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JPH10506265A - 免疫調節オリゴヌクレオチド - Google Patents

免疫調節オリゴヌクレオチド

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JPH10506265A
JPH10506265A JP8504991A JP50499196A JPH10506265A JP H10506265 A JPH10506265 A JP H10506265A JP 8504991 A JP8504991 A JP 8504991A JP 50499196 A JP50499196 A JP 50499196A JP H10506265 A JPH10506265 A JP H10506265A
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cpg
cells
odn
oligonucleotides
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University of Iowa Research Foundation UIRF
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Abstract

(57)【要約】 非メチル化CpGジヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド、およびこのオリゴヌクレオチドの被験体における免疫応答を刺激する能力に基づく治療的有用性が開示される。また、被験体における非メチル化CpGジヌクレオチドにより開始される免疫系の活性化に関連する疾病を処置するための治療法が開示される。この治療法は、非メチル化CpG配列(すなわち、メチル化CpG配列またはCpG配列なし)を含まないオリゴヌクレオチドを被験体に投与し、非メチル化CpG核酸を結合について競合して優る工程を包含する。さらに、アンチセンス療法において使用するための、またはインビボでのハイブリダイゼーションプローブとして使用するためのメチル化CpG含有ジヌクレオチド、ならびに抗ウィルス治療剤として使用するための免疫阻害オリゴヌクレオチドが開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 免疫調節オリゴヌクレオチド 政府の援助 本発明において得られる研究は、一部、米国衛生研究所認可番号 R29-AR42556 -01号により援助された。従って、本発明のある種の権利が米国政府に与えられ 得る。 発明の背景 DNA は細胞膜に結合しインターナライズされる 1970年代には、幾人かの研究者が、高分子量DNAの細胞膜への結合を報告した （Lerner,R.A.，W.Meinke，およびD.A.Goldstein，1971,「二倍体ヒトリンパ球 の細胞質における膜結合DNA」，Proc．Natl．Acad．Sci．USA 68:1212；Agrawal ，S.K.，R.W.Wagner，P.K.McAllister，およびB.Rosenberg，1975,「白金−ピリ ミジン錯体を用いて電子顕微鏡により視覚化された腫瘍発生細胞における細胞表 面結合核酸」，Proc．Natl．Acad．Sci．USA 72:928）。1985年には、Bennettら が、DNAのリンパ球への結合がリガンド−レセプター相互作用に類似することを 初めて示した：すなわち、結合は飽和可能であり、競合的であり、そしてDNAの エンドサイトーシスおよび分解を引き起こす（Bennett,R.M.，G.T.Gabor，およ びM.M.Merritt．1985,「DNAのヒト白血球への結合。DNAのレセプター媒介結合、 インターナリゼーションおよび分解の証拠」，J．Clin．Invest．76:2182）。DN Aと同様に、オリゴデオキシリボヌクレオチド(ODN)は、飽和可能であり、配列独 立性であり、そして温度およびエネルギー依存性の様式で細胞に入り得る（Jaro szewski,J.W.，およびJ.S.Cohen，1991,「アンチセンスオリゴデオキシヌクレオ チドの細胞取り込み」，Advanced Drug Delivery Reviews 6:235；Akhtar,S.，Y .Shoji，およびR.L.Juliano，1992,「アンチセンスオリゴヌクレオチドの生物学 的安定性および膜輸送特性の薬学的局面」；Gene Regulation: Biology of Anti sense RNA and DNA ，R.P.Erickson，およびJ.G.Izant編，Raven Press，Ltd．Ne w Yo rk，pp．133；ならびに、Zhao,Q.，T.Waldschmidt，E.Fisher，C.J.Herrera，お よびA.M.Krieg，1994,「マウス骨髄Ｂ細胞前駆体における時期特異的オリゴヌク レオチド取り込み」，Blood 84:3660）。DNAまたはODN取り込みのレセプターは クローン化されておらず、そしてODN結合および細胞取り込みが高分子量DNAと同 一のメカニズムを介して起こるのか異なるメカニズムを介して起こるのかはいま だ明らかではない。 リンパ球のODN取り込みは細胞の活性化により調節されることが示されている 。Ｂ細胞マイトジェンLPSにより刺激された脾臓細胞は、Ｂ細胞集団におけるODN 取り込みを飛躍的に増大させたが、一方、Ｔ細胞マイトジェンCon Aで処理され た脾臓細胞は、Ｂ細胞ではなくＴ細胞によるODN取り込みの増大を示した（Krieg ,A.M.，F.Gmelig-Meyling，M.F.Gourley，W.J.Kisch，L.A.Chrisey，およびA.D. Steinberg，1991,「リンパ様細胞によるオリゴデオキシヌクレオチドの取り込み は不均質かつ誘導性である」，Antisense Research and Development 1:161）。 核酸の免疫効果 いくつかのポリヌクレオチドが、生体応答調節因子として広範に評価されてい る。その最良の例は、おそらくポリ(I,C)であろう。これは、IFN産生の強力なイ ンデューサーであり、そしてマクロファージのアクチベーターおよびNK活性のイ ンデューサーである（Talmadge,J.E.，J.Adams，H.Phillips，M.Collins，B.Len z，M.Schneider，E.Schlick，R.Ruffmann，R.H.Wiltrout，およびM.A.Chirigos, 1985,「ポリ-L-リジンおよびカルボキシメチルセルロースと複合体化されたポ リイノシン−ポリシチジル酸のマウスにおける免疫調節効果」，Cancer Res．45 :1058；Wiltrout,R.H.，R.R.Salup，T.A.Twilley，およびJ.E.Talmadge，1985, 「ポリリボヌクレオチドによるナチュラルキラー活性の免疫調節」，J．Biol．R esp．Mod．4:512；Krown,S.E．1986,「ガン処置におけるインターフェロンおよ びインターフェロンインデューサー」，Sem．Oncol．13:207；ならびに、Ewel,C .H.，S.J.Urba，W.C.Kopp，J.W.Smith II，R.G.Steis，J.L.Rossio，D.L.Longo ，M.J.Jones，W.G.Alvord，C.M.Pinsky，J.M.Beveridge，K.L.McNitt，および S .P.Creekmore，1992,「ガン患者におけるポリ-L-リジンおよびカルボキシメチル セ ルロースで複合体化されたポリイノシン−ポリシチジル酸とインターロイキン２ の組み合わせ：臨床的および免疫学的効果」，Cans．Res．52:3005）。このマウ スNKの活性化は、IFN β分泌の誘導のみに起因し得るようである（Ishikawa,R. ，および C.A.Biron，1993,「IFN誘導およびそれに関連する脾臓白血球分布にお ける変化」，J．Immunol．150:3713）。デオキシリボースは有効ではなかったの で、この活性化はリボース糖に特異的であった。インビトロにおけるその強力な 抗腫瘍活性により、（RNAseによる分解を減少させるために）ポリ-L-リジンおよ びカルボキシメチルセルロースで複合体化されたポリ(I,C)を用いるいくつかの 臨床的試験がなされている（Talmadge,J.E.ら，1985，前述；Wiltrout,R.H.ら， 1985, 前述；Krown,S.E.ら，1986，前述；および、Ewel,C.H.ら，1992，前述） 。不運なことに、毒性の副作用により、ポリ(I,C)は有用な治療薬剤になるには ほど遠かった。 C8位が臭素またはチオール基で置換されたグアニンリボヌクレオチドはＢ細胞 マイトジェンであり、「Ｂ細胞分化因子」を置換し得る（Feldbush,T.L.，およ びZ.K.Ballas，1985,「8-メルカプトグアノシンのリンホカイン様活性：Ｔおよ びＢ細胞分化の誘導」，J．Immunol．134:3204；ならびに、Goodman,M.G.，1986 , 「体液性免疫におけるＴ細胞シグナルとC8置換グアニンヌクレオシドとの間の 共働作用のメカニズム：Ｂリンパ球性(Ｂ lymphotropic)サイトカインは、8-メ ルカプトグアノシンに対する応答性を誘導する」，J．Immunol．136:3335）。8- メルカプトグアノシンおよび8-ブロモグアノシンはまた、MHC拘束性CTLの生成に 必要とされるサイトカインの代替物となり得（Feldbush,T.L.，1985，前述）、 マウスNK活性を増大させ得（Koo,G.C.，M.E.Jewell，C.L.Manyak，N.H.Sigal， およびL.S.Wicker，1988,「8-ブロモグアノシンによるマウスナチュラルキラー 細胞およびマクロファージの活性化」，J．Immunol．140:3249）、そして、マウ スLAK生成の誘導においてIL-2と共働作用し得る（Thompson,R.A.，およびZ.K.Ba llas，1990，リンホカイン活性化キラー(LAK)細胞。V。LAK生成におけるIL-2節 約剤としての8-メルカプトグアノシン」，J．Immunol．145:3524）。これらのC8 置換グアノシンのNKおよびLAK増大活性は、それらのIFNの誘導に起因するようで ある（Thompson,R.A.ら，1990，前述）。最近、マイコバクテリウムにより産生 された5'三リン酸化チミジンが、ヒトγδＴ細胞のサブセットに対してマイトジ ェン性であることが見いだされた（Constant,P.，F.Davodeau，M.-A.Peyrat，Y. Poquet，G.Puzo，M.Bonneville，およびJ.-J.Fournie，1994,「非ペプチド性マ イコバクテリウムリガンドによるヒトγδＴ細胞の刺激」，Science 264:267） 。この報告は、免疫系が微生物の核酸に優先的に応答する経路を展開し得ること を示した。 いくつかの観察により、ある種のDNA構造もまたリンパ球を活性化する潜在性 を有し得ることが示唆されている。例えば、Bellらは、脾臓細胞上清中のヌクレ オソームタンパク質-DNA複合体(裸のDNAではない)がＢ細胞増殖および免疫グロ ブリン分泌を引き起こしたことを報告した（Bell,D.A.，B.Morrison，およびP.V andenBygaart，1990,「免疫原性DNA関連因子」，J．Clin．Invest．85:1487）。 他の場合においては、裸のDNAが免疫効果を有することが報告されている。例え ば、最近、Messinaらは、ポリ(dG)・(dC)およびポリ(dG・dC)の260〜800bpのフ ラグメントが、Ｂ細胞に対してマイトジェン性であることを報告した（Messina, J.P.，G.S.Gilkeson，およびD.S.Pisetsky，1993,「天然および合成ポリヌクレ オチド抗原によるマウスリンパ球のインビトロでの刺激に対するDNA構造の影響 」，Cell．Immunol．147:148）。Tokunagaらは、dG・dCがγ-IFNおよびNK活性を 誘導することを報告した（Tokunaga，S.Yamamoto，およびK.Namba，1988,「合成 一本鎖DNA、ポリ(dG・dC)はインターフェロン-α/βおよび-γを誘導し、ナチュ ラルキラー活性を増大させ、そして腫瘍成長を抑制する」，Jpn．J．Cancer Res ．79:682）。このような人工的なホモポリマー配列に加えて、Pisetskyらは、純 粋な哺乳動物DNAは検出可能な免疫効果を有さないが、ある種の細菌由来のDNAが Ｂ細胞活性化および免疫グロブリン分泌を誘導することを報告した（Messina,J. P.，G.S.Gilkeson，およびD.S.Pisetsky，1991,「細菌DNAによるマウスリンパ球 のインビトロでの増殖の刺激」，J．Immunol．147:1759）。これらのデータがあ る種の通常でない混入物によるものでないとすれば、これらの研究は、細菌DNA の特定の構造または他の特性が、細菌DNAを、Ｂ細胞活性化をトリガーし得るよ うにしていることを示唆している。マイコバクテリウムDNA配列の研究により、 ある種のパリンドローム配列を含むODNがNK細胞を活性化し得ることが示された （Yamamoto,S.，T.Yamamoto，T.Kataoka，E.Kuramoto，O.Yano，およびT.Tokuna ga，1992,「合成オリゴヌクレオチドにおける独特のパリンドローム配列が、INF を誘導するために、およびINF媒介ナチュラルキラー活性を増大させるために必 要とされる」，J．Immunol．148:4072；Kuramoto,E.，O.Yano，Y.Kimura，M.Bab a，T.Makino，S.Yamamoto，T.Yamamoto，T.Kataoka，およびT.Tokunaga，1992, 「ナチュラルキラー細胞の活性化に必要とされるオリゴヌクレオチド配列」，Jp n．J．Cancer Res．83:1128、および欧州特許出願、公開番号0 468 520号）。 いくつかのホスホロチオエート修飾ODNが、インビトロまたはインビボでのＢ 細胞刺激を誘導することが報告されている（Tanaka,T.，C.C.Chu，およびW.E.Pa ul，1992,「Iγ2b中の配列に相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドが、γ2b 生殖系列転写物を増加させ、Ｂ細胞DNA合成を刺激し、そして免疫グロブリン分 泌を阻害する」，J．Exp．Med．175:597；Branda,R.F.，A.L.Moore，L.Mathews, J.J.McCormack，およびG.Zon，1993,「HIV-1のrev遺伝子に相補的なアンチセン スオリゴマーによる免疫刺激」，Biochem．Pharmacol．45:2037；Mclntyre,K.W. , K.Lombard-Gillooly，J.R.Perez，C.Kunsch，U.M.Sarmiento，J.D.Larigan，K .T.Landreth，およびR.Narayanan，1993,「転写因子NF-κβT65の開始コドンに 対するセンスホスホロチオエートオリゴヌクレオチドが、配列特異的な免疫刺激 を引き起こす」，Antisense Res．Develop．3:309；ならびに、Pisetsky,D.S.， およびC.F.Reich，1993,「単純ヘルペスウィルスに対するアンチセンス活性を有 するホスホロチオエートオリゴヌクレオチドによるマウスリンパ球増殖の刺激」 ，Life Science 54:101）。これらの報告は、これらのODNの効果を説明し得るこ れらのODNにおける共通の構造的モチーフも共通の配列エレメントも示唆しない 。 転写因子のCREB/ATFファミリーおよび複製におけるそれらの役割 cAMP応答エレメント結合タンパク質(CREB)および活性化転写因子(ATF)、すな わち転写因子のCREB/ATFファミリーは、偏在して発現する転写因子のクラスであ り、そのうちの11のメンバーが今までのところクローン化されている（de Groot ,R.P.，およびP.Sassone-Corsi,「遺伝子発現のホルモンによる制御：環状アデ ノシン3',5'-モノホスフェート-応答性核レギュレーターの多様性および多変性 」, Mol．Endocrin．7:145，1993；Lee.K.A.W.，およびN.Masson,「CREBおよびその 関連物質による転写調節」，Biochim．Biophys．Acta 1174:221，1993）。これ らはすべて、塩基性領域／ロイシンジッパー(bZip)クラスのタンパク質に属する 。すべての細胞は１つ以上のCREB/ATFタンパク質を発現するようであるが、発現 されるメンバーおよびmRNAスプライシングの調節は組織特異的であるようである 。活性化ドメインのディファレンシャルなスプライシングが、特定のCREB/ATFタ ンパク質が転写インヒビターであるかアクチベーターであるかを決定し得る。多 くのCREB/ATFタンパク質がウィルス性転写を活性化し得るが、活性ドメインを有 さないいくつかのスプライシング変異体は阻害性である。CREB/ATFタンパク質は 、cAMP応答エレメント(CRE)を介してホモダイマーまたはヘテロダイマーとしてD NAを結合し得る。CREのコンセンサス形態は、非メチル化配列TGACGTCである（Cp Gがメチル化されている場合には、結合がなくされる）（Iguchi-Ariga，S.M.M. ，およびW.Schaffner,「cAMP応答性エンハンサー／プロモーター配列TGACGTCAの CpGのメチル化が、特定の因子の結合および転写活性化をなくさせる」，Genes & Develop，3:612，1989）。 CREの転写活性は、Ｂ細胞活性化の間に増加する（Xie,H.T.C.Chiles，およびT .L.Rothstein,「Ｂ細胞の表面Igレセプターを介したCREB活性の誘導」，J．Immu nol．151:880，1993）。CREB/ATFタンパク質は、CREを介して複数の遺伝子(免疫 学的に重要な遺伝子を含む)の発現を調節するようである。このような遺伝子と しては、例えば、以下が挙げられる：fos、jun Ｂ、Rb-1、IL-6、IL-1（Tsukada ,J.，K.Saito，W.R.Waterman，A.C.Webb，およびP.E.Auron,「転写因子NF-IL6お よびCREBは、ヒトプロインターロイキン1β遺伝子における共通の必須部位を認 識する」，Mol．Cell．Biol．14:7285，1994；Gray,G.D.，O.M.Hernandez，Ｄ.H ebel，M.Root，J.M.Pow-Sang，およびE.Wickstrom,「ヌードマウスにおいてc-Ha -rasオンコジーンにより誘導される腫瘍成長のアンチセンスDNA阻害」，Cancer Res．55:577，1993）、IFN-β（Du,W.，およびT.Maniatis「ATF/CREB結合部位タ ンパク質が、ヒトインターフェロンＢ遺伝子のウィルス誘導に必要とされる」， Proc．Natl．Acad．Sci．USA 89:2150，1992）、TGF-β1（Asiedu,C.K.，L.Scot t，R.K.Assoian，およびM.Ehrlich,「ヒトTGF-B1遺伝子下流の連続性部位へのAP -1/CREBタンパク質およびMDBPの結合」，Biochim．Biophys．Acta 1219:55，199 4）、TGF-β2、クラスII MHC（Cox,P.M.，およびC.R.Goding,「ATF/CREB結合モ チーフが、MHCクラスII DRaプロモーターの異常構成性発現およびSV-40 T-抗原 による活性化に必要とされる」，Nucl．Acids Res．20:4881，1992），E-セレク チン、GM-CSF、CD-8α、生殖系列Igα定常領域遺伝子、TCR Vβ遺伝子、および 増殖細胞核抗原（Huang,D.，P.M.Shipman-Appasamy，D.J.Orten，S.H.Hinrichs, およびM.B.Prystowsky,「増殖細胞核抗原遺伝子のプロモーター活性は、インタ ーロイキン２-刺激Ｔリンパ球の誘導性CRE-結合タンパク質に関連する」，Mol． Cell．Biol．14:4233，1994）。cAMP経路を介した活性化に加えて、CREBはまた 、細胞内Ca++濃度の変化に対する転写応答を媒介し得る（Sheng,M.，G.McFadden ，およびM.E.Greenberg,「膜の非極性化およびカルシウムが転写因子CREBのリン 酸化を介するc-fos転写を誘導する」，Neuron 4:571，1990）。 CREB/ATFタンパク質による転写活性化におけるタンパク質−タンパク質相互作 用の役割は、きわめて重要なようである。サイクリックAMP経路を介したCREBの 活性化は、プロテインキナーゼＡ(PKA)（これは、CREB341をser133でリン酸化し 、これを最近クローン化されたタンパク質CBPに結合させる）を必要とする（Kwo k,R.P.S.，J.R.Lundblad，J.C.Chrivia，J.P.Richards，H.P.Bachinger，R.G.Br ennan，S.G.E.Roberts，M.R.Green，およびR.H.Goodman,「核タンパク質CBPは、 転写因子CREBのコアクチベーターである」，Nature，370:223，1994；Arias,J. ，A.S.Alberts，P.Brindle，F.X.Claret，T.Smea，M.Karin，J.Feramisco，およ びM.Montminy,「cAMPおよびマイトジェン応答性遺伝子の活性化は、共通の核因 子に依存する」，Nature，370:226，1994）。CBPは、次いで、基礎的な転写因子 であるTFIIBと相互作用して転写を増大させる。CREBはまた、dTAFII 110、TATA 結合タンパク質会合因子(この結合が転写を調節し得る)と相互作用することが報 告されている（Ferreri,K.，G.Gill，およびM.Montminy,「cAMP調節転写因子CRE Bは、TFIID複合体の要素と相互作用する」，Proc．Natl．Acad．Sci．USA 91:12 10，1994）。これらの相互作用に加えて、CREB/ATFタンパク質は、他の複数の核 因子と特異的に結合し得る（Hoeffler,J.P.，J.W.Lustbader，およびC.-Y.Chen, 「タンパク質−タンパク質相互作用により、環状アデノシン3',5'-モノホスフェ ート 応答エレメント結合タンパク質および活性化転写因子-２と相互作用する複数の 核因子の同定」，Mol．Endocrinol．5:256，1991）。しかし、これらの相互作用 の大部分についての生物学的意義は知られていない。CREBは、通常、ホモダイマ ーまたはいくつかの他のタンパク質とのヘテロダイマーのいずれかとしてDNAと 結合すると考えられている。驚くべきことに、CREBモノマーは、構成的に転写を 活性化する（Krajewski,W.，およびK.A.W.Lee,「細胞性転写因子CREBのモノマー 誘導体は、構成性アクチベーターとして機能する」，Mol．Cell．Biol．14:7204 , 1994）。 細胞性転写の調節における重要な役割のほかに、CREB/ATFタンパク質がいくつ かの感染性ウィルスおよびレトロウィルス(これらはウィルス性複製にCREB/ATP タンパク質を必要とする)によりくつがえされることが最近示されている。例え ば、サイトメガロウィルス即時プロモーター(哺乳動物の最も強力な既知のプロ モーターの１つ)は、プロモーター機能に必須である11コピーのCREを含む（Chan g,Y.-N.，S.Crawford，J.Stall，D.R.Rawlins，K.-T.Jeang，およびG.S.Hayward , 「シミアンサイトメガロウィルス主要即時プロモーターにおけるパリンドロー ムシリーズＩ反復は、強力な基礎的エンハンサーおよびサイクリックAMP応答エ レメントの両方として機能する」，J．Virol．64:264，1990）。アデノウィルス E1Aタンパク質(これは多くのプロモーターを誘導する)の転写活性化効果のうち の少なくともいくつかは、CREB/ATFタンパク質、ATF-2(これは、E1A誘導性転写 活性化を媒介する)のDNA結合ドメインへの結合に起因する（Liu,F.，およびM.R. Green,「異なる細胞性DNA結合ドメインとの相互作用を介したアデノウィルスE1a によるプロモーター標的化」，Nature 368:520，1994）。E1AがCREB結合タンパ ク質CBPに結合することも示唆されている（Arany,Z.，W.R.Sellers，D.M.Living ston，およびR.Eckner,「E1A会合p300およびCREB会合CBPは、コアクチベーター の保存ファミリーに属する」，Cell 77:799，1994）。ヒトＴ細胞白血病および 熱帯痙性麻痺を引き起こすレトロウィルスであるヒトＴリンパ球性ウィルス-I(H TLV-I)もまた、複製にCREB/ATFタンパク質を必要とする。この場合には、レトロ ウィルスはタンパク質Taxを産生する。Taxは、CREB/ATFタンパク質に結合し、こ れらをその通常の細胞性結合部位からHTLV転写エンハンサー内に存在する異なる DNA配列(G-およびC- リッチ配列に隣接する)へと再方向付けする（Paca-Uccaral ertkun,S.，L.-J.Zhao，N.Adya，J.V.Cross，B.R.Cullen，I.M.Boros，およびC. -Z.Giam,「ヒトＴ細胞リンパ球性ウィルスＩ型転写アクチベーターTaxに対して 高度に応答性のDNAエレメントのインビトロでの選択」，Mol．Cell．Biol．14:4 56，1994；Adya,N.，L.-J.Zhao，W.Huang，I.Boros，およびC.-Z.Glam,「Taxに よるCREBのDNA認識特異性の拡大は、CREBの保存DNA結合ドメイン近傍の282〜284 位のAla-Ala-Argとの相互作用から生じる」,Proc．Natl．Acad．Sci．USA 91:56 42，1994）。 発明の要旨 本発明は、非メチル化シトシン-グアニン(CpG)ジヌクレオチドを含むある種の オリゴヌクレオチドがインビトロおよびインビボデータにより示されるようにリ ンパ球を活性化するという知見に基づいている。この知見に基づいて、本発明は 、１つの局面においては、新規な免疫刺激オリゴヌクレオチド組成物を特徴とす る。 好ましい実施態様においては、免疫刺激オリゴヌクレオチドは、合成物であり 、２〜100塩基対のサイズであり、そして以下の式で表されるコンセンサスマイ トジェン性CpGモチーフを含む： 5’X1X2CGX3X4 3’ ここで、CおよびGは、非メチル化であり；X1、X2、X3およびX4はヌクレオチド であり；そしてGCGトリヌクレオチド配列は、5'および3'末端にもその近傍にも 存在しない。 細胞への取り込みを促進するためには、CpG含有免疫刺激オリゴヌクレオチド は、好ましくは８〜40塩基対のサイズの範囲である。安定化されたオリゴヌクレ オチド(特に、ホスホチオエート安定化オリゴヌクレオチド)を用いて、長期の免 疫刺激が得られ得る。X1X2がジヌクレオチドGpAおよび／またはX3X4がジヌクレ オチド(最も好ましくはTpCまたはTpT)である場合に、免疫刺激活性の増大が確認 された。コンセンサスモチーフX1X2CGX3X4が5'末端でTにより先行される場合に 、免疫刺激活性のさらなる増大が確認される。 第２の局面においては、本発明は、オリゴヌクレオチドの免疫刺激活性に基づ く有用な方法を特徴とする。例えば、リンパ球が被験体から得られ得、そして適 切なオリゴヌクレオチドとの接触に際してエクスビボで刺激され得るか；または 、非メチル化CpG含有オリゴヌクレオチドが被験体に投与され得、被験体のリン パ球のインビボでの活性化を促進し得る。本明細書に記載の方法で(例えば、エ クスビボまたはインビボのいずれかで)刺激された、活性化されたリンパ球は、 被験体の免疫応答を増強し得る。従って、免疫刺激オリゴヌクレオチドは、免疫 系不全（例えば、被験体の腫瘍またはガン、あるいは、ウィルス、真菌、細菌ま たは寄生体による感染症）を処置し、防止し、または改善するために使用され得 る。さらに、免疫刺激オリゴヌクレオチドはまた、ワクチンアジュバントとして も投与され得、被験体のワクチンに対する応答を刺激し得る。さらに、免疫刺激 細胞が白血病性細胞を細胞周期に入るように誘導する能力を有するので、慢性白 血病細胞の感受性を増大させた後、通常の除去化学療法(ablative chemotherapy )を施すことにより白血病を処置するための有用性が示唆される。 第３の局面においては、本発明は、中性オリゴヌクレオチド(すなわち、非メ チル化CpGを含まないか、メチル化CpGジヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド )を特徴とする。好ましい実施態様においては、中和オリゴヌクレオチドは免疫 刺激配列に相補的であるが、非メチル化CpGジヌクレオチド配列の代わりにメチ ル化CpGジヌクレオチド配列を含み、従って、非メチル化CpG含有オリゴヌクレオ チドとの結合を完成し得る。好ましい実施態様においては、メチル化は、シトシ ンの６員環を含む４つの炭素および２つの窒素のうちの１つ以上で起こり、ある いは、グアニンの９員二重環を含む５つの炭素および４つの窒素のうちの１つ以 上で起こる。好ましいメチル化CpGは、5'-メチルシトシンである。 第４の局面においては、本発明は、中性オリゴヌクレオチドを用いる有用な方 法を特徴とする。例えば、中性オリゴヌクレオチドのインビボでの投与が、被験 体における非メチル化CpG２量体の存在により引き起こされるかまたは悪化させ る疾病(例えば、全身性紅斑性狼瘡、敗血症および自己免疫疾患)の処置に有用で あると判明するはずである。さらに、メチル化CpG含有アンチセンスオリゴヌク レオチドまたはオリゴヌクレオチドプローブは、インビボでの被験体への投与時 に免疫反応を開始させない。従って、これらは、対応する非メチル化オリゴヌク レオチドよりも安全である。 第５の局面においては、本発明は、免疫阻害オリゴヌクレオチド(これは、ウ ィルス性または細胞性転写因子の活性を妨害し得る)を特徴とする。好ましい実 施態様においては、免疫阻害オリゴヌクレオチドは、２〜100塩基対のサイズの 間であり、そして以下の式で表されるコンセンサス免疫阻害CpGモチーフを含む ： 5’GCGXnGCG 3’ ここで、Xはヌクレオチドであり；ｎは０〜50の範囲である。好ましい実施態 様においては、Xはピリミジンである。 細胞への取り込みを促進するためには、免疫阻害オリゴヌクレオチドは、好ま しくは８〜40塩基対のサイズの範囲である。安定化されたオリゴヌクレオチド( 特に、ホスホチオエート安定化オリゴヌクレオチド)を用いて、長期の生物学的 効果が得られ得る。 第６かつ最後の局面においては、本発明は、免疫阻害オリゴヌクレオチドの種 々の使用を特徴とする。免疫阻害オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドと 標的とされるウィルス性配列との間の相補性に起因するいかなるアンチセンス効 果とも無関係に、抗ウィルス活性を有する。 本発明の他の利点および特徴は、以下の詳細な説明および請求の範囲からより 明らかになるであろう。 発明の詳細な説明 定義 本明細書において用いられるように、以下の用語および表現は下記の意味を有 する： 「オリゴヌクレオチド」または「オリゴ」は、複数のヌクレオチド（すなわち 、ホスフェート基および置換可能な有機塩基(置換ピリミジン(例えば、シトシン (C)、チミン(T)またはウラシル(U))あるいは置換プリン(例えば、アデニン(A)ま たはグアニン(G))のいずれかである)に結合した糖(例えば、リボースまたはデオ キシリボース)を含む分子）を意味する。本明細書において用いられるように、 用語「オリゴヌクレオチド」は、オリゴリボヌクレオチド(ORN)およびオリゴデ オキシリボヌクレオチド(ODN)の両方を意味する。用語「オリゴヌクレオチド」 はまた、オリゴヌクレオシド(すなわち、ホスフェートを含まないオリゴヌクレ オチド)および任意の他の有機塩基含有ポリマーを包含する。オリゴヌクレオチ ドは、既存の核酸源(例えば、ゲノムまたはcDNA)から得られ得るが、好ましくは 合成である(例えば、オリゴヌクレオチド合成により産生される)。 「安定化されたオリゴヌクレオチド」は、インビボでの分解(例えば、エクソ またはエンドヌクレアーゼによる分解)に比較的耐性であるオリゴヌクレオチド を意味する。本発明の好ましい安定化されたオリゴヌクレオチドは、修飾ホスフ ェート骨格を有する。特に好ましいオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエート 修飾ホスフェート骨格(すなわち、ホスフェート酸素の少なくとも１つがイオウ で置換された構造)を有する。他の安定化されたオリゴヌクレオチドは、非イオ ン性DNAアナログ（例えば、アルキル-およびアリール-ホスホネート(荷電ホスホ ネート酸素が、アルキルまたはアリール基で置換される)、ホスホジエステルお よびアルキルホスホトリエステル(荷電酸素部分がアルキル化される))を包含す る。いずれか一方または両方の末端にジオール(例えば、テトラエチレングリコ ールまたはヘキサエチレングリコール)を含むオリゴヌクレオチドもまた、ヌク レアーゼ分解に対して実質的に耐性であることが示されている。 「免疫刺激オリゴヌクレオチド」、「免疫刺激CpG含有オリゴヌクレオチド」 または「CpG ODN」は、シトシン、グアニンジヌクレオチド配列を含み、そして 脊椎動物リンパ球を刺激する(例えば、マイトジェン効果を有する)オリゴヌクレ オチドを意味する。好ましい免疫刺激オリゴヌクレオチドは、２〜100塩基対の サイズであり、そして以下の式で表されるコンセンサスマイトジェン性CpGモチ ーフを含む： 5’X1X2CGX3X4 3’ ここで、CおよびGは、非メチル化であり；X1、X2、X3およびX4はヌクレオチド であり；そしてGCGトリヌクレオチド配列は、5'および3'末端にもその近傍にも 存在しない。 好ましくは免疫刺激オリゴヌクレオチドは８〜40塩基対のサイズの範囲である 。 さらに、免疫刺激オリゴヌクレオチドは、好ましくは安定化されたオリゴヌクレ オチドであり、特に好ましくはホスホロチオエートで安定化されたオリゴヌクレ オチドである。好ましい１つの実施態様においては、X1X2はジヌクレオチドGpA である。好ましい別の実施態様においては、X3X4は、好ましくはジヌクレオチド TpCまたはTpTである。特に好ましい実施態様においては、コンセンサスモチーフ X1X2CGX3X4は5'末端においてTにより先行される。特に好ましいコンセンサス配 列は、TGACGTTまたはTGACGTCである。 「中性オリゴヌクレオチド」は、非メチル化CpGを含まないオリゴヌクレオチ ド、またはメチル化CpGジヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドを意味する。 好ましい実施態様においては、中和オリゴヌクレオチドは免疫刺激配列に相補的 であるが、非メチル化CpGジヌクレオチド配列の代わりにメチル化CpGジヌクレオ チド配列を含み、従って、非メチル化CpG含有オリゴヌクレオチドとの結合を完 成し得る。好ましい実施態様においては、メチル化は、シトシンの６員環を含む ４つの炭素および２つの窒素のうちの１つ以上で起こり、あるいは、グアニンの ９員二重環を含む５つの炭素および４つの窒素のうちの１つ以上で起こる。好ま しいメチル化CpGは、5'-メチルシトシンである。 「免疫阻害オリゴヌクレオチド」または「免疫阻害CpG含有オリゴヌクレオチ ド」は、ウィルス性または細胞性転写因子の活性を妨害し得るオリゴヌクレオチ ドである（明細書10頁(英文明細書８頁)の発明の要旨に支持されている）。好ま しい免疫阻害オリゴヌクレオチドは、２〜100塩基対のサイズの間であり、そし て以下の式で表され得る： 5’GCGXnGCG 3’ ここで、Xはヌクレオチドであり；ｎは０〜50の範囲である。好ましい実施態 様においては、Xはピリミジンである。 細胞への取り込みを促進するためには、免疫阻害オリゴヌクレオチドは、好ま しくは８〜40塩基対のサイズの範囲である。安定化されたオリゴヌクレオチド( 特に、ホスホロチオエート安定化オリゴヌクレオチド)を用いて、長期の免疫刺 激が得られ得る。 「パリンドローム配列」は、逆方向反復(すなわち、ABCDEE'D'C'B'A'のような 配列、ここでAおよびA'は、通常のWatson-Crick塩基対を形成し得る塩基である) を意味する。インビボにおいては、このような配列は、二本鎖構造を形成し得る 。 「オリゴヌクレオチド送達複合体」は、標的手段に結合した(例えば、標的手 段にイオン的にまたは共有結合的に結合した；あるいは標的手段内にカプセル化 された)オリゴヌクレオチドを意味する。標的手段は、例えば、標的細胞(例えば 、Ｂ細胞およびナチュラルキラー(NK)細胞)表面との高親和性結合を生じる、お よび／または標的細胞による細胞性取り込みを増加させる分子である。オリゴヌ クレオチド送達複合体の例としては、以下のものに結合したオリゴヌクレオチド が挙げられる：ステロール(例えば、コレステロール)、脂質(例えば、カチオン 性脂質、ビロソームまたはリポソーム)、または標的細胞特異的結合因子(例えば 、標的細胞特異性レセプターにより認識されるリガンド)。好ましい複合体は、 標的細胞によるインターナリゼーション前の有意な非結合を防止するようにイン ビボで十分に安定でなければならない。しかし、複合体は、オリゴヌクレオチド が機能的形態で放出されるよう、適切な条件下では細胞内で開裂可能でなければ ならない。 「免疫系不全」は、被験体の免疫系が通常の能力で機能しない疾病または障害 を意味する。あるいは、被験体の免疫応答を増強し、例えば、被験体における腫 瘍またはガン(例えば、脳、肺(例えば、小細胞および非小細胞)、卵巣、乳房、 前立腺、結腸の腫瘍、ならびに他のガン腫および肉腫)、あるいは、ウィルス(例 えば、HIV、ヘルペス)、真菌(例えば、Candida sp.)、細菌または寄生体(例えば 、Leishmania、Toxoplasma)による感染症を取り除くことが有用である疾病また は障害を意味する。 「免疫系の活性化に関連する疾病」は、被験体の免疫系の活性化により引き起 こされるかまたは悪化される疾病または症状を意味する。例としては、全身性紅 斑性狼瘡、敗血症および自己免疫疾患(例えば、リューマチ性関節炎、多発性硬 化症)が挙げられる。 「被験体」は、ヒトまたは脊椎動物(イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ 、ヤギ、ニワトリ、サル、ラット、マウスなどを包含する)を意味する。 ある種の非メチル化CpG含有オリゴは、インビトロおよびインビボで示される ようにＢ細胞刺激活性を有する 後述の実施例１および２に記載のプロトコールを用いて内在性レトロウィルス 配列に特異的な２つのアンチセンスオリゴヌクレオチドのリンパ球刺激効果を調 べると、驚くべきことに、24の「コントロール」（「アンチセンス」ODNのパネ ルについての種々のスクランブル、センスおよびミスマッチコントロールを含む ）のうちの２つもまたＢ細胞活性化およびIgM分泌を媒介するが、他の「コント ロール」は効果を有さないことが見いだされた。 ２つの観察から、この「コントロール」ODNによるＢ細胞の活性化は、アンチ センス効果を有し得ないことが示唆された：(1)GenBankにリストされる脊椎動物 DNA配列で比較すると、非刺激ODNで見られるものより大きな相同性を示さなかっ たこと、および、(2)２つのコントロールは、10μgの脾臓ポリＡ＋RNAを用いる ノーザンブロットへのハイブリダイゼーションを示さなかったこと。異なる合成 機によるこれらのODNの再合成またはポリアクリルアミドゲル電気泳動または高 速液体クロマトグラフィーによる十分な精製により、同一の刺激が得られた。こ のことは不純物の可能性を排除した。同様の刺激が、C3H/HeJマウス由来のＢ細 胞を用いて得られた。このことはリポ多糖(LPS)による汚染が原因となり得る可 能性を排除した。 ２つの「コントロール」ODNが２つの「アンチセンス」ODNと同様のＢ細胞活性 化を引き起こしたという事実は、他のすべての非刺激コントロールODNには存在 しない配列モチーフを含むある種の非アンチセンスメカニズムによってこれら４ つのODNのすべてがＢ細胞を刺激するという可能性を提起した。これらの配列を 比較すると、４つの刺激ODNはすべて、非刺激コントロールとは配列の異なるODN ジヌクレオチドを含んでいた。 刺激ODNに存在するCpG要素が観察された刺激の原因となるかどうかを調べるた めに、５〜42塩基の長さの範囲の300を超えるODN(これらは、種々の配列のメチ ル化、非メチル化、または非CpGジヌクレオチドを含む)を合成した。２つのもと の「コントロール」(ODN1および2)および「アンチセンス」として独自に合成し た２つ(ODN 3Dおよび3M；Krieg,A.M.，J．Immunol．143:2448(1989))を含むこ れらのODNを、脾臓細胞に対するインビトロでの効果を調べた(表１に代表的な配 列を列挙する)。CpGジヌクレオチドを含むいくつかのODNが、Ｂ細胞活性化およ びIgM分泌を誘導した；代表的には、刺激の程度は、CpGジヌクレオチドをより多 く添加することにより増大し得た(表１；ODN2を2aに、または3Dを3Daおよび3Db に比較のこと)。刺激は、アンチセンスメカニズムによるものでも不純物による ものでもないようである。ODNは、γδまたはその他のＴ細胞集団について検出 可能な活性化を引き起こさなかった。 CpGジヌクレオチドが変異された場合(表１；ODN1を1aに；3Dを3Dcに；3Mを3Ma に；および4を4aに比較のこと)、または、CpGジヌクレオチドのシトシンが5-メ チルシトシンで置換された場合(表１；ODN 1b、2b、2c、3Dd、および3Mb)には、 マイトジェン性ODN配列は一様に非刺激性となった。これに対して、他のシトシ ンがメチル化された場合には、ODN活性は減少しなかった(ODN 1c、2d、3De、お よび3Mc)。これらのデータにより、CpGモチーフが、Ｂ細胞を活性化する、ODNに 存在する必須エレメントであることが確認された。 これらの研究において、CpGジヌクレオチドに隣接する塩基が、ODNに誘導され るＢ細胞活性化を決定する際に重要な役割を果たすことが明らかになった。最適 刺激モチーフは、２つの5'プリン(好ましくは、GpAジヌクレオチド)および２つ の3'ピリミジン(好ましくは、TpTまたはTpCジヌクレオチド)に隣接するCpGから なると決定された。この理想により近いCpGモチーフをもたらすODNの変異により 、刺激が改善された(例えば、ODN 2を2eに；3Mを3Mdに比較のこと)が、このモチ ーフを妨げる変異により刺激が減少した(例えば、ODN 3Dを3Dfに；４を4b、4cお よび4dに比較のこと)。一方、CpGモチーフ外の変異によっては、刺激は減少しな かった(例えば、ODN 1を1dに；3Dを3Dgに；3Mを3Meに比較のこと)。 試験されたもののうち、８塩基よりも短いODNは非刺激性であった(例えば、OD N 4e)。試験された48の８塩基ODNのうち、同定された最も刺激性の配列はTCAACG TT(ODN 4)であった。この配列は、自己相補性の「パリンドローム」AACGTTを含 む。このモチーフをさらに最適化すると、(特に、末端のヌクレオチド間結合の ホスホロチオエート修飾により、ODNがヌクレアーゼ耐性とされる場合には、)両 端部にGを含むODNが増大した刺激を示すことが見いだされた。最初の２つおよび 最後の５つのヌクレオチド間結合がホスホロチオエート修飾されているODN 1585 (5’GGGGTCAACGTTCAGGGGGG 3'(配列番号：１))は、両端の10のGが10のAで置換さ れていること以外はODN 1585と同じ配列を有するODN 1638により誘導されたマウ ス脾臓細胞増殖における平均3.2倍の増加に比較して、マウス脾臓細胞増殖にお ける平均25.4倍の増加を引き起こした。Ｇリッチ末端の効果はシスである；ポリ Ｇ末端を有するがCpGモチーフを有さないODNを1638と共に添加しても、増殖の増 加は得られなかった。 最適モチーフに近似する場合には(例えば、ODN 4b、4c)、5'末端にTpCジヌク レオチドを有する６塩基のパリンドロームを含む他の８量体ODNもまた活性であ った。5'末端の他のジヌクレオチドは、刺激を減少させた(例えば、ODN 4f；16 の可能なジヌクレオチドすべてについて試験した)。3'ジヌクレオチドの存在は 、5'ジヌクレオチドの欠乏を補填するには不十分であった(例えば、ODN 4g)。パ リンドロームの破壊により８量体ODNにおける刺激が取り除かれた(例えば、ODN 4h)が、より長いODNにはパリンドロームは必要とされなかった。 マウス脾臓細胞を用いて白血球活性化の反応速度を調べた。ODN添加と同時に 細胞をパルスし、４時間後に細胞を集めると、3Hウリジン取り込みはすでに２倍 に増加していた。刺激は12〜48時間後にピークとなり、その後減少した。24時間 後には、インタクトなODNは検出されず、おそらくこのことはその後の刺激の低 下の原因となっている。(マイトジェン性以下の投与量での)抗IgMの存在下また は非存在下で精製Ｂ細胞をCpG ODNとともに培養した場合に、２つのマイトジェ ンの組み合わせにより48時間後には増殖が約10倍と顕著に増加することが見いだ された。刺激の程度は濃度依存性であり、両方について最適条件の下では一致し てLPSの刺激の程度を上回っていた。ヌクレアーゼ耐性ホスホロチオエート骨格 を含むオリゴヌクレオチドは、非修飾オリゴヌクレオチドの約200倍強力であっ た。 細胞周期分析を用いて、CpG-ODNにより活性化されたＢ細胞の割合を決定した 。CpG-ODNは、95％を超えるＢ細胞の細胞周期進行を誘導した(表２)。フローサ イトメトリーによりCD23-(周辺領域)およびCD23+(小胞)下位集団にソートされた 脾 臓Ｂリンパ球は、ODN誘導刺激に対して同等に応答性であった。なぜならこれら は共に休止状態であり、Percoll勾配での分画により単離されたＢ細胞の活性化 集団であったからである。これらの研究により、CpG-ODNが本質的にすべてのＢ 細胞を細胞周期に入るようにすることが示された。 実施例１に記載のように、ヒト細胞に対するCpG ODNのマイトジェン性効果を 、２人の慢性リンパ球性白血病(CLL)患者から得られた末梢血単核細胞(PBMC)に ついて調べた。CpGジヌクレオチド配列を含まないコントロールODNは、ヒト細胞 の基礎増殖に対して442cpmおよび874cpmと効果を示さなかった(増殖は3Hチミジ ン取り込みにより測定した)。しかし、ホスホロチオエート修飾CpG ODN 3Md(配 列番号25)は、わずか１μMの濃度で、２人の患者においてそれぞれ7210および86 795cpmと増殖の増加を誘導した。これらの細胞は凍結されていたので、これらは 、インビボの新鮮な細胞よりもオリゴに対して応答性が低かったかもしれない。 さらに、CLL患者由来の細胞は代表的には非増殖性であり、このことが従来の化 学療法が有効でない原因である。 ある種のＢ細胞株(例えば、WEHI-231)が誘導され、抗IgMによるそれらの抗原 レセプターの架橋に応答して増殖阻止および／またはアポトーシスを受ける（Ja kway,J.P.ら、「抗免疫グロブリン、リポ多糖および他の細菌性産物によるＢリ ンパ腫細胞株WEHI-231の増殖の調節」，J．Immunol．137:2225(1986)；Tsubata, T.，J.Wu，およびT.Honjo,「抗原レセプター架橋により誘導されたＢ細胞アポト ーシスが、CD40を介したＴ細胞シグナルによりブロックされる」，Nature 364:6 45(1993)）。WEHI-231細胞は、ある種の刺激(例えは、LPS)により、およびCD40 リガンドにより、この増殖阻止からレスキューされる。CpGモチーフ含有ODNはま た、抗IgM誘導増殖阻止からWEHI-231を保護しすることが見いだされた。このこ とは、この効果にはアクセサリー細胞集団は必要とされないことを示している。 非メチル化CpG ODNの免疫効果をより十分に理解するために、インビトロおよ びインビボでのサイトカインおよびプロスタグランジンのレベルを調べた。LPS とは異なり、CpG ODNは、精製マクロファージにプロスタグランジンPGE2の産生 を誘導しないことが見いだされた。実際、マクロファージにおいてもＴ細胞にお いても、CpG ODNの明らかな直接的効果は認められなかった。インビボまたは全 脾臓細胞において、以下のインターロイキン(IL-2、IL-3、IL-4またはIL-10)の 有意な増加は、最初の６時間以内には認められなかった。しかし、IL-6のレベル は、CpG ODNを注射したマウスの血清において、２時間以内に顕著に増加した。 脾臓細胞によるIL-12およびインターフェロンγ(IFN-γ)の発現の増大もまた、 最初の２時間以内に認められた。 CpG ODNがインビボでの免疫刺激を引き起こし得るかどうかを決定するために 、PBSまたはホスホロチオエートCpGまたは非CpG ODNを、33mg/kg(約500μg/マウ ス)の用量でDBA/2マウスに１回腹腔内注射した。マウスにおける薬物動態学的研 究により、この用量でのホスホロチオエートが24時間より長期間にわたり脾臓組 織において約10μg/gのレベル(本明細書に記載のインビトロでの研究から決定さ れる有効濃度範囲内)を与えることが示される（Agrawal,S.ら、（1991）Proc．Na tl．Acad．Sci．USA 91:7595）。３色フローサイトメトリーを用いてＢ細胞表面 活性化マーカーLy-6A/E、Bla-1およびクラスII MHCの発現について、ならびに3H チミジンを用いてそれらの自然増殖について、ODN注射の24時間後にマウス由来 の脾臓細胞を調べた。３種の活性化マーカーすべての発現が、CpG ODN注射マウ ス由来のＢ細胞において有意に増加したが、PBSまたは非CpG ODN注射マウス由来 のＢ細胞においては増加しなかった。刺激性ODNを注射したマウス由来の脾臓細 胞は、PBSまたは非CpG ODN注射マウスと比較して、自然3Hチミジン取り込みが２ 〜６倍増加した。４日後、インビボでのCpG ODN注射マウスの血清IgMレベルは、 コントロールと比較して約３倍増加した。これらの薬剤がＴ細胞を活性化する能 力がないことと一致して、IL-2RまたはCD-44のＴ細胞発現における変化は最小限 であった。 血清におけるホスホジエステルODNの分解は、3'-エクソヌクレアーゼにより優 先的に媒介される。一方、細胞内ODN分解はより複雑であり、5'および3'エクソ ヌクレアーゼおよびエンドヌクレアーゼを含む。5'および3'末端で変化する数の ホスホロチオエート修飾結合を有する3D配列を有するODNパネルを用いて、２つ の5'修飾結合および５つの3'修飾結合がこのCpG ODNによる最適刺激を提供する ために必要であることが実験的に決定された。 非メチル化CpG含有オリゴはNK細胞刺激活性を有する 実施例４でさらに詳細に記載するように、CpG含有オリゴヌクレオチドがＢ細 胞に加えてナチュラルキラー(NK)細胞の活性を刺激するかどうかを決定するため に実験を行った。表３に示すように、CpG ODN 1および3Ddと共に培養された脾臓 細胞においてNK活性の顕著な誘導が観察された。これに対して、非CpGコントロ ールODNで処理されたエフェクターにおいては、誘導はほとんど存在しなかった 。 メチル化CpG含有オリゴの中和活性 ODN(CpGモチーフまたは他の部分でのシトシンが5-メチルシトシンで置換され たもの)のＢ細胞マイトジェン性を、実施例１に記載のようにして調べた。上記 表１に示すように、メチル化CpGを含むODNは、非マイトジェン性であった(表１ ；ODN 1c、2f、3De、および3Mc)。しかし、CpGジヌクレオチド以外のシトシンの メチル化では、刺激特性は維持された(表１；ODN 1d、2d、3Df、および3Md)。 両末端およびその近傍にGCGトリヌクレオチド配列を含むオリゴの免疫阻害活 性 いくつかの場合においては、上記の刺激モチーフ内部ではないCpGジヌクレオ チドを含むODNは、他のマイトジェン性CpG ODNの刺激効果をブロックすることが 見いだされた。具体的には、CpG ODNの5'および／または3'末端およびその近傍 にGCGからなる非定型のCpGモチーフを加えることにより、他のCpGモチーフによ る増殖の刺激が実際に阻害された。GCGモチーフにおけるシトシンのメチル化ま たは置換は、この効果を逆転する。好ましいCpGモチーフに見られるよりもずっ と低いが、ODN中のGCGモチーフはそれ自体が低いマイトジェン性効果を有する。 免疫刺激、中和および免疫阻害オリゴヌクレオチドの作用の提唱されるメカ ニズム その表面Igレセプターを介してＢ細胞をトリガーする抗原とは異なり、CpG-OD Nは、検出可能なCa2+流出、タンパク質チロシンリン酸化における変化またはIP3 生成のいずれも誘導しなかった。CpGモチーフ存在下または非存在下でのFITC-結 合ODNを用いるフローサイトメトリーを、Zhao,Qら（Antisense Research and De velopment 3:53-66(1993)）に記載のようにして行った。これにより、等価な膜 結合、細胞取り込み、流出および細胞内局在化が示された。このことは、CpG OD Nに対して特異的な細胞膜タンパク質は存在しないかもしれないことを示唆して いる。細胞膜を介して作用するよりもむしろ、これらのデータは、非メチル化Cp G含有オリゴヌクレオチドが活性のために細胞取り込みを必要とすることを示唆 している：固体Teflon支持体に共有結合したODNは非刺激性であり、アビジンビ ーズまたはアビジンコートされたペトリ皿上に固定化されたビオチン化ODNも同 様であった。FITCまたはビオチンのいずれかと結合されたCpG ODNは、完全なマ イトジェン性特性を維持し、このことは立体障害を有さないことを示した。 最適なCpGモチーフ(TGACGTT/C)は、CRE(サイクリックAMP応答エレメント)と同 一である。CpG ODNのマイトジェン性効果と同様に、中央のCpGがメチル化された 場合には、CREBのCREへの結合はなくされる。電気泳動移動度シフトアッセイを 用いて、CpG ODN(１本鎖)がＢ細胞CREB/ATFタンパク質のそれらの通常の結合部 位(２本鎖CRE)への結合と競合し得るかどうかを決定した。競合アッセイにより 、CpGモチーフを含む１本鎖ODNはCREBのその結合部位への結合と競合し得るが、 CpGモチーフを含まないODNは競合し得ないことが示された。これらのデータは、 CpG ODNがある種の様式で１つ以上のＢ細胞CREB/ATFタンパク質と相互作用する ことによりそれらのマイトジェン性効果を発揮するという結論を支持する。逆に 、ODNの3'および／または5'端部近傍のGCG配列または他の非定型CpGモチーフの 存在により、活性化を引き起こさず、阻止さえし得る様式でCREB/ATFタンパク質 と相互作用するようである。 刺激CpGモチーフは、微生物ゲノムDNAに共通であるが、脊椎動物DNAにおいて はきわめてまれである。さらに、細菌DNAは、Ｂ細胞増殖および免疫グロブリン( Ig)産生を誘導することが報告されているが、哺乳動物DNAは誘導しない（Messin a,J.P.ら、J．Immunol．147:1759(1991)）。さらに実施例３に記載の実験(この 実験で、CpGメチラーゼを用いる細菌DNAのメチル化により、マイトジェン性がな くされることが見いだされた)により、CpGの状態の違いが細菌DNAによるＢ細胞 刺激の原因であることが示された。このデータは以下の結論を支持する：細菌DN A内に存在する非メチル化CpGジヌクレオチドが、細菌DNAの刺激効果の原因とな る。 目的論的には、CpGモチーフによる白血球活性化によって免疫防御メカニズム が代表され、これにより、宿主DNAと細菌DNAとが区別され得るようである。宿主 DNAは、そのCpG抑制およびメチル化に起因してリンパ球活性化をほとんど誘導し ないか全く誘導しない。細菌DNAは、感染組織において選択的なリンパ球活性化 を引き起こす。CpG経路は抗原レセプターを介するＢ細胞活性化と共働するので 、細菌抗原に特異的な抗原レセプターを有するＢ細胞は、細胞膜Igを介する１つ の活性化シグナルと細菌DNAからの第２のシグナルとを受信し、従って、優先的 に活性化される傾向を有する。Ｂ細胞活性化におけるこの経路と他の経路との相 互関係が、ポリクローナル抗原を用いて抗原特異性応答を誘導する生理学的メカ ニズムを提供する。 免疫刺激オリゴの作製方法 本発明において使用するために、オリゴヌクレオチドが、当該分野で周知の多 くの方法のうちの任意の方法を用いて新たに合成され得る。例えば、β-シアノ エチルホスホルアミダイト法（S.L.BeaucageおよびM.H.Caruthers,（1981）Tet. Let．22:1859）；ヌクレオシド H-ホスホネート法（Gareggら,（1986）Tet．Le t．27:4051-4054；Froehlerら,（1986）Nucl．Acid．Res．14:5399-5407；Gareg gら,（1986）Tet．Let．27:4055-4058；Gaffneyら,（1988）Tet．Let．29:2619- 2622）。これらの化学反応は、種々の市販の自動化オリゴヌクレオチド合成機に より行われ得る。あるいは、オリゴヌクレオチドは、公知の技術(例えば、制限 酵素、エクソヌクレアーゼまたはエンドヌクレアーゼを使用する技術)を用いて 、既存の核酸配列(例えば、ゲノムまたはcDNA)から調製され得る。 インビボでの使用のためには、オリゴヌクレオチドは、好ましくは、(例えば 、エンドヌクレアーゼおよびエキソヌクレアーゼによる)分解に対して比較的耐 性である。オリゴヌクレオチドの安定化は、ホスフェート骨格での修飾により達 成され得る。好ましい安定化されたオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエート 修飾骨格を有する。ホスホロチオエートODNの薬物動態学は、それらが齧歯動物 において48時間の全身半減期を有することを示し、そしてそれらがインビボでの 適用に有用であり得ることを示唆する（Agrawal,S.ら,（1991）Proc．Natl．Aca d. Sci．USA 88:7595）。ホスホロチオエートは、ホスホルアミデートまたはH ホスホネート化学のいずれかを使用する自動化技術を用いて合成され得る。アリ ールおよびアルキルホスホネートが（例えば、米国特許第4,469,863号に記載の ようにして）作製され得る；そして、アルキルホスホトリエステル（荷電酸素部 分は、米国特許第5,023,243号および欧州特許第092,574号に記載のようにしてア ルキル化される）が、市販の試薬を用いる自動化固相合成により調製され得る。 他のDNA骨格修飾および置換の作製方法が記載されている（Uhlmann,E.およびPey man,A.（1990）Chem．Rev．90:544；Goodchild,J.（1990）Bioconjugate Chem． 1:165）。 インビボで投与するために、オリゴヌクレオチドは、標的細胞(例えば、Ｂ細 胞およびナチュラルキラー(NK)細胞)表面への高親和性結合が得られる分子、お よび／または標的細胞による細胞の取り込みを増大させる分子に結合されて、「 オリゴヌクレオチド送達複合体」を形成し得る。オリゴヌクレオチドは、当該分 野で周知の技術を用いて適切な分子にイオン的にまたは共有結合的に結合し得る 。種々のカップリング剤または架橋剤(例えば、プロテインＡ、カルボジイミド 、およびN-スクシンイミジル-3-(2-ピリジルジチオ)プロピオネート(SPDP))が使 用され得る。あるいは、オリゴヌクレオチドは、周知技術を用いてリポソームま たはビロソーム中にカプセル化され得る。 本発明は、以下の実施例(これはさらなる限定として解釈されるべきではない) によりさらに説明される。本出願全体に引用されるすべての参考文献(学術文献 、発行された特許、刊行された特許出願および同時係属特許出願を含む)の全体 の内容は、本明細書に参考として援用される。 免疫刺激オリゴの治療的使用 その免疫刺激特性に基づいて、少なくとも１つの非メチル化CpGジヌクレオチ ドを含むオリゴヌクレオチドは、インビボで被験体に投与され、「免疫系不全」 を処置し得る。あるいは、少なくとも１つの非メチル化CpGジヌクレオチドを含 むオリゴヌクレオチドは、免疫系不全を有する被験体から得られるリンパ球(例 えば、Ｂ細胞またはNK細胞)とエクスビボで接触され得、次いで、活性化リンパ 球が被験体に再度移植され得る。 免疫刺激オリゴヌクレオチドはまた、アジュバントとしてワクチンと共に被験 体に投与され得、被験体の免疫系を増強して、ワクチンからより優れた応答をも たらし得る。好ましくは、非メチル化CpGジヌクレオチドは、ワクチン投与の少 し前またはワクチン投与と同時に投与される。 免疫刺激オリゴヌクレオチドを用いる先行する化学療法は、引き続く化学療法 に対する悪性腫瘍細胞の応答性を増加させるに有用であることが判明するはずで ある。CpG ODNはまた、ヒトおよびマウス細胞の両方においてナチュラルキラー 細胞活性を増加させた。NK活性の誘導は、ガンの免疫療法において同様に有益で あり得る。 中性オリゴヌクレオチドの治療的使用 特定の標的配列に相補的なオリゴヌクレオチドが合成され得、そしてインビボ で非検体に投与され得る。例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドは相補的な mRNAにハイブリダイズし、これにより特異的な標的遺伝子の発現を防止する。ア ンチセンスオリゴヌクレオチドの配列特異的な効果により、それらはタンパク質 機能の研究に有用な調査手段となった。全身アンチセンス療法の第I/II相のヒト への試験が、急性骨髄性白血病およびHIVについて現在行われている。 さらに、オリゴヌクレオチドプローブ(すなわち、検出可能な標識を有するオ リゴヌクレオチド)が被験体に投与され得、結合標識の検出に基づいて相補的配 列の存在を検出し得る。オリゴヌクレオチドプローブのインビボでの投与および 検出は、特定のDNA配列により引き起こされるかまたは悪化される特定の疾病(例 えば、全身性紅斑性狼瘡、敗血症および自己免疫疾患)の診断に有用であり得る 。 任意のまたはすべてのCpGジヌクレオチドがメチル化されているアンチセンス オリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチドプローブは、被験体へのインビボ での投与時に免疫反応を生じさせず、従って、対応する非メチル化CpG含有オリ ゴヌクレオチドよりも安全である。 治療における使用のために、有効量の適切なオリゴヌクレオチドが、単独で、 またはオリゴヌクレオチド送達複合体として処方されて、オリゴヌクレオチドが 適切な標的細胞(例えば、Ｂ細胞およびNK細胞)に取り込まれることを可能にする 任意の方法で被験体に投与され得る。好ましい投与経路は、経口および経皮(例 えば、パッチによる)を包含する。他の投与経路の例としては、注射(皮下、静脈 内、腸管外、腹腔内、包膜内など)が挙げられる。注射は、ボーラスでの注射ま たは連続的な注入であり得る。 オリゴヌクレオチドは、単独で、またはオリゴヌクレオチド送達複合体として 、薬学的に受容可能なキャリアと共に投与され得る。本明細書において使用され るように、「薬学的に受容可能なキャリア」という表現は、オリゴヌクレオチド またはオリゴヌクレオチド送達複合体と同時投与され得、かつ、オリゴヌクレオ チドがその意図された機能を実施することを可能にする物質を包含することが意 図される。このようなキャリアの例としては、溶液、溶媒、分散媒体、遅延剤、 エ マルジョンなどが挙げられる。薬学的に活性な物質についてのこのような媒体の 使用は、当該分野で周知である。オリゴヌクレオチドとの使用に適切なあらゆる 他の従来のキャリアは、本発明の範囲内にある。 用語「有効量の」オリゴヌクレオチドとは、所望の生物学的効果を実現するに 必要または十分な量を意味する。例えば、免疫系不全を処置するための少なくと も１つのメチル化CpGを含むオリゴヌクレオチドの有効量は、腫瘍、ガン、ある いは細菌性、ウィルス性または真菌性感染症を除去するに必要な量であり得る。 ワクチンアジュバントとしての使用のための有効量は、ワクチンに対する被験体 の免疫応答を増強するに有用な量であり得る。免疫系活性化に関連する疾病の処 置に使用するための非メチル化CpGを含まないオリゴヌクレオチドの「有効量」 は、非メチル化CpG含有ヌクレオチド配列に競合して優るに必要な量であり得る 。任意の特定用途についての有効量は、処置されるべき疾病または症状、投与さ れる特定のオリゴヌクレオチド、被験体の大きさ、あるいは疾病または症状の重 さなどの要因に応じて変化し得る。当業者は、過度の実験を必要とすることなく 、特定のオリゴヌクレオチドの有効量を経験的に決定し得る。 上記で報告された研究によれば、非メチル化CpG含有オリゴヌクレオチドは、 リンパ球(例えば、Ｂ細胞およびNK細胞)について直接的にマイトジェン性である ことが示される。細菌DNAにおけるこれらの配列の存在とあわせて、これらの結 果は、動物ゲノム中のCpGジヌクレオチドが脱表現されないこと(underrepresent ation)、および、このようなジヌクレオチド中に存在するシトシンの広範囲のメ チル化が、宿主DNAと細菌DNAとを区別し得る免疫防御メカニズムの存在により説 明され得ることを示唆する。宿主DNAは、通常、多くの解剖学的領域およびアポ トーシス(細胞死)による炎症領域に存在するが、一般に、リンパ球活性化をほと んど誘導しないか全く誘導しない。しかし、非メチル化CpGモチーフを含む細菌D NAの存在は、それが有益である感染した解剖学的領域において、正確にリンパ球 活性化を引き起こし得る。この新規な活性化経路は、Ｔ細胞依存抗原特異的Ｂ細 胞活性化の迅速な代替物を提供する。しかし、Ｂ細胞活性化は、全体的には非特 異的ではないようである。細菌産物に特異的な抗原レセプターを有するＢ細胞は 、細胞膜Igを介する１つの活性化シグナルおよび細菌DNAからの第２のシグナル と を受信し得、これにより、抗原特異的免疫応答をさらに激しくトリガーし得る。 他の免疫防御メカニズムについては、細菌DNAに対する応答は、ある種の場合 においては望ましくない結果を有し得る。例えば、自己抗原に対する自己免疫応 答もまた、細菌感染により優先的にトリガーされる傾向にある。なぜなら自己抗 原が、細菌DNAによりトリガーされる自己反応性Ｂ細胞に第２の活性化シグナル を提供し得るからである。実際、細菌感染による自己免疫の誘導は、一般的な臨 床的観察である。例えば、自己免疫疾患である全身性紅斑性狼瘡は、(i)抗DNA抗 体の産生により特徴づけられ；(ii)DNAメチルトランスフェラーゼを阻害する薬 物により誘導され（Cornacchia,E.J.ら，J．Clin．Invest．92:38(1993)）；そ して、(iii)DNAメチル化の減少をともなう（Richardson,B.L.ら，Arth．Rheum 3 5:647(1992)）。この疾病は、少なくとも部分的には、CpGモチーフにより提供さ れる刺激シグナルによるDNA特異的Ｂ細胞の活性化によって、ならびに抗原レセ プターの細菌DNAの結合によってトリガーされるようである。 さらに、敗血症(免疫系の多量でかつ非特異的な活性化に起因する高い罹患率 および死亡率により特徴づけられる)は、多くのリンパ球を直接活性化するに十 分な濃度に到達する死滅細菌から放出される細菌DNAおよび他の産物により発症 され得る。 非メチル化CpGジヌクレオチドを含まないオリゴヌクレオチド(例えば、CpGモ チーフを含まないオリゴヌクレオチド、またはCpGモチーフがメチル化されてい るオリゴヌクレオチド)を被験体に投与し、非メチル化CpG含有核酸配列の結合を ブロックすることにより、狼瘡、敗血症および他の「免疫系活性化に関連する疾 病」が処置され得、防止され得または改善され得る。非メチル化CpGモチーフを 含まないオリゴヌクレオチドは、単独で、または他のマイトジェン性細菌産物( 例えば、LPS)に対する免疫細胞応答をブロックする組成物と共に投与され得る。 以下、非メチル化CpGジヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドがどのように して疾病狼瘡を処置し、防止しまたは改善し得るかについて、機構的に説明する 。狼瘡は、一般に、細菌性またはウィルス性感染によりトリガーされると考えら れている。このような感染は、１本鎖DNAに対する非病原性抗体の産生を刺激す ると報告されている。これらの抗体は、主に非メチル化CpGを含む細菌配列を認 識 するようである。狼瘡において疾病が発達するにつれて、抗DNA抗体は、２本鎖D NAに特異的な病原性抗体にシフトする。これらの抗体はメチル化CpG配列への結 合を増大させ、そしてこれらの産生は狼瘡における寛容の衰弱(breakdown)から 生じる。あるいは、患者のDNAが過少メチル化(hypomethylated)し、従って、非 メチル化CpGに特異的な抗DNA抗体が自己DNAに結合させ、そして、「エピトープ スプレッディング(epitope spreading)」と称されるプロセスを介してより広範 な自己免疫をトリガーさせた場合に、狼瘡が生じ得る。 いずれの場合にも、抗原性オリゴヌクレオチドをタンパク質キャリア(例えば 、γ-グロブリン(IgG))にカップリングさせることにより、狼瘡患者の寛容を回 復させることが可能であり得る。γ-グロブリンと複合体化した仔ウシ胸腺DNAは 、抗DNA抗体形成を減少させることが報告されている。 両端またはその近傍にGCGトリヌクレオチド配列を含むオリゴの治療的使 用 オリゴヌクレオチドと標的化されるウィルス配列との間の相補性に起因する任 意のアンチセンス効果に関係なく、CREB/ATFとのその相互作用に基づいて、両端 またはその近傍にGCGトリヌクレオチド配列を含むオリゴヌクレオチドは、抗ウ ィルス活性を有する。この活性に基づいて、阻害オリゴヌクレオチドの有効量が 、被験体に投与されてウィルス感染を処置または防止し得る。 実施例 実施例１：Ｂ細胞全RNA合成および細胞周期に対するODNの効果 抗-Thy-1.2および補体を用いてＴ細胞を放血し、lympholyte M(Cedarlane Lab oratories，Hornby，Ontario，Canada)で遠心分離した、６〜12週齢で特定の病 原体を有さないDBA/2またはBXSBマウス(アイオワ大学動物管理施設で飼育された ；実質的な系統の違いは示されなかった)から得られた脾臓からＢ細胞を精製し た（「Ｂ細胞」）。Ｂ細胞は、１％未満のCD4+またはCD8+細胞を含んでいた。10 ％FBS(65℃で30分間熱失活させた)、50μMの2-メルカプトエタノール、100U/m lのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン、および２mMのL-グルタメート を含む100μl RPMI中の8×104のＢ細胞を、96ウェルのマイクロタイタープレー トに３連で分配した。20μMのODNを、37℃で20時間の培養開始時に加え、１μCi の3Hウリジンで細胞をパルスし、そして４時間後に細胞を回収し、そしてカウン トした。20μMのODNとともに脾臓細胞全体を48時間培養した後、ELISAスポット アッセイを用いてIg分泌Ｂ細胞を数えた。データ(表１に報告する)は、ODNなし で培養した細胞と比較した刺激指数を表す。本実験においては、ODNなしで培養 した細胞は687cpmを与えたが、一方、20μg/mlのLPS(最適濃度であることを滴定 により決定した)と共に培養した細胞は99,699cpmを与えた。3Hチミジン取り込み アッセイは、同様の結果を示したが、分解したODNから放出されたチミジンによ る非特異的阻害をいくらか示した（Matson,SおよびA.M.Krieg(1992),「コントロ ールオリゴヌクレオチドによる3H-チミジン取り込みの非特異的抑制」，Antisen se Research and Development 2:325）。 細胞周期分析のために、2×106のＢ細胞を、２mlの組織培養培地単独で、また は30μg/mlのLPSと共に、または１μMの示されたホスホロチオエート修飾ODNと 共に、48時間培養した。Darzynkiewicz,Z.ら、Proc．Natl．Acad．Sci．USA 78: 2881(1981)に記載のようにして、細胞周期分析を行った。 ヒト細胞に対するCpG ODNのマイトジェン性効果を調べるために、２人の慢性 リンパ球性白血病(CLL)(循環細胞が悪性腫瘍Ｂ細胞である疾病)患者から末梢血 単核細胞(PBMC)を得た。上記のようにして、細胞を48時間培養し、トリチウム化 チミジンで４時間パルスした。 実施例２：Ｂ細胞由来のIgM産生に対するODNの効果 新たに殺したマウスの脾臓由来の単一細胞懸濁液を、Leibsonらの方法（J．Ex p．Med．154:1681(1981)）により抗-Thy1、抗-CD4、および抗-CD8ならびに補体 で処理した。休止Ｂ細胞(＜,02％のＴ細胞混入)を、DeFrancoらの手順（J．Exp. Med．155:1523(1982)）により非連続Percoll勾配の63〜70％バンドから単離し た。上記のようにして、これらを30μM ODNまたは20μg/ml LPS中で48時間培養 した。ELIスポットアッセイ（Klinman,D.M.ら，J．Immunol．144:506(1990)） により決定したところ、活発にIgMを分泌するＢ細胞の数はこの時点で最大であ った。このアッセイにおいては、Ｂ細胞を抗Igでコートされたマイクロタイター プレート上で６時間インキュベートした。それらが産生したIg(＞99％ IgM)を、 ホスファターゼ標識抗Ig(Southern Biotechnology Associated，Birmingham，AL )を用いて検出した。個々のＢ細胞により産生された抗体を、ホスファターゼの 存在下で不溶性青色沈殿を形成するBCIP(Sigma Chemical Co.，St．Louis，MO) を加えることにより視覚化した。20〜40のスポット／ウェルを生じる細胞の希釈 を用いて、抗体分泌Ｂ細胞／試料の総数を決定した。すべてのアッセイを３連で 行った。いくつかの実験において、培地の上清をELISAによりIgMについてアッセ イしたところ、CpG-ODNに対する応答の同様な増加を示した。 実施例３：細菌DNAによるＢ細胞刺激 DBA/2 Ｂ細胞を、DNAなしで、あるいは、50μg/mlの(a)Micrococcus lysodeik ticus；(b)NZB/Nマウス脾臓；およびNFS/Nマウス脾臓ゲノムDNAと共に48時間培 養し、次いで、3Hチミジンで４時間パルスし、そして、その後細胞を回収した。 ２連のDNA試料を、37℃で30分間DNAseIで消化し、次いで、細胞培養物に加えた 。ELISAスポットアッセイを用いると、E coli DNAもまた、48時間までIgM分泌Ｂ 細胞の数の8.8倍の増加を誘導した。 DBA/2 Ｂ細胞を、添加物なしに、あるいは、50μg/mlのLPSまたは20μMのODN 1；1a；4；または4aとともに培養した。細胞を培養し、そして４、８、24および 48時間後に回収した。実施例１と同様にして、BXSB細胞を、5、10、20、40また は80μMのODN 1；1a；4；または4aあるいはLPSと共に培養した。この実験におい て、ODNを含まないウェルは3833cpmを有していた。各実験を少なくとも３回行い 、同様の結果を得た。３連のウェルの標準偏差は＜５％であった。 実施例４：ナチュラルキラー(NK)活性に対するODNの効果 10×106のC57BL/6脾臓細胞を、２mlのRPMI(実施例１に記載のように補充した) 中で、40μMのCpGまたは非CpG ODNの存在下または非存在下で48時間培養した。 細胞を洗浄し、次いで、２つのNK感受性標的細胞株(YAC-1および2C11)を用いる 短期51Cr放出アッセイにおけるエフェクター細胞として用いた（Ballas,Z.K.ら( 1993)J．Immunol．150:17）。0.2ml中Ｖ底マイクロタイタープレート中の104の5 1 Cr標識標的細胞に、種々の濃度でエフェクター細胞を加え、そして５％CO2中、 37℃で４時間インキュベートした。次いで、プレートを遠心分離し、上清のアリ コートを放射能についてカウントした。エフェクター細胞の存在下で放出された51 Crから標的細胞単独で培養された場合に放出された51Cr放出を引いた値の、２ ％酢酸中での細胞溶解後に放出された総カウントから細胞単独で培養された場合 に放出された51Cr cpmを引いた値に対する比率を計算することにより、特異的溶 解パーセントを決定した。 実施例５：CpGホスホロチオエートODNについてのインビボでの研究 マウスを計量し、0.25mlの滅菌PBSまたはPBSに溶解した示されたホスホロチオ エートODNをIPで注射した。24時間後、脾臓細胞を回収し、洗浄し、そして、Ｂ 細胞のゲートのためのファイコエリトリン結合6B2を、ビオチン結合抗Ly-6A/Eま たは抗Iad(Pharmingen，San Diego，CA)または抗Bla-1(Hardy,R.R.ら，J．Exp． Med．159:1169(1984))と組み合わせて用いて、フローサイトメトリーのために染 色した。それぞれの条件について２匹のマウスを調べ、個々に分析した。 実施例６：Ｂ細胞刺激についてのホスホロチオエートODNの滴定 コントロールODN 1a、またはCpG ODN 1dおよび3Ddの配列を有するホスホロチ オエートODNと共にＢ細胞を培養し、次いで、20時間後に3Hウリジン、または44 時間後に3Hチミジンのいずれかでパルスし、次いで、細胞を回収し、そしてcpm を決定した。 実施例７：アポトーシスからのＢ細胞のレスキュー WEHI-231細胞(5×104/ウェル)を、LPSあるいはコントロールODN 1aまたはCpG ODN 1dおよび3Ddの存在下または非存在下、37℃で１時間培養し、次いで、抗IgM (１μ/ml)を加えた。細胞をさらに20時間培養し、次いで２μCi/ウェルの3Hチミ ジンで４時間パルスした。この実験において、ODNも抗IgMも加えない細胞は、抗 IgMの添加により90.4×103を与えた。表１に示すホスホジエステルODNは、ODN分 解に起因する非特異的抑制をいくらか示すものの、同様の保護を与えた。各実験 を少なくとも３回繰り返し、同様の結果を得た。 実施例８： IL-6のインビボでの誘導 DBA/2雌性マウス(２ヶ月齢)に、500μgのCpGまたはコントロールホスホロチオ エートODNをIPで注射した。注射後、種々の時点で、マウスを採血した。２匹の マウスを各時点について調べた。IL-6をElisaにより測定し、そしてIL-6濃度を 組換えIL-6を用いて得られる標準曲線と比較することにより計算した。アッセイ の感度は、10pg/mlであった。レベルは８時間後に検出不能であった。 実施例９：Ｂ細胞CREB/ATFの放射性標識２本鎖CREプローブ(CREB)への結合 CREプローブ(遊離プローブは、像の底部から離れている)を用いるEMSAにより 分析すると、CH12.LX Ｂ細胞由来の全細胞抽出物は、２つの遅延バンドを示した 。CREへのCREB/ATFタンパク質の結合は、示された量のコールドCREおよび１本鎖 CpG ODNにより競合されたが、非CpG ODNによっては競合されなかった。 等価物 当業者は、日常的な実験程度を用いて、本明細書に記載の本発明の特定の実施 態様の多くの等価物を認識し、または確認し得る。このような等価物は、以下の 請求の範囲に包含されることが意図される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 39/39 ＡＤＺ Ａ６１Ｋ 39/39 ＡＤＺ Ｃ０７Ｈ 21/04 Ｃ０７Ｈ 21/04 // Ｃ１２Ｑ 1/68 Ｃ１２Ｑ 1/68 Ａ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ：5’X1X2CGX3X43'に従う少なくとも１つの核酸配列を含む、免疫刺 激オリゴヌクレオチド： ここで、CGは、該オリゴヌクレオチドに免疫刺激能力を付与する非メチル化Cp Gジヌクレオチドであり；X1およびX2の少なくとも１つはプリンであり；そして 、X3およびX4の少なくとも１つはピリミジンである。 ２．前記式Ｉがパリンドロームではない、請求項１に記載の免疫刺激オリゴヌ クレオチド。 ３．X1がプリンヌクレオチドである、請求項２に記載のオリゴヌクレオチド。 ４．X4がピリミジンヌクレオチドである、請求項２に記載のオリゴヌクレオチ ド。 ５．X1の5'側にさらにチミジンヌクレオチドを含む、請求項２に記載のオリゴ ヌクレオチド。 ６．前記式Ｉのヌクレオチド配列が、5’GACGTT 3'、5’AGCGTT 3'、5’AACGC T 3'、5’CTCGAC 3'、5’GTCGGT 3'、5’GACGTT 3'、5’TTCGAT 3'、5’AACGAT 3'および5’ATCGAC 3'からなる群から選択される、請求項２に記載のオリゴヌク レオチド。 ７．前記式Ｉの配列を含む前記オリゴヌクレオチドの5'末端および3'末端のヌ クレオチド配列がポリＧヌクレオチドである、請求項１〜６のいずれかに記載の オリゴヌクレオチド。 ８．１つ以上のホスフェート骨格修飾を有する、請求項１〜７のいずれかに記 載のオリゴヌクレオチド。 ９．前記１つ以上のホスフェート骨格修飾が、ホスホロチオエート修飾である 、請求項８に記載のオリゴヌクレオチド。 10．約６〜約100のヌクレオチドを含む、請求項１〜９のいずれかに記載のオ リゴヌクレオチド。 11．約６〜約40のヌクレオチドを含む、請求項１〜９のいずれかに記載のオリ ゴヌクレオチド。 12．請求項１に記載のオリゴヌクレオチドと標的化手段とを有する、オリゴヌ クレオチド送達複合体。 13．前記標的化手段が、コレステロール、ビロソーム、リポソーム、脂質およ び標的細胞特異的結合因子からなる群から選択される、請求項12に記載のオリゴ ヌクレオチド送達複合体。 14．免疫系不全にかかっているかまたはかかりやすいヒトを含む動物の予防ま たは処置のための薬品を製造するための、請求項１〜11のいずれかに記載のオリ ゴヌクレオチドあるいは請求項12または13に記載のオリゴヌクレオチド送達複合 体の使用。 15．前記免疫系不全が、ウィルス、細菌、真菌または寄生体の感染によって引 き起こされる、請求項14に記載の使用。 16．ガンにかかっているヒトを含む動物の処置のための薬品を製造するための 、請求項１〜11のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドあるいは請求項12または 13に記載のオリゴヌクレオチド送達複合体の使用。 17．ワクチンに対する動物の免疫応答を増大させるためにワクチン投与前また はワクチン投与と同時にヒトを含む動物に投与するためのアジュバントを調製す るための、請求項１〜11のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドあるいは請求項 12または13に記載のオリゴヌクレオチド送達複合体の使用。 18．免疫系の活性化に関連する疾病にかかりやすいヒトを含む動物の予防のた めの薬品を製造するための、請求項１〜11のいずれかに記載のオリゴヌクレオチ ドあるいは請求項12または13に記載のオリゴヌクレオチド送達複合体の使用。 19．前記免疫系の活性化に関連する疾病が、自己免疫疾患である、請求項18に 記載の使用。 20．前記免疫系の活性化が、細菌、真菌または寄生体の感染によって引き起こ される、請求項19に記載の使用。 21．請求項１〜11のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドあるいは請求項12ま たは13に記載のオリゴヌクレオチド送達複合体と、薬学的に受容可能なキャリア とを含む、薬学的処方物。 22．別の治療剤をさらに含む、請求項21に記載の薬学的処方物。 23．少なくとも１つのメチル化CGジヌクレオチドを含む免疫中性オリゴヌクレ オチドと、薬学的に受容可能なキャリアとを含む、薬学的処方物。 24．ヒトを含む動物の免疫系の活性化に関連する疾病の予防または処置のため の薬品を調製するための、請求項23に記載の免疫中性オリゴヌクレオチドの使用 。 25．前記疾病が全身性紅斑性狼瘡である、請求項24に記載の使用。 26．前記疾病が敗血症である、請求項24に記載の使用。 27．前記メチル化CGジヌクレオチドが、5-メチルシトシンである、請求項24に 記載の使用。
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