３．２ ｍｍｏｌ）を添加し、次に０．４９ｇ（３．２ｍｍｏｌ）の臭化トリメチルシリ ルを滴下する。常温に戻しながら、撹拌を２４時間継続する。混合物を乾燥する まで蒸発させ、媒質をＮ ＨＣｌ中に取り上げ、生成物が析出させ、白色沈澱物 を濾別し、中性となるまで潅水する。沈澱物をメタノール中に溶解し、濾別し、 蒸発させる。残留物を水の中に取り上げ、晶出させて１２０ｍｇのホスホン酸誘 導体（５７％収率）を得る。 融点〜１９０℃ 分析 C₅₆H₅₉O₂₈P₃・５Ｈ₂Ｏ 分子量=1301.41 ＩＲ ｖ （ＫＢｒ）： ３４３１，２９２２，１７７４，１６０８，１５１２ ，１４８５¹ Ｈ ２００ＭＨｚ ＮＭＲ （ＣＤ₃ＯＤ） δ：７．１５−７．２３（６Ｈ， ｍ，芳香族メチルホスホン酸Ｈ）、７．０４（１Ｈ，ｓ，Ｈ₅）、６．９（２Ｈ ，ｄ，芳香族フェノキシＨ）、６．６７（２Ｈ，ｄ，芳香族フェノキシＨ）、６ ８（２Ｈ，ｄ，芳香族フェノキシＨ），６．５０（１Ｈ，ｓ，Ｈ₈），６．３５ （２Ｈ，ｓ，Ｈ_2.，Ｈ₆）、５．５８（１Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_AＯ）、５．８５（１Ｈ ，ｓ，ＯＣＨ_BＯ）、３．０５（２Ｈ，ｄ，ＣＨ₂Ｐ）、２．９（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ₃ ）、１．３（３Ｈ，ｄ，Ｈ₈”）。 実施例８の第４段階または実施例２５と同一反応によって、対応の酸A-Z-CH₂- CO₂H から出発してエトポシドに対するトリアシル化により下記化合物を製造す る（ルートＣ）：実施例 ９ −式Ｉ ４’−（４−ホスホノアセチル）−４’−デメチル−４−Ｏ−（２，３−ビス フェノキシアセチル−４，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコシル）エピポドフィ ロトキシン。 ５ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂と３滴のＤＭＦ中のジエチル ホスホノ酢酸４００ｍｇ（ ２ｍｍｏｌ）溶液に対して、窒素ガス下に０℃で２６６ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ） の塩化オキサリルを添加する。撹拌は１５分間、０℃で継続され、次に反応媒質 中に０℃で、５ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂および１８４ｍｇ（１８８μｌ、２３ｍｍｏｌ ）のピリジン中の５００ｍｇ（０．５８３ｍｍｏｌ）の４’−デメチル−４−Ｏ −（２，３−ビスフェノキシアセチル−４，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコシ ル）エピポドフィロトキシン溶液を導入する。接触を２．５ｈ保持し、次に反応 媒質をＮ ＨＣｌ上に注出する。沈降後に有機相を分離し、ＮａＣｌ溶液で洗浄 し、乾燥、蒸発させる。残留物をエチルエーテルから晶出させて白色沈澱物を得 る（４５０ｍｇ，収率７５％）。この誘導体３２０ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）を 撹拌しながら、１０ｍｌのアセトニトリルの中に、４７０ｍｇ（０．４ｍｌ，０ ．３１ｍｍｏｌ）の臭化トリメチルシリルと２４０ｍｇ（０．２５ｍｌ，０．３ １ｍｍｏｌ）のピリジンとの存在において、常温で６時間、装入する。 蒸発後に残留物をＮ ＨＣｌの中に取り上げて白色固体を生じ、これを濾別し て、水洗し、乾燥する。１８０ｍｇ（５７％収率）のホスホン酸誘導体を得る。 融点〜１４０℃ 分析 Ｃ₄₇Ｈ₄₇Ｏ₂₁Ｐ・２Ｈ₂Ｏ 分子量=1014.996 ＩＲ（ＫＢｒ） ３４３１，１７７４，１６０１，１４８７¹ Ｈ ２００ＭＨｚ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃） δ ７．１６−７．２７（４Ｈ， ｍ，ｍ−芳香族．Ｈ），６．６８−６．９５（７Ｈ，ｍ，ｏ．ｐ．−芳香族 Ｈ ，Ｈ₅），６．４４（１Ｈ，ｓ，Ｈ₈），６．２４（２Ｈ，ｓ，Ｈ₂−Ｈ₆），５． ８２（１Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_AＯ），５．５６（１Ｈ，ａ，ＯＣＨ_BＯ），５．３２（ １Ｈ，ｄｄ，Ｈ_{3 ″}），５．０２（１Ｈ，ｔ，Ｈ_{2 ″}），３．２（ｍ，３Ｈ，ＣＨ₂ Ｐ，Ｈ₂），１．３２（ｄ，３Ｈ，Ｊ〜４．４Ｈｚ，Ｈ_{8 ″}）。実施例 １０ −式Ｉ ４’−（４−ホスホノアセチル）−４’−デメチル−４−Ｏ−（２，３−ビス （４−トリフルオロメトキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデン−β− Ｄ−グルコシル）エピポドフィロトキシンＮ−メチルグルコアミン塩。 この誘導体は実施例９と同一法によって得られるが、式ＩにおいてＲ＝４−ト リフルオロメトキシフェノキシアセチル、またＲ’＝Ｈである誘導体から出発す る。 Ｎ−メチルグルコアミン塩の製造： エタノール（１５ｍｌ）と０．５ｍｌのアセトン中に８１０ｍｇ（０．７ｍｍ ｏｌ）のホスホン酸誘導体を導入する。その後、エタノール中のＮ−メチルグル コアミン（１．４１ｍｍｏｌ）の０．１Ｎ溶液１４．１ｍｌを撹拌しながら滴下 する。撹拌は１時間継続される。反応媒質を蒸発させ、残留物を水中に取り上げ 、次に濾過する（０．４５μ フィルタ）。水溶液を凍結乾燥し、残留物をイソ プロパノール中に取り上げ、晶出させ、濾過し、乾燥して、７４０ｍｇ（６５％ 収 率）のＮ−メチルグルコアミン塩を得る。 融点〜１２０℃ 分析 Ｃ₆₃Ｈ₇₉Ｎ₂Ｆ₆Ｏ₃₃Ｐ・３．５Ｈ₂Ｏ; 分子量=1600.47 ＩＲ（ＫＢｒ） ３４２６，１７７４，１６０１，１５００，１４８７実施例 １１ −式Ｉ ４’−（ジカルボキシメチルアミノカルボニル）−４’−デメチル−４−Ｏ− （２，３−ビス（ｐ−ヒドロキシルフェノキシアセチル）−４，６−エチリデン −β−Ｄ−グルコシル）エピポドフィロトキシン。 第１段階：アミノジ酢酸のベンジルジエステルの製造。 ２００ｍｌのＣＨ₃ＣＮ中のグリシン ベンジルエステル ハイドロクロライ ド１０ｇ（４９６ｍｍｏｌ）溶液に対して、１３．７ｇ（９９ｍｍｏｌ）のＫ₂ ＣＯ₃と、８ｍｌ（４９．６ｍｍｏｌ）のベンジル ブロモアセラートとを滴下 する。媒質を常温で２日間撹拌する。２００ｍｌの水を添加し、媒質を濃ＨＣｌ によってｐＨ２−３まで酸性化し、次に酢酸エチルで抽出して、次の段階で使用 されるジエステル１２ｇ（８０％収率）を得る。 第２段階：カルバメートの製造。 １．９３Ｍのトルエン中フォスゲン（０．７９ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ）溶液を ５０ｍｌのアセトニトリルの中に導入し、次に窒素ガスのもとに−１０℃まで冷 却する。１３ｍｌのアセトニトリルと０．２４ｇのジイソプロピルエチルアミン 中の８２０ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の４’−デメチル−４−Ｏ−（２，３−ビ ス（ｐ−ヒドロキシルフェノキシアセチル）−４，６−エチリデン−β−Ｄ−グ ルコシル）エピポドフィロトキシンを滴下する。反応媒質を２時間、−１０℃で 撹拌し、その後、６ｍｌアセトニトリル中の第１段階で得られた０．２４ｇのア ミノジ酢酸のベンジルジエステルを−５℃で添加する。撹拌を６時間継続する。 次に反応媒質を蒸発させ、ＳｉＯ₂を通して濾過し、次に溶媒グラジエント：７ ０／３０、次に６０／４０、最後に５０／５０石油エーテル／酢酸エチルによっ て溶離し、７００ｍｇ（６５％収率）のベンジル ジエステル誘導体を得る。第 ３段階：ベンジル官能基のハイドロ・エノリシス。 第２段階において得られた誘導体７００ｍｇをオートクレーブの中において、 水素雰囲気のもとに、７０ｍｇの木炭上１０％パラジウムの存在において、１３ ｍｌの酢酸エチルと３ｍｌのエタノールとの混合物の中に入れる。撹拌を２４時 間継続し、次に反応媒質を濾過し、蒸発させる。残留物をイソプロピルエーテル から晶出させて、４８０ｍｇ（９２５収率）の二酸誘導体を得る。 融点〜１５０℃ 分析 C₅₀H₄₉NO₂₄ 分子量=1047.94 ＩＲ（ＫＢｒ） ３４３３，１７６８，１６０３，１５１２，１４８５，１４６ ０，１２３６，１１９９¹ Ｈ ２００ＭＨｚ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ ９．０３ および ８．９８ （２Ｈ，２ｓ，ＣＯ₂Ｈ，変換可能），６．４５−６．６７（１０Ｈ，ｍ，Ｈ₅， Ｈ₈，ＡｒＨ），６．２１（２Ｈ，ｓ，Ｈ₂，Ｈ₆），６．０（１Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_A Ｏ），５．７９（１Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_BＯ），５．３２（２Ｈ，ｍ，Ｈ_{2 ″}， およびＨ_{3 ″}），３．３９（ｓ，Ｎ−ＣＨ₂−ＣＯ₂Ｈ），１．２０（３Ｈ，ｄ， Ｈ_{8 ″}）。 実施例１１、第２段階と同様の方法を使用して、しかし式Ｉ（Ｒ’＝Ｈ）の対 応中間化合物を使用して、下記の新規誘導体を製造する。実施例 １２ −式Ｉ ４’−（ジカルボキシメチルアミノカルボニル）−４’−デメチル−４−Ｏ− （２，３−ビスシクロヘキシルオキシアセチル）−４，６−エチリデン−β−Ｄ −グルコシル）エピポドフィロトキシン。 収率＝９８％ 融点〜１７０℃ 分析 C₅₀H₆₁NO₂₂ 分子量=1028.037実施例 １３ −式Ｉ ４’−（ジカルボキシメチルアミノカルボニル）−４’−デメチル−４−Ｏ− （２，３−ビス（ｐ−トリフルオロメトキシフェノキシアセチル）−４，６−エ チリデン−β−Ｄ−グルコシル）エピポドフィロトキシン。 収率＝８７％ 融点〜１５０℃ 分析 C₅₂H₄₇NO₂₄Ｆ₆ 分子量=1183.94 実施例 １４−式Ｉ ４’−（ジカルボキシメチルアミノカルボニル）−４’−デメチル−４−Ｏ− （２，３−ビスフェノキシアセチル−４，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコシル ）エピポドフィロトキシン。 収率＝２５％ 融点〜１７０℃ 分析 C₅₀H₄₉NO₂₂ Ｈ₂Ｏ 分子量=1033.955 実施例 １５−式Ｉ ４’−デメチル−４−Ｏ−（２，３−ビス（カルボキシメトキシフェノキシア セチル）−４，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコシル）エピポドフィロトキシン 、Ｎ−メチルグルコアミン塩。 第１段階：４−ヒドロキシフェノキシ酢酸ベンジル １００ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂中の１０ｇ（５９ｍｍｏｌ）のｐ−ヒドロキシフェノ キシ酢酸の懸濁液に対して、０℃で窒素雰囲気のもとに、０．２ｍｌのＤＭＦを 添加し、次に９ｇ（７１ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを滴下する。撹拌を１２時 間、常温で続け、次に７．７ｇ（７１ｍｍｏｌ）のベンジルアルコールを導入し 、撹拌を８時間、常温で継続する。反応媒質を冷却アンモニア溶液上に注出し、 塩化メチレンで抽出する。有機相をＮ ＨＣｌで洗浄し、沈降によって分離し、 乾燥し蒸発させる。残留物を１５０ｇのＳｉＯ₂を通して濾過し、ヘプタン／酢 酸エチル混合物（７５／２５）によって溶離して、３．８ｇ（２５％収率）の白 色固体を得る。¹ Ｈ ２００ＭＨｚ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃） δ ７．３６（５Ｈ，ｓ，Ａｒ） ，６．７５（４Ｈ，ｄ，ＡｒＯＨ），５．２４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂Ａｒ），４． ６１（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₂ＣＯ）。 第２段階：４−ベンジルオキシカルボニルメトキシフェノキシ酢酸。 第１段階で得られた３．８ｇのフェノールを還流ＴＨＦ（２００ｍｌ）の中で 、１．３ｇのＮａＨ（６０％分散）と２ｇの臭素酢酸の存在において、４８時間 、保持する。次に反応媒質を氷上に注出し、イソプロピルエーテルで抽出し、次 に酢酸エチルで抽出する。水相を酸性化しＣＨ₂Ｃｌ₂によって抽出して、２．８ ｇ（６０％収率）のクリーム色固体を得る。¹ Ｈ ２００ＭＨｚ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃） δ ７．３５（５Ｈ，ｓ，Ａｒ） ，６．７８（４Ｈ，ｓ，ＡｒＯ），５．１５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂Ａｒ），４．５ ５（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₂エステル），４．４５（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₂酸）。第３段階 ：第２段階の酸と４’−ベンジルオキシカルボニルエトポシドとのカッ プリング。 ０．２ｍｌのＤＭＦを含む４０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶解された第２段階の酸 １．７５ｇ（５．５ｍｍｏｌ）に対して、７７０ｍｇ（６．１ｍｍｏｌ）の塩化 オキサリルを０℃で、窒素雰囲気のもとに滴下する。撹拌を２時間、常温で続け る。０℃に冷却した後に、１０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂中の１ｇ（１．３８ｍｍｏｌ） の４’−ベンジルオキシカルボニルエトポシドと１．１ｇ（１．３８ｍｍｏｌ） のピリジンとの溶液を添加する。３時間常温で撹拌した後に、反応媒質を濃縮し 、酢酸エチル中に取り上げ、水で洗浄し、次に冷却重炭酸ナトリウム溶液で洗浄 し、次に再びＮ ＨＣｌで洗浄し、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、沈降後に有 機相を分離し、乾燥し、蒸発させて、８００ｍｇ（６６％収率）の生成物を得て 、これを次の段階で直接に水素化分解する（ＴＬＣ ＳｉＯ₂ ２０／８０ ヘ プタン／ＥｔＯＡｃ Ｒｆ＝０．９）。 第４段階：水素化分解。 第３段階で得られた誘導体８００ｍｇ（１０．６ｍｍｏｌ）を水素雰囲気のも とに、大気圧で、１００ｍｇの木炭上パラジウムの存在において、１５ｍｌの酢 酸エチルと５ｍｌのエタノールの中に配置し、１時間強く撹拌する。触媒を濾別 し、ろ液を蒸発させる。残留物をアセトン中に取り上げ、再び濾過し、蒸発させ て、デベンジル化誘導体を定量的に（６５０ｍｇ）得る。この誘導体に対してＥ ｔＯＨ、Ｈ₂０−アセトン混合物中のＮ−メチルグルコアミンの０．１ Ｍ 溶 液の２当量を添加する事によって、Ｎ−メチルグルコアミン塩に転化する。１時 間撹拌後に、溶液を蒸発させ、Ｈ₂０中に取り上げ、０．４５μフィルタを通し て濾過し、凍結乾燥し、このようにして７００ｍｇのカルボキシル誘導体を得る 。 融点〜１３０℃ 分析 C₆₃H₈₂N₂O₃₃・6H₂O 分子量=1503.422 ＩＲ ｖ （ＫＢｒ） ３４２７，１７７２，１６１８，１５０８，１４２５， １２０５，１０８７¹ Ｈ ２００ＭＨｚ ＮＭＲ （ＤＭ５０） δ７．０４（１Ｈ，ｓ，Ｈ₅），６ ．５９−６．７０（８Ｈ，ｍ，ＯＡｒｏ），６．４７（１Ｈ，ｓ，Ｈ₈），６． １３（２Ｈ，ｓ，Ｈ₂ およびＨ₆），５．９６（１Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_AＯ），５． ７３（１Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_BＯ），５．３３（２Ｈ，ｍ，Ｈ_{2 ″}およびＨ_{3 ″}），２ ．４６（６Ｈ，ｓ，ＮＣＨ₃），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，Ｈ_{8 ″}）。 実施例１５と同一反応順序を使用して、しかし適当な試薬を使用して、一般式 Ｉ（Ｒ’＝Ｈ）の誘導体が得られる。実施例 １６ −式Ｉ ４’−デメチル−４−Ｏ−（２，３−ビス（カルボキシフェノキシアセチル） −４，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコシル）エピポドフィロトキシン。 実施例１５の方法によって４−ベンジルオキシカルボニルフェノキシ酢酸を使 用して、カルボキシル誘導体を収率４５％で得る。 融点〜１７０℃ 分析 C₄₇H₄₄O₂₁・3H₂O 分子量=968.456 Ｎ−メチルグルコアミン塩 融点＝１３８℃ 分析 C₆₁H₇₈N₂O₃₁・5H₂O 分子量=1425.355 実施例 １７−式Ｉ ４’−デメチル−４−Ｏ−（２，３−ビス（カルボキシメチルフェノキシアセ チル）−４，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコシル）エピポドフィロトキシン。 実施例１５に従い４−ベンジルオキシカルボニルメチルフェノキシ酢酸を使用 して、酢酸誘導体を得る（６６％収率）。 融点〜１５０℃ 分析 C₄₉H₄₈O₂₁・2H₂O 分子量=1008.932 質量スペクトログラフィー（ＦＡＢ） m/e 972(M⁺) 実施例１５の第３段階のみによって下記誘導体が得られる。実施例 １８ −式Ｉ ４’−デメチル−４−Ｏ−（２，３−ビス（フェニルスルフォニルアセチル） −β−Ｄ−グルコシル）エピポドフィロトキシン。 収率＝９２％ 融点＝２４８℃ 分析 C₄₅H₄₄O₁₉S₂ 分子量=976.790 実施例 １９−式Ｉ ４’−デメチル−４−Ｏ−（２，３−ビス（ペンタフルオロフェノキシアセチ ル）−β−Ｄ−グルコシル）エピポドフィロトキシン。 収率＝７５％ 収率＝７５％ 分析 C₄₅H₃₄O₁₇F₁₀ 分子量=1036.75 実施例 ２０−式Ｉ ４’−デメチル−４−Ｏ−（２，３−ビス（４−トリフルオロメチルフェノキ シアセチル）−β−Ｄ−グルコシル）エピポドフィロトキシン。 収率＝５３％ 分析 C₄₇H₄₂O₁₇F₆ 分子量=992.80 実施例 ２１−式Ｉ ４’−デメチル−４’−デオキシ−４’−フォスフェート−４−Ｏ−（２，３ −ビス（フェニルスルフォニルアセチル）−β−Ｄ−グルコシル）エピポドフィ ロトキシン。 ビス（Ｎ−メチルグルコアミン）塩 実施例１の方法を使用し、しかし実施例１８の化合物をもって、リン酸塩誘導 体をＮ−メチルグルコアミン塩の形で得る。 収率＝６０％ 分析 C₅₉H₇₉N₂O₃₂PS₂・3.8H₂O Ｆ〜１４８℃ 分子量=1492.85 実施例 ２２−式Ｉ ４’−デメチル−４’−デオキシ−４’−フォスフェート−４−Ｏ−（２，３ −ビス（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシアセチル）−４，６− エチリジン−β−Ｄ−グルコシル）エピポドフィロトキシン。 ビス（Ｎ−メチルグルコアミン）塩 実施例１の方法を使用し、しかし実施例１９の化合物をもって、リン酸塩誘導 体をＮ−メチルグルコアミン塩の形で得る。 収率＝７８％ 融点〜１４０℃ 分析 C₅₉H₆₉F₁₀N₂O₃₀P・3.5H₂O 分子量=1507.147 実施例 ２３−式Ｉ ４’−デメチル−４’−デオキシ−４’−フォスフェート−４−Ｏ−（２，３ −ビス（４−トリフルオロメチルフェノキシアセチル）−４，６−エチリデン− β−Ｄ−グルコシル）エピポドフィロトキシン ビス（Ｎ−メチルグルコアミン ）塩 実施例１の方法を使用し、しかし実施例２０の化合物をもって、リン酸誘導体 をＮ−メチルグルコアミンの形で得る。 収率＝３３％ 融点〜１４０℃ 分析 C₆₁H₇₇N₂O₃₀F₆P・4.15H₂O 分子量=1538.170 実施例２４−式Ｉ ルートＣ ４’−デメチル−４’−（４−カルボキシフェノキシアセチル）−４−Ｏ−（ ２，３−ビス（４−カルボキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデン−β −Ｄ−グルコシル）エピポドフィロトキシン−メチルグルコアミン塩 第１段階：エトポシドと４−ベンジルオキシカルボニルフェノキシ酢酸との縮合 。 １００ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂と０．２ｍｌのＤＭＦ中の４−ベンジルオキシカルボ ニルフェノキシ酢酸４．９ｇ（１７ｍｍｏｌ）溶液に対して、０℃で窒素ガスの もとに、２．４ｇ（１８７ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを滴下し、２時間常温で 撹拌後に、１５ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂および３．２ｇ（４１ｍｍｏｌ）のピリジンの 中に溶解された２ｇ（３．４ｍｍｏｌ）のエトポシドを０℃でこの溶液中に滴下 する。３時間で常温まで加熱した後に、反応媒質をＮ ＨＣｌ上に注出し、次に ＣＨ₂Ｃｌ₂によって抽出し、ＮａＨＣＯ₃溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で逐次洗 浄して、蒸発後に粗生成物を得て、これをヘプタン／ＥｔＯＡｃ混合物中の溶離 によってＳｉＯ₂上でクロマトグラフィー分析する。１．８ｇ（３８％収率）の 三置換誘導体を得る。この生成物を直接に次の段階において使用する。 第２段階：水素化分解 １．５ｇ（１．０７ｍｍｏｌ）の前記ベンジルトリエステルを水素の存在にお いて、大気圧で、ＥｔＯｈ（１５ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）と３００ｍｇ の木炭上１０％パラジウムとの混合物の中で、常温で強く８時間撹拌する。触媒 を濾別し、蒸発されたろ液をＳｉＯ₂上でクロマトグラフィー分析し、ＣＨ₂Ｃｌ₂ ／ＭｅＯＨ混合物（９６／４）をもって溶離し、白色固体（６００ｍｇ，５０ ％収率）を得る。Ｎ−メチルグルコアミンの０。１Ｍ水溶液の３当量をＥｔＯＨ ／Ｈ₂０混合物（８０／２０）の中に入れ、この溶液をアセトン中の三酸溶液に 対して加える事によってグルコアミン塩が直接に得られる。ゴム状沈澱物が得ら れ、媒質を蒸発させ、次にＨ₂０の中に取り上げ、０．４５μフィルタを通して 濾過する。次にろ液を凍結乾燥して、グルコアミン塩を得る。収率＝５０％。 融点〜１３５℃ 分析 C₇₇H₁₀₁N₃O₄・7H₂O 分子量=1836.103 ＩＲ ν （ＫＢｒ） ３４０４，１７７２，１６０４，１５４５，１３８５， １０８６．¹ Ｈ ２００ＭＨｚ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ），７．７７−７．８５（６Ｈ，ｍ， Ａｒ），７．１（１Ｈ，ｓ，Ｈ₅），６．８９，６．７９，６．６４（６Ｈ，ｄ ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ａｒｏ），７．０８（１Ｈ，ｓ，Ｈ₅），６．４６（１Ｈ， ｓ，Ｈ₈），６．２６（２Ｈ，ｓ，Ｈ₂およびＨ₆），６．１３（１Ｈ，ｓ，ＯＣ Ｈ_AＯ），５．９５（１Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_BＯ），２．４２（９Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ₃ ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，Ｈ_{8 ″}）。実施例 ２５ −式Ｉ ４’−デメチル−４’−カルボキシメチルフェノキシアセチル）−４−Ｏ−（ ２，３−ビス（４−カルボキシメチルフェノキシアセチル）−４，６−エチリデ ン−β−Ｄ−グルコシル）エピポドフィロトキシン。 この誘導体は実施例２４と同様の方法によって得られるが、ベンジルオキシカ ルボニルメチルフェノキシ酢酸を使用する。収率＝２０％ 融点〜１５０℃ 分析 Ｃ₅₆Ｈ₃₆Ｏ₂₅・1.4H₂O 分子量=1190.703 実施例 ２６−式Ｉ ４’−デメチル−４’−カルボキシメトキシフェノキシアセチル−４−Ｏ−（ ２，３−ビス（４−カルボキシメトキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリ デン−β−Ｄ−グルコシル）エピポドフィロトキシン − Ｎ−メチルグルコア ミン塩。 この誘導体は実施例２４と同様にして得られるが、ベンジルオキシカルボニルメ トキシフェノキシ酢酸を使用する。収率＝８４％ 融点〜１１０℃ 分析 C₈₀H₁₀₇N₃O₄₃・6.3H₂O 分子量=1912.036 実施例 ２７−式Ｉ ４’−デメチル−４′デオキシ−４’−フォスフェート−４−Ｏ−（２，３− ビス（４−クロロフェノキシアセチル）−４，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコ シル）エピポドフィロトキシン。 中間生成物の製造（ルートＢ） ４’−デメチル−４’−（３−キヌクリジニルアミノカルボニル）−４−Ｏ− （２，３−ビス（４−クロロフェノキシアセチル）−４，６−エチリデン−β− Ｄ−グルコシル）エピポドフィロトキシン。 第１段階：４’−（３−キヌクリジニルアミノカルボニル）エトポシド 式Ｖ Ｒ₄＝ＣＯＨＮ ３−キヌクリジニル 窒素下において０℃まで冷却されたアセトニトリル（８．８ｍｌ、１６．９ｍ ｍｏｌ）中のフォスゲン１．９３Ｍに対して、２００ｍｌのＣＨ₃ＣＮ中のエト ポシド溶液（５ｇ，８．４９ｍｍｏｌ）と、２．７４ｇ（２１．１ｍｍｏｌ）の Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンとを１０分間、滴下し、その後、２０ｍｌ のＣＨ₃ＣＮ中に溶解された１．０７ｇ（８．４９ｍｍｏｌ）の３−アミノキヌ クリジンを導入する。媒質を２４時間撹拌する。蒸発後に、残留物をＳｉＯ₂上 で、溶媒混合物：ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（９３／７／０．７）次に（ ９０／１０／１）をもってクロマトグラフィー分析する。ＴＬＣにおいて均質な １．６７ｇ（２６％ 収率）が得られ、直ちに第２段階において反応させられる 。 第２段階：ｐ−クロロフェノキシ酢酸との縮合。 ０℃で窒素ガスの中で得られたクロロフォルム（４０ｍｌ）と０．５ｍｌのＤ ＭＦ中のｐ−クロロフェノキシ酢酸１．６８ｇ（８．９８ｍｍｏｌ）溶液に対し て、１．２５ｇ（９．８８ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを滴下する。撹拌を１時 間続ける。次にこの溶液を、０℃の６０ｍｌのクロロフォルムと１．７７ｇのピ リジンの中の第１段階で得られたエトポシド（１．６６ｇ，２．２４ｍｍｏｌ） 溶液に滴下する。この新溶液を常温に戻しながら５時間撹拌する。次に反応媒体 をＮ ＨＣｌ（１００ｍｌ）上に注出し、沈降によって分離し、次に飽和ＮａＣ ｌ溶液によって洗浄し、乾燥し、蒸発させてオイルを得て、これをシリカ上でク ロマトグラフィー分析する。ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（９５／５／０． ５）混合物による溶離が実施例２６のタイトルの誘導体１．９７ｇ（８０％収率 ）を生じる。（アセトン中塩基溶液に対して、塩酸ガスの飽和エーテル溶液を添 加する事により）これから塩酸塩が形成される。１０分間撹拌後に、得られた析 出物をゆっくり濾別し、エーテルで洗浄し、乾燥する（５０％収率）。 融点〜１８０℃ 分析 C₅₃H₅₄Cl₂N₂O₁₈・HCl・2H₂O 分子量=1150.422 質量スペクトル（ＦＡＢ） m/e 1077(M⁺) 第３段階：加水分解 第２段階の誘導体１．０８ｇのアセトン７０ｍｌ中溶液に対して、３０ｍｌの 飽和ＮａＨＣＯ₃溶液を導入する。媒質を２日間撹拌し、アセトンを蒸発し、媒 質を濃ＨＣｌによってｐＨ２まで酸性化し、次に塩化メチレンによって抽出する 。シリカ上のクロマトグラフィー（９７／３ ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ溶離）が実 施例２７のタイトルの誘導体を生じる。シリカ上の他のクロマトグラフィー（１ ／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ溶離）が蒸発後に、残留物を生じ、これをイソプ ロピルエーテルから晶出させる（２００ｍｇ，収率＝２１％）。 融点〜１２５℃ 分析 C₄₅H₄₂Cl₂O₁₇ 分子量=925.730 質量スペクトル（ＦＡＢ） m/e 924(M⁺-1) ＩＲ ν（ＫＢｒ）：３４５８，１７７４，１６１８，１４９１．¹ Ｈ ２００ＭＨｚ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃） δ ７．１５−７．２２（４Ｈ， ｍ，Ａｒ），６．７５（１Ｈ，ｓ，Ｈ₅），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ ｚ，ＡｒＯ），６．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ＡｒＯ），６．５１（１ Ｈ，ｓ，Ｈ₈），６．２２（２Ｈ，ｓ，Ｈ_{2 ′}およびＨ_{6 ′}），５．９１（１Ｈ， ｓ，ＯＣＨ_AＯ），５．７１（１Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_BＯ），５．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ ＝９ Ｈｚ，Ｈ_{3 ″}），５．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｈ_{2 ″}），４．９１（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｈ_{1 ″}），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｈ₄ ），４．６９（１Ｈ，ｑ，Ｈ_{7 ″}），３．１（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ₂），２．９（１Ｈ ，ｍ，Ｈ₃），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｈ_{8 ″}）。 リン酸塩の製法 この誘導体は実施例１の手順によって得られるが、第３段階で得られた誘導体 を使用する。 Ｎ−メチルグルコアミン塩 収率＝７０％ 融点〜１４０℃ 分析 Ｃ₅₉Ｈ₇₇Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ₃₀Ｐ・６Ｈ₂O 分子量=1461.49 実施例 ２８−式Ｉ ４’−デメチル−４’−カルボキシメトキシアセチル−４−Ｏ−（２，３−ビ ス（４−カルボキシメトキシアセチル−４，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコシ ル）エピポドフィロトキシン。 この誘導体は実施例２４、第１段階および第２段階の方法によって製造され、 この方法において４−ベンジルオキシカルボニルフェノキシ酢酸の代わりにベン ジルオキシカルボニルメトキシ酢酸が使用されて、７７％および７５％の収率を 逐次与える。 融点＝１３８℃ 分析 C₄₁H₄₄O₂₅・H₂O 分子量=954.805 質量スペクトル（ＦＡＢ） m/e 959(M⁺+Na)実施例 ２９ −式Ｉ ４’−デメチル−４’−カルボキシメチルスルフォニルアセチル−４−Ｏ−（ ２，３−ビスカルボキシメチルスルフォニルアセチル−４，６−エチリデン−β −Ｄ−グルコシル）エピポドフィロトキシン。 この誘導体は実施例２４、第１段階および第２段階によって前記のようにして 、ベンジルオキシカルボニルメチルスルフォニル酢酸を使用して、逐次５５％お よび９０％の収率を与える。 融点〜１６５℃ 分析 C₄₁H₄₄O₂₈S₃・H₂O 分子量=1098.98 質量スペクトル（ＦＡＢ） m/e 1103(M⁺+Na) 実施例 ３０ −式Ｉ ４’−デメチル−４−Ｏ−（２，３−ビスカルボキシメトキシアセチル−４， ６−エチリデン−β−Ｄ−グルコシル）エピポドフィロトキシン。 この誘導体は実施例１５、第３段階と第４段階に記載の方法によって得られる が、ベンジルオキシカルボニルメトキシフェノキシ酢酸の代わりにベンジルオキ シカルボニルメトキシ酢酸を使用する。逐次、収率４２％と７１％が得られる。 融点〜１９２℃ 分析 Ｃ₃₇Ｈ₄₀Ｏ₂₁・０.２Ｈ₂Ｏ 分子量=824.32 実施例 ３１−式Ｉ ４’−デメチル−４’−ホスホノアセチル−４−Ｏ−（２，３−ビスホスホノ アセチル−４，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコシル）エピポドフィロトキシン 。 この誘導体は実施例２４、第１段階および第２段階の方法と同様にして、しか しジベンジルホスホノ酢酸を使用して得られる(Tet.Let.1974,No.9,711)。実施 例２４との相違点は下記である：第１段階は０℃で実施され、１８時間で常温に 戻る。第２段階の水素化分解は溶媒（２５ｍｌＴＨＦ＋５０ｍｌＥｔＯＨ）の中 で実施され、反応は０℃で４時間実施される。収率は逐次３４％および８３％で ある。 融点〜１８４℃ 分析 C₃₅H₄₁O₂₅P₃・4H₂O 分子量=1026.58 質量スペクトル（ＦＡＢ） m/e 955(M⁺+１)実施例 ３２ −式Ｉ ４’−デメチル−４−Ｏ−（２，３−ビスホスホノアセチル−４，６−エチリ デン−β−Ｄ−グルコシル）エピポドフィロトキシン。 この誘導体は実施例１５、第３段階および第４段階と同様の方法で得られるが 、実施例３１においてすでに使用したジベンジルホスホノ酢酸を使用する。 水素化分解は溶媒混合物：ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（３０／７０）を使用して０℃で ４時間実施される。このようにして誘導体が全体収率４５％で得られる。 融点〜１６８℃ 分析 Ｃ₃₃Ｈ₃₈Ｏ₂₁Ｐ₂ 分子量=832.606 質量スペクトル（ＦＡＢ） m/e 833(M⁺+１) また下記の化合物を本発明によって製造した。 ４’−デメチル−４’−デオキシ，４’−ホスフェート−４−Ｏ−（２，３− ビス（４−シアノフェノキシアセチル）−４，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコ シル）エピポドフィロトキシン。Ｎ−メチルグルコアミン塩。 融点〜２０５℃ 分析 Ｃ₄₇Ｈ₄₃Ｎ₂Ｏ₂₀Ｐ・６Ｈ₂Ｏ 分子量=1112.93 ４’−デメチル−４’−デオキシ，４’−ホスフェート−４−Ｏ−（２，３− ビス（４−ニトロフェノキシアセチル）−４，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコ シル）エピポドフィロトキシン。Ｎ−メチルグルコアミン塩。 融点〜１９０℃ 分析 Ｃ₄₅Ｈ₄₃Ｎ₂Ｏ₂₄Ｐ・４Ｈ₂Ｏ 分子量=1098.88 ４’−デメチル−４’−デオキシ，４’−ホスフェート−４−Ｏ−（２，３− ビス（４−メチルフェノキシアセチル）−４，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコ シル）エピポドフイロトキシン。 融点〜１９０℃ 分析 Ｃ₄₇Ｈ₄₉Ｎ₂Ｏ₂₀Ｐ・1.25Ｈ₂Ｏ 分子量=987.378 ４’−デメチル−４−Ｏ−（２，３−ビス（４−ホスホノオキシフェノキシア セチル）−４，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコシル）エピポドフィロトキシン 。Ｎ−メチルグルコアミン塩。 融点〜145-150℃ 分析 C₅₉H₈₀N₂O₃₅P₂・1.5H₂O 分子量=1466.140 ４’−デメチル−４’−デオキシ−４’−ホスフェート−４−Ｏ−（２，３− ビス（４−ヒドロキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデン−β−Ｄ−グ ルコシル）エピポドフィロトキシン。Ｎ−メチルグルコアミン塩。 融点〜１４５℃ 分析 C₅₉H₇₉N₂O₃₂P・H₂O 分子量＝１３７７．２６

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＧＡ Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＧＡ (72)発明者 イル，ブリジェ フランス国カストレ、リュ、マルベ、10 (72)発明者 ロバン，ジャン−ピエール フランス国ル、マン、リュ、サン−クロ ワ、28、セリファーム

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 下記一般式Ｉに対応し、 ここに、Ｒ’は水素原子またはリン酸モノエステル基または−ＣＯ−Ｎ−（Ｒ₁ Ｒ₂）型のカルバメート基とし、ここにＮ（Ｒ₁Ｒ₂）はアミノジ酢酸基および３ −アミノキヌクリジンなどの多環式アミンまたはホスホノ酢酸型Ｈ₂Ｏ₃Ｐ−ＣＨ₂ −ＣＯのアシル基または基Ｒを示し、 Ｒは下記式のアシル基を示し、 Ａ−Ｚ−ＣＨ₂−ＣＯ ここに、Ｚは酸素または硫黄原子、ＳＯ₂基または線形または枝分かれＣ_1-4アル キレンを示し、またこの場合、Ａは下記の条件において置換または非置換フェニ ル環を示し： − Ｒ’＝Ｒの場合、すなわちトリアシル誘導体の場合、Ａは塩化しうる機能 を有する芳香族環を示すものとし、 − Ｒ’≠Ｒの場合、Ａはベンジル、ナフチル、ヘテロアリールまたは置換ま たは非置換フェニル残基を示し、この場合フェニルはその芳香族環上の位置に関 わらず１度、２度、３度、４度または５度、ハロゲン、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、線形ま たは環式Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルキル、メチレンジオキシ、ＯＣＦ₃、Ｃ Ｆ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＯＣＨ₂アリール、ＯＨ、ＯＰＯ₃Ｈ₂、ＣＨ₂ＰＯ₃Ｈ₂、ＰＯ₃ Ｈ₂、ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＯＨ₃、ＣＨ₂ＣＯＯＨ、ＣＯＣＨ₃およびＣＨＯか ら成るグループから選定された同一または相異なる基によって置換される事がで き、またＡ−ＺはＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、ＳＯ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨまたはＰＯ₃Ｈ₂基を示す 事ができる化合物、 並びに治療上受容される水溶性無機酸または有機酸または塩基による前記化合 物の塩に関するものであり、 ここにＲ＝Ｈ、Ｚが酸素原子または硫黄原子を示し、またＡがフェニル基、Ｃ₁ −Ｃ₄線形または枝分かれフェニル−アルキル基およびナフチル基から選定され たアリール基、およびオプションとして塩素またはフッ素によって過ハロゲン化 された線形または枝分かれＣ₁−Ｃ₄アルコキシ基、線形または枝分かれＣ₁−Ｃ₄ アルキル基、ハロゲン原子、特に塩素またはフッ素から成るグループから選定さ れる１乃至３置換基によって置換されたこれらの同一の基を示す化合物を除く化 合物またはその塩。 ２． Ｒ’がリン酸モノエステル基（ＰＯ₃Ｈ₂）またはカルバメート基ＣＯＮ Ｒ₁Ｒ₂を示し、ＮＲ₁Ｒ₂がアミノジ酢酸基または３−アミノキヌクリジン基を示 し、またＲ’がホスホノ酢酸基とその塩とを示す事を特徴とする請求項１に記載 の化合物。 ３． Ｒが、フェノキシアセチル、３，４−メチレンジオキシフェノキシアセ チル、４−メトキシフェノキシアセチル、４−ヒドロキシフェノキシアセチル、 ４−ホスホノオキシフェノキシアセチル、４−カルボキシメチルフェノキシアセ チル、４−カルボキシメトキシフェノキシアセチル、４−カルボキシフェノキシ アセチル、４−トリフルオロメチルフェノキシアセチル、４−トリフルオロメト キシフェノキシアセチル、４−クロロフェノキシアセチル、４−ニトロフェノキ シアセチル、４−フルオロフェノキシアセチル、シクロヘキシルオキシアセチル 、フェニルスルフォニルアセチル、ペンタフルオロフェノキシアセチル、２−お よび４−フォルミルフェノキシアセチル、４−シアノフェノキシアセチル基から 成る基グループから選定される事を特徴とする請求項１または２に記載の化合物 。 ４． ・ ４’−デメチル−４’−デオキシ−４’−フォスフェート−４−Ｏ −（２，３−ビスフェノキシアセチル−４，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコシ ル）エピポドフィロトキシン、 ・ ４’−デメチル−４’−ジ（カルボキシメチル）アミノカルボニル− ４−Ｏ−（２，３−ビスフェノキシアセチル−４，６−エチリデン−β−Ｄ−グ ルコシル）エピポドフィロトキシン、 ・ ４’−デメチル−４’−ホスホノアセチル−４−Ｏ−（２，３−ビス フェノキシアセチル−４，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコシル）エピポドフィ ロトキシン、 ・ ４’−デメチル−４’−デオキシ−４’−フォスフェート−４−Ｏ− （２，３−ビス（４−トリフルオロメチルフェノキシアセチル）−４，６−エチ リデン−β−Ｄ−グルコシル）エピポドフィロトキシン、 ・ ４’−デメチル−４’−ジ（カルボキシメチル）アミノカルボニル− ４−Ｏ−（２，３−ビス（４−トリフルオロメトキシフェノキシアセチル）−４ ，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコシル）エピポドフィロトキシン、 ・ ４’−デメチル−４’−デオキシ−４’−フォスフェート−４−Ｏ− （２，３−ビス（４−トリフルオロメトキシフェノキシアセチル）−４，６−エ チリデン−β−Ｄ−グルコシル）エピポドフィロトキシン、 ・ ４’−デメチル−４’−ホスホノアセチル−−Ｏ−（２，３−ビス（ ４−トリフルオロメトキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデン−β−Ｄ −グルコシル）エピポドフィロトキシン、 ・ ４’−デメチル−４’−（４−ホスホノオキシフェノキシアセチル） −４−Ｏ−（２，３−ビス（４−ホスホノオキシフェノキシアセチル）−４，６ −エチリデン−β−Ｄ−グルコシル）エピポドフィロトキシン、 ・ ４’−デメチル−４’−デオキシ−４’−フォスフェート−４−Ｏ− （２，３−ビス（４−ホスホノオキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデ ン−β−Ｄ−グルコシル）エピポドフィロトキシン、 ・ ４’−デメチル−４’−ジ（カルボキシメチル）アミノカルボニル− ４−Ｏ−（２，３−ビスシクロヘキシルアセチル−４，６−エチリデン−β−Ｄ −グルコシル）エピポドフィロトキシン、 ・ ４’−デメチル−４’−デオキシ−４’−フォスフェート−４−Ｏ− （２，３−ビスシクロヘキシルオキシアセチル−４，６−エチリデン−β−Ｄ− グルコシル）エピポドフィロトキシン、 ・ ４’−デメチル−４’−（３−キヌクリジニルアミノカルボニル）− ４−Ｏ−（２，３−ビス（３，４−メチレンジオキシフェノキシアセチル）−４ ，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコシル）エピポドフィロトキシン、 ・ ４’−デメチル−４’−デオキシ−４’−フォスフェート−４−Ｏ− （２，３−ビス（３，４−メチレンジオキシフェノキシアセチル）−４，６−エ チリデン−β−Ｄ−グルコシル）エピポドフィロトキシン、 ・ ４’−デメチル−４’−デオキシ−４’−フォスフェート−４−Ｏ− （２，３−ビス（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシアセチル）− ４，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコシル）エピポドフィロトキシン、 ・ ４’−デメチル−４’−デオキシ−４’−フォスフェート−４−Ｏ− （２，３−ビス（４−フルオロフェノキシアセチル）−４，６−エチリデン−β −Ｄ−グルコシル）エピポドフィロトキシン、 ・ ４’−デメチル−４’−（３−キヌクリジニルアミノカルボニル）− ４−Ｏ−（２，３−ビス（４−クロロフェノキシアセチル）−４，６−エチリデ ン−β−Ｄ−グルコシル）エピポドフィロトキシン、 ・ ４’−デメチル−４’−デオキシ−４’−フォスフェート−４−Ｏ− （２，３−ビス（４−クロロフェノキシアセチル）−４，６−エチリデン−β− Ｄ−グルコシル）エピポドフィロトキシン、 ・ ４’−デメチル−４’−デオキシ−４’−フォスフェート−４−Ｏ− （２，３−ビスフェニルスルフォニルフェノキシアセチル）−４，６−エチリデ ン−β−Ｄ−グルコシル）エピポドフィロトキシン、 ・ ４’−デメチル−４’−（４−カルボキシフェノキシアセチル）−４ −Ｏ−（２，３−ビス（４−カルボキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリ デン−β−Ｄ−グルコシル）エピポドフィロトキシン、 ・ ４’−デメチル−４’−（４−カルボキシメチルフェノキシアセチル ）−４−Ｏ−（２，３−ビス（４−カルボキシメチルフェノキシアセチル）−４ ，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコシル）エピポドフィロトキシン、 ・ ４’−デメチル−４’−（４−カルボキシメトキシフェノキシアセチ ル）−４−Ｏ−（２，３−ビス（４−カルボキシメトキシフェノキシアセチル） −４，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコシル）エピポドフィロトキシン、 ・ ４’−デメチル−４−Ｏ−（２，３−ビス（４−カルボキシメトキシ フェノキシアセチル）−４，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコシル）エピポドフ ィロトキシン、 ・ ４’−デメチル−４−Ｏ−（２，３−ビス（４−カルボキシメチルフ ェノキシアセチル）−４，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコシル）エピポドフィ ロトキシン、 ・ ４’−デメチル−４’−（３−キヌクリジニルアミノカルボニル）− ４−Ｏ−（２，３−ビス（４−ニトロフェノキシアセチル）−４，６−エチリデ ン−β−Ｄ−グルコシル）エピポドフィロトキシン、 ・ ４’−デメチル−４’−デオキシ−４’−フォスフェート−４−Ｏ− （２，３−ビス（４−メトキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデン−β −Ｄ−グルコシル）エピポドフィロトキシン、 ・ ４’−デメチル−４’−デオキシ−４’−フォスフェート−４−Ｏ− （２，３−ビス（４−シアノフェノキシアセチル）−４，６−エチリデン−β− Ｄ−グルコシル）エピポドフィロトキシン、 ・ ４’−デメチル−４’−デオキシ−４’−フォスフェート−４−Ｏ− （２，３−ビス（４−ニトロフェノキシアセチル）−４，６−エチリデン−β− Ｄ−グルコシル）エピポドフィロトキシン、 ・ ４’−デメチル−４’−デオキシ−４’−フォスフェート−４−Ｏ− （２，３−ビス（４−メチルフェノキシアセチル）−４，６−エチリデン−β− Ｄ−グルコシル）エピポドフィロトキシン、 ・ ４’−デメチル−４−Ｏ−（２，３−ビス（４−ホスホノオキシフェ ノキシアセチル）−４，６−エチリデン−β−Ｄ−グルコシル）エピポドフィロ トキシン、 ・ ４’−デメチル−４’−デオキシ−４’−フォスフェート−４−Ｏ− （２，３−ビス（４−ヒドロキシフェノキシアセチル）−４，６−エチリデン− β−Ｄ−グルコシル）エピポドフィロトキシンの有機塩または無機塩から成るグ ループから選定される事を特徴とする請求項１乃至３のいずれかに記載の化合物 。 ５． 酸性官能基の塩化剤は特にＮ−メチルグルコアミン、リシンおよびトリ エタノールアミンなどのアミンまたはナトリウムまたはカリウムなどのカチオン から選定され、また塩基性官能基の塩化剤は特に塩化水素酸、硫酸、メタンスル フォン酸、エタノールスルフォン酸、マレイン酸および酒石酸などの無機酸また は有機酸から選定される事を特徴とする請求項４に記載の化合物。 ６． 下記一般式ＩＩのグリコシル化中間生成物を 下記一般式ＩＩＩの中間生成物と反応させて中間生成物ＩＶを生成し、 ここに、ＲとＲ₄は前記の意味を有し、前記中間生成物を脱保護処理して、式Ｉ 、Ｒ’＝Ｈの化合物を得て適当な試薬と反応させて、式Ｉ、Ｒ’≠Ｈの化合物を 得る事を特徴とする請求項１乃至４に記載の化合物の製法。 ７． 第４’位において、ベンジルオキシカルボニルによって、または下記式 Ｖのキヌクリジン カルバメート基によって保護されたエトポシドをＡ−Ｘ−Ｃ Ｈ₂ＣＯ型のアシル化試薬と反応させて、水素化分解後にまたは加水分解後に式 Ｉ、Ｒ’＝Ｈの化合物を生じる事を特徴とする請求項１または４のいずれかに記 載の化合物の製法： ８． エトポシドをトリアシル化反応させて、Ｒ’＝Ｒ＝Ａ−Ｘ−ＣＨ₂ＣＯ であってＡが塩化性官能基を含む式Ｉの化合物を生じる事を特徴とする請求項１ 乃至４のいずれかに記載の化合物の製法。 ９． 酸性化合物を化学量論的量の塩基またはイオン交換樹脂によって処理し 、冷凍乾燥または晶出を実施する事を特徴とする請求項１乃至５のいずれかに記 載の化合物の塩の製法。 １０． 塩基性化合物を化学量論的量の酸性試剤によって処理し、凍結乾燥ま たは晶出処理を実施する事を特徴とする請求項１乃至５のいずれかに記載の化合 物の塩の製法。 １１． 薬剤としての請求項１乃至５のいずれかに記載の化合物。 １２． 請求項１乃至５のいずれかに記載の式Ｉの少なくとも１つの化合物と 適当な賦形剤とを含む事を特徴とする薬剤組成物。 １３． 特に肺胞癌、胎児腫瘍、神経芽細胞腫、腎臓癌、小児癌、ホジキンス および非ホジキンスリンパ腫、急性白血病、胎盤絨毛膜癌、および乳腺癌におけ る抗癌治療用の薬剤、並びに通常の治療に原則として応答しない腫瘍、例えば結 腸直腸癌および黒色腫の治療に使用されるトポイソメラーゼＩＩ抑止化合物の治 療効果の増進のための薬剤の製造に請求項１乃至５のいずれかに記載の式Ｉの化 合物の利用。 １４．リュマチ性関節炎およびヒト乳頭腫瘍ウイルスによって誘発された疾病 の治療用薬剤の製造に請求項１乃至５のいずれかに記載の式Ｉの化合物の利用。